JP2010529458A - 腎疾患の予測診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者等は、ビクニンが腎細胞死を誘発すること、さらに、腎疾患を有するまたは腎疾患を発症するリスクが高い対象を適切に特定するためには、ビクニンおよび腎細胞死マーカーの両レベルを測定すべきであることを発見した。ビクニンおよび腎細胞死マーカーの両レベルを測定することにより、本発明者等は、対象を、ビクニン誘発性炎症性細胞死、非炎症性細胞死、または細胞死を伴わないビクニン誘発性炎症を有する対象にグループ分けできることを見いだした。その結果、炎症および/または細胞死の原因に応じて対象の処置レジメンを仕立てることができる。
ビクニンはbikとも呼ばれ、セリンプロテアーゼであるトリプシンファミリーの主要なインヒビターの一つである。特に、ビクニンは炎症の際セリンプロテアーゼを抑制する。循環中に存在するビクニンの多くはプロインヒビター(IαIおよびPαI)に結合している。炎症の際、プロテアーゼによるIαIの分解が起こり、ビクニンがこの複合体から遊離し、尿に移行する。尿中ビクニン濃度は、見かけ上健康な集団の99%で7.5mg/L未満であり、感染症を有する集団では約7.5mg/L〜約200mg/Lである。ビクニンは炎症性疾患に存在するプロテアーゼの作用を阻害することから、これは生得的免疫能の一部であると考えられる。炎症性セリンプロテアーゼの阻害は、一般に約0.03〜800μMの範囲で起こる。
本明細書で使用する「腎細胞死マーカー」という語は、腎細胞死の結果腎組織から尿中に放出される任意のマーカーを指す。或る態様では、腎細胞死は腎組織がビクニンに暴露されることによって引き起こされる。本発明の腎臓死細胞マーカーは腎臓の組織または細胞いずれかで高度に発現され、腎細胞死に関連しない疾病によって尿中に排出される有意な血中濃度を持たない。本発明の腎細胞死マーカーは、正常およびビクニンストレス期間の腎細胞のプロテオミクスおよび発現プロファイリングによって特定できる。
最も広く使用されている腎細胞死マーカーの例はアデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(「ADBP−26」)である。この膜結合腎細胞タンパク質は、腎臓の近位尿細管上皮細胞の刷子縁に見いだされる120000ダルトンの表面糖タンパク質である。これは、2型膜貫通糖タンパク質エクトペプチダーゼ、DPPIVジペプチジルペプチダーゼ、ADBP−26アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質としても知られている。この膜貫通糖タンパク質は、セリンジペプチジルペプチダーゼ活性(DPPIV)を示し、プロリン含有ペプチドの加水分解により腎臓におけるタンパク質再吸収の最終段階に参加している。したがってこれは正常な細胞機能において発現される。
近位尿細管の刷子縁膜に存在するタンパク質もまた、本発明の腎細胞死マーカーとして利用できる。例示的タンパク質は、アラニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、およびアルカリホスファターゼを包含する。
リソソームおよび腎臓の細胞内空間と共に存在するタンパク質もまた本発明の腎細胞死マーカーとして利用できる。例として、グリタミルトランスフェラーゼ、N−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼ、およびリゾチームといった酵素および機能性タンパク質がある(Jung Clin Chem 1986)。
本発明に係るビクニンおよび腎細胞死マーカーを検出し測定する任意の方法を本発明で使用することができる。ビクニンおよび腎細胞死マーカーを検出するための様々なアッセイが当分野でよく知られており、例えば、酵素阻害アッセイ、抗体染色法、ラテックス凝集法、およびイムノアッセイ、例えばラジオイムノアッセイが包含される。
腎疾患状態の決定は一般に、診断検査結果に基づき個体を2またはそれ以上の群のうちの一つに分類することを含む。この診断検査を利用して、例えば、幾つかの異なった状態、例えば腎疾患の発症に関して高リスクおよび低リスクに分類することができる。
本発明は、対象の疾患の経過を決定する方法を提供する。疾患の経過とは、疾患の進行(悪化)および疾患の退行(改善)を包含する、経時的な疾患状態の変化を指す。時間と共にビクニンおよび腎細胞死マーカーのレベルは変化する。このレベルが上がりつつあるか下がりつつあるかが疾患の経過を示唆し得る。したがって本方法は、ビクニンおよび腎細胞死マーカーのレベルを経時的に、即ち少なくとも2つの異なる時点、例えば第一回目および第二回目において測定し、量的変化があればそれを比較することを含み得る。ビクニンに対する腎細胞死マーカーの比率を決定する態様においては、その比率の数値の変化が疾患の進行または退行を示唆することができる。
本発明は、腎疾患を有する対象の処置戦略を決定する、即ちその腎疾患状態に基づいて対象の処置を管理する方法を提供する。このような管理は、腎疾患状態を決定した後の医師または臨床医の行為を包含できる。例えば、医師が腎疾患の診断を行ったならば、その後何らかの処置レジメンが続くことになる。或る態様では、ビクニンに対するADBP−26の非常に高い比率は、この疾患が重篤な段階にあり積極的処置が正当であることを示す。より低い比率は、対象がより重篤度の低い段階にあり、よってより積極性の低い処置が正当とされることを示す。或る態様では、対象がビクニン誘発性炎症性腎細胞死を有するのか、それとも非炎症性腎細胞死を有するのかを決定することが、処置レジメンを決定づける。例えば、ビクニンの有害作用を防止する治療法は、ビクニン誘発性炎症性腎細胞死を有する対象には有用であろうが、非炎症性腎細胞死を有する対象には有用でない。ビクニンの有害作用を防止する処置は、例えば、ビクニンを代謝する酵素および/またはプロテアーゼ、細胞に及ぼすビクニンの影響を遮断する小分子、またはビクニン放出を防止する小分子を包含できる。
炎症は腎損傷の特徴であり、典型的には感染症に関連している。ビクニンの作用メカニズムは腎疾患に関係しているが、ビクニンが腎疾患に特異的である訳ではない。本発明の腎細胞死マーカーは腎疾患に特異的である。特にADBP−26は、後期腎疾患の特異的指標であることが示されている。本発明者等は、ビクニンが腎細胞死を誘発し、したがってビクニンおよび腎細胞死マーカーの両レベルの決定が、腎疾患発症の相対的リスクに関する本質的な情報および適切な処置レジメンを提供できることを見出した。本発明者等はさらに、ビクニンに対する腎細胞死マーカーの比率が、いずれか単独よりも、特定の状態のより良い適中率を提供できることを見出した。或る態様では、1以上のさらなるマーカーの評価を本明細書に記載の測定値と組み合わせて、分析の適中率を高めることができる。
本発明は、腎疾患の状態を決定するためのキットを提供する。このキットは、生体試料中の腎細胞死マーカーおよびビクニンを測定する手段を含む。
実施例1 − ビクニンおよびADBP−26の相関
正常な腎細胞に及ぼすBik(12.5〜500mg/L)の影響を、同調培養した腎細胞をBikに暴露することにより測定した。暴露および分析は3回の個別試験で実施した。Bikへの暴露の24時間後に細胞を収穫した。図3に示すように細胞数は常にBik濃度の増加と共に減少し、これは細胞死の増加を示した(黒丸)。腎細胞死の増加を示すADBP−26量の変化の増大があった(白丸)。正常な腎細胞は、炎症の際に見出される濃度のBikを含有していなかった。この結果は、過度の炎症が細胞死およびADBP−26の放出を引き起こすという発見を支持するものである。Bikはさらに、免疫仲介性アポトーシスから細胞を防御しており、炎症反応に起因する細胞増殖を低下させた。Bikは細胞のシグナル伝達および腎臓によるタンパク質吸着に関与するセリンプロテアーゼを阻害した。
腎疾患のある患者と無い患者から一組の入院患者の試料を集めた。>1g/日のタンパク尿を常に呈する時、患者を腎機能不全と診断した。腎疾患における関係を立証するため、尿試料をADBP−26およびBikについて検査した。BikおよびADBP−26は、個別的に腎疾患の存在と相関する。ADBP−26およびBikの関係を同様に検査した。この実施例では、ADBP−26およびBikの比率を使用した。比率は、両方の結果を用いる測定基準の一例に過ぎない。以下のデータは、腎疾患に対するADBP−26/Bik比の相関を支持し、そしてこの比率は、二つの個別的マーカーよりも腎疾患に対する相関をさらに増大させた。34名の正常対照および4名の腎臓患者を検査した。正常者の尿中ADBP−26値は全て39ng/mLを下回った(この閾値は平均値に3SDを加えた値である)。ADBP−26陽性結果の閾値として>39ng/mLを用いると、正常者は全て陰性であり、4名の患者試料のうち1名だけが陽性であった。第一の患者は86ng/mLという高いADBP−26測定値であった。正常者の結果についての尿中Bikリファレンス範囲は文献によると<7.8mg/Lである。Bik陽性結果の閾値として≧7.8mg/Lを使用すると、正常対照のうち8名がBikについて陽性であり、4名の患者試料全てが陽性であった。Bikに対するADBP−26比を使用すると、4名の患者全員が21.0mg/gの比率で陽性であり、正常対照患者全員が<21.1mg/gの比率で陰性であった。尿中ADBP−26/Bik比は腎不全のリスクがある集団を明確にする。殆どの患者は210ug ADBP−26/g Bikを下回り、腎損傷(または血管損傷)のリスクが高い4名の患者では、340を超える該比率の大きな変化がある。
心バイパス手術後の急性腎不全(血清クレアチニンの30%上昇により定義する)のリスクがある患者においてADBP−26およびビクニンの尿中出現の時間経過を決定するため、心バイパス手術を受ける患者群について臨床試験を実施し、手術の過程で少なくとも3日間測定した。Cleveland Clinic Foundation術前リスクスコア(Loef)に従い患者をリスク階層化し、腎不全に進行している患者の良好なパーセンテージを得た。ARFに進行している患者および正常腎機能を維持している患者についてADBP−26およびビクニンを血清クレアチニンと比較する。
Claims (24)
- 対象が腎疾患を有するか否か、または腎疾患を発症するリスクが高いか否かを特定する方法であって、対象から得られた生体試料におけるビクニンのレベルおよび腎細胞死マーカーのレベルを決定し、そして、その生体試料中のビクニンおよび腎細胞死マーカーのレベルに基づき、対象が腎疾患を有するか否か、または腎疾患を発症するリスクが高いか否かを決定することを含む方法。
- 腎細胞死マーカーが、腎細胞死の結果尿中に放出される、膜結合腎細胞タンパク質、刷子縁膜タンパク質もしくは腎臓の細胞内タンパク質、またはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 腎細胞死マーカーが、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質、アラニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、NGAL、L−FABP、NHE3、KIMまたはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 腎細胞死マーカーが、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 対象が、ビクニン誘発性炎症性腎細胞死を有するか否かを特定するための、請求項1に記載の方法。
- 対象が、非炎症性腎細胞死を有するか否かを特定するための、請求項1に記載の方法。
- 対象が、腎細胞死を伴わないビクニン誘発性炎症を有するか否かを特定するための、請求項1に記載の方法。
- ビクニンに対する腎細胞死マーカーの比率を決定し、対象が腎疾患を有するか否か、または腎疾患を発症するリスクが高いか否かの決定が、この、ビクニンに対する腎細胞死マーカーの比率に基づいている、請求項1に記載の方法。
- 腎細胞死マーカーが、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質である、請求項8に記載の方法。
- 対象が、正常対照の比率に比してビクニンに対するADBP−26の比率が高いと特定し、それにより、その対象が腎疾患に罹患している、または腎疾患を発症するリスクが高いことを示す、請求項9に記載の方法。
- 生体試料が、尿である、請求項10に記載の方法。
- ビクニン1gに対して210ugを上回るADBP−26の比率が、腎疾患に罹患している、または腎疾患を発症するリスクが高いと対象を特定する、請求項11に記載の方法。
- ビクニン1gに対して340ugを上回るADBP−26の比率が、腎疾患に罹患している、または腎疾患を発症するリスクが高いと対象を特定する、請求項11に記載の方法。
- 対象が、腎不全を発症するリスクが高いことを特定するための、請求項1に記載の方法。
- 腎疾患の評価のために尿中で測定できるが腎細胞死に特異的ではないバイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 腎機能障害のためのバイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 対象から得られた生体試料におけるビクニンのレベルおよび腎細胞死マーカーのレベルを決定し、その生体試料中のビクニンのレベルおよび腎細胞死マーカーのレベルに基づいた処置戦略を決定することを含む、対象の処置戦略を決定する方法。
- 対象が、外科患者である、請求項16に記載の方法。
- 対象が、ビクニン誘発性炎症性腎細胞死、非炎症性腎細胞死、または腎細胞死を伴わないビクニン誘発性炎症を有すると特定する、請求項16に記載の方法。
- 腎細胞死マーカーが、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質である、請求項16に記載の方法。
- 第一の時点で、対象から得られた生体試料におけるビクニンのレベルおよび腎細胞死マーカーのレベルを決定し;
第二の時点で、その対象から得られた生体試料におけるビクニンのレベルおよび腎細胞死マーカーのレベルを決定し;
そして、第一の測定値と第二の測定値を比較する[ここで、この比較測定が腎疾患の経過を決定する]、
ことを含む、腎疾患の経過を測定する方法。 - 生体試料におけるアデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADBP−26)およびビクニンを測定するための手段;ならびに場合により使用およびキット結果の解釈のための説明を含むキット。
- 対象が、腎疾患を有するか否か、または腎疾患を発症するリスクが高いか否かを特定するための、請求項22に記載のキット。
- 腎疾患を有する対象の処置戦略を決定するための、請求項22に記載のキット。
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