JP2010523569A

JP2010523569A - 心不全を治療するための組成物および方法

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Publication number: JP2010523569A
Application number: JP2010502146A
Authority: JP
Inventors: ブルースエドワードマーカム，
Original assignee: フリクサスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2008-04-04
Publication date: 2010-07-15
Also published as: EP2150260A2; WO2008124088A2; MX2009010778A; US8372387B2; US20130129662A1; CA2682234A1; WO2008124088A3; US20100178269A1

Abstract

本発明は、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を含む治療用組成物を提供する。一部の実施形態において、治療薬は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。別の実施形態において、心不全を治療または改善するために使用される治療用組成物は、治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する。

Description

（相互参照）
本願は、２００７年４月５日に出願された米国仮特許出願第６０／９２２，０４７号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。

（技術分野）
本発明は、一般的に、心不全を治療するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、間欠的に投与することができて持続的治療効果を有する、心不全を治療するための医薬組成物に関する。

（発明の背景）
心不全（ＨＦ）は、心臓が、正常な代謝および身体活動にとって必要とされる速度で血液を送り出すことができない病的状態である。しばしば、ＨＦ（特に、慢性ＨＦ）の正確な原因は不明であるが、高血圧症、心筋傷害、虚血性心疾患、心臓弁異常、冠状動脈疾患、および心臓内の異常な電気伝導のうちの１つまたは複数である可能性がある。単独または組合せで、これらの状態は、３つの主要な代償機構であるアドレナリン作動系、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系、および心室肥大を誘発する心臓に対する慢性負荷の増加を引き起こす。これらの機構によって、心臓は、適切な心拍出量に適応し維持することができるが、時間とともに、これらの機構は、心臓および心臓血管系に対する有害な作用ももたらす。これらの有害な作用は、壁肥厚および収縮性低下につながる心筋細胞肥大、心筋弛緩障害を引き起こす細胞質カルシウムの上昇、血管収縮ならびにアルドステロン誘発性の、そのどちらも、高血圧症および心臓に対する追加負荷を引き起こすことがある塩類および水の貯留を包含する。

現行の医療実践において、患者は、心臓に対するストレスを軽減する１種または複数の薬物で治療される。これらの薬物は、血管拡張薬、利尿薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、およびβ遮断薬を包含する。健康的な生活様式との組合せで、これらの薬物レジメンは、患者の症状および生活の質を改善する。しかしながら、心臓の病態生理学的変化は、時間とともに進行し、心臓の衰弱を引き起こし、運動性を減少させ、患者の生活の質を低下させる。

ポロキサマー１８８（「Ｐ−１８８」または「Ｐ１８８」）は、心拍出量を改善し、筋ジストロフィーに伴う心不全を正常に戻すことが明らかにされている。心筋細胞は、持続性の高レベルな細胞質カルシウムに起因する収縮欠陥を示した。Ｐ−１８８は、ｉｎｖｉｔｒｏの心筋調製物に添加された場合、筋細胞膜の裂け目を塞ぎ、それによって、カルシウムの流入を防ぎ、細胞がそれらのカルシウムレベルを正常化できるようにするように見えた。心筋細胞に対するＰ−１８８のこれらの効果はすべて、かなり高濃度のＰ−１８８を含有する溶液に細胞を入れることにより、ｉｎｖｉｔｒｏで観察された。Ｐ−１８８処理への暴露の後に、心筋は、弛緩能力の改善（拡張機能の改善）および心拍出量の増加を示した。さらに、これらの結果が、筋ジストロフィーに伴う心不全以外の心不全に適用可能であるかどうかは不明である。

心筋組織の病態生理学的変化を遅らせるかまたは正常に戻し、間欠的に投与することができるが持続的治療効果を有する、心不全のための治療を提供することが望ましいであろう。そのような治療は、上記に記載されている現在利用できる治療に内在する制限および不都合の多くを克服するであろう。

（発明の要旨）
一態様において、本発明は、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を包含する治療用組成物に関する。

本明細書で使用する「血圧または心拍数に有意に影響を及ぼす」という用語は、本発明の組成物が投与される前の血圧または心拍数からの統計的に有意な逸脱を指す。一般に、統計的に有意ではない変化は十分に小さいので無視することができる。

一部の実施形態において、治療薬は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療薬は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療薬は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療用組成物は、治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療用組成物中に含有される治療薬は、治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって血液中の治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療薬は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである。一部の他の実施形態において、治療薬は、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する。一部の実施形態において、治療薬は、ポロキサマーまたはポロキサミン（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、またはポロキサミン１１０７）である。

一部の実施形態において、治療用組成物は、注射可能または注入可能である。

一部の実施形態において、心臓の疾患は、心不全、例えば、慢性心不全（虚血性心不全など）または急性心不全である。

本発明の別の態様は、患者において心不全を治療または改善するための方法に関する。方法は、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を含む治療用組成物を患者に投与することを包含する。

一部の実施形態において、心不全を治療または改善するために使用される治療用組成物は、治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、心不全を予防するための治療用組成物中に含有される治療薬は、治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって血液中の治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、治療用組成物中に含有される治療薬は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである。一部の他の実施形態において、治療薬は、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する。一部の実施形態において、治療薬は、ポロキサマーまたはポロキサミン（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、またはポロキサミン１１０７）である。

本発明の治療用組成物は、心（ｃａｒｄｉｏ）すなわち心臓疾患、例えば、高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに有用な治療用組成物と一緒に投与することができる。したがって、本発明の治療用組成物は、そのような心すなわち心臓疾患を治療するのに有用な化合物も包含することができる。

したがって、一部の実施形態において、本発明の組成物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤をさらに包含することができる。本発明の組成物に適しているＡＣＥ阻害薬の例は、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適しているＡＲＢの例は、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンを包含する。本発明の組成物に適しているβ遮断薬の例は、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適している利尿薬の例は、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド（Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ）、ジュニパー（Ｊｕｎｉｐｅｒ）、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適している抗不整脈薬の例は、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムを包含するが、これらに限定されるものではない。

一部の実施形態において、治療用組成物は、心不全を治療または改善するために注射可能または注入可能である。

一部の実施形態において、治療または改善される心臓の疾患は、心不全、例えば、慢性心不全（虚血性心不全など）または急性心不全である。

対象において心不全を治療、改善、または予防するための方法も、本発明の範囲内にある。方法は、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく、左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を含む治療用組成物を患者に投与することを包含する。

一部の実施形態において、本発明の方法は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、本発明の方法は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、本発明の方法は、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、本発明の方法は、治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって持続的に、心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、本発明の組成物中に含有されるかまたは本発明の方法のために使用される治療薬は、治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間（例えば、少なくとも４８時間、少なくとも７日、または少なくとも１カ月）にわたって血液中の治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する。

一部の実施形態において、本発明の方法のために使用される治療薬は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである。一部の他の実施形態において、治療薬は、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する。一部の実施形態において、治療薬は、ポロキサマーまたはポロキサミン（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、またはポロキサミン１１０７）である。

一部の実施形態において、本発明の方法のために使用される治療薬は、心不全を治療、改善または予防するために注射可能または注入可能である。

一部の実施形態において、本発明の方法により治療、改善、または予防される心臓の疾患は、心不全、例えば、慢性心不全（虚血性心不全など）または急性心不全である。

本発明の方法は、心すなわち心臓疾患、例えば、高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに有用な他の方法と一緒に使用することができる。したがって、本発明の方法は、そのような心すなわち心臓疾患を治療するのに有用な化合物を投与することも包含することができる。

したがって、一部の実施形態において、本発明の方法は、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約４８０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４６０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５．３ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４６ｍｇ／ｋｇの量で患者に治療薬を投与することを包含する。

一部のそれ以外の実施形態において、本発明の方法は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤を投与することをさらに包含する。本発明の組成物に適しているＡＣＥ阻害薬の例は、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適しているＡＲＢの例は、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物に適しているβ遮断薬の例は、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適している利尿薬の例は、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明に適している抗不整脈薬の例は、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムを包含するが、これらに限定されるものではない。

重度心不全動物における左心室駆出率に対するＰ−１８８の効果を示す図である。重度心不全動物における左心室短縮率に対するＰ−１８８の効果を示す図である。様々な用量での心不全動物における左心室拡張末期径に対するＰ−１８８の効果を示す図である。様々な用量での心不全動物における左心室拡張末期圧に対するＰ−１８８の効果を示す図である。様々な用量での心不全動物における左心室収縮末期径に対するＰ−１８８の効果を示す図である。様々な用量での心不全動物における左心室駆出率に対するＰ−１８８の効果を示す図である。

（発明の詳細な説明）
本発明の組成物
一態様において、本発明は、それらの各々が、水性緩衝液、および血圧にも心拍数にも影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬を包含する治療用組成物を提供する。これらの組成物は、例えば、４．５〜７．５の範囲の生理学的に許容できるｐＨを有する。

適当な治療薬は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー（例えば、分子量が３，０００〜１８，０００の範囲であるもの）を包含する。ポリオキシアルキレンブロックコポリマーの例は、ポロキサマーおよびポロキサミンを包含する。

ポロキサマーは、一般構造：
ＨＯ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａ（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）_ｂ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａＨ
を有する一連のポリオキシアルキレンブロックコポリマーであり、
ｂは、少なくとも１５である。ポロキサマーの平均分子量は、約１，０００〜１６，０００ダルトン超の範囲である。例えば、ポロキサマー１８８は、ポリオキシエチレンセグメント（各々は、約７５個の繰り返し単位を有する）が両端に隣接するポリオキシプロピレン中心ブロック（約３０個の繰り返し単位を有する）を含み、約８，３００の平均分子量を有する。ポロキサマー４０７は、ポリオキシエチレンセグメント（各々は、約９８個の繰り返し単位を有する）が両端に隣接するポリオキシプロピレン中心ブロック（約６７個の繰り返し単位を有する）を含み、約１１，５００の平均分子量を有する。ポロキサマー３３８は、ポリオキシエチレンセグメント（各々は、約１２８個の繰り返し単位を有する）が両端に隣接するポリオキシプロピレン中心ブロック（約５４個の繰り返し単位を有する）を含み、約１４，０００の平均分子量を有する。

ポロキサマーは、ブロックコポリマーを合成するための当技術分野において知られている方法により調製することができる。例えば、ポロキサマーの調製は、中心ブロックを合成し、次いで、２個のポリマーブロックで中心ブロックの末端をキャッピングすることを含む。具体的には、疎水性中心ブロックを、例えば、開始剤としてプロピレングリコールを使用し、続いて、高温および高圧にて、不活性な無水環境下でプロピレンオキシドを加える塩基触媒エーテル縮合反応で合成することができる。中心ブロックの望ましい分子量に達したら、プロピレンオキシド反応剤をエチレンオキシドに置き換える。次いで、ポリマーを、エチレンオキシドの添加により伸長させ、ポリオキシプロピレンブロックの各末端にポリオキシエチレンの親水性セグメントを形成させる。最後に、反応を、酸による触媒の中和により終了させる。分子量が１，０００〜１５，０００の範囲の３０種を超える様々なポロキサマーが合成されている。分子のポリオキシエチレン含量は、分子の重量の１０％から９０％まで変わることがある。例えば、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓ、編集者Ｄｏｍｂ、ＫｏｓｔおよびＷｉｓｅｍａｎ、ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９７年）中のＲｅｅｖｅ，Ｌ．Ｅ．、「ＴｈｅＰｏｌｏｘａｍｅｒｓ：ＴｈｅｉｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、２３１〜２４９頁を参照されたい。理解できるように、重合の条件および時間、または方法さえも変更することにより、繰り返しプロピレンオキシドまたはエチレンオキシド単位の数を、したがって、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）ブロックの各々の長さおよび重量を制御することができる。ポロキサマーの合成および特徴付けの具体例は、公的文献および特許データベース中に見いだすことができる。例えば、米国特許第６，９７７，０４５号、第６，７６１．８２４号、第５，８１１，０８０号、第５，９９０，２４１号、第６，３５９，０１４号、第６，４４８，３７１号、第６，７４７，０６４号、第６，９３３，２８６号、第５，５６７，８５９号、ＲＥ３７，２８５、ＲＥ３６，６６５、ＲＥ３８，５５８などを参照されたい。

ポロキサミンは、一般構造

を有するポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）の４分岐ブロックポリオキシアルキレンブロックコポリマーである。ポロキサミン１１０７は、例えば、１５，４００の平均分子量、および非イオン性界面活性特性を有する。ポロキサミン１１０７は、例えば、放射線透過性になった赤血球膜を修復するための細胞膜シーラントとして使用されている。

ポロキサマーおよびポロキサミンは、水に溶けやすく、極性溶媒にやや溶けやすい。ポロキサマーは、主として、それらのポリオキシエチレン対ポリオキシプロピレン比、二次的には、それらの総分子量に応じて、液体、ペーストまたは固体である。一般に、３，０００以下の平均分子量を有するポロキサマーは、それらのポリオキシエチレン含量が５０％以下である場合に液体である。分子量が３，０００と５，０００の間であるポロキサマーは、それらのポリオキシエチレン含量が２０％以下である場合に液体である。ペーストは、ポリオキシエチレン含量が３０％と５０％の間で分子量は３，３００〜６，６００の範囲である。固体ポロキサマーは、最も大きく、５，０００〜１５，０００の分子量および７０％超のポリオキシエチレン含量を有する。

したがって、ポロキサマーおよびポロキサミン（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、またはポロキサミン１１０７）を、望ましい濃度、例えば、５〜３００ｇ／Ｌまで水または水性緩衝液中に溶かし、本発明の組成物を調製するかまたは本発明の方法を実施するために後で使用することができるポリマー溶液を得ることができる。

本発明の組成物は、水性緩衝液も包含する。本明細書で使用する「水性緩衝液」という用語は、少量の酸または塩基を添加したときに、または希釈したときに、ヒドロニウムイオンおよび水酸化イオン濃度（および、結果としてのｐＨ）の変化に抵抗する水溶液を指す。緩衝液は、弱酸およびその共役塩基（より一般的）または弱塩基およびその共役酸（あまり一般的でない）からなる。緩衝液は、望ましいｐＨ値を得るための適切な緩衝剤で、当技術分野においてよく知られている方法により調製することができる。適当な緩衝剤の例は、塩酸、乳酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ピルビン酸、コハク酸、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、および他の生物学的に許容できる緩衝剤を包含する。言うまでもなく、水性緩衝液は、商業的に容易に入手可能であり、それらを、さらに処理することなく本発明の組成物の調製において使用することができる。

本発明の組成物の用途
本明細書で使用する「心不全」という用語は、身体全体を十分な量の血液で満たすかまたは身体全体に十分な量の血液を送り出す心臓の能力を損なうあらゆる構造的または機能的心臓障害から生じることがある状態を指す。本明細書で使用する「慢性心不全」という用語は、心臓が、代謝要求を満たすのに十分な速度で血液を送り出すことが持続的にできないことを指す。慢性心不全の例は、収縮機能障害、拡張機能障害、右心不全、および虚血性心不全を包含する。本明細書で使用する「急性心不全」という用語は、慢性心不全患者における急性代償不全エピソードを指す。

本発明の組成物は、対象において疾患のある心臓を治療もしくは改善するため、または対象（例えば、ヒト患者または動物）において特定の心臓疾患を予防するために使用することができる。疾患は、心不全、例えば、慢性心不全（虚血性心不全など）または急性心不全であってよい。

例えば、本発明の組成物を、心臓に疾患があり治療を必要としている患者（または、対象）の血管内に注射または注入することができる。次いで、組成物中の治療薬（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）は、心臓内を循環する。この理論により束縛されることを望むものではないが、本発明の組成物中に含有される治療薬は、心筋の収縮ストレスを減少させることがあり、低い膜ジストロフィンレベルの条件において、心臓がそれ自身を修復することができるほどに膜損傷を減少させることさえある。言い換えれば、治療用組成物は、心臓負荷を軽減するための外科手術を必要とせずに、疾患のある心臓における膜損傷の修復を助けることがある。

心臓疾患を治療、改善、または予防さえする際の本発明の組成物の有効性は、当技術分野において知られている方法により、例えば、ｉｎｖｉｔｒｏもしくは動物モデルにおける血流速度もしくは血流量または組成物中の治療薬の薬物動態を測定することにより決定することができる。例えば、ＧｒｉｎｄｅｌＪ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．ＤｒｕｇｓＤｉｓｐｏｓ．、２００２年、２３巻：８７〜１０３頁を参照されたい。

本発明の組成物または方法の有効性を決定するための手段の１つの具体例は、駆出率、具体的には、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を測定することである。駆出率は、各心拍動で心室から送り出される血液の比率を指す。定義により、収縮直前の心室内の血液量は、拡張末期容積として知られている。同様に、収縮終了時に心室内に残っている血液量は、収縮末期容積である。拡張末期容積と収縮末期容積の差が、１回拍出量、各拍動で駆出される血液量である。駆出率は、各拍動で駆出される拡張末期容積の比率であり、すなわち、駆出率は、拡張末期容積（ＥＤＶ）で除した１回拍出量（ＳＶ）である。

駆出率は、一般に、心腔の容積を心周期の間に測定する心エコー図法により測定される。次いで、駆出率を、上記に記載されているように、拡張末期容積で１回拍出量を除することにより得ることができる。

駆出率を測定する他の方法は、心臓ＭＲＩ、高速スキャン心臓コンピューター体軸断層撮影（ＣＴ）画像、および心室造影法を包含する。駆出率を測定するための歴史的ゴールドスタンダードは、心室造影法である。

短縮率（ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇｆｒａｃｔｉｏｎ）（または「短縮率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ）」）は、左心室パフォーマンスを測定するわずかに異なる手段である。血液量を測定して比を取る代わりに、短縮率は、収縮状態と弛緩状態の間の左心室径の変化、すなわち

を測定し、比を取る。

本発明の組成物または方法の有効性を決定するための他の方法は、実際の心室径（ｄｉａｍｅｔｅｒ）（または、径（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ））を測定し、左心室のパフォーマンスと相関する左心室拡張末期径（または、径）または左心室収縮末期径（または、径）を包含する。さらに、有効性は、例えば、左心室内に直接挿入された圧または圧／容積カテーテルで、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）または左心室収縮末期容積（ＬＶＥＤＶ）を測定することにより決定することができる。

本発明の組成物の使用を例示する一部の実施例を以下に記載する。これらの実施例は、本発明を例示するに過ぎず、決して本発明を限定することは意図されてない。

本明細書に引用されているすべての刊行物は、それらの全体として参照により組み込まれるものとする。

（実施例１）
心不全に対する効果
ラット心筋梗塞（ＭＩ）心不全モデルにおいて、左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）を結紮し、４０％を超える梗塞を生じさせる。ラットは、１〜３週後に安定し、３週間で、有意な左心室（ＬＶ）機能障害を示す。８週齢のＭＩ後ラットを、ジストロフィンの喪失のために使用する。対照群は、未治療心不全ラット、ＬＡＤを露出させたが結紮しなかった偽手術動物ならびに手術を受けなかったラット（正常）を包含する。

治療日に、ラットへ、３０分間にわたって４６０ｍｇ／ｋｇにてＰ−１８８を注入し、心臓にカテーテル挿入し、血行動態を４時間にわたってモニターした。

未治療ＭＩラットと比較すると、Ｐ−１８８治療は、図４に示すように、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の有意な減少を引き起こした。図１に示すように、４６０ｍｇ／ｋｇの用量にて、Ｐ−１８８の投与は、心臓が収縮期の間にその内容物を空にする能力を示す測定値である左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の有意な増加も引き起こした。さらに、図２に示すように、重度心不全ラットにおいて左心室短縮率の有意な増加も引き起こした。心拍数（ＨＲ）、左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左心室等容性収縮（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔ）、および左心室収縮末期容積は、有意に変化しなかった。

結果は、Ｐ−１８８が、心血行動態に対する効果を有していたことを示している。駆出率の約２５％の増加は、臨床的に有意であった。駆出率は、１回拍出量として駆出される拡張末期容積の割合であり、ポンプ機能の測定値である。駆出率は、血圧（後負荷）、心臓に戻る血液量（前負荷）、心腔の容積、および心拍数により影響を受けることがある。さらに、Ｐ−１８８治療は、心拍数（ＨＲ）に影響を及ぼさなかったし、ＬＶＳＰが上昇しなかったために後負荷を増加させなかった。したがって、Ｐ−１８８は、心臓への血液の静脈還流ならびに心臓の弛緩能力により影響されることがある前負荷に対する効果を有していたように見える。これらのパラメーターによっても影響を受けるＬＶＥＤＰは、減少した。静脈還流の有意な低下は、Ｐ−１８８では見られなかった血圧の変化を伴うはずであることから、結果は、Ｐ−１８８が、働いている心臓の弛緩特性を増加させたことを示していると思われる。

（実施例２）
作用の持続時間
ＨＦラットへＰ−１８８の単回投与量を注入し、注入後２、２４、および４８時間目に心エコー図法によりモニターした。血液サンプルも採取し、Ｐ−１８８の血清濃度を決定した。

実施例１に指示されているようにかつ図１に示すように、４６０ｍｇ／ｋｇのＰ−１８８による重度ＨＦラットの治療は、２時間目に左心室駆出率の有意な増加をもたらし、治療の４８時間後まで維持された。図２に示すように、ＬＶＥＤ径で除した拡張末期から収縮末期までのＬＶ腔の径の変化である左心室収縮率は、すべての時点でＰ−１８８後に有意に増加し、特に、２および２４時間目に５０％の増加で、４８時間目にほぼ１００％の増加であった。拡張期と収縮期の双方における左心室径は、最初の２４時間の間に変化しなかった。これらの結果は、試験の４８時間にわたって維持または改善されたＰ−１８８治療心臓における収縮性の増加を示している。

この試験で得られた結果は、左心室の弛緩特性に対する効果を有するＰ−１８８と一致している。筋原繊維の伸展をもたらす前負荷の同時増加を伴うＬＶコンプライアンスの増加は、４６０ｍｇ／ｋｇにおいて短縮率、収縮性、および駆出率を増加させることが予想されるであろう。このことは、実施例１に見られるＬＶ拡張末期圧の減少と一致している。ラットにおける血漿クリアランスの半減期は、４．９〜８．０時間の範囲であることが報告されている。

（実施例３）
様々な投与量における治療
中等度または重度心不全ラットを、３０分間にわたって０．４６ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、１５．３ｍｇ／ｋｇ、および４６０ｍｇ／ｋｇ（Ｐ−１８８の量／ラットの体重）にて本発明の組成物で治療した。対照群（ＣＨＦ）および擬飼群も同じ試験で使用した。これらの群のどちらも治療を受けなかったが、双方とも、測定されているパラメーターの上限（ＣＨＦ）および下限（擬飼）に相当した。

図３に示すように、０．４６〜１５．３の用量におけるＰ−１８８の治療は、中等度または重度心不全ラットにおいて左心室拡張末期圧の有意な減少を引き起こした。図４に示すように、Ｐ−１８８のすべての投与量は、未治療ＣＨＦラットと比較してＬＶＥＤＰを低下させた。しかしながら、Ｐ−１８８の１．５ｍｇ／ｋｇの用量だけは、左心室拡張期圧のさらにより有意な減少を引き起こしたが、他の用量の効果は、それほど顕著ではなかった。

対照的に、図５および図６に示すように、４６０ｍｇ／ｋｇのＰ−１８８用量は、治療ラットの左心室収縮期径の有意な減少および左心室駆出率の有意な増加を引き起こしたが、他の用量は、それほどの効果を有していなかった。

他の実施形態
本発明について、その詳細な説明と併せて説明してきたが、上記の説明は、添付される特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示するものであって限定することは意図されていないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および変更形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims

水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む治療用組成物。
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも有意に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも４８時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも７日にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも１カ月にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項７に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項１に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、請求項９に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項１０に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、請求項１１に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、請求項１２に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、請求項１２に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、請求項１２に記載の治療用組成物。
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、請求項１２に記載の治療用組成物。
前記治療用組成物が、注射可能または注入可能である、請求項１に記載の治療用組成物。
前記心臓の疾患が、心不全である、請求項１に記載の治療用組成物。
前記心臓の疾患が、慢性心不全または急性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
前記心臓の疾患が、慢性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
前記心臓の疾患が、虚血性心不全である、請求項１８に記載の治療用組成物。
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１に記載の治療用組成物。
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、請求項２２に記載の治療用組成物。
対象において心不全を治療、改善、または予防する方法であって、
水性緩衝液、および
血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させるかまたは左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する治療薬
を含む治療用組成物を、該治療、改善、または予防を必要としている対象に投与することを含む方法。
前記治療薬が、血圧にも心拍数にも実質的に影響を及ぼすことなく左心室拡張末期圧を減少させ、同時に左心室駆出を増加させることにより、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２４に記載の方法。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも２４時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２４に記載の方法。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも４８時間にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２６に記載の方法。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも７日にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２７に記載の方法。
前記治療用組成物が、該治療用組成物の各投与の後に少なくとも１カ月にわたって持続的に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２８に記載の方法。
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも２４時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項２４に記載の方法。
前記治療薬が、前記治療用組成物の各単回投与の後に少なくとも４８時間にわたって血中の該治療薬の濃度とは無関係に、疾患のある心臓の機能を改善する、請求項３０に記載の方法。
前記治療薬が、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項２４に記載の方法。
前記治療薬が、３，０００〜１８，０００の範囲の分子量を有する、請求項３２に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項３３に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、およびポロキサミン１１０７からなる群から選択される１種または複数の化合物である、請求項３４に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサマー１８８である、請求項３５に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサマー４０７である、請求項３５に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサマー３３８である、請求項３５に記載の方法。
前記治療薬が、ポロキサミン１１０７である、請求項３５に記載の方法。
前記心不全が、急性心不全である、請求項２４に記載の方法。
前記心不全が、慢性心不全である、請求項２４に記載の方法。
前記心不全が、虚血性心不全である、請求項４１に記載の方法。
前記治療用組成物が、注射または注入により投与される、請求項２４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約４８０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項２４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約４６０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約２５０ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約１５．３ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約４．６ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記組成物中の前記治療薬が、約０．４６ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、ジゴキシン、および抗不整脈薬からなる群から選択される薬剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル、およびトランドラプリルからなり、ＡＲＢが、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンからなり、β遮断薬が、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキサミンからなり、利尿薬が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、アンホテリシンＢ、クエン酸リチウム、ゴールデンロッド、ジュニパー、ドーパミン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、グルコース、マンニトール、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、カフェイン、およびテオフィリンからなり、抗不整脈薬が、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、ソタロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる、請求項５１に記載の方法。