JP2010525335A - インスリン感受性及びブドウ糖吸収の判定方法 - Google Patents

インスリン感受性及びブドウ糖吸収の判定方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、経口ブドウ糖負荷試験又は混合食事からインスリン感受性及びブドウ糖吸収を求めるためのモデルに基づいた方法を包含するものである。本発明は、現行手法に対して幾つかの利点を有している。本方法はブドウ糖摂取の約２〜３時間後に採取される約４〜６検体の血液試料を要するものであり、したがって大規模な臨床試験に適用することが可能である。本分析法では、古典的なミニマルモデルの簡易版、２つのパラメータのみを用いてブドウ糖吸収を表す方法、及び、簡単な代数計算を用いてパラメータを得ることを可能とする積分的手法を用いる。本方法は、異なる患者のタイプにおけるインスリン感受性の差及び薬剤療法によって生ずるインスリン感受性の改善を明確に特定するものである。更に、本方法で得られるインスリン感受性の計測値は、高インスリンクランプ法から得られる結果と高い相関を示すものである（ｒ2＞０．８）。したがって本方法は生理的条件下においてインスリン感受性を求めるための実用的かつ確実な方法である。

Description

開示の内容
（関連出願の相互参照）
本願は、それぞれ２００７年４月２０日及び２００７年１０月１６日出願の、発明の名称が「インスリン感受性及びブドウ糖吸収の判定方法」（A Method for Determining Insulin Sensitivity and Glucose Absorption）である米国仮特許出願第６０／９１２，９９８号及び同第６０／９８０，２３０号に基づく優先権を主張するものである。
〔発明の背景〕
インスリン抵抗性は、肥満、２型糖尿病及びメタボリック症候群を含む多くの代謝疾患に特徴的な性質である。絶食試験、ブドウ糖負荷試験、又は正常血糖高インスリンクランプ法に基づいてインスリン感受性を求めるための複数の方法がこれまでに開発されている。例として米国特許第５，１２２，３６２号を参照されたい。
異なる治療法によって得られるインスリン感受性の改善度を定量化する目的、患者のインスリン感受性を特定してその病態生理学について更なる知見を得る目的、及び、最適な治療的アプローチを決定し、病気の進行の早期のマーカーとしてインスリン感受性の変化を特定する目的で患者のインスリン感受性を求めることに多大な関心が寄せられている。更に、同様の理由で非臨床研究においてインスリン感受性を求めることに大きな関心が寄せられている。
近年、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）又は食事試験からインスリン感受性を求める幾つかの方法が提案されている。１つの方法では、トレーサーを用いてブドウ糖吸収速度を求めた後、古典的なミニマルモデル分析法を用いてインスリン感受性を求めるという２段階の手順を行う。この方法は実験的な困難を伴うことから大規模な研究には実用的ではない。ダラ・マン等（Dalla Man et al.）（２００５年ａ）は、食事負荷試験又はＯＧＴＴから得られた７検体以上の血液試料を使用してブドウ糖吸収及びインスリン感受性を表すパラメータを同時に特定するための方法を開発した。この方法は非糖尿病患者においてマルチトレーサー法による検証がなされ、その結果は、高インスリンクランプ法から得られた結果と高い相関を示した（ダラ・マン等（Dalla Man et al.）、（２００５年ｂ）)。しかしながらこの方法では少なくとも７検体の血液試料を必要とし、収集されたデータポイントと同じ数のパラメータを特定しなければならない。更に高度なモデリングソフトウェアを必要とし、固有の最適な解が見出される保証はない。カウモ等（Caumo et al.）（２０００年）は、ブドウ糖の吸収速度が食事の間の血漿ブドウ糖濃度に密接に従うものと仮定し、ブドウ糖濃度及びインスリンの作用が基底値に戻るだけの充分に長い時間にわたってこの式を積分することによって、インスリン感受性指数を導出した。
ＯＧＴＴからインスリン感受性を求める他のより経験的な方法も提案されている。スタムボール等（Stumvoll et al.）（２０００年）は、ＯＧＴＴにおけるブドウ糖及びインスリンの測定値に基づいて、高インスリンクランプ法におけるブドウ糖注入速度と相関するインスリン感受性指標を経験的に得ている。マツダ等（Matsuda et al.）（１９９９年）は、ブドウ糖及びインスリンの絶食及び平均値の両方に基づいた複合的なインスリン感受性指標を開発し、この指標が高インスリンクランプ法から得られた結果と相関していることを示した。ハンセン等（Hansen et al.）（２００７年）は、ＩＶＧＴＴにより測定されたＳＩと相関した、ＯＧＴＴから得られたインスリン感受性の指標を経験的に求めている。マリ等（Mari et al.）（２００１年）もやはり、高インスリンクランプ法の結果と一致するように、単一の時点におけるブドウ糖の動態を表す微分方程式を適合し、次いで幾つかの未知量を経験的に求めることに基づいたインスリン感受性の指標を開発している。ＯＧＩＳによるアプローチは、単一の時点における微分方程式で近似することに従った、本来的にモデルに基づいたものであるが、ブドウ糖及びインスリンのプロファイルの情報の多くが無視されてしまう。
〔発明の概要〕
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、経口ブドウ糖負荷試験又は混合食事からインスリン感受性及びブドウ糖吸収を求めるためのモデルに基づいた方法を包含するものである。本発明は、現行方法に対して幾つかの利点を有している。本方法はブドウ糖摂取の約２〜３時間後に採取される約４〜６検体の血液試料を要するものであり、したがって大規模な臨床試験に適用することが可能である。本分析法は、古典的なミニマルモデルの簡易版、２つのパラメータのみを用いてブドウ糖吸収を表す方法、及び、簡単な代数計算を用いてパラメータを得ることを可能とする積分的手法を含む。本方法は、異なる患者のタイプにおけるインスリン感受性の差及び薬剤療法によって生ずるインスリン感受性の改善を明確に特定するものである。更に、本方法で得られるインスリン感受性の指標は高インスリンクランプ法から得られる結果と高い相関を示すものである（ｒ2＞０．８）。したがって本方法は生理的条件下においてインスリン感受性を求めるための実用的かつ確実な方法である。
本発明は、血中ブドウ糖濃度を測定し、測定の結果を
Figure 2010525335
 ［式中、
・ Ｇ（ｔ）は、血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｒa外因（ｔ）は、血漿中への（食事又は注射／注入からの）外因性のブドウ糖の出現速度をｍｇ／分で表したものであり、
・ ＶGは、ブドウ糖の分布体積をｄＬで表したものであり、
・ ＳIは、インスリン感受性を１／分（μＵ／ｍＬ）で表したものであり、
・ Ｉi（ｔ）は、組織内インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり（血漿インスリン濃度と組織内インスリン濃度との間の時間の遅れに加えて、組織内濃度は、安定状態の条件下においても血漿濃度よりも低く、この差はこれらの式では説明されない。したがってＩi（ｔ）の適切な解釈は、時間ｔにおける実際の組織内インスリン濃度に、基底血漿インスリン／基底組織内インスリンの比を乗じたものである）、
・ Ｇ基底は基底血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｉ基底は基底インスリン糖濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり、
・ τは血漿から組織液へのインスリンの移動に伴う時定数を分で表したものであり、
・ Ｉ血漿は血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものである］
によって分析することによって、経口ブドウ糖負荷試験又は混合食からインスリン感受性を求める方法を包含するものである。
結果は任意の数の試料から得ることができるが、好ましくは少なくとも約４〜６検体の試料が得られる。４検体の試料から得られる結果はインスリン感受性を求める上で充分である。結果は任意の時間で得ることができるが、好ましくはその時間は約２〜４時間である。２時間の時間から得られる結果は、インスリン感受性を求める上で充分である。
本方法を用いて、インスリン感受性に対する治療法の効果を判定することが可能である。治療法は、医薬的、栄養学的、行動的なものを含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の治療法であってよい。
本方法には多くの応用が考えられる。例えば、本方法を治療法の効果を判定する目的で非臨床試験に使用したり、患者の、糖尿病又はメタボリック症候群などの疾患又は症候群を発症するリスクを評価するための予後として使用したり、患者の治療を監視及び／又は調節する目的で使用したり、あるいは自動インスリン投与と組み合わせて使用することが可能である。
ロジグリタゾンを用いた実験における実験群の内、２群について血漿ブドウ糖及びインスリンを示した図。治療前のブドウ糖及びインスリンの平均（±ｓ．ｅ．ｍ．）値をＡ及びＢで示す。 ロジグリタゾンを用いた実験における実験群の内、２群について血漿ブドウ糖及びインスリンを示した図。治療前のブドウ糖及びインスリンの平均（±ｓ．ｅ．ｍ．）値をＡ及びＢで示す。 ロジグリタゾンを用いた実験における実験群の内、２群について血漿ブドウ糖及びインスリンを示した図。ロジグリタゾンで治療した８人の糖尿病患者の治療に対する応答をＣ及びＤで示す。 ロジグリタゾンを用いた実験における実験群の内、２群について血漿ブドウ糖及びインスリンを示した図。ロジグリタゾンで治療した８人の糖尿病患者の治療に対する応答をＣ及びＤで示す。 ＳIＡＲaＡ法を用いてＯＧＴＴから得られたＳIと高インスリンクランプ法におけるＧＩＲとの相関を示す図。Ａ：０．５ｍＵ／ｋｇ／分のインスリン注入の結果。個々の点は実験に参加した１８人の被験者のそれぞれの値。 ＳIＡＲaＡ法を用いてＯＧＴＴから得られたＳIと高インスリンクランプ法におけるＧＩＲとの相関を示す図。Ｂ：１．５ｍＵ／ｋｇ／分のインスリン注入の結果。個々の点は実験に参加した１８人の被験者のそれぞれの値。 ブドウ糖吸収についての仮定に対する、ＳIＡＲaＡ法から得られたＳI値の感受性を示す図。この分析では１１個のデータポイントのすべてを用いた。Ａ：本発明を用いた結果。各線は１８人の被験者の１人の結果を示している。差の仮定については本文で述べる。 ブドウ糖吸収についての仮定に対する、ＳIＡＲaＡ法から得られたＳI値の感受性を示す図。この分析では１１個のデータポイントのすべてを用いた。Ｂ：古典的ミニマルモデルを用いた結果。各線は１８人の被験者の１人の結果を示している。差の仮定については本文で述べる。 ２つの異なる吸収仮定の典型的なプロファイルを示す図。Ａ：一定吸収仮定。いずれの場合もＴ終了時＝２１０分で描かれている。 ２つの異なる吸収仮定の典型的なプロファイルを示す図。Ｂ：減少吸収仮定。いずれの場合もＴ終了時＝２１０分で描かれている。
インスリン抵抗性は、糖尿病、肥満、及び高血圧などの幾つかの代謝疾患において重要な役割を担っている（レーブン（Reaven）、（１９８８年））。このため、患者のインスリン感受性を求めることにしばしば多大な臨床的関心が寄せられている。インスリン感受性を求めるための方法として最も受け入れられている２つの方法は、ミニマルモデル分析での、正常血糖高インスリンクランプ法（デフロンゾ等（DeFronzo et al.）、（１９７９年））及び頻回測定静脈内ブドウ糖負荷試験（ＦＳＩＶＧＴＴ）である（バーグマン（Bergman）、（１９８９年））。これらの方法はいずれもブドウ糖を非生理的方法で投与するものであり、したがって人工的な条件下でのインスリン感受性の評価を与えるものである。更に、クランプ法は実験的に困難でありかつコストが嵩み、ＦＳＩＶＧＴＴは頻繁な血液試料の採取とモデリング分析を必要とする。そのため、生理的条件下でインスリン感受性を求めるためのより簡単な手段を開発することに多大な関心が寄せられている。
インスリン感受性を求めるために開発された最も簡単な方法は、絶食条件下で得られた血液試料を１検体のみ使用するものである。これらの指標の内、最も一般的な２つの指標は、絶食時のブドウ糖及びインスリン濃度の組み合わせであるＨＯＭＡ−ＩＲ（マシューズ等（Matthews et al.)、（１９８５年）)及びＱＵＩＣＫＩ（カッツ等（Katz et al.）、（２０００年））である。これらの指標は容易に得られるものの、インスリン感受性の他の指標とそれほど高い相関が見られないことが複数の報告において示されている（エモト等（Emoto et al.）、（１９９９年）；ブラン等（Brun et al.）、（２０００年）；ヨコヤマ等（Yokoyama et al.）、（２００３年）；及びカットフィールド等（Cutfield et al.）、（２００３年））。
本発明は、ＯＧＴＴ又は混合食事からインスリン感受性を求めるための新規なモデルに基づいた方法を提供するものである。この手法は、ブドウ糖代謝の古典的なミニマルモデルの簡素化された形態、上記方程式を積分することに基づいて上記パラメータを求めるより簡単な手法、及び、ブドウ糖吸収速度（Ｒa）を２つのパラメータのみを用いて表すことを可能にする幾つかの仮定を含む。この手法は従来の方法に対して幾つかの利点を有している。第１に、本方法は２時間にわたって採取されるわずか約４〜６検体の血液試料を用いて行うことが可能である。第２に、本モデルはデータから特定される３つのパラメータのみを、すなわち、インスリン感受性（ＳI）及びブドウ糖吸収プロファイルを表す２つのパラメータを、含んでいる。第３に、本手法では、簡単な代数計算のみを用いてパラメータの値を得ることが可能であり、固有の解が保証される。最後に、この簡素化された数学モデルから得られる結果は、古典的なミニマルモデルにおける結果よりもブドウ糖吸収についての仮定に影響されにくく、統計的基準によれば簡素化モデルはこれらの用途では古典的なミニマルモデルよりも好ましいことが示されることである。本方法を用いれば、異なる患者のタイプにおけるインスリン感受性の差を特定し、薬剤療法に対するインスリン感受性の変化を求めることが可能であり、更にこの手法によって求められるＳIは高血糖クランプ法によって測定されるインスリン感受性に高い相関を有することを示す結果が示される。我々はこの方法をＳIＡＲaＡ（SI And Ra via Algebra）と命名した。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって発明を限定するためのものではない。本明細書に引用するすべての参照文献は、本明細書において援用するものである。
（実施例１）
研究デザイン及び方法
ＳIＡＲaＡ法では、ブドウ糖代謝の古典的なミニマルモデルの簡易版、食事の間のブドウ糖吸収速度を２つのパラメータのみを用いて表す方法、及び、最適なパラメータの値を見つけるための積分的手法を用いる。これら３つの要素の概要を下記に示し、詳細をそれに続いて述べる。
数学的モデル
以下の数学的モデル（下記により詳しく述べる）はＯＧＴＴの際のブドウ糖の動態を表すために用いられる。
Figure 2010525335
 ［式中、
・ Ｇ（ｔ）は、血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｒa外因（ｔ）は、血漿中への（食事又は注射／注入からの）外因性のブドウ糖の出現速度をｍｇ／分で表したものであり、
・ ＶGは、ブドウ糖の分布体積をｄＬで表したものであり、
・ ＳIは、インスリン感受性を１／分（μＵ／ｍＬ）で表したものであり、
・ Ｉi（ｔ）は、組織内インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり（血漿インスリン濃度と組織内インスリン濃度との間の時間の遅れ以外にも、組織内濃度は、安定状態の条件下においても血漿濃度よりも低く、この差はこれらの式では説明されない。したがってＩi（ｔ）の適切な解釈は、時間ｔにおける実際の組織内インスリン濃度に、基底血漿インスリン／基底組織内インスリンの比を乗じたものである）、
・ Ｇ基底は基底血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｉ基底は基底血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり、
・ τは血漿から組織液へのインスリンの移動に伴う時定数を分で表したものであり、
・ Ｉ血漿は血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものである。］
２つのパラメータを用いた、食事からのブドウ糖の出現速度の表現
胃内容排出及びブドウ糖吸収の実験によって、食事の後のブドウ糖の出現速度は２つのプロファイルのいずれかに従うことが示唆されている（ダラ・マン等（Dalla Man et al.）、（２００５年ａ）；ハント等（Hunt et al.）（１９８５年）；ブレナー等（Brener et al.）、（１９８３年）；及びシラ等（Schirra et al.）、（１９９６年））。一方のプロファイルでは、ブドウ糖は食後に比較的一定の速度で吸収される。他方のプロファイルでは、ブドウ糖吸収は指数関数的に減少する。これらのプロファイルのそれぞれをｆ30（最初の３０分で吸収される摂取ブドウ糖の割合）及びＴ終了時（食事中のブドウ糖の大部分が吸収されるまでの時間）の２つのパラメータのみを用いて表すための手法を下記に述べる。
パラメータの値を求めるための積分的手法
式２を積分することで、測定された血漿インスリン値からＩi（ｔ）が得られる。次いで式１を、ブドウ糖及びインスリンが測定される各時間間隔にわたって積分することで、最適なパラメータの値についての以下の線形代数方程式のセットを得る。
Figure 2010525335
 ［式中、
・ ｔ1，ｔ2，．．．は、ブドウ糖及びインスリンが測定される時間であり、
・ Ｇ（ｔi）は、時間ｔiにおける血漿ブドウ糖であり、
・ Φijは、ｔi及びｔjに測定されるブドウ糖及びインスリンから計算される積分であり、
・ Ｇ食事は、摂取されるブドウ糖の量をｍｇで表したものであり、
・ ａijは、食事サイズ及び仮定される吸収プロファイルから計算されるｔi〜ｔjの間のブドウ糖吸収の指標である］
式３における平方誤差を最小化するＳI及びＦ30の固有の値は標準的な代数法によって簡単に得ることができる。最後のステップは１次元最適化を行ってモデルとデータが最も一致するＴ終了時の値を見つけることである。
統計的分析
結果は平均±標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として示される。各群間での比較を、ｔ検定を用いて行った。赤池の情報量基準を修正したもの（Akaike's information criteria corrected（ＡＩＣｃ））を用いて各モデルの比較を行った（バーナム等（Burnham et al.）、（２００２年））。
データ
２つの以前に行った臨床試験からのデータを用いて方法を検証した。
実験１：ロシグリタゾンを用いた実験
インスリン感受性のマーカーを特定するための実験に２７人の被験者（１５人の健康な被験者と１２人の２型糖尿病患者）に参加してもらった。糖尿病患者は２週間のプラセボ投与による導入（ｒｕｎ−ｉｎ）期間においてすべての経口薬を絶ち、チアゾリジンジオン、ＮＳＡＩＤを最近使用したか、インスリン依存性である患者は除外した。導入期間の後、１３人の被験者（９人の健康な被験者と４人の糖尿病患者）にプラセボを６週間与え、他の１４人の被験者（６人の健康な被験者と８人の糖尿病患者）にロシグリタゾンを与えた（４ｍｇ ｂｉｄ）。導入期間の終了時及び６週間の処置期間の後に再び、被験者にＯＧＴＴを行った。ブドウ糖及びインスリンをｔ＝０、３０、６０、９０及び１２０分に測定した。ブドウ糖はグルコースオキシダーゼ法（ヒタチ(Hitachi)(747)）により測定し、インスリンはＲＩＡ（メディジェニックス・ダイアグノスティクス（Medigenix Diagnostics））により測定した。被験者の治療前の特性を表１に示し、ＯＧＴＴにおけるブドウ糖及びインスリンのプロファイルを図１に示す。
Figure 2010525335
実験２：ＯＧＴＴ及び高インスリンクランプ法に基づいた実験
臨床治験に参加してもらった１８人の２型糖尿病患者に、すべての治療に先立ちＯＧＴＴ及び３段階の正常血糖高インスリンクランプ法を行った。患者のベースライン特性を表１に示す。クランプ法の最初の２時間はインスリンを０．２５ｍＵ／ｋｇ／分で注入する導入期間とした。次の２時間（クランプ１）では、インスリンを０．５ｍＵ／ｋｇ／分で注入し、最後の２時間（クランプ２）ではインスリンを１．５ｍＵ／ｋｇ／分で注入した。クランプ１及び２では、最後の３０分の平均ブドウ糖注入速度（ＧＩＲ）をインスリン感受性の指標として計算した。ＯＧＴＴでは、ブドウ糖及びインスリンを、ブドウ糖摂取後、ｔ＝０、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０及び２４０分に測定した。ブドウ糖はグルコースオキシダーゼ法（スーパー・ジー・アンビュランス（Super G Ambulance））を用いて測定し、インスリンはＲＩＡ（IKFE）を用いて測定した。
結果
実験１
簡易モデルのデータへの適合
式３における適合に対するｒ2の平均値は試験を行った５４例について０．９６であり、提案されるモデルは実際のデータの優れた近似を与えることを示唆するものであった。
異なる患者タイプにおけるＳIの差
治療に先立って１５人の非糖尿病患者及び１２人の糖尿病患者のそれぞれについてＳIを計算した。インスリン感度は糖尿病患者よりも非糖尿病患者において有意に高かった（ＳI＝１０．１±１．３に対し４．９±０．７（１０-4／分／（μＵ／ｍＬ））、ｐ＜０．００１）。
治療によるＳIの増大
分析によって、ロジグリタゾンによる治療を行った１４人の患者においてＳIは有意に増大し（治療後のＳI＝１４．２±２．４に対し治療前の６．９±１．３（１０-4／分／（μＵ／ｍＬ））、ｐ＜０．０５）、プラセボ群の１３人の患者ではＳIの増大は見られないことが示された（６週目のＳI＝８．１±１．３に対し０週目の８．６±１．４）。ロジグリタゾンによる治療によってＳIがほぼ倍増した点はロジグリタゾンを用いた高インスリンクランプ実験の報告と同様である（カレイ等（Carey et al.）、（２００２年）；及びメイヤーソン等（Mayerson et al.）、（２００２年））。
繰り返して測定を行った場合のＳIの変動
プラセボ群の１３人の患者に６週間の間隔で２回のＯＧＴＴを行った。これらの患者について各測定間で、計算されたＳI値における平均の変動は３５±７％であった。
ブドウ糖吸収のパラメータ
ＳIＡＲaＡ法によって推定された最初の３０分に吸収されたブドウ糖の量は、非糖尿病患者よりも糖尿病患者において高かった（ｆ30＝０．１７±０．０１に対し０．１２±０．０１、ｐ＜０．０１）。Ｔ終了時は糖尿病患者においてより早くなる傾向を示したが、この差は統計的に有意ではなかった（糖尿病患者におけるＴ終了時＝１８７±１１分に対し、非糖尿病患者における２１１±１５分、ｐ＝０．２）。ロジグリタゾンによる治療によってｆ30又はＴ終了時のいずれにも有意差は認められなかった。一定のブドウ糖吸収プロファイルを使用したときに、試験した５４例の内の４３例でデータに対する最も高い適合度が得られた。
実験２
１１検体の血液試料のすべてを用いた結果
１８人の患者のそれぞれについてＳIＡＲaＡ法を用いてＯＧＴＴからＳIを求め、クランプ１及びクランプ２におけるＧＩＲと比較した。図２に示されるようにいずれのクランプについても高い相関が得られた。予想されたように、ＳIＡＲaＡ法の結果は、インスリン濃度が生理的範囲に維持されたＯＧＴＴのデータを用いて得られたものであることから、相関はクランプ２よりもクランプ１の結果においてより高くなっている。
５検体の血液試料のみを用いた結果
少ない数の血液試料でこの分析法がどの程度機能するかを試験するため、２時間にわたって（ｔ＝０、３０、６０、９０及び１２０分）採取した５検体の血液試料のみを用いて同様の分析を行った。２時間にわたって得られた５個のデータポイントのみを用いた場合にも、モデルから導出されたＳIと各クランプから得られた結果との間には、４時間にわたって得た１１個のデータポイントのすべてを用いた場合とほぼ同じ相関が得られた（表２）。表２には、インスリン感受性の異なる指標間の相関、及び高インスリンクランプ法から導出されたインスリン感受性が示されている。ＳIＡＲaＡ法の結果を、ｔ＝０、３０、６０、９０及び１２０分において収集された５個のデータポイントのみを用いて行うことが可能な他の方法の結果と比較したものである。
Figure 2010525335
インスリン感受性を求める他の方法の結果との比較
従来提案されている幾つかのインスリン感受性の指標も、ＯＧＴＴ後、２時間にわたって収集される５個以下のデータポイントを用いて容易に計算することができる。これらの方法を用いて得られるインスリン感受性の値を計算し、高インスリンクランプ法の結果と相関づけた。ＳIＡＲaＡ法の結果は、他のいずれの方法よりもクランプ法の結果と高い相関を示した（表２）。
モデリングの仮定に対する結果の感度、及び簡易モデルと古典的ミニマルモデルとの比較
後述するように、本分析法は本明細書で提案する簡易モデルではなく古典的ミニマルモデルを用いて行うことができる。古典的ミニマルモデルを使用する場合、ブドウ糖感受性の更なるパラメータとしてＳGが更に特定される。
数学的モデルの詳細
モデルの説明
循環中のブドウ糖濃度は次式によって表すことができる。
Figure 2010525335
 ［式中、ＶGはブドウ糖の分布体積（ｄＬ）であり、Ｇは血漿ブドウ糖濃度（ｍｇ／ｄＬ）であり、Ｉiは腸内インスリン濃度（μＵ／ｍＬ）であり、Ｒa外因及びＲa内因は、それぞれ外因性のブドウ糖源（例、食事又は輸液）及び内因性のブドウ糖源（肝臓、腎臓）からのブドウ糖の出現速度（ｍｇ／分）であり、Ｒｄはブドウ糖の処理速度（ｍｇ／分）であり、ｔは時間（分）である。］
Ｒa内因（Ｇ，Ｉi）−Ｒd（Ｇ，Ｉi）という項は、一般的に、完全には分かっていないブドウ糖及びインスリンの非線形関数である。ただし基底状態の一晩絶食状態では、Ｒa内因（Ｇ基底，Ｉ基底）−Ｒd（Ｇ基底，Ｉ基底）＝０であることが分かっている。更に、ブドウ糖及びインスリンはいずれも内因性のブドウ糖生産を減少させ、ブドウ糖処理を増大させるように作用することが分かっている。
したがって、次の近似が提案される。
Figure 2010525335
この近似は、１／分（μＵ／ｍＬ）の単位を有する単一のパラメータＳIのみを用い、上記の条件を両方とも満たすものである。式（Ａ２）を式（Ａ１）に代入することによって、本文中の式１が与えられる。更に本文からの式２を用いて血漿と組織液との間のインスリン移動に伴う時間の遅れが説明される。
古典的ミニマルモデルとの比較
古典的ミニマルモデル（バーグマン（Bergman）、（１９８９年））は以下のようなものである。
Figure 2010525335
Ｉi＝（ｐ2／ｐ3）Ｘ＋Ｉ基底、ＳI＝ｐ3／ｐ2、及びＳG＝ｐ1、及びτ＝１／ｐ2として定義することにより、式Ａ４を式２と対応させると式Ａ３は以下のようになる。
Figure 2010525335
式Ａ５は式１と対応し、古典的ミニマルモデルに更なる項（ＳG−ＳI・Ｉ基底）（Ｇ−Ｇ基底）を含んだものである点に留意されたい。差ＳG−ＳI・Ｉ基底は、ＧＥＺＩ（インスリン０におけるブドウ糖効果（Glucose Effectiveness at Zero Insulin））と呼ばれ、ＩＶＧＴＴのデータから正確にＧＥＺＩを推定することは、特に採取された試料の数が限られている場合には困難であることが報告されている（サカモト等（Sakamoto et al.）、（１９９７年））。ＳIＡＲaＡ法は古典的ミニマルモデルを用いることによっても適用可能である（後述する）が、ＯＧＴＴのデータの分析においては式１〜２に表される簡易モデルを用いた方が良好な結果が得られている。
２つのパラメータを用いた、食事からの出現速度の表現
胃内容排出実験及びブドウ糖の吸収速度を特定するためのトレーサーを用いた実験の結果は、胃内容排出及び／又はブドウ糖吸収について２つの異なるプロファイルの一方をしばしば示す。一方のプロファイルでは、初期の急速な胃内容排出のフェーズの後、約２〜４ｋｃａｌ／分が胃から排出される調節フェーズとなる（ハント等（Hunt et al.）、（１９８５年）；及びブレナー等（Brener et al.）、（１９８３年））。ブドウ糖の吸収速度もやはり急速に上昇した後、食事がほぼ完全に吸収されるに従い急速に低下するまでの間の安定値に達する。他方のプロファイルでは、胃内容排出及びブドウ糖の吸収速度はいずれも急速に上昇した後、指数関数的に減少していく（シラ等（Schirra et al.）、（１９９６年））。両方のプロファイルの例をダラ・マン等（Dalla Man et al.）（２００５年ａ）に見ることができ、ＯＧＴＴの結果はここで述べた一定のプロファイルに似ており、混合食事の結果は減少するプロファイルに似ている。異なるプロファイルは、摂取される食物のタイプ（例、固体と液体）及び／又は個人差によるものと考えられる。特定の患者／食事負荷においていずれのプロファイルが最も適当であるかは予め分からないことから、両方のプロファイルを近似し、モデルを用いて最も適合度の高い方を選択する。
上記に述べたもののような胃内容排出プロファイルはしばしば報告されているが、胃内容排出が大幅に遅れる患者も存在する。こうした患者としては胃不全麻痺の患者が含まれ、エクセナチドなどの特定の治療によって生じ得る。したがって、分析法では胃内容排出が初期に急速であるという仮定はせず、モデルを用いて最初の３０分に吸収される食事中のブドウ糖の割合（パラメータｆ30）を求める。こうすることによって、インスリン感受性以外に胃内容排出及び／又は栄養吸収における変化を特定するためにこのモデルを用いることが可能となる。
次に幾つかの仮定を行うことによって、Ｒa内因をｆ30の関数として含む積分をすべて計算することが可能となる。第１に、食後期間の終了時までには摂取されたブドウ糖の９０％が吸収されているものと仮定する。この値はダラ・マン等（Dalla Man et al.）（２００４年）によっても用いられており、当該文献で報告されている値の範囲（７０〜１００％）内である（カウモ等（Caumo et al.）、（２０００年）；及びリブジー等（Livesey et al.）、（１９９８年））。食事の９０％が吸収される時間をＴ終了時とし、このパラメータの値は、後述するような１次元の最適化問題を解くことによって与えられる。
続く時間間隔において吸収されるブドウ糖の量については、以下の仮定を行うことによって上記に述べたプロファイルを近似する。これを図４に示す。
一定吸収仮定は、ｔ＝３０〜Ｔ終了時の間のブドウ糖の吸収速度が一定であり、ｔ＝Ｔ終了時までには摂取されたブドウ糖の９０％が吸収されていると仮定するものである。したがってｔ＝３０〜Ｔ終了時の間、Ｒa外因（ｔ）＝Ｇ食事（０．９−ｆ30）／（Ｔ終了時−３０）が成り立つ（ただしＧ食事は食事中のブドウ糖の量をｍｇで表したものである）。
ここで言う減少吸収仮定は、ｔ＝３０〜Ｔ終了時の間のブドウ糖の吸収速度が直線的に減少し、ｔ＝Ｔ終了時においては０となると仮定するものである。簡単のため指数関数的な減少ではなく、直線的に減少するプロファイルを選択した。したがって、ｔ＝３０〜Ｔ終了時の間、Ｒa外因（ｔ）＝２Ｇ食事（０．９−ｆ30）（Ｔ終了時−ｔ）／（Ｔ終了時−３０）2が成り立つ。
パラメータの値を求めるための積分的手法の使用
ミニマルモデルの方程式を積分する手法は、ブドウ糖の出現速度が分かっている場合に連続的ブドウ糖モニターと共に救命医療の現場で以前から用いられてきた（ハンテル等（Hann et al.）（２００５年）及びチェース等（Chase et al.）（２００６年））。ここでは、ブドウ糖の出現速度が分からない場合における同様の方法を考える。以下の式の導出では、測定を行う最初の２つの時点をｔ＝０及びｔ＝３０分と仮定するが、これは容易に変更することが可能である。
ｔ1，ｔ2，．．．，ｔnをブドウ糖及びインスリンが測定される時点とし（ただし、上記に述べたように説明のためにｔ1＝０及びｔ2＝３０分を用いる）。次いで式１の両辺を２つの時点ｔj及びｔkの間で積分して次式を得る。
Figure 2010525335
式Ａ６の最初の積分は上記に述べた２つのプロファイルについて容易に積分することができる。いずれの場合にも、ｆ30の定義により、
Figure 2010525335
 が成り立つ。他の区間については、次式が成り立つ。
Figure 2010525335
 ［式中、
一定吸収仮定について、ｗjk＝（ｔk−ｔj）／（Ｔ終了時−３０）
減少吸収仮定について、ｗjk＝（（Ｔ終了時−ｔj）2−（Ｔ終了時−ｔk）2）／（Ｔ終了時−３０）2
である。］
式Ａ６の第２の積分を計算するには、まず式２を、測定された血漿インスリン濃度に基づきＩi（ｔ）について解く。そのためには、Ｉ血漿（ｔ）を、測定された時点間すなわちｔj＜ｔ＜ｔk間において線形に補間することによって定義する。
Figure 2010525335
次いで、式２をｔj≦ｔ≦ｔkの各区間にわたって解くことにより次式を得る。
Figure 2010525335
 ［式中、
Figure 2010525335
 。］
式Ａ９を用いて区間ｔj≦ｔ≦ｔkにわたってＩi（ｔ）を得るには、Ｉi（ｔj）が分からなければならない。これは、Ｉi（０）＝Ｉ血漿（０）＝Ｉ基底と設定することによって、第１の区間（ｔ1＝０及びｔ2＝３０）において可能である。後続の区間では、Ｉi（ｔj）は前の区間ｔi≦ｔ≦ｔjにわたって式Ａ９から得られる。
ここで式Ａ６の第２の積分が、式Ａ９よりＩi（ｔ）を代入し、インスリンについて行ったように測定点間でブドウ糖を線形に補間することによって計算される。これにより次式を得る。
Figure 2010525335
 ［式中、
Figure 2010525335
 。］
本文中の式３は式Ａ６を各区間にわたって適用し、式Ａ７〜Ａ１０に示される結果を用い、ａjk＝−ｗjkＧ食事／ＶGを定義することによって得られる。ｔ＝０〜ｔ＝３０の間で更なる測定値が得られる場合には、式３をやはり用い、０〜３０の間の部分区間にわたって積分を足し合わせることによってΦ12が計算される。
式３における平方誤差を最小化するＳI及びｆ30の値は、次式によって与えられる（例えばミルスキー（Mirsky）（１９７２年）を参照）。
Figure 2010525335
 ［式中、
Figure 2010525335
 及びT及び-1はそれぞれ転置行列及び逆行列を表す。］
ミニマルモデルの使用
古典的ミニマルモデルを用いて同じ手法を適用することができる。この場合、本文中の式３を次式により置き換える。
Figure 2010525335
 ［式中、
ＧＥＺＩ＝ＳG−ＳI・Ｉ基底であり、
Figure 2010525335
 は上述の積分と同様にして計算される。］
実施例において使用されるパラメータの値
１．行ったすべての分析においてＶG＝１．５ｄＬ／ｋｇ及びτ＝６０分を用いた。初期試験において幾つかの異なるτの値を試験したところ、τ＝６０において最も高いデータに対する適合度が与えられた。ＶGの値は他の研究において報告されているものと一致しており、τの値は古典的ミニマルモデルにおいて１／ｐ2に対して報告されている中央値と同様の値であった（ダラ・マン等（Dalla Man et al.）、（２００４年））。
Ｔ終了時の値は標準的な１次元最適化アルゴリズムから得た。Ｔ終了時の各値について、ＳI及びｆ30の最適値を与える最小２乗解を前述のようにして得た。モデルと実験データとの間の最も高い適合度（ｒ2によって判定される）を与えるＴ終了時の値を選択した。Ｍａｔｌａｂ（登録商標名）ｆｍｉｎｂｎｄ関数を用いて最適化問題を解いたところ、値は１５０〜２７０分の間に制限されていた。
吸収仮定に対するパラメータ推定値の感度
この分析では、ブドウ糖の吸収プロファイルは図３に示される２つの形状の一方によって近似することができると仮定する。これらはいずれも真のプロファイルに対する近似であることから、結果が、仮定されるプロファイルのどちらにどの程度の感度を有するかを評価することが重要である。従来の分析法では、データに対する最も高い適合度を与える吸収プロファイルを各患者に対して選択していた。ここでは、ブドウ糖吸収プロファイルに関する３つの異なる仮定について結果を比較する。すなわち、（１）一定の吸収プロファイルを用いる、「一定」、（２）直線的に減少する吸収プロファイルを用いる、「減少」、及び（３）これら２つのプロファイルの内、最も高い適合度を与えるものを用いる、「最高適合」である。１１検体の血液試料を含む完全なデータセット、及び、２時間にわたって得られた５検体の血液試料からなる簡易データの両方を用いてこの分析を行った。更に、本明細書で提案する簡易モデルと古典的ミニマルモデルとの比較を行うため、パラメータ特定手法を古典的ミニマルモデルと共に用いた分析も行った。簡易モデルを用いた結果が吸収仮定に対して感度を示さなかったのに対して、古典的ミニマルモデルを用いた結果は、表３及び図３に示されるようにこれらの仮定に対してより高い感度を示した。古典的ミニマルモデルを用いる場合、最も高い適合度は、ＳIの負の値でしばしば得られる（高い適合度は比較的大きなＳG及び負のＳIでしばしば得られる）。異なる吸収仮定で得られるＳI値の平均の変動は、簡易モデルを用いた場合には５％よりも小さく、古典的ミニマルモデルを用いた場合には１５０％よりも大きかった。表３にＳI（１０-4／分／（μＵ／ｍＬ））の平均値（±ｓ．ｅ．ｍ．）を示す。各患者のＳIは本文で述べた６つの異なる方法で計算した。簡易モデルの結果は、古典的ミニマルモデルを用いて得られた結果よりも吸収仮定に対して感度が低かった。更に簡易モデルでは５つのデータポイントのみを用いた場合に良好な結果が得られたが、古典的ミニマルモデルでは得られなかった。
Figure 2010525335
赤池の情報量基準は古典的ミニマルモデルよりも簡易モデルに適している
情報理論に基づいて開発された赤池の情報量基準（ＡＩＣ）（赤池、（１９７４年））は、モデルのデータへの適合度を評価するためにしばしば用いられる統計的指標である。この基準はモデルの実験データへの適合度とモデルの複雑度との間の最適なトレードオフを求めるためのものである。測定値の数が比較的に少ないことからＡＩＣを用いた（シラ等（Schirra et al.）、（１９９６年））。
ＡＩＣは、特に収集されたデータポイントの数が少ない場合にブドウ糖代謝の簡易モデルがＯＧＴＴの古典的なミニマルモデルよりも好ましいことを示唆するものである。５つのデータポイントを用いる場合には、両方の実験のすべての患者について簡易モデルが好ましい。実験２では、６つのデータポイントが用いられた場合（ｔ＝０、３０、６０、９０、１２０及び１８０）には９０％以上の患者において、１１個のデータポイントのすべてが用いられた場合には７０％以上の患者において好ましかった。
考察
生理的条件下においてインスリン感受性を求めるための実用的かつ確実な方法を得ることに多大な関心が寄せられている。本方法は、実験的にも分析的にも便宜性が高く、したがって大規模な臨床試験において使用することができる。このため、本方法は約２時間にわたるわずか約５検体の血液試料によるＯＧＴＴ又は混合食事を使用して行うことが可能である。本方法に関連する仮定は、治療を行わない被験者、及び様々な薬剤療法（インスリン分泌、インスリン感受性、及び／又はブドウ糖の吸収速度を改変する療法など）によって治療される被験者のいずれにおいても有効である。更に、本方法では高インスリンクランプ実験の結果と高い相関を示す結果が得られる。最後に、特別なソフトウェアを必要とすることなく結果が得られることから、本方法の採用は容易である。
近年、ＯＧＴＴからインスリン感受性を推定するための幾つかの方法が提案されている（例、ダラ・マン等（Dalla Man et al.）、（２００５年ａ）；ダラ・マン等（Dalla Man et al.）、（２００５年ｂ）；カウモ等（Caumo et al.）、（２０００年）；スタムボール等（Stumvoll et al.）、（２０００年）；マツダ等（Matsuda et al.）、（１９９９年）；ハンセン等（Hansen et al.）、（２００７年）；及びマリ等（Mari et al.）、（２００１年））。これらの方法によって進歩が見られたものの、これまでに開発された方法はいずれも上記の基準を完全に満たすものではなかった。経験によるこれらの方法は、治療を行わない被験者から導かれたものであり、このため、これらの関係が各種の異なる治療法に対してどの程度成り立つかは不明である。ＯＧＩＳ法（マリ等（Mari et al.）、（２００１年））は、３検体の血液試料を必要とするのみであるという利点を有し、インスリン感受性を代数式より求めることを可能とするものである。しかしながらこの方法には幾つかの制約がある。第１には、この方法は、すべての患者がｔ＝９０又はｔ＝１２０分の時点において同じブドウ糖吸収速度を有しているという仮定に基づいている点である。この仮定は、非治療の患者では疑わしく、ブドウ糖の吸収速度を変化させるアカルボースやエクセナチドなどの治療薬では更に効果が期待できない。第２には、単一の時点におけるブドウ糖の動態を表す通常の微分方程式を適合しようとすることによって、データで利用可能な情報の多くが無視されてしまう点である。最後には、ＯＧＩＳ法が高インスリンクランプ法から得られるデータに特異的に適合する多くのパラメータを含んでいたとしても、個別のクランプデータとの相関はそれほど高くない点である。ｒ2＝０．５５の値は、他のデータを用いて報告されたものよりも高い値ですらあるが（赤池（Akaike）、（１９７４年））、この相関は単一の血液試料のみを必要とするＱＵＩＣＫＩで得られるものと同等である。
カウモ（Caumo）の方法（２０００年）は、ブドウ糖の吸収速度が血漿ブドウ糖曲線に密接に一致するという仮定に基づいたものである。この近似は非治療患者では妥当に見えるものの、インスリン分泌促進薬及び／又はインスリン感受性改善薬などの治療ではブドウ糖の吸収速度が変化することなく血漿ブドウ糖濃度が変化する。したがって、治療及び非治療の応答を比較する場合にはこの仮定は有効ではない可能性がある。更に、式の導出には、ブドウ糖及びインスリンの作用がいずれも基底値に戻るよう、食後の、充分に長い時間の後に測定を行う必要があるが、これはこの方法ではＯＧＴＴの少なくとも３時間後にデータを収集する必要があることを意味する。ダラ・マン等（Dalla Man et al.）（２００５年ａ）によって提案される方法は、非治療の患者では有望な結果が報告されているが、少なくとも７検体の血液試料を必要とし、かつこの方法では、収集されたデータポイントと同数のパラメータを特定する必要がある。更にこの方法は、特別なモデリングソフトウェアを必要とし、パラメータの識別性を高めるために各パラメータについて事前分布を定義する必要があり、更に固有の最適な解が見つかる保証はない。これらの異なる方法におけるブドウ糖吸収についての仮定の比較を表４に示す。
Figure 2010525335
本明細書で提供されるＳIＡＲaＡ法は実用的な方法の基準のすべてを満たすものである。本方法は、実験的かつ分析的に実施することが容易であるばかりでなく、幾つかの点で有効であることが実証されている。本方法は、異なる患者のタイプを区別することが可能であり、少ない数の患者のみを用いて薬剤療法に対するインスリン感受性の変化を特定することが可能であり、更に、ＳIＡＲaＡ法の結果は高インスリンクランプの結果と高い相関を示すことが示されている。重要な点として、結果は分析において行われる異なる仮定に対する感度が比較的低いことが示されている。
この分析法はＯＧＴＴからインスリン感受性を求めることに主眼を置いたものであるが、他の幾つかの応用も考えられる。本方法は最初の３０分で吸収されるブドウ糖の量を特定し、その後吸収プロファイルの形で情報を与えるものであることから、不適切な胃内容排出を伴う、糖尿病性胃不全麻痺や他の状況の診断に有用である可能性がある。別の潜在的な応用として、パラメータ特定手法の積分法をＦＳＩＶＧＴＴのデータに適用することがある。ＳIＡＲaＡ法をＯＧＴＴのデータと共に用いる場合には簡易モデルが幾つかの利点を有するのに対して、この方法をＦＳＩＶＧＴＴのデータと共に用いる場合には古典的ミニマルモデルが好ましい傾向がある（古典的ミニマルモデルにおける更なるブドウ糖有効性パラメータは急速な静脈内ブドウ糖注入後（IV glucose injection）のブドウ糖応答の適合を助けるものである）。
考えられる将来的な研究の２つの更なる領域は、本方法によって得られるブドウ糖吸収の推定値を更に検証することと、本方法を混合食事負荷について検証することである。特定されたｆ30の値はトレーサーを用いたダラ・マン等（Dalla Man et al.）（２００５年ａ）に報告されているデータと一致している。本方法の導出にはＯＧＴＴに特有の点は何らないため、本方法は混合食事試験にも適用可能であることが予想される。混合食事のデータを用いた方法の試験によれば、モデルと実験データとの間に高い一致が認められた（ｒ2＞０．９５）。
実験データの分析に数学的モデリングを適用するすべての手法と同様、本分析法では幾つかの仮定を行った。本方法では、主に（１）食事後のブドウ糖の正味の処理速度は、ＳI（Ｇ・Ｉ−Ｇ基底・Ｉ基底）によって適度に近似することができる、（２）３０分後のブドウ糖吸収プロファイルの形状は、前述の２つのプロファイルの一方によって適度に近似することができる、（３）組織液へのインスリンの移動に伴う、ブドウ糖の分布体積及び時定数がデータから適合されるよりも特定される場合、良好な結果が得られる、と仮定した。モデルとデータとの間の高い適合度（Ｒ2〜０．９５）は、仮定（１）がこれまでに試験した応用、及び行われた感受性分析において有効であることを示唆し、赤池の情報量基準はこれらの応用では古典的ミニマルモデルよりもこうした近似の方が好ましいことを示唆するものである。更に、本方法は必要に応じて他のモデル（古典的ミニマルモデルを含む）を試験することを可能にするものである。仮定（２）は胃内容排出及びブドウ糖吸収のデータと一致する近似を与えるが、ｗijパラメータの異なる値を指定することによって他のプロファイルを試験することも可能である。最後に、限られた数のデータポイントから対象とするパラメータの最も確実な推定値を得るため、ＶG及びτをデータから適合しようとするのではなく指定した。本方法は、これらの仮定が適切ではない場合があるか否かを評価するために用いることが可能なパラメータの値に関連した、全体の適合度の指標及び不確実性の推定値を与えるものである。
要約すると、本方法によれば、ＯＧＴＴ又は混合食事におけるインスリン感受性及びブドウ糖吸収が求められる。このＳIＡＲaＡ法は、ブドウ糖の動態の簡易的数学モデル、食事又はＯＧＴＴの際のブドウ糖吸収を近似するための新規な方法、及び、標準的なスプレッドシートで容易に実行することが可能な代数式を用いてパラメータを求めることを可能にする積分的手法からなるものである。本方法は、異なる患者のタイプを特定し、薬剤療法によって生ずるインスリン感受性の変化を特定することが可能であることが示されており、更に、ＳIＡＲaＡ法から得られる結果は高インスリンクランプ法から得られる結果と高い相関を示す。本方法は、生理的条件下でインスリン感受性を評価するための便利で確実な手段を提供するものである。
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〔実施態様〕
（１） 経口ブドウ糖負荷試験又は混合食事からインスリン感受性を求める方法において、
食事後の血糖値及び血中インスリン濃度を測定する工程と、
ａ．下記に示す微分方程式（１）及び（２）、
ｂ．図４に示されるような、少なくとも１〜２個のパラメータを用いて前記食事からのブドウ糖の出現速度を近似するための方法、
ｃ．式３に示される代数式を解くことによって前記パラメータを得ることを可能にする本出願に述べられる積分的手法：
Figure 2010525335
 ［式中、
・ Ｇ（ｔ）は、血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｒa外因（ｔ）は、前記血漿中への（食事又は注射／注入からの）外因性のブドウ糖の出現速度をｍｇ／分で表したものであり、
・ ＶGは、ブドウ糖の分布体積をｄＬで表したものであり、
・ ＳIは、インスリン感受性を１／分（μＵ／ｍＬ）で表したものであり、
・ Ｉi（ｔ）は、組織内インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり（血漿インスリン濃度と組織内インスリン濃度との間の時間の遅れに加えて、組織内濃度は、安定状態の条件下においても血漿濃度よりも低く、この差はこれらの式では説明されてなく、したがって、Ｉi（ｔ）の適切な解釈は、時間ｔにおける実際の組織内インスリン濃度に、基底血漿インスリン／基底組織内インスリンの比を乗じたものである）、
・ Ｇ基底は、基底血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
・ Ｉ基底は、基底血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり、
・ τは、血漿から組織液へのインスリンの移動に伴う時定数を分で表したものであり、
・ Ｉ血漿は、前記血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものである］
Figure 2010525335
 ［式中、
・ ｔ1，ｔ2，．．．，ｔnは、ブドウ糖及びインスリンが測定される時間であり、
・ Ｇ（ｔ1），Ｇ（ｔ2），．．．は、時間ｔi，ｔ2，．．．における血漿ブドウ糖値であり、
・ Ｇ食事は、前記食事において摂取されるブドウ糖の総量であり、
・ ａ23，ａ34，．．．は、述べられたような前記近似吸収プロファイルに基づいて得られ、
・ Φ12，Φ23，．．．は、述べられたような前記血漿ブドウ糖及びインスリンの測定値に基づいて得られる］
を用いて前記測定値を分析する工程と、を含む、方法。
（２） 実施態様１に記載の方法において、
前記結果が少なくとも約４〜６検体の試料から得られる、方法。
（３） 実施態様１に記載の方法において、
前記結果が約２〜４時間の間に得られる、方法。
（４） 実施態様１に記載の方法において、
前記方法を用いてインスリン感受性に対する治療法の効果を判定する、方法。
（５） 実施態様４に記載の方法において、
前記治療法が医薬的、栄養学的、又は行動的治療法である、方法。
（６） 実施態様１に記載の方法において、
前記方法を非臨床試験で用いて治療法の効果を判定する、方法。
（７） 実施態様１に記載の方法において、
前記方法を予後として用いて疾患又は症候群を発症する患者のリスクを評価する、方法。
（８） 実施態様７に記載の方法において、
前記疾患又は症候群が糖尿病又はメタボリック症候群である、方法。
（９） 実施態様１に記載の方法において、
前記方法を用いて患者の治療を監視及び／又は調節する、方法。
（１０） 実施態様１に記載の方法において、
前記方法を自動インスリン投与と組み合わせて使用する、方法。

Claims (10)

  1. 経口ブドウ糖負荷試験又は混合食事からインスリン感受性を求める方法において、
    食事後の血糖値及び血中インスリン濃度を測定する工程と、
    ａ．下記に示す微分方程式（１）及び（２）、
    ｂ．図４に示されるような、少なくとも１〜２個のパラメータを用いて前記食事からのブドウ糖の出現速度を近似するための方法、
    ｃ．式３に示される代数式を解くことによって前記パラメータを得ることを可能にする本出願に述べられる積分的手法：
    Figure 2010525335
     ［式中、
    ・ Ｇ（ｔ）は、血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
    ・ Ｒa外因（ｔ）は、前記血漿中への（食事又は注射／注入からの）外因性のブドウ糖の出現速度をｍｇ／分で表したものであり、
    ・ ＶGは、ブドウ糖の分布体積をｄＬで表したものであり、
    ・ ＳIは、インスリン感受性を１／分（μＵ／ｍＬ）で表したものであり、
    ・ Ｉi（ｔ）は、組織内インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり（血漿インスリン濃度と組織内インスリン濃度との間の時間の遅れに加えて、組織内濃度は、安定状態の条件下においても血漿濃度よりも低く、この差はこれらの式では説明されてなく、したがって、Ｉi（ｔ）の適切な解釈は、時間ｔにおける実際の組織内インスリン濃度に、基底血漿インスリン／基底組織内インスリンの比を乗じたものである）、
    ・ Ｇ基底は、基底血漿ブドウ糖濃度をｍｇ／ｄＬで表したものであり、
    ・ Ｉ基底は、基底血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものであり、
    ・ τは、血漿から組織液へのインスリンの移動に伴う時定数を分で表したものであり、
    ・ Ｉ血漿は、前記血漿インスリン濃度をμＵ／ｍＬで表したものである］
    Figure 2010525335
     ［式中、
    ・ ｔ1，ｔ2，．．．，ｔnは、ブドウ糖及びインスリンが測定される時間であり、
    ・ Ｇ（ｔ1），Ｇ（ｔ2），．．．は、時間ｔi，ｔ2，．．．における血漿ブドウ糖値であり、
    ・ Ｇ食事は、前記食事において摂取されるブドウ糖の総量であり、
    ・ ａ23，ａ34，．．．は、述べられたような前記近似吸収プロファイルに基づいて得られ、
    ・ Φ12，Φ23，．．．は、述べられたような前記血漿ブドウ糖及びインスリンの測定値に基づいて得られる］
    を用いて前記測定値を分析する工程と、を含む、方法。
  2. 請求項１に記載の方法において、
    前記結果が少なくとも約４〜６検体の試料から得られる、方法。
  3. 請求項１に記載の方法において、
    前記結果が約２〜４時間の間に得られる、方法。
  4. 請求項１に記載の方法において、
    前記方法を用いてインスリン感受性に対する治療法の効果を判定する、方法。
  5. 請求項４に記載の方法において、
    前記治療法が医薬的、栄養学的、又は行動的治療法である、方法。
  6. 請求項１に記載の方法において、
    前記方法を非臨床試験で用いて治療法の効果を判定する、方法。
  7. 請求項１に記載の方法において、
    前記方法を予後として用いて疾患又は症候群を発症する患者のリスクを評価する、方法。
  8. 請求項７に記載の方法において、
    前記疾患又は症候群が糖尿病又はメタボリック症候群である、方法。
  9. 請求項１に記載の方法において、
    前記方法を用いて患者の治療を監視及び／又は調節する、方法。
  10. 請求項１に記載の方法において、
    前記方法を自動インスリン投与と組み合わせて使用する、方法。
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