JP2010500092A

JP2010500092A - 流体貯蔵部を組み込んだ多孔質被覆

Info

Publication number: JP2010500092A
Application number: JP2009523422A
Authority: JP
Inventors: ホフマン，ハインリッヒ; ピブト，ローラン−ドミニク; ネフテル，フレデリック
Original assignee: デビオテックソシエテアノニム
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2010-01-07
Also published as: US20090324676A1; EP2059274A2; EP1891995A1; WO2008018024A2; WO2008018024A3

Abstract

内部の貯蔵部と通路を持つ多孔質構造を有し、該貯蔵部は流体が該貯蔵部と外部環境との間を動き得るように該通路を通して外部環境と連通している、薬剤のような流体の制御された放出のための多孔質被覆であって、該通路の少なくとも１群について、各々の通路が該通路の断面を部分的に減らす制限部材を含んでおり、それにより該通路を通って循環する流体について流量制限を引き起こす、ことを特徴とする多孔質被覆。
【選択図】図１ｆ

Description

本発明は、薬剤のような流体を含有するように改造された多孔質被覆に関し、該多孔質被覆は孔径及び孔分布が制御された多孔性を有する。本発明はまた、そのような被覆を製造する方法及びそのような方法で得られた物体に関する。

上に定義した多孔質被覆は、本出願人による特許出願EP 05 108 573.6、出願2005年9月16日、及びEP 06 114 127.1、出願2006年5月17日、に開示されている。
この従来技術は、薬剤の徐放に有利に用いられ得る多孔質被覆を示す。この効果のために、該被覆は内部のマイクロ多孔質構造と外部のナノ多孔質構造を含み、該内部構造の孔径は該外部構造の孔径より大きく、両方の多孔性は、薬剤を含む流体が該外部環境から該内部構造のマイクロ孔に、又はその逆に動き得るように互いに連続し、該内部構造のマイクロ孔は薬剤の貯蔵部として働く。

２つの別個の孔径の存在は、該被覆の有効性にとって本質的である。数日から数ヶ月にわたる薬剤の貯蔵と放出のために、該被覆は2つの孔径を組み合わせねばならない：該薬剤が貯蔵される貯蔵部として働く大きい径と、該薬剤の放出を制御する、放出される分子に関係したもう1つの径。マイクロメーターの径のキャビティーはインプラント(implant)の上にテンプレート(template)を堆積することにより作り出される。このテンプテートは例えば該基板上に堆積される単分散粒子で作られる。ナノ開口部(openings)は次の異なる方法で作り出される。第1の可能な実施態様において、テンプレート材料の第2の層が堆積され、該ナノ開口部は該2つの層の粒子間の相互作用に対応する。第2の可能な実施態様において、ナノ開口部は、ナノ多孔性材料の第2の層を付加することにより作り出される。最後に、該テンプレート材料は、例えば熱処理、により除去されそしてキャビティーが作り出される。

他の従来技術は、薬剤放出用途のための多孔質被覆を作り出す別の方法を示す。例えば、Reed, Looi 及びLye(CA 2 503 625) は合金の差動攻撃を用いる。該合金の1成分の除去により、彼らは多孔層を作り出す。Brandau及びFisher(US 6,709,379)は電解酸化と陽極酸化の組み合わせにより多孔性を作り出す。Herlein、Kovacs及びWolf(EP 1 319 416)は電気化学的に誘導されたピット形成(pitting)により金属ステント(stent)表面に孔を作り出す。しかし、これらの場合は何れも、作り出された多孔性は、孔径が均質であるか又は少なくとも均質な孔径分布を持つという欠点を持つ。その結果、薬剤の充填量が少ない（小さな穴）か、又は放出が短時間、即ち数時間、の間だけ起こる（大きな穴）ことになる。

使用前に、該被覆は薬剤で充填されねばならない。実用上、該内層の孔を充填するには、該薬剤は該外層を横切らねばならない。多孔質層への薬剤の充填は、既に文献に記載されている（例えば、R.S.Byrne及びP.B.Deasy、International Journal of Pharmaceutics 246(2002) 61-73参照）。該多孔質材料は溶液中に浸され、又は充填される薬剤の溶液で覆われる。それはある時間この溶液中に保持され、そして取り出された後該溶媒は蒸発される。該孔への該溶液の浸透を増加させるため、該材料の導入前に真空が作り出され、真空は次いで該材料が該溶液中にある間解除され、そして最後に、該液体を該孔の中に押し込むため、該溶液からの該材料の取り出しの間加圧が作り出される。

該外孔の径がどちらであっても、問題が起こる：
− もし該径が非常に小さいと、薬剤の充填に長時間（該放出期間よりも大）かかり、上記の充填過程の繰り返しが困難なことがある。
− もし該径が比較的大きい(important)と、薬剤の充填はより早くより容易に達成できるが、該薬剤は急速に放出される。
従って、上記の問題を解決する必要がある。

この問題を解決するための可能な取り組み方は、ナノ−孔が作り出される前にマイクロ−孔を充填することである。第1工程において、大きな穴によって開いている上部（外側に向かっての）が貯蔵部として働くであろう被覆中に、マイクロ−孔が作出される。次いで、該薬剤が該マイクロ−孔中に充填され、そしてナノ−孔を持つ第2の構造が堆積される。しかし、この手法は、正確な(exact)プロセスのみならず使用される材料（セラミック、ポリマー等）によっても異なるであろう幾つかの欠点を示す。最も多くの場合、該貯蔵部の充填後におけるナノ−多孔性の作出は、該マイクロ−多孔構造と該ナノ−多孔構造との間に付加的な境界面(interface)を作り出すであろう。境界面が該被覆の安定性に劇的な効果を持つことがある機械的な弱さを引き起こすことは、被覆及び薄いフィルムに関する文献でよく知られている。もし、この弱さを克服し機械的結合を改善ため、堆積後に例えば熱的又は化学的処理のような処理が適用されるならば、それらの効果は、充填される薬剤の有効性又は安全性に負の効果を持つことがある。

薬剤の迅速な充填と緩やかな放出が同時に可能な多孔質被覆を提供する。

より早い充填とより緩やかな薬剤放出を同時に得ることは、本発明の被覆により達成出来、本発明は、内部の貯蔵部と通路を持つ多孔質構造を有し、該貯蔵部は流体が該貯蔵部と外部環境との間を動き得るように該通路を通して外部環境と連通している、薬剤のような流体の制御された放出のための多孔質被覆であって、該通路の少なくとも１群について、各々の通路が該通路の断面を部分的に減らす制限部材を含んでおり、それにより該通路を通って循環する流体について流量制限を引き起こす、ことを特徴とする多孔質被覆に関する。

本発明は、次の図面によって説明される実施例により、より詳細に下記に議論される。
外層の孔との関連における内層の孔の、ある可能な実施態様を図式的に示すものである。外内部孔の、流動状態にある薬剤による充填を示すものである。該溶媒の蒸発を示すものである。溶媒蒸発後薬剤で完全に充填された内部孔を示すものである。外部孔の被覆からなる、本発明の第１の実施態様を示すものである。ナノ多孔性材料で作られたプラグからなる、本発明の第２の実施態様を示すものである。外層の孔との関連における内層の孔の、もう１つの可能な実施態様を示すものである。該外部孔の被覆からなる、本発明のある可能な実施態様を示すものである。該外部孔の外部の被覆からなる、本発明のある可能な実施態様を示すものである。ナノ多孔性材料で作られたプラグからなる、本発明のある可能な実施態様を示すものである。外外層の孔との関連における内層の孔の、もう１つの可能な実施態様を示すものである。ナノ多孔性材料で作られたプラグからなる、本発明のある可能な実施態様を示すものである。該内層は正に荷電され、該外層は中性であり、そして該分子は負に荷電されている、本発明のある可能な実施態様を示すものである。該孔の流動状態にある薬剤の充填のみならず、該外部ナノ多孔性構造が該内部構造の１部である、被覆のもう１つの可能な実施態様を示すものである。溶媒蒸発後薬剤で完全に充填された孔を示すものである。薬剤で充填され且つナノ多孔性材料で作られたプラグで被覆された孔を示すものである。部分的な孔閉鎖前の該多孔質珪素層を示す顕微鏡写真である。該孔は等間隔であり、５〜７マイクロメーターの直径範囲にある。該孔パターンは約５ミクロンの直線間隔を持つ正方形格子パターンである。 TiO₂浸漬被覆による部分的孔閉鎖後の２つの孔のクローズアップを示す顕微鏡写真である。該付加材料は小さな開口を除いて該穴の入り口を塞いだ。該孔とその孔の開口を制限するのに使用された付加材料を含む、該珪素の断面を示す顕微鏡写真である。

限定されない実施例として、ナノ−多孔性層は、EP 05 108 573.6又はEP 06 114 127.1に記載されている手法の1つにより作出される（図１ａ）。ナノ−多孔性は、充填される分子の径より大きな径であるように選ばれる。該薬剤は次いで、例えば、溶液中への該被覆される物体の浸漬、外的圧力の適用（図１ｂ）及び該溶媒の蒸発（図１ｃ）、を用いて組み込まれる。この手順は必要なら数回繰り返し得る（図１ｄ）。該充填プロセス後の間、該ナノ−多孔性層の多孔性は減少され(reduced)、そして該充填される分子の径と同様の径まで戻される。この径の減少は、例えば、しかし限定されるものではなく、狭める手法（図１ｅ）又はプラグ(plug)手法（図１ｆ）により行うことができる。

狭める手法（図１ｅ）
１つの可能な実施態様において、該部材は該孔壁上に堆積された被覆である。１つの可能な実施態様において、該ナノ−多孔性は、数ナノメートルの狭い通路により接続された数１０ナノメートルのキャビティーの集合である（図２ａ）。狭める手法において、該分子の径よりも遥かに大きな径を持つ通路が作出される。該薬剤は次いで該埋め込まれたマイクロキャビティー中に充填され、そして該通路径は例えば酸化物の表面沈殿により減少される（図２ｂ）。

もう１つの可能な実施態様において、該部材は該孔壁の１部だけに堆積される（図２ｃ）。好ましい態様において、該部材は該被覆の外側に向かう壁の部分に堆積されるであろう。

該部材の無い状態での該外層の孔径は、好ましくは該部材のある状態での孔径の少なくとも３倍より大きい。
ある特定の実施態様において、該部材の無い状態での該外層の孔径は約１００nmである。この場合、該部材のある状態での該外層の孔径は３０nmより小さい値であり得る。

プラグ手法（図１ｆ）
もう１つの実施態様において、該部材は、該外層の多孔性より小さい多孔性を有し、そして該被覆の外部に隣接して置かれるプラグである。
ある可能な実施態様において、該ナノ開口は、該内部構造の頂部に堆積されたナノ多孔層により作出される。該ナノ多孔性は、数ナノメーターの通路と接続した数１０ナノメーターのキャビティーの組み合わせである（図２ａ）。該プラグは、例えば、適切なゾル前駆体を該キャビティー中に導入し、そしてその場でのゲル化を誘導することにより作出される（図２ｄ）。次いで、このゲルの乾燥が、その構造を完全に維持するため、超臨界条件下で行われる。
もう１つの可能な実施態様において、該ナノ開口は、該テンプレート材料の２つの粒子間にある接触表面により作出される（図３ａ）。この態様において、該テンプレートは１層より多い粒子層から作られ、そして、部分的にだけ被覆される上部層以外の全てのテンプレート粒子層を被覆するため、該被覆材料が堆積される。該プラグは、例えば、該上部キャビティー中にナノ粉を沈殿することにより作出される。もう１つの可能な実施態様において、該プラグは、該上部キャビティー中にゾルを導入しそしてゲル化を誘導することにより作出される（図３ｂ）。次いで、このゲルの乾燥が、その３次元構造を完全に維持するため、超臨界条件化で行われる。

被覆を製造するためのプロセス（図１ａ〜１ｆ）
本発明はまた、先に定義したような多孔質被覆（２）を生産するためのプロセスを含み、該プロセスは次の工程を含む：
− 第１の多孔性（３）を有する内層を基板（１）上に供給し、
− 第２の多孔性（４）を有する外層を該内層上に供給し、該外層の孔径は該内層の孔径より小さく、
− 該内層の孔に薬剤を充填し、該充填は該外層の孔を通してなされ、
− 該薬剤がより制限された仕方で該外層の孔を通過し得るように、該外層の
孔の平均断面を制限する。

ある可能な実施態様において、該充填手順は、該被覆中に充填される薬剤（５）の溶液を調製し、該被覆を所定の時間この溶液中に浸漬し、該溶液から該被覆を取り出しそして最後に残留溶媒（６）を蒸発させることにより成される。この手順は数回繰り返し得る。
もう１つの実施態様において、該薬剤溶液は直接に該被覆の表面上に堆積され、そして該溶媒は蒸発される。

もう１つの実施態様において、該被覆と該溶液との間に電界が適用される。もし該薬剤分子が荷電されていれば、この電界はその該被覆中への混和を促進するであろう。

ある好ましい実施態様において、該充填工程は、該外部環境と該内層の孔の内部空間との間の圧力勾配の使用を含む。
ある好ましい実施態様において、該圧力勾配は次のように作出される：
− 最初に、充填される該被覆の周りに真空を作出し
− 次いで、充填される薬剤の溶液中に該被覆を浸漬し
− 次いで、該真空を解除し、そして加圧を作出し
− 最後に、該被覆を該溶液から取り出す。

１つの可能な実施態様において、該制限工程は、該孔壁（７）の被覆である。
ある好ましい実施態様において、該孔壁の被覆は、酸化物の表面沈殿によりなされる。
もう１つの好ましい実施態様において、該孔壁の被覆は、ゾル前駆体で該被覆の表面を覆い、そして局部的なその場のゲル化を誘導することによりなされる。
ある好ましい実施態様において、このゲル前駆体は浸漬被覆により堆積される。
もう１つの実施態様において、該孔壁の被覆は、例えば化学蒸着又は物理蒸着のような蒸着によりなされる。
もう１つの実施態様において、該孔壁の被覆は、該多孔質被覆上への材料のスパッターによりなされる。
ある可能な実施態様において、該ナノ多孔質被覆の外側に向かっての上部だけが径の制限を受ける。

もう１つの可能な実施態様において、該制限工程は、該外層の多孔性より小さいナノ多孔性を有するプラグ（８）の配置を含む。

もう１つの可能な実施態様において、該ナノ多孔質構造は、該内部構造の上部に対応する（図５ａ）。該薬剤の充填後、該内部構造の上部、即ち該外部構造、はプラグで閉じられる。このプラグは、例えば、ゾル前駆体を該外部構造中に挿入し、そしてゲル化を誘導することにより得ることができる。

サンドイッチ層
もう１つの実施態様において、該内層は正に荷電され、交互的に負に荷電され、該外層は中性であり、そして該薬剤は負に荷電され、交互的に正に荷電される。

充填のため、電界が該被覆と該薬剤溶液の間に適用される。該薬剤分子は該内部構造と逆に荷電され、それらの貯蔵部への移行は促進されるであろう。該外層は、例えばｐＨを調節し等電点とすることにより、中性に保持される。この方法では、薬剤分子はそれらの該外部構造を通る移行の間邪魔されない。もしこの外部構造が荷電されている場合には問題を生じる。もし該分子が負に荷電され、それ故該内部構造が正に荷電され、そして該外部構造が正に荷電されていると、分子は該被覆上に引付けられるが、引力のため該貯蔵部への進入が困難になるであろう。それらは該外部構造中にくっつけられるであろう。もし、該外部構造が負に荷電されれば、該分子は最初反発力を感じ、該被覆中に浸透すらしないであろう。

用途
これらの物の主な用途は、上記の様々な実施態様とその変形から理解され得るように、薬剤溶出を伴う医療用インプラントである。特に重要なのは、ステント、整形外科及び歯科用インプラントである。多孔性は、長時間にわたって制御された仕方で内容物を放出する薬剤貯蔵部として使用される。

ステントの場合、該被覆は１種又は数種の薬剤で充填され得る。それは、非限定的な例である次の薬剤の組み合わせであり得る：酸化防止剤、炎症防止剤、凝固防止剤、脂質代謝を変化させる薬剤、増殖防止剤、ネオプラスチック防止剤、組織成長刺激剤、機能性蛋白質/因子放出剤、化学療法剤、組織吸収促進剤、付着防止剤、殺菌剤、防腐剤、プロテオグリカン、ＧＡＧ(GAG’s)、遺伝子放出(gene delivery)、繊維化防止剤(antifibrotics)、移行防止剤(anti-migratory agents)、治療促進剤(pro- healing agents)、ＥＣＭ/蛋白質生成防止剤、細胞安定化剤(cytostatic)、増殖防止剤、成長防止剤。
より具体的には、それは例えば、但し限定はされない、次のような薬剤で充填され得る：Paclitaxel(Taxol)、Sirolimus(Rapamycin)、Everolimus、Zotarolimus(ABT-578)、Tacrolimus、Dexamethasone、Biolimus A9、Des-asparate angiotensin I(DM-1)、Sialokinin、Cerivastatin、Cilostazol、Fluvastatin、Lovastatin、Pravastatin、Simvastatin、platin、Oxalyplatin、Platin analogs。

該物はまた、整形外科又は歯科用インプラントであり得、その場合該孔は先に議論されたステントと同様の仕方で改変され得る。その場合、得られる多孔性は、興味深いことに、例えば、但し限定はされず、骨成長因子のような成長因子を貯蔵し、生物学的相溶性を増し、抗菌剤の貯蔵により感染を防止し、又は骨もしくは軟骨組織が成長し該インプラントに固体状に付着できる領域を作出する。

従って、該基板は金属、セラミック又はポリマーで作り得る。それはまた生分解性材料でも作り得る。

純珪素からなる被覆が、直径４〜６マイクロメーターの範囲の孔を持って製造された。規則的な孔パターンが、正方形格子中で互いに５マイクロメーターの範囲の間隔を持った円筒状孔の規則的な連続として、該被覆中に作られた（図６ａ）。孔の深さは５−３０ミクロンの範囲である。
6.8重量％のTiO₂と3.5重量％のPVAを含む、酸化チタン（Techpowder、ローザンヌスイス）の懸濁液が１０mlビーカー中に調製された。該サンプルの孔充填の必要の無い領域をマスクするのに、ポリマーフィルムが使用された。該サンプルは次いで、浸漬被覆装置（Speedline technologies、米国）を用い、該液体への導入及び取り出しとも１２００mm/分の垂直速度として、上記のTiO₂懸濁液中に浸漬された。サンプルは耐候室中において３７℃で１０分間乾燥された。
該表面上に存在する元の孔は図６ｂ及び６ｃに示すようにTiO₂により部分的に閉じられた。これら２つの図から、該材料が該内部孔と該外部媒体との間の通路を部分的に遮蔽することを明瞭に見ることができる。図６ｂから、該新開口の直径は元の孔の開口直径の１０％よりも小さいと評価され得る。

Claims

内部の貯蔵部と通路を持つ多孔質構造を有し、該貯蔵部は流体が該貯蔵部と外部環境との間を動き得るように該通路を通して外部環境と連通している、薬剤のような流体の制御された放出のための多孔質被覆であって、該通路の少なくとも１群について、各々の通路が該通路の断面を部分的に減らす制限部材を含んでおり、それにより該通路を通って循環する流体について流量制限を引き起こす、ことを特徴とする多孔質被覆。
内部マイクロ−多孔質構造と外部ナノ−多孔質構造を有し、該内部構造の孔径は該外部構造の孔径より大であり、両方の多孔性(porosities)は互いに連続しており、該内部マイクロ−多孔質構造の孔は該貯蔵部を形成し、そして該外部ナノ−多孔質構造の孔は該通路を形成している、請求項１に記載の多孔質被覆。
該外部ナノ−多孔質構造がナノ−多孔質層である、請求項２に記載の多孔質被覆。
該被覆が酸化物、リン酸塩、炭酸塩、窒化物又は炭窒化物のようなセラミックで作られたものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の多孔質被覆。
該被覆が金属で作られたものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の多孔質被覆。
該被覆がポリマー又はヒドロゲルで作られたものである、請求項１〜３の何れか1項に記載の多孔質被覆。
該被覆が生分解性材料で作られたものである、請求項１〜３の何れか1項に記載の多孔質被覆。
該制限部材が該孔壁上に堆積された層である、請求項１〜７の何れか１項に記載の多孔質被覆。
該層が該孔壁の１部分のみに堆積されている、請求項８に記載の多孔質被覆。
該層が、表面沈殿により、ゾル−ゲル法(route)により、ＣＶＤにより、ＰＶＤにより、エピタキシー成長により、スパッターにより、イオン注入により、シラングラフトにより又は電析により堆積されたものである、請求項8又は9に記載の多孔質被覆。
該部材が無いときの該外層の最小孔径が、該部材が有るときの最小孔径より少なくとも2倍大きい、請求項8又は9に記載の多孔質被覆。
該部材が無いときの該外層の最小孔径が約１００nmである、請求項11に記載の多孔質被覆。
該部材が有るときの該外層の孔径が５０nmより小さい、請求項11に記載の多孔質被覆。
該制限部材が、該外層の平均孔径より小さい平均孔径を持つプラグ(plug)である、請求項１〜13の何れか1項に記載の多孔質被覆。
該プラグが、表面沈殿により、ゾル−ゲル法により、ＣＶＤにより、ＰＶＤにより、エピタキシー成長により、スパッターにより、イオン注入により、シラングラフトにより又は電析により形成されたものである、請求項14に記載の多孔質被覆。
該内部構造が正に荷電され、交互的に負に荷電され、そして該薬剤が負に荷電され、交互的に正に荷電される、請求項１〜15の何れか1項に記載の多孔質被覆。
次の工程を含む、請求項1及び５から１６の何れか1項に記載の多孔質被覆の製造方法：
− 多孔性を有する層を基板上に供給し、
− 該層の孔を薬剤で充填し、
− 該薬剤が、より制限された仕方で該孔を通過し得るように、該外部環境と直接接触する孔の平均断面を制限する。
次の工程を含む、請求項２から１６の何れか1項に記載の多孔性被覆の製造方法：
− 第1の多孔性を有する内層を基板上に供給し、
− 第2の多孔性を有する外層を該内層上に供給し、該外層の孔径は該内層
の孔径より小さく、
− 該内層の孔を薬剤で充填し、該充填は該外層の孔を通してなされ、
− 該薬剤がより制限された仕方で該外層の孔を通過し得るように、該外層
の孔の平均断面を制限する。
該薬剤を含有する溶液中に該被覆を浸漬することにより、該被覆が該薬剤により充填される、請求項17又は18に記載の方法。
該被覆を該溶液中に浸漬する前に、該被覆と該溶液との周りに真空が作り出される、請求項19に記載の方法。
該溶液から該被覆を引き出す前に、該被覆と該溶液の周りに圧力が適用される、請求項19又は20に記載の方法。
該薬剤を引き込みそして該被覆を充填するため、該被覆の内層と該溶液との間に電界が作り出される、請求項17又は18に記載の方法。
該制限工程が該孔壁の被覆である、請求項17又は18に記載の方法。
該制限工程が、該外層の多孔性より小さいナノ多孔性を有するプラグの設置を含む、請求項17又は18に記載の方法。
該制限工程が、表面沈殿により、ゾル−ゲル法により、ＣＶＤにより，ＰＶＤにより、エピタキシー成長により又は電析によりなされる、請求項23又は24に記載の方法。
次の工程を含む多孔質被覆を製造する方法：
− 第1の多孔性を有する内層を基板上に供給し、
− 第2の多孔性を有する外層を該内層上に供給し、該外層の孔径は該内層の孔径より小さく、
− 該内層の孔を薬剤で充填し、該充填は該外層の孔を通してなされ、該内層は正に荷電され、交互的に負に荷電され、該外層は中性でありそして該薬剤は負に荷電され、交互的に正に荷電される。
該内部構造は正に荷電され、交互的に負に荷電され、該外部構造は中性であり、そして該薬剤は負に荷電され、交互的に正に荷電される、多孔質被覆。