JP2010512912A - ２つのイメージング・モダリティを有するイメージング・システム - Google Patents

Abstract

本発明は、2つのモダリティを持つイメージング・システム1に関し、そのシステムは、カテーテル40を有し、それは、そのカテーテルの端部に位置し、光ガイド手段15aに光学的に接続された光学レンズ系50を持つ。該レンズ系は第1開口数1NAと第2開口数2NAとの間で変更可能な開口数を持ち、2NAは1NAよりも大きい。そのイメージング・システムは、また、カテーテル40で光学イメージングを行うために配置されているイメージング・ユニット5を含む。第1イメージング・モダリティ1IM及び第2イメージング・モダリティ2IMは、カテーテル40の光ガイド手段に光学的に接続することができる。イメージング・システムは、2つのモード：（1）該光学レンズ系50の第1開口数1NA及びイメージング・ユニット5の第1イメージング・モダリティ1IM、及び（2）該光学レンズ系50の第2開口数2NA及びイメージング・ユニット5の第2イメージング・モダリティ2IM、の間で変更ができる。本発明は、第1イメージング・モダリティと第2イメージング・モダリティとの間の変更が非常に速くできることから、第1及び第2イメージング・モダリティが互いを補充するように選択することができるため、速い、かつ融通の利くインビボ・イメージングを提供することができる。

Description

本発明は、2つ又はそれ以上のイメージング・モダリティ（画像診断法）を有するイメージング・システム、対応するカテーテル、対応するイメージング・ユニット及び対応する方法に関する。

患者のインターベンショナル・イメージング（interventional imaging）は進展の見込みのある分野である。ステントの配置及び動脈瘤の治療など、心臓血管の分野におけるカテーテルに基づく治療は、毎年数百万件のインターベンションを超える。これらの最小限に侵襲的である技術の利益は、観血療法に比較して多い。インターベンションの間の患者の持つリスクをさらに低減するため、また、カテーテルに基づく新しい治療を開拓するため、病変した心臓血管組織の局所診断が、さらに改善されなければいけない。

動脈硬化症（プラーク）は何百万人もの人々に影響する重要な病気を形成する。様々な種類のプラークのうち、不安定プラーク（時々ハイリスク・プラークと呼ばれる）は生命を脅かす形状であり、致命的な急性心筋梗塞及び／又は急死の約70%に関与する。不安定プラークの診断及び治療は、完全な治療のサイクルを必要とするため、診断をしないで治療すること及びその逆の機会は存在しないという観点から、それらの両方が重要である。

光学的技術は、カテーテルに統合されている場合、コンパクト及び最小限に侵襲的である一方、組織の詳細な分子及び構造解析を可能にする固有な特性を持つ。例えば、動脈硬化症のような病気が検出される時、最適な治療を選択するためには、その重症度の知識が重要になる。これは、その病的な領域のさらに詳細な知識を必要とする。この詳細なプラーク検査は、従来型の血管造影法、磁気共鳴血管造影法（MRA）又はCT血管造影法（CTA）などの現在の技術では、適切に実施することができない。光学的技術は詳細な分子及び構造情報を取得するには非常に適切であり、治療を改善する。

プラークを特徴付ける様々なモダリティが存在するが、プラークの細胞及び分子レベルの詳細な情報をインビボ（in vivo）において取得する方法は、いまだに未開発である。
不安定プラークをある一定の範囲で特徴付けることができる様々なモダリティはある（非特許文献1参照）が、それらは、プラークを、インビボの細胞／分子のレベルにおいて特徴付けることはできない。

特許文献1は、インビボのサンプルの表面下の微小構造を、特に、光コヒーレンス・トモグラフィ（OCT）で調べるための方法及び装置を開示している。複数個の光学的放射源からの放射が、第1光路に沿って伝わる。その第1光路において、デバイスがそれぞれの光源からの光学的放射を、第1光路に沿って、対応する複数個の焦点に合わせ、その第1光路の選択された部分の実質的に連続的な範囲を提供する。そして、サンプルまで及ぶ選択された長さの範囲内の、第1光路上にあるサンプルは、その第1光路の選択された部分に沿って走査され、検査されているサンプルのイメージを取得することができる。これは、お互いに関して一歩手前に置かれた多重のファイバー／チャンネルを有する若干複雑なレンズ系によるOCTで、高速走査を実施する際の問題に対する解決策を提供する。しかし、そのレンズ形状は固定されており、そのようなデバイスを、イメージングの深さ及び／又はイメージング技術の変化に関し完全に融通の利かないものにする。興味の対象の領域を高解像度だけで走査することのもう1つの概念は、必要とされる測定時間がかなり長くなることである。さらに、OCTは組織の限定された分子情報のみを提供するだけである。

従って、改善されたイメージング・システムは有益であり、特に、インビボでのイメージング及びキャラクタリゼーションのためのより効率的及び／又は信頼できるイメージング・システムが有益である。

欧州特許第1299711号明細書 米国特許第7126903号明細書

Madjid et al, "Finding vulnerable arterosclerotic plaques: Is it worth the effort?", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24 (2004) pp.1775-1782 W. Gobel, Opt. Lett. Vol.29 (2004) pp. 1285-1287 S. Postma et al. Review of Scientific Instruments, 76(2005) 123105 Handbook of Confocal Microscopy, Ch. 28, editor J.B. Pawley, Publisher: Springer G. Tearney et al., "Scanning single-mode fibre optic catheter-endoscope for optical coherence tomography", Opt. Lett.21 (1996) pp.543-545

従って、本発明は、望ましくは、上記で述べた不利点の1つ又はそれ以上を、単一又は任意の組み合わせで、軽減、緩和及び解消することを目標とする。特に、上記で述べた従来技術の、融通の利かないイメージングの問題を解決するイメージング・システムを提供することが、本発明の目的として見なされる。

この目的及びいくつかの他の目的が、本発明の第1概念においてイメージング・システムを提供することによって取得され、該イメージング・システムは：
光学レンズ系を有するカテーテルであり、該光学レンズ系は該カテーテルの端部に位置し、該カテーテルの中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続され、第1開口数（１NA）と該第1開口数よりも大きな第2開口数（２NA）との間で変えることができる開口数（NA）を有する、ことを特徴とするカテーテル、及び
カテーテルと共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ（1IM）及び第2イメージング・モダリティ（2IM）を含むイメージング・ユニットであり、両イメージング・モダリティが、該カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続することが可能である、ことを特徴とするイメージング・ユニット
を含み、
さらに、
そのイメージング・システムは、
1）光学レンズ系の第1開口数（1NA）及びイメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティ（1IM）に伴うイメージングと、
2）光学レンズ系の第2開口数（2NA）及びイメージング・ユニットの第2イメージング・モダリティ（2IM）に伴うイメージングとの間で
変更が可能である。

本発明は特に、独占的ではなくても、第1イメージング・モダリティと第2イメージング・モダリティとの間の変更が非常に速く実行できることから、インビボ・イメージングのための速い及び／又は柔軟なイメージングを提供するイメージング・システムを取得するのに有利である。また、それに応じて、第1及び第2イメージング・モダリティは互いを補足するように選択することができる。特に、本発明は、イメージング・システムを促すのに適しており、2重イメージングが興味の対象の位置において実施され、最初に第1イメージング・モダリティが、その興味対象の位置の概略図を提供し、それに続いて第2イメージング・モダリティが選択されたエリア及び／又は領域のさらに詳しいイメージングを提供してもよい。その選択されたエリア及び／又は領域は、例えば、第1イメージング・モダリティから示されるか又は選択されてもよい。その2つの測定は、順次に実行されるか又は1つのモードと他のモードとの間で一定の切替えが起こる、1つの測定の間に実行されてもよい。

さらに、本発明は特に、独占的ではなくとも、イメージング・モダリティの数に関わらず比較的単純な光学的及び機械的構造を持つ複数個のイメージング・モダリティでイメージング・システムを取得するのに有利である。従来の技術（特許文献2参照）は、複数の光学的チャンネルを使用しており、それらは機械的及び／又は光学的な設計の両方をより複雑にする。また、それらは、診断の目的のためにカテーテルを、興味の対象の極小組織にアクセスできるように十分に小さく設計することを困難にする。縮小化は、結果的に、特に、潜在的な動脈硬化症（プラーク）及び類症の調査のための主要パラメータであり、従って、イメージング・システム用の十分に小さいカテーテルを所持することは重要である。

本発明の範囲内において、カテーテルの定義は実質的に、管、血管、食道又は体腔の中に挿入するための管状の医療機器であってよい。それに加えて、カテーテルは、通常血管を開いたままにする及び／又は液体の注入若しくは取り出しを可能にしてもよく、特に、興味の対象の組織へのイメージング・アクセスを設けるために実行してもよい。

本発明の範囲内において、イメージング・モダリティは、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア又はこれらの如何なる組み合わせを含む任意の適切な形において、実施される構成要素として定義してよい。その構成要素は、イメージングする物体との光学的相互作用の物理的原理を適用し、その光学的相互作用は、結果として、イメージ及び／又は物体を示すキャラクタリゼーションが得られる光学的フィードバックをもたらす。有利に、その光学レンズ系の焦点距離は、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間の変化に従って変化してもよい。レンズの固定された入射瞳の直径では、開口数と焦点距離との間に相互的な関係が存在する。特に、焦点距離の変化は、深さのあるイメージングを提供する。しかし、本発明は、入射瞳の直径を変えることによって実施することもでき、例えば、焦点距離を変えずにダイアフラムによって実行できる。可能な限り、焦点距離及び入射瞳の両方を変える組み合わせを、本発明の範囲内に適用することができる。

都合よく、カテーテルは、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間の光学レンズ系の開口数を変えるように設計されている第1の制御手段を含んでもよい。例えば、カテーテルの中の専用の導体がパワーを供給し、そのレンズ系の調節可能な部分を制御してもよい。同様に、イメージング・ユニットは、そのイメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティ（1IM）と第2イメージング・モダリティ（2IM）との間で変更をするための第2の制御手段を含んでもよく、第1及び第2の制御手段は従って、相互的作用のためにさらに調節されてもよい（例えば、イメージングの変化（すなわち、イメージング・モードの変化）に関する同期化）。これは、カテーテルとイメージング・ユニットとの間の信頼できる相互的作用を提供する。

1つの実施形態では、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変化可能な開口数がアクティブ光学的要素によって備えられる。アクティブ光学的要素は、その要素に対する外側からの影響において、変化可能な光学的パラメータを持つ光学的要素（例えば、電気的又は音響的手段など）として定義することができるが、その光学的要素の動作は変えることができない。これはさらに、光学レンズ系の縮小化及び効率的な制御を可能にする。その光学レンズ系は、例えば、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変化が可能な開口数を提供するように液体レンズを含んでもよく、その液体レンズは、その開口数における徐々な変化又は速い及び／又は突然の変化の両方を促す。その代わりに、該光学レンズ系は、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変化可能な開口数を提供するように、液晶（LC）レンズを提供してもよい。

もう1つの実施形態では、光学レンズ系は、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変化可能な開口数を提供するように、その光学レンズ系の光軸に沿って相対的に置換可能なレンズのセットを含んでもよい。従って、そのレンズのセットは、お互いに関して移動することが可能であり、そうすることによって変化可能な開口数を提供する。これは、カテーテル内の可能なスペースを考慮する際に、利用可能な開口数のダイナミック・レンジが、アクティブ光学的要素と比較するとより低くて良いにも関わらず、完全に単純な設計を提供する。

第1開口数（1NA）は、約0.2よりも低くてよいが、望ましくは約0.3よりも低い又はさらに望ましくは、約0.4よりも低くてよい。あるいは、第1開口数（1NA）は、約0.1より低い又は約0.5よりも低くてよい。

第2開口数（2NA）は、それに応じて、約0.4よりも高くてよく、望ましくは約0.5よりも高い、又は、さらに望ましくは、約0.6よりも高くてよい。あるいは、第2開口数（2NA）は約0.7よりも高くてよく、望ましくは、約0.8よりも高い、又は、さらに望ましくは、約0.9よりも高くてよい。

ある実施形態において、光ガイド手段は、フォトニック結晶ファイバー（PCF）を含んでもよい。これらのファイバーは、特に、低分散において、いくつかの光学的利点を持つからである。

都合よく、第1イメージング・モダリティ（1IM）は、組織にミリメートルの浸透を提供する光コヒーレンス・トモグラフィ（OCT）イメージング・システムであってもよい。時間領域又は周波数領域OCTなどのOCTの如何なる変形を適用してもよい。周波数領域のOCTでは、時間的又は空間的に符号化された周波数領域が適用されてもよい。

有利に、第2イメージング・モダリティは、多光子顕微鏡法（multi photon microscopy (MPM)）イメージング・システムであってもよい。あるいは、第2イメージング・モダリティは、共焦点顕微鏡（CM）イメージング・システムでもよい。特に、その共焦点顕微鏡（CM）イメージング・システムは、蛍光検出に適応させてもよい。

実施形態において、第1（1IM）及び第2（2IM）イメージング・モダリティは、共通の放射源を使用してもよい。その放射源は、都合よく、レーザー源であってもよく、さらに具体的には、フェムトセカンド・レーザー源であってもよい。

第2の概念において、本発明は光学レンズ系を持つカテーテルに関し、その光学レンズ系はカテーテルの端部に位置する。そのカテーテルは、光をその中でガイドするように、光ガイド手段に光学的に接続され、その光学レンズ系は第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変化可能な開口数を持つ。第2開口数（2NA）は第1開口数（1NA）よりも大きい。

さらに、そのカテーテルは、それと共に行う光学イメージングのために配置されている関連するイメージング・ユニットに、光学的に接続するようになっている。そのイメージング・ユニットは第1イメージング・モダリティ（1IM）及び第2イメージング・モダリティ（2IM）を含み、両イメージング・モダリティがカテーテルの光学レンズ系に光学的に接続されていてもよい。

都合よく、そのカテーテルは、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で光学レンズ系の開口数を変えるように設定される第1制御手段を含んでもよく、関連するイメージング・ユニットは、第1（1IM）と第2（2IM）イメージング・モダリティとの間のイメージングを変えるように設定される第2制御手段を含んでもよい。さらに、その第1及び第2制御手段は、イメージングの変化に関する相互的作用のために設定されている。

第3概念では、本発明は、関連するカテーテルと共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ（1IM）及び第2イメージング・モダリティ（2IM）を含むイメージング・ユニットに関し、該イメージング・ユニットの両イメージング・モダリティは、カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続することが可能であり、その関連するカテーテルは、カテーテルの端部に位置され、そのカテーテルの中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続されている光学レンズ系を持ち、その光学レンズ系は第1開口数（1NA）と該第1開口数よりも大きな第2開口数（2NA）との間で変化可能な開口数を持つ。そのイメージング・ユニットは：
1）関連するカテーテルにおける光学レンズ系の第1開口数（1NA）及び第1イメージング・モダリティ（1IM）に伴うイメージングと、
2）関連するカテーテルにおける光学レンズ系の第2開口数（2NA）及び第2イメージング・モダリティ（2IM）に伴うイメージングとの間で
変更をするように設定されている。

第4概念では、本発明は、イメージング・システムで行うイメージングの方法に関し、当該方法は：
光学レンズ系を持つカテーテルであり、該光学レンズ系は、そのカテーテルの端部に位置し、その中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続され、第1開口数（1NA）と第2開口数（2NA）との間で変更が可能な開口数を持ち、第2開口数（2NA）は第1開口数（1NA）よりも大きい、ことを特徴とするカテーテルを提供する段階、及び
該カテーテルと共に光学イメージングを行うために配置されているイメージング・ユニットであり、該イメージング・ユニットは、第1イメージング・モダリティ（1IM）及び第2イメージング・モダリティ（2IM）を含み、両方のイメージング・モダリティがカテーテルの光学レンズ系に光学的に接続されることが可能なことを特徴とする、イメージング・ユニットを提供する段階
を含み、
さらに、当該方法は：
1）光学レンズ系の第1開口数（1NA）及びイメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティ（1IM）に伴うイメージングと、
2）光学レンズ系の第2開口数（2NA）及びイメージング・ユニットの第2イメージング・モダリティ（2IM）に伴うイメージングとの
間での変更を含む。

本発明の第1、第2、第3及び第4概念は、それぞれ他の概念のいずれかと組み合わされてもよい。本発明のこれら及び他の概念は、以下で説明される実施形態を参照して明らかになり解明される。

本発明によるイメージング・システムの概略図である。 本発明による実施形態の概略図である。 変換可能な開口数での液体レンズの働きを表わす図である。 本発明によるカテーテルの光学レンズ系における2つの光路の概略図である。 本発明により、イメージング・システム、特にカテーテルがどのように働くかを表わす概略図である。 本発明による方法のフローチャートである。

図1は、本発明によるイメージング・システム1の概略図である。該イメージング・システム1は、2つの主な部分を含む（すなわちカテーテル40及びイメージング・ユニット5）。カテーテル40及びイメージング・ユニット5は切断することができる。通常、カテーテル40は1回の使用後に使い捨てができるが、そのカテーテル40が十分に衛生的な洗浄に適している場合は、再使用も可能である。

そのカテーテルは光学レンズ系50を有し、該レンズ系はカテーテル40の端部に位置する。そのレンズ系50は、カテーテル40の中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続されている。光学レンズ系50は開口数NAを持ち、それは、図に示されているように、第1開口数1NAと第2開口数2NAとの間で変えることができる。第2開口数2NAは第1開口数1NAよりも大きい：2NA＞1NA。

イメージング・ユニット5はカテーテル40と共働して光学イメージングを行うように設定されている。そのイメージング・ユニット5は、図に示されているように第1イメージング・モダリティ1IM及び第2イメージグ・モダリティ2IMを含む。両方のイメージング・モダリティ1IM及び2IMは、光ガイド手段15b及び光ガイド手段光学分岐6a及び6bのそれぞれを通して、カテーテル40の光学レンズ系50に光学的に接続されている。その光学分岐6a及び6bは、イメージングのプロセスを制御するためにシャッター又はフィルター（以下参照）などの、閉じるための手段を含む。

イメージング・システム1は：
1）光学レンズ系50の第1開口数1NA及びイメージング・ユニット5の第1イメージング・モダリティ1IMに伴うサンプル100のイメージングと、
2）光学レンズ系50の第2開口数1NA及びイメージング・ユニット5の第2イメージング・モダリティ2IMに伴うサンプル100のイメージングとの
間での変更が可能である。

図2は本発明による実施形態の概略図であり、再びイメージング・ユニット5（左）及び焦点調節レンズ53を含む、光学レンズ系50と一体となっているカテーテル40（右）を持つイメージング・システムの光路、調節可能な開口数（以下、図3を参照）を持つ液体レンズ52及びレンズとミラー51との組み合わせを表わす。

図2のイメージング・システム1は、光コヒーレンス・トモグラフィを第1イメージング・モダリティ1IMとして持ち、多光子顕微鏡法（MPM）モダリティを第2イメージング・モダリティとして持つ。

フェムトセカンド・レーザー・パルス源（例えば、スペクトル幅が100nm、中心波長が800nmの12-fsチタンサファイア（Ti:sapphire）・レーザー）が、1IM及び2IMの2つのイメージング・モダリティを持つ典型的な放射源として機能する。

放射源30の出力が、散乱補償素子31（例えば、一対の溶融シリカ・ブリュースター・プリズム）を通る。その結果、イメージング・システム1に後ほど蓄積する分散が事前に補償される。光ビームが、部分ビーム・スプリッタの中へ送り込まれ、ダイクロイック・ミラー24の方向へ向けられる。その光の他の部分は、第1イメージング・モダリティ1IMにおける光コヒーレンス・システムの基準アームを形成する作動ミラー13に送られる。ミラー13は、図2に示されるように矢印Aの方向に置き換え可能である。

ダイクロイック・ミラー24によって送られて来た光ビームは、カテーテル40の光ガイド手段15a（図1参照）の中に結合される。その光ガイド手段は、光ファイバーであってよい。そのカテーテル40の光ファイバーは、特に、中空コアを持つフォトニック結晶ファイバーであってもよい（例えば、非特許文献2を参照すること）。その中空ファイバーは、光エネルギーの主な部分は空気中で伝播するという主な利点を持つ。これは、光の喪失を低減するが、さらに重大なことに、非線形光学効果（第2高調波、ソリトン形成、誘導ラマン及びブリルアン効果）を大幅に低減する。ファイバーの散乱は、マグニチュードでは通常の溶融シリカ（すなわち200ps/nm/km）に似ている。例えば80nmの帯域幅及び1mの長さのファイバーを持つ20サブ・フェムトセカンド（sub 20 fs）パルスでは、結果として16ピコセカンド（16ps）の追加のチャープをもたらす。これは、散乱補償器31の関連性を示す。

カテーテル40に結合された光は、最初に光ファイバーを出て、次に焦点調節レンズ53を通り、それに引き続き、多光子検出モード（MPM）の焦点調節を可能にし、OCT検出モードの開口数を低減する液体レンズ52を通る。その光が、光ガイド手段15a（図1参照）を出ると、そのファイバーの出口の開口数に依存する発散ビームが生じる。この発散点光源ビームが、次に、固定されたコリメータ・レンズ53によって集められ、そのビームが、実質的に平行なビームに変換される。

その液体レンズ52の後に、ビームを実質的にカテーテル40の横方向に、サンプル100に向かって焦点合わせをする、対物及び折りたたみ式が組み合わされたミラー51が存在する。光軸OAの方向に走査をする（z走査として示される）ために、液体レンズ52はMPM検出モードで使用される。OCT検出ではz走査は必要ではなく、それは、基準アーム及びミラー13によってされるからである。OCTモードにある開口数NAは従って、第1イメージング・モダリティ1IMのOCTシステムの基準アームによって実行されるz走査の最中に、必要な解像度を可能にするために、適切な焦点深度を有するように十分低くなければいけない。サンプル又は組織100によって発せられた又は反射された光は、折りたたみ式／対物ミラー51によって集められ、光ファイバーを通ってカテーテル40及びイメージング・ユニット5の中へ送り返される。

イメージング・システム1が多光子顕微鏡MPM検出モードにある時、蛍光による光が、ダイクロイック・ミラー24によってフィルター21の中から蛍光検出器22上に反射される。この検出器は解析ユニット23に結合され、その解析ユニット23はシグナルをMPMデータ・セットに変換し、そのデータ・セットは、データ・セットの適切な解析によってMPMイメージに変換される。

注目すべきは、第1イメージング・モダリティ1IMにおけるOCTの基準アーム及び検出アームの散乱は、取得されるイメージにおいて、いわゆる「ゴースト」の外観が出ないようにバランスが非常に良く取られていなければいけないことである。これは、OCT干渉計の両方のアームにおいて同種のファイバー及びファイバーの長さを使用することによって取得することができる。それに加えて、位相差を波長の関数として調整するために、高解像度のスペクトル位相シェーパー（shaper）が基準アームに組み込まれてもよい。そのようなデバイスは、例えば、非特許文献3において説明されている。次に、そのOCT検出器は、シグナルをOCTデータ・セット及びそれに対応するイメージに変換する解析ユニットに結合する。

上記で説明された、基準ミラー13が操作されるOCTの時間領域での実施の代わりに、本発明では、スペクトル領域のOCTを実施することもできる。この場合、その基準OCTアームは、もはや軸方向のOCT走査の間に操作されないものの、単純なOCT検出器12は、さらに複雑な検出器に取り替えられる。その検出器は、回折格子などの、基準OCTアームから来るビーム及び組織100から戻ってくるビームを回折する分散素子、その回折されたビームをCCDカメラに投影するレンズで構成される。最後に、プロセッシング・ユニットが、このシグナルを、軸方向の走査ラインに移動させる。スペクトル領域のOCTでは、軸方向走査はもはや実行する必要が無く、左右走査だけ実行するべきである。スペクトル領域のOCTは、時間領域のOCTに対して、取得スピード及び感度に関した利点を持つ。その代わりに、速いレーザー走査が使用されてもよい。

OCT及びMPMのモダリティでの光学レンズ系50の設計では、2つの概念が重要である。2光子イメージングでは、2光子吸収確率P_aが数式1によって与えられ、

である（非特許文献4参照）。この観点から、NAは可能な限り高くするべきだということが重要であり、それは、その確率がNA⁴に依存するからである。通常、開口数NA＞0.4であるべきである。

OCTでは焦点深度が重要であり、それは、これが走査の深度を決定するからである。方位解像度はΔr（＝スポットの直径）であり、数式2によって与えられ、

NA＝対物システムの開口数
λ＝波長
である。

さらに、焦点深度Δz、従って回折限度（数式2参照）によって解像度が決定される光軸に沿った距離、が数式3によって与えられる。

最後に、距離解像度は、レーザーのコヒーレンス長l_cによって決定し、その代わりに数式4の関係によってレーザーのバンド幅Δλ及びレーザーの波長λによって決定する。

800nmでの方位解像度は40μmと推定しよう。これはNA＝0.038の開口数を必要とする。対応する焦点深度はΔz＝1.11mmである。そして、通常、その開口数はNA＜0.1であるべきであり、その結果として焦点深度Δz＞0.160mmをもたらす。12フェムトセカンド・レーザーでは、バンド幅は90nmであり、それは距離解像度l_c／2＝1.6μmをもたらす。

図3は、変更可能な開口数NAを持つ液体レンズ52の動作を表わす図である。光ビームが、図に示されているように、上方から、可変の液体レンズの中を通る。特許文献2（可変焦点レンズ）において説明されている原理に従って、可変レンズの作成は可能であり、ここでは全体として参考に取り入れられる。この参考文献では、可能な限り小さな外径でどのように可変焦点レンズが作成できるか説明されている。そのような小径レンズは、2つの混ざらない液体を、上部の疎水性のコーティング52c及び吸収層52fを持つ短い管に通す。その2つの液体は異なる屈折率を持ち、従って、それらの間のメニスカスがレンズを形成する。そのメニスカスの曲率を変えることによって、そのレンズの光学パワーが変えられる。図3では、液体レンズの作動原理が5つの部分で実証されている。（a）では、レンズがoff（電圧が印加されていない）の状態にあり、その2つの液体52a（吸収性）と52b（導電性）との間のインターフェースが半球を形成する。（b）では、レンズが、電極52dの電圧の印加を受け、そのインターフェースが曲率を変える。図3では、（c）、（d）及び（e）が動作中にある液体レンズの写真を表わす。そのレンズは直径6mmであるが、1mmよりもずっと小さい直径が可能である。

計算からは、液体52a及び52bには、屈折率にかなり大きな差があるべきだということが分かる。適切な組み合わせは、高屈折率のフェニル化シリコーン・オイルと水（n＝1.333）との併用である。そのようなオイルの例に、屈折率が1.551である1,1,5,5-テトラフェニル-1,3,3,5-テトラメチルトリシロキサンがある。このオイルは不活性であり、人間の体には極めて無害である。より強い光学パワーが必要な場合、そのレンズを平坦以外のものに取り替えることができる（すなわち、図3（c）に示されるように、反転した曲率を持つレンズ）。あるいは、2つの液体レンズを連続して使用することが可能である。

図4は、カテーテル40における光学レンズ系50の2つの光路の概略図である。図4の右の部分では、その光学レンズ系50が第1のOCTイメージング・モダリティのために構成されているが、一方、図4の左の部分では、光学レンズ系50は、第2のMPMイメージング・モダリティのために構成されている。

OCT読み出しモード（図4の右の部分）では、液体レンズ52が、切り替えられていない状態にあり、そこではメニスカスが半球を形成し、その結果として液体レンズのすぐ後ろに発散ビーム及び対物レンズ51bのすぐ後ろにわずかに収束したビームをもたらす。この場合、そのビームは組織100（2、3ミリメートル）の中に深く焦点合わせがされる一方、イメージ空間の開口数は、NA=0.1である。OCT基準アームのミラー13でOCT走査をする間、液体レンズ52は同じ状態のままである。

MPM読み出しモードでは液体レンズ52は、実質的に平坦な状態に切り替えられ、それは、その液体レンズのすぐ後ろに、実質的に平行なビーム、及び対物レンズ51bのすぐ後ろに、強い収束ビームをもたらす。それに続いて、そのシステムの焦点が、組織100（例えば、動脈の内壁）の上層にビームの焦点合わせがされる値に、より近くなる一方、開口数がNA=0.5に増加する。液体レンズ52を平坦な状態の周辺で切り替える又は徐々に変えることは、組織100の異なった位置での焦点合わせを可能にする。従ってMPMで、動脈の内壁の最初の2、300ミリメートルの視察をすることができ、詳細な形態情報及び機能情報（分子情報）の両方を提供することができる。これは、例えば、不安定プラークを研究する際に、特に興味の対象となる。

OCTイメージング・モードでは、サンプル100の中で、動脈壁の2、3ミリメートルのイメージを取得することができ、詳しい形態及び限られた範囲内での機能情報（屈折率における不均等性）が与えられる。OCT及びMPMの両方の組み合わせは、詳細な不安定プラーク及びその組織100の周辺の形態の化学的知識を与える。

図5は、イメージング・システム1、特にカテーテル40が、本発明によって、どのように操作されるかを表わす概略図である。カテーテル40の光学レンズ系50の回転走査を実施するためには、ファイバー15aに結合されたモーターを使用することができる（非特許文献5又は似た文献を参照）。

カテーテル40の近位端（a）では、モーターMが、選択された適切なギアG（そのカテーテルの光ガイド手段15a）を通して回転するようになっている。その光ガイド手段15aは、回転するガイド手段15aに関して固定位置にある光学接続器15cの中を通って、イメージング・ユニット40の光ガイド手段15bに、光学的に接続されている。カテーテル40の遠心端（b）では、光ガイド手段15aは、内部スリーブ（inner sleeve）41によって囲まれ、該スリーブは、光ガイド手段15aと共に回転する。カテーテル40は、外部シース（outer sheath）42を含み、その外部シースは、インビボ・イメージングの間に患者と接触しているカテーテルの最も外側の表面を構成することから、内部スリーブ41と共に回転しない。内部スリーブ41はそのカテーテルの第1制御手段（非表示）を含む。それはすなわち、液体レンズ52の電圧及び／又は電流を制御する導電体である。

外部シース42は、光学レンズ系50の光通信ポートに隣接して位置する透明なウィンドウ43を持つ。すなわち、ウィンドウ43は折りたたみ式及び対物を組み合わせたミラー部51への妨げの無い光アクセスを促す。

図6は、イメージング・システム1でのイメージングのための、本発明による方法のフローチャートであり、該方法は：
S1光学レンズ系50を持つカテーテル40であり、該光学レンズ系が、そのカテーテルの端部に位置し、その中で光をガイドするための光ガイド手段15aに光学的に接続され、第1開口数1NAと該第1開口数よりも大きな第2開口数2NAとの間で変化可能な開口数を持つ、ことを特徴とするカテーテル40を提供する段階、及び
S2カテーテル40と共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ1IM及び第2イメージング・モダリティ2IMを含むイメージング・ユニット5であり、両イメージング・モダリティが、そのカテーテルの光学レンズ系に光学的に接続されている、ことを特徴とするイメージング・ユニット5を提供する段階
を含み、
S3さらに、当該方法は、
1光学レンズ系の第1開口数（1NA）及びイメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティ（1IM）に伴うイメージングと、
2光学レンズ系の第2開口数（2NA）及びイメージング・ユニットの第2イメージング・モダリティ（2IM）に伴うイメージングとの間での
変更を含む。

本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア又はこれらの全て可能な組み合わせを含む、如何なる形においても実施することができる。本発明又は本発明のいくつかの特徴は、1つ又はそれ以上のデータ・プロセッサ上で作動するコンピューター・ソフトウェア及び／又はデジタル・シグナル・プロセッサとして実施することができる。本発明の実施形態の素子及び要素は、如何なる適切な方法によって、物理的、機能的及び論理的に実施されてよい。実際に、その機能は単一のユニット、複数個のユニット又は他の機能的ユニットの一部分において実施されてもよい。そのようなものとして、本発明は単一ユニットで実施されてもよく、又は物理的及び機能的に、異なるユニットとプロセッサとの間で分配されてもよい。

本発明は特定の実施形態に関連して説明されているが、ここに説明された特定の形に限定するようには意図されていない。むしろ、本発明の目的は、伴う請求項によってのみ限定される。請求項では、「含む」という用語は他の要素又は段階を除外していない。それに加えて、異なる請求項に個別の特徴が含まれているが、これらはできる限り有利に組み合わせられ、異なる請求項に含めることは、特徴の組み合わせが実行可能及び／又は有利ではないことを暗示しない。また、単一の参考要素は複数を除外しない。従って、「第1」、「第2」又はその他の用語は複数個を不可能にしていない。さらに、請求項の参照符号は、目的を限定するものとして解釈するべきでない。

1・・・イメージング・システム
5・・・イメージング・ユニット
6a・・・光学分岐
6b・・・光学分岐
13・・・ミラー
14・・・部分ビーム・スプリッタ
15a・・・光ガイド手段
15b・・・光ガイド手段
24・・・ダイクロイック・ミラー
30・・・放射源
31・・・分散補助要素
40・・・カテーテル
50・・・光学レンズ系
51・・・対物／折りたたみ式ミラー
51b・・・対物レンズ
52・・・液体レンズ
52a・・・液体（吸収性）
52b・・・液体（導電性）
52c・・・疎水性コーティング
52d・・・電極
52f・・・吸収層
53・・・液晶レンズ
100・・・サンプル

Claims (18)

1. イメージング・システムであり：
   光学レンズ系を持つカテーテルであり、該光学レンズ系が、当該カテーテルの端部に位置され、当該カテーテルの中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続され、第1開口数と該第1開口数よりも大きな第2開口数との間で変化可能な開口数を持つ、ことを特徴とするカテーテル、及び
   前記カテーテルと共働して光学イメージングを行うイメージング・ユニットであり、第1イメージング・モダリティ及び第2イメージング・モダリティを含み、両イメージング・モダリティが、前記カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続されている、ことを特徴とするイメージング・ユニット
   を含み、
   さらに：
   1）前記光学レンズ系の第1開口数及び前記イメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティに伴うイメージングと、
   2）前記光学レンズ系の第2開口数及び前記イメージング・ユニットの第2イメージング・
   モダリティに伴うイメージングとの間で変更が可能な
   イメージング・システム。
2. 前記光学レンズ系の焦点距離が、前記第1開口数と前記第2開口数との間での変化に従って変化する、請求項1に記載されたイメージング・システム。
3. 請求項1に記載されたイメージング・システムであり、前記カテーテルが、前記光学レンズ系の開口数を、前記第1開口数と前記第2開口数との間で変化させる第1制御手段を含み、前記イメージング・ユニットが、該イメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティと第2イメージング・モダリティとの間でイメージングを変更する第2制御手段を含み、さらに、前記第1制御手段及び前記第2制御手段が、イメージングの変更に関して相互的に作用する、ことを特徴とするイメージング・システム。
4. 前記第1開口数と前記第2開口数との間で変化可能な開口数が、アクティブ光学成分によって提供される、請求項1に記載されたイメージング・システム。
5. 前記光学レンズ系が、前記第1開口数と前記第2開口数との間で変化可能な開口数を提供するように液体レンズを含む、請求項4に記載されたイメージング・システム。
6. 前記光学レンズ系が、前記第1開口数と前記第2開口数との間で変化可能な開口数を提供するように液晶レンズを含む、請求項4に記載されたイメージング・システム。
7. 前記光学レンズ系が、前記第1開口数と前記第2開口数との間で変化可能な開口数を提供するように、該光学レンズ系の光軸に沿って相対的に置き換え可能であるレンズのセットを含む、請求項1に記載されたイメージング・システム。
8. 前記第1開口数が、約0.2よりも小さく、望ましくは約0.3よりも小さい、又はさらに望ましくは約0.4よりも小さい、請求項1乃至4のいずれかに記載されたイメージング・システム。
9. 前記第2開口数が、約0.4よりも大きく、望ましくは約0.5よりも大きい、又はさらに望ましくは約0.6よりも大きい、請求項1乃至4のいずれかに記載されたイメージング・システム。
10. 前記光ガイド手段が、フォトニック結晶ファイバーを含む、請求項1に記載されたイメージング・システム。
11. 前記第1イメージング・モダリティが、光コヒーレンス・トモグラフィ・イメージング・システムである、請求項1に記載されたイメージング・システム。
12. 前記第2イメージング・モダリティが、多光子顕微鏡イメージング・システムである、請求項1乃至11のいずれかに記載されたイメージング・システム。
13. 前記第2イメージング・モダリティが、共焦点顕微鏡法イメージング・システムである、請求項1乃至11のいずれかに記載されたイメージング・システム。
14. 前記第1イメージング・モダリティ及び前記第2イメージング・モダリティが、共通の放射源を使用する、請求項1乃至11のいずれかに記載されたイメージング・システム。
15. 光学レンズ系を有するカテーテルであり、該光学レンズ系が、当該カテーテルの端部に位置され、当該カテーテルの中で光をガイドするために光ガイド手段に光学的に接続され、第1開口数と該第1開口数よりも大きな第2開口数との間で変化可能な開口数を有し、さらに、当該カテーテルは、当該カテーテルと共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ及び第2イメージング・モダリティを含む関連するイメージング・ユニットに、光学的に接続され、両イメージング・モダリティが、当該カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続可能である、ことを特徴とするカテーテル。
16. 前記カテーテルが、前記第1開口数と前記第2開口数との間で、前記光学レンズ系の開口数を変化させる第1制御手段を含み、前記関連するイメージング・ユニットが、該イメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティと第2イメージング・モダリティとの間でイメージングを変更する第2制御手段を含み、前記第1制御手段及び前記第2制御手段は、さらに、イメージングの変更に関して相互的に作用することを特徴とする、請求項15に記載されたカテーテル。
17. 関連するカテーテルと共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ及び第2イメージング・モダリティを含むイメージング・ユニットであり、両イメージング・モダリティが、前記カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続可能であり、前記関連するカテーテルは、光学レンズ系を持ち、該光学レンズ系は、前記カテーテルの端部に位置され、前記カテーテルの中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続され、第1開口数と該第1開口数よりも大きな第2開口数との間で変化可能である開口数を持ち、
    さらに：
    1）前記関連するカテーテルにおける該光学レンズ系の第1開口数及び前記第1イメージング・モダリティに伴うイメージングと、
    2）前記関連するカテーテルにおける該光学レンズ系の第2開口数及び前記第2イメージング・モダリティに伴うイメージングとの間で変更するための
    イメージング・ユニット。
18. イメージング・システムを用いてイメージングを行う方法であり、当該方法は：
    光学レンズ系を持つカテーテルであり、該光学レンズ系が、当該カテーテルの端部に位置され、当該カテーテルの中で光をガイドするための光ガイド手段に光学的に接続され、該光学レンズ系が、第1開口数と該第1開口数よりも大きな第2開口数との間で変化可能な開口数を有する、ことを特徴とするカテーテルを提供する段階、及び
    前記カテーテルと共働して光学イメージングを行う、第1イメージング・モダリティ及び第2イメージング・モダリティを含むイメージング・ユニットであり、両イメージング・モダリティが前記カテーテルの光学レンズ系に光学的に接続されている、ことを特徴とするイメージング・ユニットを提供する段階
    を含み、
    さらに、
    1）前記光学レンズ系の第1開口数及び前記イメージング・ユニットの第1イメージング・モダリティに伴うイメージングと、
    2）前記光学レンズ系の第2開口数及び前記イメージング・ユニットの第2イメージング・モダリティに伴うイメージングとの間で変更が可能である
    ことを特徴とする方法。

Images