JP2010508846A - 心筋形成を誘発するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において用いる場合、「幹細胞」という用語は、増殖を誘発され得る未分化細胞を言う。幹細胞は自己維持が可能であり、このことは、各細胞が分裂すると、1つの娘細胞もまた幹細胞となることを意味する。幹細胞は胚組織、誕生後の組織、幼若組織、または成体組織から得ることができる。「前駆細胞」という用語は、本明細書において用いる場合、幹細胞に由来するがそれ自体は幹細胞ではない未分化細胞を言う。いくつかの前駆細胞は、2つ以上の細胞型に分化し得る子孫細胞を産生することができる。
本発明は、幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成および心臓前駆体の増加を誘発する方法を提供するものであり、この方法は概して、幹細胞または前駆細胞において古典的Wntシグナル伝達経路を誘発することを伴うものである。本発明は、幹細胞または前駆細胞の集団から心筋細胞または心臓前駆体の集団を生成する方法を提供するものであり、この方法は概して、幹細胞または前駆細胞を、古典的Wntシグナル伝達を誘発する作用物質と接触させることを伴うものである。本発明の方法は、研究への応用および治療への応用に用いることができる心筋細胞または心臓前駆体の集団を生成するために有用である。
本発明は、幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成を誘発する方法および心臓前駆体の増加(数の増大)のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は概して、幹細胞または前駆細胞において古典的Wntシグナル伝達経路を誘発することを伴う。他の実施形態において、本方法は、幹細胞または前駆細胞においてβ−カテニンのレベルを増大させることを含む。
本発明は、幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成および/または心臓前駆体の増加を誘発する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、幹細胞または前駆細胞において古典的Wntシグナル伝達経路を誘発することを伴うものである。古典的Wnt経路は、WntリガンドがFrizzledファミリーの細胞表面受容体に結合した時に生じる一連の事象を表すものであり、それにより、受容体がDishevelledファミリー・タンパク質を活性化し、最終的には、核に到達するβ−カテニンの量が変化する。Smalleyら((2005)、J.Cell Sci.、118:5279ページ);LoganおよびNusse、(2004)、Annu Rev Cell Dev Biol、20:781〜810ページ;Bejsovec、(2005)、Cell、120:11〜14ページ。
本発明は、幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成および/または心臓前駆体の増加を誘発する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、幹細胞または前駆細胞におけるβ−カテニンのレベルを増大させることを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、a)幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成を誘発し、未分化幹細胞および/または未分化前駆細胞と心筋細胞との混合集団を生成すること、ならびにb)未分化細胞(非心筋細胞)から心筋細胞を分離することを含む。いくつかの実施形態において、分離段階は、細胞を、心筋細胞特異的細胞表面マーカーに特異的な抗体と接触させることを含む。適切な心筋細胞特異的細胞表面マーカーには、限定するものではないが、トロポニンおよびトロポミオシンが含まれる。
本発明の方法は、心筋細胞または心臓前駆体の集団を生成するために有用であり、この心筋細胞または心臓前駆体は、人口心臓組織を生成するための研究への応用、および治療方法において使用することができる。
本発明の方法は、研究への応用のための心筋細胞または心臓前駆体を生成するために用いることができる。研究への応用には、例えば、心筋細胞または心臓前駆体をヒト以外の動物の疾患(例えば心臓病)モデルに導入し、疾患の治療における心筋細胞または心臓前駆体の有効性を決定すること、スクリーニング方法において心筋細胞を用いて、心臓障害の治療における使用に適している候補作用物質を同定することなどが含まれる。例えば、本発明の方法を用いて生成された心筋細胞または心臓前駆体を試験作用物質と接触させることができ、また、心筋細胞または心臓前駆体の生物学的活性に対する試験作用物質の効果がもしある場合には、それを評価することができ、この場合、心筋細胞または心臓前駆体の生物学的活性に対する効果を有する試験作用物質は、心臓障害を治療するための候補作用物質である。別の実施例として、本発明の方法を用いて生成された心筋細胞または心臓前駆体を、ヒト以外の動物の心臓障害モデルに導入することができ、障害の改善に対する心筋細胞または心臓前駆体の効果をヒト以外の動物モデルにおいて試験することができる。
本発明の方法は、人工心臓組織を生成するために、例えば、それを必要とする哺乳動物対象に移植するために有用である。本発明の方法は、損傷した心臓組織(例えば虚血性心臓組織)を取り替えるために有用である。本発明の方法は、心臓に固有の内因性幹細胞を刺激して心筋形成を生じさせるために有用である。本発明の方法が、個体に心筋細胞を導入する(移植する)ことを伴う場合、同種移植または自家移植を実施し得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、a)インビトロで幹細胞または前駆細胞の集団における心筋形成を誘発すること、例えば、幹細胞または前駆細胞がマトリクス内に存在し、このマトリクスにおいて心筋細胞の集団を生成させること、およびb)個体における既存の心臓組織内に、またはこの心臓組織上に、心筋細胞の集団を移植することを含む。したがって、本発明は、インビトロで人工心臓組織を生成し、人工心臓組織をインビボで移植するための方法を提供する。
幹細胞または前駆細胞を異なる系に導くことは、依然として、幹細胞の生物学において基本的な課題である。Wnt経路のメンバーは胚における多くの極めて重要な事象を制御し(JessenおよびSolnica−Krezel、Cell、120、736〜737ページ、(2005);Olson、Cell、125、593〜605ページ、(2006);Karnerら、Semin Cell Dev Biol、17、214〜222ページ、(2006))、古典的Wntのリガンドはいくつかの種において中胚葉前駆体が心筋細胞に分化することを阻害すると考えられている(SchneiderおよびMercola、Genes Dev、15、304〜315ページ、(2001);Marvinら、Genes Dev、15、316〜327ページ、(2001);TzahorおよびLassar、Genes Dev、15、255〜260ページ、(2001))。しかし、古典的Wntシグナル伝達の、必須の転写メディエーターであるβ−カテニンを介した細胞自立的な役割は知られていない。ここで、初期心臓前駆体がインビボでβ−カテニン・タンパク質に富んでいること、および心臓前駆細胞においてβ−カテニンを欠いているマウスがより少ない心筋細胞および心室低形成を有していることが示されている。β−カテニンを欠いている心筋細胞は増殖の欠陥を有しており、Wnt/β−カテニン標的遺伝子であるサイクリンD2は突然変異体の心臓において下方調節された。逆に、心臓におけるβ−カテニンの安定化により、筋細胞の過剰な増殖およびサイクリンD2の上方調節が生じた。胚性幹細胞における発生の離散窓において、古典的Wntシグナル伝達の活性化により心筋形成が促進され、古典的Wntの阻害により心臓の分化が抑制された。これらの所見は、古典的Wntシグナル伝達が、心臓形成の最初期の事象のいくつかを促進し、胚性幹細胞における心筋の分化を正に調節することを示すものである。
マウス系統および遺伝学。Nkx2.5−cre、ctnnbltm2KemまたはIslet1−cre、ctnnbltm2Kemのホモ接合体の胚を、Nkx2.5−cre、ctnnbltm2Kem flox/+系統またはIslet1−cre、ctnnbltm2Kem flox/+系統をそれぞれctnnbltm2Kem flox/flox系統と交配することで得た。Nkx2.5−cre、β−カテニン/loxP(ex3)のヘテロ接合体の胚を、Nkx2.5−cre系統とβ−カテニン/loxP(ex3)flox/+系統とを交配することで得た。野生型の胚および突然変異体の胚を、記載されているように同定した。Jaspardら、Mech Dev、90、263〜267ページ、(2000);およびBraultら、Development、128、1253−1264ページ、(2001)。
原腸形成が開始するとすぐに、脊椎動物の心臓形成が、誘導性シグナルおよび抑制性シグナルの相互作用によって刺激された前中胚葉において開始する。OlsonおよびSchneider、Genes Dev、17、1937〜1956ページ、(2003);ZaffranおよびFrasch、Circ Res、91、457〜469ページ、(2002)。隣接する内胚葉および外胚葉からのシグナルに応じて、中胚葉前駆体の2つのドメイン、すなわち第一および第二の心臓野が、心臓への分化を決定し、各々は異なる心臓領域に寄与する。Buckinghamら、Nat Rev Genet、6、826〜835ページ、(2005);Srivastava、Cell、126、1037〜1048ページ、(2006)。種を超えて心臓発生経路が保存されているにも関わらず、心臓形成におけるWntシグナル伝達の相反する役割が報告されている。
安定化したβ−アクチンの影響を受ける第二の心臓野(SHF)の遺伝子についてゲノム全体の研究を行うために、Rosa−YFP+/−、Islet1−cre+/−、β−カテニン(ex3)loxPloxP/+の胚を生成した。これらの胚は、SHF前駆体およびそれらの誘導体において黄色蛍光タンパク質(YFP)の発現を示した。胚期(E)9日目において、これらの胚を切開し、不必要な細胞(頭部および尾部の組織)を除去するように切り取った。この胚期は、心不全の後に生じ得る第二の遺伝子変化を避けるために選択された。YFP+細胞を、Gladstone Flow Cytometry Labにおいて蛍光活性化細胞選別(FACS)によって精製した(図5)。Rosa−YFP陰性胚組織をゲーティングの対照として用いた(図5、左)。
分化しているヒトの胚性幹(ES)細胞(H9)をWnt−3aで処理した。図7に示すように、Wnt−3aは、拍動を有するhES細胞の数を有意に増大させた。したがって、古典的Wntは、心筋細胞へのヒトES細胞の分化を促進する。
Claims (22)
- 幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成を誘発する方法であって、幹細胞または前駆細胞において古典的Wntシグナル伝達経路を誘発することを含む方法。
- 前記古典的Wntシグナル伝達経路が、幹細胞をWntリガンドと接触させることにより誘発される、請求項1に記載の方法。
- Wntリガンドが可溶性のWnt3aである、請求項2に記載の方法。
- 前記誘発が中胚葉の運命決定の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも約10%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項1に記載の方法。
- 約10%から約50%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも約50%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項1に記載の方法。
- 幹細胞または前駆細胞の集団から心筋細胞の集団を生成する方法であって、幹細胞または前駆細胞を、古典的Wntシグナル伝達を誘発する作用物質と接触させることを含む方法。
- 作用物質がWntリガンドである、請求項8に記載の方法。
- Wntリガンドが可溶性のWnt3aである、請求項9に記載の方法。
- 前記接触がインビトロで行われる、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも約10%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項8に記載の方法。
- 約10%から約50%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも約50%の幹細胞集団が心筋細胞に分化する、請求項8に記載の方法。
- 非心筋細胞から心筋細胞を分離することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記分離が、細胞を、心筋細胞特異的細胞表面マーカーに特異的な抗体と接触させることを含む、請求項15に記載の方法。
- 心筋細胞特異的細胞表面マーカーがトロポニンおよびトロポミオシンから選択される、請求項16に記載の方法。
- 細胞がマトリクス内に存在する、請求項8に記載の方法。
- 幹細胞または前駆細胞の集団において心筋形成を誘発する方法であって、幹細胞におけるβ−カテニンのレベルを増大させることを含む方法。
- 幹細胞または前駆細胞を、β−カテニンをコードするヌクレオチド配列を含む発現構築物で遺伝的に修飾することを含む、請求項19に記載の方法であって、コードされるβ−カテニンが幹細胞または前駆細胞において産生される方法。
- 発現構築物がウイルス構築物である、請求項20に記載の方法。
- 発現構築物が組換えアデノ随伴ウイルス構築物である、請求項21に記載の方法。
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