JP2010505847A - トレフォイル因子に結合する高次構造特異的抗体とこれを用いた癌および増殖障害の治療法 - Google Patents
トレフォイル因子に結合する高次構造特異的抗体とこれを用いた癌および増殖障害の治療法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本特許出願は2006年10月3日提出の米国特許仮出願第60/849,266号の恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は一般には、TFFに対する高次構造特異的抗体、および癌または増殖障害を調節、治療、予防またはその進行を遅延させるためのそのような抗体の使用法に関する
動物における細胞の増殖および/または生存の調節および制御は、いくつかの細胞性因子およびそれらの互いの相互作用を含む複雑なプロセスである。これらの細胞性因子の任意の数における突然変異または発現の変化は、細胞の無制御の増殖または成長を引き起こし、最終的には腫瘍および癌の発生につながることもある。
本発明は、TFFに対する高次構造特異的抗体、ならびに癌もしくは増殖障害を調節、例えば、軽減、阻害、治療もしくは予防する、および/または癌もしくは増殖障害の進行を調節、例えば、低下、阻害、もしくは遅延させるためのそのような抗体の使用法を提供する。
タンパク質のトレフォイル因子ファミリーは、3つの保存されたジスルフィド結合を含む40アミノ酸の三つ葉モチーフによって特徴づけられる。3つの鎖内ジスルフィド結合が三つ葉モチーフ(TFFドメイン)を形成する。三つ葉モチーフは当技術分野において公知であり、例えば、Taupin and Podolsky, Nat Rev Mol Cell Bio. 4(9):721-32, 2003;Hoffmann et al., Histol Histopathol 16(1):319-34, 2001;およびThim, Cell Mol Life Sci 53(11-12):888-903, 1997。
Amersham BiosciencesのグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合システムを用いて組換えTFF1タンパク質およびTFF3タンパク質を大腸菌(E. coli)で産生した。成熟タンパク質をコードする乳癌(MCF-7)細胞からのヒトTFF1およびTFF3 cDNAを、逆転写酵素-PCR(RT-PCR)を下記のプライマー対と共に用いて増幅した:TFF1については
(フォワード、小文字はクローニングリンカー)および
(リバース);ならびにTFF3については
(フォワード)および
(リバース)。RT-PCR生成物を5'EcoRIおよび3'XhoI消化によりpGEX 4T1ベクター(Amersham Biosciences)にクローニングして、pGEX 4T1-TFF1およびpGEX 4T1-TFF3プラスミドを生成した。プラスミドのDNA配列を検証した。
大腸菌において産生した精製組換え未変性TFF1タンパク質およびTFF3タンパク質5ミリグラムを用いて、それぞれウサギ抗TFF1ポリクローナル抗体および抗TFF3ポリクローナル抗体を産生させた。2羽のZIKA雌ウサギにそれぞれ200μgの抗原を筋肉内注射することにより、免疫化した。ウサギに毎月100μgの抗原で追加免疫した。ウサギを各月末に耳辺縁静脈にカテーテル挿入して採血し、抗体を抗血清からアフィニティ精製した:抗TFF1-06および抗TFF1-07、ならびに抗TFF3-08および抗TFF3-09。感受性をELISA滴定を用いて測定し、特異性を未変性および還元ウェスタンブロット分析を用いて測定した。
特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の下に、本明細書において1C6、3F6、2D7、2C5、および1D8と呼ぶ抗体を産生するハイブリドーマ細胞株M661/7E5/1C6、M661/7E5/3F6、M661/7E5/2D7、M661/7E5/2C5、およびM661/7E5/1D8を、2007年9月27日、10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 USAの米国菌培養収集所(American Type Culture Collection、ATCC)にFederal Express Airbill Tracking Number 7991 9353 8311の下に寄託した。2007年9月27日の寄託細胞株の受領通知が2007年10月3日にATCC特許寄託機関により送付された。
未変性のTFF1およびTFF3組換えタンパク質100ngを別々に96穴NUNC MaxiSorpマイクロタイタープレートに50mM NaHCO3/pH8.5 100μl中でコーティングし、室温で一晩インキュベートした。ウェルをPBS/0.1%トゥイーン20(PBST)中5%脱脂粉乳で1時間ブロックした。ブロック後、一次抗体(ポリクローナル抗TFF1または抗TFF3)100μlをウェルに加え、1時間インキュベートした。TFF1およびTFF3ポリクローナル抗体の保存溶液濃度は1μg/μlで、PBSTを用いて以下のとおりに連続希釈した:1:500、1:1000、1:10000、1:25000、1:50000、1:1000000、1:2000000、1:4000000および1:8000000、三重複。その後、ウェルをPBSTで3回洗浄し、次いでHRP結合抗ウサギ二次抗体(PBST中で1:1000に希釈)と共に1時間インキュベートした。ウェルをPBSTで5回洗浄し、基質緩衝液を用いてシグナルを発生させた。反応を3N HCl添加により停止した。プレートを405nmで読み取った。
組換えタンパク質を、Novex(登録商標)4〜20%トリス-グリシン成形済みゲル(Invitrogen)を125Vで用いる未変性条件下でポンソーS追跡用色素がゲルの基部に近づくまで電気泳動した。タンパク質をポリ二フッ化ビニリデン(PVDF)膜にトリス/グリシン転写緩衝液を用い、25V、2時間で転写した。次いで、PBS-0.1%トゥイーン20(PBST)中5%脱脂粉乳を用い、室温で2時間膜をブロックした。膜をブロック緩衝液中で適宜希釈した一次抗体(ポリクローナルTFF1またはTFF3)と共に4℃で一晩インキュベートした。PBSTで洗浄後、ブロック緩衝液で希釈した抗ウサギIgG-HRP結合二次抗体と共にゆっくり撹拌しながら膜を室温で1時間インキュベートした。PBST緩衝液による5分間の洗浄をさらに3回行い、次いでSuperSignal West Dura Extended Duration Substrate(Pierce)を加え、膜をフィルムに露光した。
TFF1タンパク質およびTFF3タンパク質は高いヌクレオチド配列相同性を有している。ヒトTFF1およびTFF3の構造がNMRを用いて分析されており、座標がタンパク質データバンク(PDB)に寄託されている。NMR座標を3D分子表示ソフトであるRASMOLに入力した。TFF1およびTFF3によって形成したホモ二量体は全体の構造および高次構造において著しい相違を示す。エピトープを抗体の抗原結合部位と相互作用する抗原分子の部分と規定する。本明細書において提示する未変性ウェスタン分析は、抗体が特異的で他のトレフォイル因子と交差反応しないことを示している。エピトープは2つの型、すなわち、配列エピトープ(SE)(抗体(Ab)がペプチド結合で連結されたアミノ酸残基の近接する突出部に結合する場合)および高次構造エピトープ(CE)(Abがポリペプチド鎖の折りたたみにより一緒にされた非近接残基に結合する場合)である。配列エピトープは本明細書において線状エピトープとも呼ぶ。線状エピトープに結合する抗体は抗原配列の連続するアミノ酸に結合するAbである。高次構造エピトープは本明細書において未変性エピトープとも呼ぶ。高次構造エピトープまたは未変性エピトープに結合する抗体は溶液中、例えば、生理的に適合する条件でTFFポリペプチドおよび/またはタンパク質に結合するAbである。Ag-Ab複合体の結晶構造の分析から、抗体によって認識されるために、残基は相互作用のために到達可能でなくてはならず、したがって抗原の表面に存在しなくてはならないことが知られている。加えて、本明細書において提供するTFFに対する高次構造特異的抗体は変性したTFFポリペプチドもしくはタンパク質またはTFF由来の線状配列にも結合しうる。商業的に利用可能なアルゴリズムを用いてTFF1およびTFF3のSEおよびCEを予測した。結果を以下の表1〜6に示す。
マウスを未変性TFF1タンパク質およびTFF3タンパク質の注射により免疫化した。モノクローナル抗体を標準の方法に従って産生した。ハイブリドーマクローンを培養中に拡大し、高次構造エピトープに対する1つの型の抗体を大量に産生した。モノクローナル抗体と呼ぶこれらの抗体の特異性および感受性を、ELISAを用いて試験した。
生存細胞だけを測定し、走査型マルチウェル分光光度計(ELISA読み取り器)で読み取ることができる、テトラゾリウム塩MTT(臭化3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム)に基づく迅速な比色アッセイ。MTTはミトコンドリアの還元酵素が活性な時にのみ紫のホルマザンに変換され、したがって、変換は生存細胞の数に直接関連する。薬剤で処理した細胞におけるホルマザンの生成を、対照細胞における生成に対して測定し、用量-反応曲線をもとめることができる。
TFF1またはTFF3に対する抗体存在下または非存在下でのアポトーシス細胞死を、核親和性Hoechst 33258(Del, B. G., Z. Darzynkiewicz, C. Degraef, R. Mosselmans, D. Fokan, and P. Galand. 1999)による細胞DNA染色パターンの蛍光顕微鏡分析により測定した。
本明細書に記載のTFFに対する高次構造特異的抗体は、様々な診断上の適用においても有用である。本発明は、哺乳動物の癌または細胞増殖および/もしくは生存障害を診断する方法であって、哺乳動物からの組織または体液をTFFに対する高次構造特異的抗体と、抗原-抗体複合体を形成するのに十分な条件下で接触させ、抗原-抗体複合体を検出することによる方法を特徴とする。本明細書に記載のTFFに対する高次構造特異的抗体を用いて検出される癌または腫瘍には、例えば、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、子宮内膜癌、腎臓癌、甲状腺癌、胆管癌、食道癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、血液腫瘍、およびリンパ系腫瘍などの上皮癌が含まれる。本明細書に記載のTFFに対する高次構造特異的抗体を用いて検出される増殖障害には、例えば、角化細胞過剰増殖、炎症細胞浸潤、サイトカイン変性、子宮内膜症、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の形成異常腫瘤が含まれる。
TFF1およびTFF3は様々な臓器の癌細胞において過剰発現され、新生物細胞の侵入、生存および増殖を誘導する。本明細書に記載の試験は、癌細胞に対する細胞毒性物質としてTFF1および/またはTFF3特異的抗体を用いて、分泌されたTFF1およびTFF3の中和を評価するよう設計した。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はHT-29結腸癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はOVCAR-4卵巣癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はMCF-7乳癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
TFF1およびTFF3抗体はAGS胃癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はA549肺癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はBX-PC3膵臓癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はDU 145前立腺癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はSK-HEP-1肝臓癌細胞の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
高次構造特異的TFF1およびTFF3抗体はAN3 CA子宮内膜癌細胞の足場非依存性成長を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞の足場非依存性成長を、前述の軟寒天アッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
異種移植分析:MCF-7(5×106)細胞をマトリゲルに懸濁し、TFF1抗体(n=5、黒丸)または対照マウスIgG(n=5、白丸)のいずれかで処理した3から4週齢の無胸腺(nu/nu)雌ヌードマウスの第一の乳房(腋窩)脂肪体に注射した。TFF1抗体(200μg)を毎日2週間、腹腔内注射により送達した。マウスに同時に0.72mgの17β-エストラジオールを含む60日間放出ペレット(Innovative Research of America, Southfield, MI)を投与した。
高次構造特異的TFF1(α-TFF-1 pAb)およびTFF3(α-TFF-3 pAb)ポリクローナル抗体はMCF-7乳癌細胞のアポトーシス率を高めた(図4)。血清含有培地中でのこれらの抗体による処理に反応してのアポトーシスを、MCF-7細胞を抗体で72時間処理した後にHoescht 33258で評価した。ウサギIgGを対照として用いた。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
いくつかのヒト細胞株におけるTFF-1およびTFF-3タンパク質の発現を、逆転写酵素PCRを用いて評価した。発現をヒトの前立腺癌(22RV1、PC3、LnCapおよびDU145)、胃癌(AGS)、結腸直腸癌(HCT-116、COLO320DM、HT-29およびDLD-1)、卵巣癌(OVCAR5およびOVCAR8)および乳癌(MCF-7、T47D、BT-549およびMDA-MB-231)細胞株で試験した。β-アクチンをローディング対照として用いた(図5)。
高次構造特異的TFF1(α-TFF-1 pAb)およびTFF3(α-TFF-3 pAb)ポリクローナル抗体は、MCF-7乳癌細胞(図6(A))、PC3前立腺癌細胞(図6(B))、AGS胃癌細胞(図6(C))およびT47D乳癌細胞(図6(D))の生存を阻害した。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。ウサギIgGを対照として用いた。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
異種移植分析:MCF-7(5×106)細胞をマトリゲルに懸濁し、TFF1抗体(n=5、黒丸)または対照マウスIgG(n=5、白丸)のいずれかで処理した3から4週齢の無胸腺(nu/nu)雌ヌードマウスの第一の乳房(腋窩)脂肪体に注射した。TFF1抗体(200μg)を毎日2週間、腹腔内注射により送達した。マウスに同時に0.72mgの17β-エストラジオールを含む60日間放出ペレット(Innovative Research of America, Southfield, MI)を投与した。
試験したTFF1に対するマウスモノクローナル抗体(1C6、1A12、3A2、3A5、3B8、3F4、3F12、3G4、1A11、2B3、3B4、1C4、2C12、2A8、2D7、1E4、2E2、2H4(図8(A))および1C6、3F6、2C5、3F11、3F3(図8(B))はインビトロで胃癌細胞の生存率を低下させた。最も劇的な阻害効果は細胞のTFF1 1C6モノクローナル抗体とのインキュベーション後に観察された。顕微鏡写真(C)および(D)は、対照IgG群(C)に比べてのTFF1モノクローナル抗体1C6(D)の72時間のインキュベーション後の有効性を示す。これらの抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
抗体による処理に反応しての細胞生存を、前述のMTTアッセイにより評価した。各点は三重複測定の平均±標準誤差(SE)を表す。
本明細書に記載の高次構造特異的TFF特異的抗体を用いて、腫瘍細胞の成長を阻害する、または腫瘍細胞を死滅させる。癌療法に加えて、この方法は前癌状態もしくは病変または非癌過剰増殖障害を患うかその発症リスクの高い者に対して臨床上の利益を与えるために有用である。
Claims (27)
- トレフォイル因子1(TFF1)ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、該TFF1ポリペプチドの高次構造エピトープに結合する抗体。
- 前記高次構造エピトープが表3に示す高次構造エピトープから選択される、請求項1記載の抗体。
- トレフォイル因子1(TFF1)ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、表4に示す抗原決定基から選択される抗原決定基を含む抗体。
- トレフォイル因子1(TFF1)ホモ二量体ポリペプチドまたはヘテロ二量体ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、該TFF1ポリペプチドの高次構造エピトープに結合する抗体。
- 前記高次構造エピトープが表1に示す高次構造エピトープから選択される、請求項4記載の抗体。
- トレフォイル因子1(TFF1)ホモ二量体ポリペプチドまたはヘテロ二量体ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、表2に示す抗原決定基から選択される抗原決定基を含む抗体。
- トレフォイル因子3(TFF3)ホモ二量体、TFF3ヘテロ二量体ポリペプチド、またはTFF-3ホモ二量体の凝集物に特異的に結合する抗体であって、該TFF3ポリペプチドの高次構造エピトープに結合する抗体。
- 前記高次構造エピトープが表5に示す高次構造エピトープから選択される、請求項7記載の抗体。
- トレフォイル因子3(TFF3)ホモ二量体ポリペプチドまたはヘテロ二量体ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、表6に示す抗原決定基から選択される抗原決定基を含む抗体。
- 1C6、3F6、2C5、1D、1A12、3A2、3A5、3B8、3F4、3F12、3G4、1A11、2B3、3B4、1C4、2C12、2A8、3D7、1E4、2E2、2H4、1D8、および2D7から選択されるハイブリドーマ細胞株によって産生される、請求項1から9のいずれか一項記載の抗体。
- TFF1結合成分およびTFF3結合成分を含む、キメラ抗体組成物。
- 多量体である、請求項1から11のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1から12のいずれか一項記載の抗体を含む組成物であって、薬学的に許容される担体をさらに含む組成物。
- 腫瘍細胞の増殖または生存を阻害する方法であって、該細胞を請求項1から12のいずれか一項記載の抗体と接触させる段階を含む方法。
- 前記腫瘍細胞が上皮腫瘍細胞である、請求項14記載の方法。
- 前記上皮腫瘍細胞が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、子宮内膜癌、腎臓癌、甲状腺癌、胆管癌、食道癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、血液腫瘍、およびリンパ系腫瘍から選択される腫瘍由来である、請求項15記載の方法。
- それを必要としている被験者において癌、細胞増殖障害、または細胞生存障害を治療または予防する方法であって、該被験者に請求項1から12のいずれか一項記載の抗体を投与する段階を含む方法。
- 前記癌が上皮癌である、請求項17記載の方法。
- 前記上皮癌が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、子宮内膜癌、腎臓癌、甲状腺癌、胆管癌、食道癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、血液腫瘍、およびリンパ系腫瘍から選択される、請求項18記載の方法。
- 前記細胞増殖障害または細胞生存障害が、角化細胞過剰増殖、炎症細胞浸潤、子宮内膜症、サイトカイン変性、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の形成異常腫瘤からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項14から20のいずれか一項記載の方法。
- 化学療法剤または抗新生物剤である第二の化合物の投与をさらに含む、請求項14から20のいずれか一項記載の方法。
- 被験者由来の試験試料を請求項1から12のいずれか一項記載の抗体と接触させる段階、および該試料に結合する抗体のレベルを検出する段階を含む、該被験者の癌、細胞増殖障害、または細胞生存障害を診断する方法であって、対照試料における結合のレベルと比較した該試料における抗体結合のレベルの上昇が、癌、細胞増殖障害、または細胞生存障害の存在を示す方法。
- 前記癌が上皮癌である、請求項23記載の方法。
- 前記上皮癌が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胃癌、子宮内膜癌、腎臓癌、甲状腺癌、胆管癌、食道癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、血液腫瘍、およびリンパ系腫瘍から選択される、請求項24記載の方法。
- 前記細胞増殖障害または細胞生存障害が、角化細胞過剰増殖、炎症細胞浸潤、子宮内膜症、サイトカイン変性、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の形成異常腫瘤からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項23から26のいずれか一項記載の方法。
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