JP2010508071A5 - - Google Patents
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Description
上で論じたように、溶媒をポリ(α−ヒドロキシエステル)と共に使用して、ポリマー相を非固体状態に維持する。本発明の範囲内で、多数の溶媒が利用可能である。例示的溶媒としては、限定はしないが、n−メチル−2−ピロリドン(NMP)、2−ピロリドンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)を含めた極性非プロトン性溶媒が挙げられる。他の許容可能な溶媒は、該溶媒中でのポリマーの許容可能な溶解性、患者に対する無毒性、および該溶媒の水での溶解性などの特性を示す。上で列挙した例示的溶媒などの有機溶媒は、以下でより詳細に記載する選択した実施形態において該複合材料に添加してもよいスタチンなどの薬剤に対する良好な溶解性も示す。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
ポリマー相を非固体状態に維持するために溶媒と混合されたポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相と、
該ポリマー相と混合された生体吸収性セラミック相と
を含む複合材料であって、
水の存在下では、該溶媒が該ポリマー相から拡散し、該ポリマー相の凝固および該複合材料の硬化を引き起こす、複合材料。
(項目2)
上記溶媒が、n−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、項目1に記載の複合材料。
(項目3)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)がポリラクチドを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目4)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)がポリカプロラクトンを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目5)
上記ポリマー相がコポリマーを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目6)
上記コポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む、項目6に記載の複合材料。
(項目7)
上記コポリマーがポリカプロラクトンおよびポリラクチドを含む、項目6に記載の複合材料。
(項目8)
上記コポリマーが、ポリエチレングリコールと、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択される1種または複数のポリ(α−ヒドロキシエステル)とを含む、項目6に記載の複合材料。
(項目9)
上記ポリマー相が、ポリ(α−ヒドロキシエステル)および1種または複数の親水性物質の物理的ブレンドを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目10)
1種または複数の親水性物質がポリビニルピロリドン(PVP)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目11)
1種または複数の親水性物質がポリエチレングリコール(PEG)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目12)
1種または複数の親水性物質がポリエチレンオキシド(PEO)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目13)
上記親水性物質が、オリゴ糖、オリゴ糖の誘導体、多糖、および多糖の誘導体からなる群から選択される、項目9に記載の複合材料。
(項目14)
上記生体吸収性セラミックがリン酸カルシウムを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目15)
上記生体吸収性セラミックが硫酸カルシウムを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目16)
上記生体吸収性セラミックが、リン酸カルシウムと硫酸カルシウムの混合物を含む、項目1に記載の複合材料。
(項目17)
上記複合材料が、送達デバイス内の貯蔵チャンバに非固体状態で含有されている、項目1に記載の複合材料。
(項目18)
上記送達デバイスが、送達の前に上記複合材料を上記非固体状態に維持するための注射器を含む、項目17に記載の複合材料。
(項目19)
上記複合材料が硬化する前に流動可能である、項目17に記載の複合材料。
(項目20)
上記複合材料が硬化する前に成形可能である、項目1に記載の複合材料。
(項目21)
上記複合材料から時間を亘って放出するための薬剤を該複合材料内にさらに含む、項目1に記載の複合材料。
(項目22)
上記薬剤が上記ポリマー相内にある、項目21に記載の複合材料。
(項目23)
上記薬剤が、骨の成長、再構築および治癒を促進する作用剤を含む、項目21に記載の複合材料。
(項目24)
上記薬剤がスタチンを含む、項目23に記載の複合材料。
(項目25)
上記薬剤が、骨の形成、成長および再構築を促進するタンパク質またはペプチドを含む、項目23に記載の複合材料。
(項目26)
上記薬剤が、抗生物質、鎮痛剤、スタチン、抗癌剤からなる群から選択される、項目21に記載の複合材料。
(項目27)
ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相を溶媒と混合して、ポリマーマトリックスを非固体状態に維持するステップと、
該ポリマー相を生体吸収性セラミック相と混合して、非固体複合物を形成するステップと、
該非固体複合物を水性環境に置いて、該溶媒を追い出して該ポリマー相を硬化するステップと
を含む方法。
(項目28)
上記非固体複合物を水性環境に置くステップが、該非固体複合物を送達デバイスから水性環境に分配するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該非固体複合物を上記水性環境に置くステップの直前に実施される、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をn−メチル−2−ピロリドンと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相を2−ピロリドンと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目32)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をジメチルスルホキシドと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を混合するステップが、該ポリ(α−ヒドロキシエステル)が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるポリマー相を混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目34)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)の多糖または多糖の誘導体との物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目35)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリビニルピロリドンとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目36)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレングリコールとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレンオキシドとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
上記ポリマー相を混合するステップが、1種または複数のポリ(α−ヒドロキシエステル)が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるコポリマー相を混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目39)
上記コポリマー相を混合するステップが、ポリエチレングリコールを含むコポリマー相を混合するステップを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該ポリマー相をリン酸カルシウムと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
ポリマー相を非固体状態に維持するために溶媒と混合されたポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相と、
該ポリマー相と混合された生体吸収性セラミック相と
を含む複合材料であって、
水の存在下では、該溶媒が該ポリマー相から拡散し、該ポリマー相の凝固および該複合材料の硬化を引き起こす、複合材料。
(項目2)
上記溶媒が、n−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、項目1に記載の複合材料。
(項目3)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)がポリラクチドを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目4)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)がポリカプロラクトンを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目5)
上記ポリマー相がコポリマーを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目6)
上記コポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む、項目6に記載の複合材料。
(項目7)
上記コポリマーがポリカプロラクトンおよびポリラクチドを含む、項目6に記載の複合材料。
(項目8)
上記コポリマーが、ポリエチレングリコールと、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択される1種または複数のポリ(α−ヒドロキシエステル)とを含む、項目6に記載の複合材料。
(項目9)
上記ポリマー相が、ポリ(α−ヒドロキシエステル)および1種または複数の親水性物質の物理的ブレンドを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目10)
1種または複数の親水性物質がポリビニルピロリドン(PVP)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目11)
1種または複数の親水性物質がポリエチレングリコール(PEG)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目12)
1種または複数の親水性物質がポリエチレンオキシド(PEO)を含む、項目9に記載の複合材料。
(項目13)
上記親水性物質が、オリゴ糖、オリゴ糖の誘導体、多糖、および多糖の誘導体からなる群から選択される、項目9に記載の複合材料。
(項目14)
上記生体吸収性セラミックがリン酸カルシウムを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目15)
上記生体吸収性セラミックが硫酸カルシウムを含む、項目1に記載の複合材料。
(項目16)
上記生体吸収性セラミックが、リン酸カルシウムと硫酸カルシウムの混合物を含む、項目1に記載の複合材料。
(項目17)
上記複合材料が、送達デバイス内の貯蔵チャンバに非固体状態で含有されている、項目1に記載の複合材料。
(項目18)
上記送達デバイスが、送達の前に上記複合材料を上記非固体状態に維持するための注射器を含む、項目17に記載の複合材料。
(項目19)
上記複合材料が硬化する前に流動可能である、項目17に記載の複合材料。
(項目20)
上記複合材料が硬化する前に成形可能である、項目1に記載の複合材料。
(項目21)
上記複合材料から時間を亘って放出するための薬剤を該複合材料内にさらに含む、項目1に記載の複合材料。
(項目22)
上記薬剤が上記ポリマー相内にある、項目21に記載の複合材料。
(項目23)
上記薬剤が、骨の成長、再構築および治癒を促進する作用剤を含む、項目21に記載の複合材料。
(項目24)
上記薬剤がスタチンを含む、項目23に記載の複合材料。
(項目25)
上記薬剤が、骨の形成、成長および再構築を促進するタンパク質またはペプチドを含む、項目23に記載の複合材料。
(項目26)
上記薬剤が、抗生物質、鎮痛剤、スタチン、抗癌剤からなる群から選択される、項目21に記載の複合材料。
(項目27)
ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相を溶媒と混合して、ポリマーマトリックスを非固体状態に維持するステップと、
該ポリマー相を生体吸収性セラミック相と混合して、非固体複合物を形成するステップと、
該非固体複合物を水性環境に置いて、該溶媒を追い出して該ポリマー相を硬化するステップと
を含む方法。
(項目28)
上記非固体複合物を水性環境に置くステップが、該非固体複合物を送達デバイスから水性環境に分配するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該非固体複合物を上記水性環境に置くステップの直前に実施される、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をn−メチル−2−ピロリドンと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相を2−ピロリドンと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目32)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を上記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をジメチルスルホキシドと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
上記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む上記ポリマー相を混合するステップが、該ポリ(α−ヒドロキシエステル)が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるポリマー相を混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目34)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)の多糖または多糖の誘導体との物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目35)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリビニルピロリドンとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目36)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレングリコールとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
上記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレンオキシドとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
上記ポリマー相を混合するステップが、1種または複数のポリ(α−ヒドロキシエステル)が、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択されるコポリマー相を混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
(項目39)
上記コポリマー相を混合するステップが、ポリエチレングリコールを含むコポリマー相を混合するステップを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記ポリマー相を上記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該ポリマー相をリン酸カルシウムと混合するステップを含む、項目27に記載の方法。
図5は、PBS(pH7.4)中の1:1(wt)PDLLA(i.v.=0.49dl/g)/リン酸カルシウムセメントからのシンバスタチンの、37℃で10週間(n=3)の累積放出量を例示している。図6は、同じ試験試料の分解を例示している。この例は、以下のように調製し評価した。PDLLA(i.v.=0.49dl/g)を、重量比1:2でNMP中に溶解した。シンバスタチン0.3gを、最初にPDLLA−NMP5gと混合し、次いでリン酸カルシウムセメント粉末5gを添加してペースト様の混合物を形成し、それを3mmの開口部を有する3mLの経口注射器を通して注射した。放出量試験は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中で、37℃で10週間実施した(図5)。シンバスタチンの濃度は、フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて測定した。PDLLA(i.v.=0.49dl/g)の分解は、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)ポリスチレンを狭い標準として使用して測定した(図6)。
Claims (21)
- ポリマー相を非固体状態に維持するために溶媒と混合されたポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相と、
該ポリマー相と混合された生体吸収性セラミック相と
を含む複合材料であって、
水の存在下では、該溶媒が該ポリマー相から拡散し、該ポリマー相の凝固および該複合材料の硬化を引き起こす、複合材料。 - 前記溶媒が、n−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項1に記載の複合材料。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシエステル)が、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含むコポリマー、ポリカプロラクトンおよびポリラクチドを含むコポリマー、ポリエチレングリコールと、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、およびポリグリコリドからなる群から選択される1種または複数のポリ(α−ヒドロキシエステル)とを含むコポリマーのうちの1種または複数を含む、請求項1に記載の複合材料。
- 前記ポリマー相がコポリマーを含む、請求項1に記載の複合材料。
- 前記ポリマー相が、ポリ(α−ヒドロキシエステル)および1種または複数の親水性物質の物理的ブレンドを含む、請求項1に記載の複合材料。
- 前記生体吸収性セラミックが、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、およびリン酸カルシウムと硫酸カルシウムの混合物のうちの1種または複数を含む、請求項1に記載の複合材料。
- 前記複合材料が、送達デバイス内の貯蔵チャンバに非固体状態で含有されている、請求項1に記載の複合材料。
- 前記送達デバイスが、送達の前に前記複合材料を前記非固体状態に維持するための注射器を含む、請求項7に記載の複合材料。
- 前記複合材料は、硬化する前に流動可能であるか、または硬化する前に成形可能である、請求項7に記載の複合材料。
- 前記複合材料から時間を亘って放出するための薬剤を該複合材料内にさらに含む、請求項1に記載の複合材料。
- 前記薬剤が前記ポリマー相内にある、請求項10に記載の複合材料。
- 前記薬剤が、骨の成長、再構築および治癒を促進する作用剤を含む、請求項10に記載の複合材料。
- 前記薬剤が、抗生物質、鎮痛剤、スタチン、抗癌剤からなる群から選択される、請求項10に記載の複合材料。
- ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相を溶媒と混合して、ポリマーマトリックスを非固体状態に維持するステップと、
該ポリマー相を生体吸収性セラミック相と混合して、非固体複合物を形成するステップと、
該非固体複合物を水性環境に置いて、該溶媒を追い出して該ポリマー相を硬化するステップと
を含む方法。 - 前記非固体複合物を水性環境に置くステップが、該非固体複合物を送達デバイスから水性環境に分配するステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマー相を前記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該非固体複合物を前記水性環境に置くステップの直前に実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む前記ポリマー相を前記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をn−メチル−2−ピロリドンと混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含む前記ポリマー相を前記溶媒と混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)を含むポリマー相をジメチルスルホキシドと混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレングリコールとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマー相を混合するステップが、ポリ(α−ヒドロキシエステル)のポリエチレンオキシドとの物理的ブレンドを混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリマー相を前記生体吸収性セラミック相と混合するステップが、該ポリマー相をリン酸カルシウムと混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。
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