JP2010500074A - 体内の細胞又は組織と相互作用する装置、システム、及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、装置又はサポート、システム、及び方法に係り、体内の標的細胞又は組織との正確に標的とされた並びに/あるいは非常に制御された相互作用が与えられる。サポートは、サポートを細胞又は組織に対して選択的に接続するよう人間工学に基づく接続インターフェイスを与え、かかる細胞又は組織に対する悪影響を少なくとも最小限にする。システムは、サポートと動作可能に関連付けら得る遠隔設備を与える。方法は、サポート及び/又はシステムを用いるよう段階を有し、とりわけ、治療、診断及び/又は監視技術を向上させ、また、周囲の健康な細胞又は組織、及び/又は身体全体に悪影響を及すことなく、例えば病変又は異常がある細胞又は組織との相互作用に対する感応性及び選択性を高める。
Description
本願は、米国仮特許出願番号60/644,540、「Electronically Controlled Capsule For Releasing Radiation」、2005年1月18日出願、米国仮特許出願番号60/644,539、「Electronically Controlled Capsule」、2005年1月18日出願、米国仮特許出願番号60/644,538、「Electronically Controlled Ingestible Capsule」、2005年1月18日出願、米国仮特許出願番号60/644,518、「System And Method For Controlling Traversal Of An Ingested Capsule」、2005年1月18日出願、米国仮特許出願番号60/606,276、「Electronically Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament」、2004年9月1日出願、米国仮特許出願番号60/605,364、「Electronically And Remotely Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament」、2004年8月27日出願、米国仮特許出願番号60/738,238、「System And Method For Interacting With a Cell or Tissue」、2005年11月18日出願、米国仮特許出願番号60/805,223、「Electronic Capsule And Method For Treating Gastrointestinal Disease」、2006年6月20日出願、及び、米国仮特許出願番号60/805,645、「Medicament Delivery System And Process」、2006年6月23日出願、に関連付けられ、前述の参照の各々は、本願の譲受人に譲り受けられており、そのため一部参照として明らかに組み込まれるものである。
本願は、全般的に体内の標的細胞及び/又は組織と相互作用することを向けられる。より特には、本願は、正確に制御された物質又は粒子(薬剤、ナノ粒子等)、並びに正確且つ一貫した治療又は診断プロセスをもたらすよう、高められた診断/治療、向上された治療精度、及び資質(quality)観察情報を得るための装置及び方法に向けられる。
撮像又は観察機能を有する装置は、技術的に既知である。例えば、本願に参照として組み込まれるAlfano外による米国特許第6,240,312号、2001年5月29日発行(特許文献1)は、消化管を横断する際に診断的画像を取得するカメラを有する服用可能なカプセルについて記載する。加えて、やはり本願に参照として組み込まれるCrowley外による米国特許第6,324,418号、2001年11月27日発行(特許文献2)は、少なくとも部分的に、組織スペクトロスコピーを行なうためのカプセルについて記載する。
上述された装置等に関連付けられる撮像及び診断性能を介して与えられる利点にもかかわらず、とりわけ、観察又は治療プロセス中に診断及び/又は治療ツール又はサポート(内視鏡又はカプセル等)と体内の細胞又は組織との間の相互作用を可能な限り静的である(static)ように維持するよう適切である装置及び/又はシステムは、依然として必要とされている。例えば、内視鏡の先端上に与えられる検出プローブ等を使用して病状を記録しようとする際、検査中の内視鏡及び/又は細胞又は組織の互いに対する運動は、不鮮明な画像及び重要なデータの欠損を引き起こし得る。
また、とりわけ標的とされた並びに/あるいは非常に制御された物質又は粒子運搬を正確に達成するよう適切である装置及び/又はシステムは、更に必要とされる。即ち、特定の薬剤運搬用途に対して適切である装置(カプセル等)は開発されており、既知である(例えば、米国特許第5,951,538号及び第6,719,684号参照)が、典型的には、かかる装置は、比較的柔軟性がなく、実質的に限られた性能及び/又は利用を有する。例えば、かかる装置は典型的には、薬剤の放出(リリース)又は運搬を、計画性を有さず(haphazardly)且つ有限で不確定な期間のみ、サポートする性能を有する。加えて、かかる既知の装置はまた、身体及び/又は作用又はプロセス(流体流、消化等)に不利な効果又は相互作用(大量出血を引き起こす等)を有し得る。故に、制限を有することなく、例えば、(i)薬剤の有効性を高めること、(ii)患者が処方に従わないことに関連する原因を低減又は排除すること、(iii)安定した薬剤濃度の保持を支援すること、(iv)必要とされる薬剤投与、診断的方法、又は必要とされる他の同様の治療/監視を低減するかあるいは最小限に抑える支援をすること、(v)治療経過にわたってリアルタイムで疾病あるいは細胞又は組織を監視すること、及び/又は、(vi)診断及び/又は治療ツール又はサポート(support)と細胞又は組織との間の相互作用を安定化させること、を可能とする装置又はサポート及び/又はシステムが必要とされる。
前述を考慮し、本発明の有益な態様によれば、典型的なサポートは与えられる。該サポートに対して、少なくとも1つの人間工学に基づく接続インターフェイスは、サポートを体内の細胞又は組織に対して選択的に接続することができる。該典型的なサポートは、開示される通り、細胞又は組織に対する1つ又はそれより多くの動作を達成することができる少なくとも1つのモジュールを有する。
本発明の他の有利な態様によれば、モジュールは、1つ又はそれより多くのリザーバを有し得る。該リザーバは、薬剤、ナノ粒子、あるいは他の細胞又は組織相互作用材料を有する少なくとも1つの物質又は溶体を保持することができる。望ましくは、少なくとも1つの運搬機構は、リザーバと動作可能に関連付けられ得、かかる運搬機構は、望ましくは少なくとも1つの物質又は溶体を選択的に運搬することができる。他の態様によれば、モジュールは、細胞又は組織を撮像することができる1つ又はそれより多くのイメージャ、及び/又は、細胞又は組織に直接的又は間接的に関連付けられる1つ又はそれより多くの特徴又は病状を検出することができる1つ又はそれより多くのセンサ、及び/又は、細胞又は組織に対してあるいはそれらの周囲に光を与えることができる1つ又はそれより多くの照明器(イルミネータ)を有し得る。
本発明の有利な一態様によれば、サポートは、少なくとも1つのモジュールと動作可能に関連付けられるコントローラを有し得、制御された動作を可能にする。かかるコントローラは、本発明の他の有利な態様にしたがって、1つ又はそれより多くの遠隔設備と連絡する(communicating)ことができるコミュニケータを有し得る。
本発明の更なる有益な態様において、コントローラは、1つ又はそれより多くの物質の制御された運搬を可能にするよう、運搬機構に動作可能に関連付けられ得る。かかるコントローラは、1つ又はそれより多くのセンサを有し得、該センサは、例えば1つ又はそれより多くの物質の制御された運搬を信号で伝える(signal)よう、少なくとも部分的に作動する。かかるコントローラはまた、少なくとも1つの遠隔設備と連絡することができるコミュニケータを有し得る。該遠隔設備は望ましくは、1つ又はそれより多くの物質又は溶体の制御された運搬を信号で伝えることができる処理装置又はシステムを有する。
本発明の更に有利な一態様によれば、人間工学に基づいた接続インターフェイスは、1つ又はそれより多くのポリマ接着剤又は生体接着剤、例えば1つ又はそれより多くの静電作動されるマイクロ構造(静電作動される素子又はフック等)である、1つ又はそれより多くのマイクロ素子及び/又はナノ素子、1つ又はそれより多くのナノピラー又はナノピラーアレイ、及び/又は1つ又はそれより多くの吸引素子又は吸引システム、を有し得る。本願の人間工学に基づく接続インターフェイスはまた、1つ又はそれより多くの可変の(changeable)ウェッティング材料等である更なる特性を有し得る。
本発明の更に他の有利な態様によれば、典型的なシステムにおいて、望ましくは体内への挿入が可能である少なくとも1つのサポートは、そこに動作可能に関連付けられる少なくとも1つの人間工学に基づく接続インターフェイスを有する。かかるサポートはまた、望ましくはそこに動作可能に関連付けられる少なくとも1つのモジュールを有する。該モジュールは、体内の細胞又は組織に対する少なくとも1つの動作を達成するよう適切である。該典型的なシステムの望ましい一態様において、かかるシステムは、例えばモジュールに動作可能に関連付けられ得るコントローラを有する。他の望ましい態様において、モジュールは、遠隔設備と動作可能に関連付けられ得、それと連絡及び/又は相互作用する。
本発明の更に他の有利な態様によれば、細胞又は組織と相互に作用する方法が与えられる。該方法は、少なくとも以下の段階:(i)身体における1つ又はそれより多くの範囲に対して少なくとも1つのサポートを取り入れる段階、(ii)少なくとも1つのサポートを身体の標的細胞又は組織に対して接続する段階、(iii)少なくとも1つのサポートを介して、細胞又は組織に対する少なくとも1つの動作を実行する段階、及び、(iv)少なくとも1つのサポートをあるイベントに応じて断絶(disconnect)する段階、を有し得る。該イベントとは、制限的ではなく例えば、動作の実行、又は所定の時間の経過、又は所定の供給源量(物質又は薬剤等)の枯渇、又は細胞又は組織に対する拒絶反応の検出、又は(例えばセンサを介する)サポート又は遠隔設備(ユーザインプット又は制御の手段を有するプロセッサ又は監視装置等)によって生成される信号、である。
本発明に関連する更なる有利な特徴、態様、及び/又は機能は、特に添付の図面を参照して以下の詳細な説明から明らかとなる。図面は、本発明の対象が属する技術の当業者が本発明の具体例をよりよく理解することを支援するよう参照される。
図面を参照すると、以下において、本願の一部をなす図面を参照して本願の多種の例及び/又は態様が詳細に説明されるが、他の追加的及び/又は代替的例、態様、及び/又は特性は、本願の範囲から逸脱することなく同等に使用され得る、ことは理解されるべきである。本願の有利な特性は、例えば継続中の米国仮出願番号第60/787454号、2006年3月30日出願、「Expandable Digestive Pill and Method of Use Thereof」によって開示及び提案される食餌療法の用途を含む多種の用途において用いられ得る。
まず図1を参照すると、本願の例証としての一態様に従った典型的なサポート10が図示されている。図示される通り、かかるサポート10は、細胞又は組織に対する1つ又はそれより多くの動作を達成することができる少なくとも1つの動作モジュール12a−12eを有する。
例えば、本願の一態様において、サポート10は、多種の物質(診断又は治療薬剤等)を運搬する1つ又はそれより多くの運搬モジュール12aを有し得る。本発明の望ましい一態様において、運搬モジュール12aは、リザーバモジュール12bに動作可能に関連付けられ得る。しかしながら、このことは、本発明の他の態様においては必ずしも当てはまらない。それは、特定の状況において、サポート10自体が1つ又はそれより多くの薬剤等を(例えば表面コーティング又は輸液を介して)直接的に収容するよう適切であり得、そのため少なくとも部分的にリザーバ手段及び運搬手段のいずれとしての役割も有し得る、ことが予測できるためである。本発明の更に他の態様において、少なくとも1つのリザーバモジュール12bは、サポート10内において収容され得るかあるいは画定され得、各リザーバモジュール12bは、そこに動作可能に関連付けられる弁及び/又はポンプ等である運搬モジュール12aを有する。本発明の更に他の一態様において、各運搬モジュール12aは、(例えば制御信号を介して)直接的又は間接的に制御されるよう制御モジュール14及び/又はセンサ15と動作可能に関連付けられ得、リザーバの内容物は、所望の通りに、標的細胞又は組織に対して放出又は運搬され得る。かかる放出又は運搬は、特定の疾病又は薬剤パラメータに処置を施すよう必要である所定のパターン又はプログラム可能なパターンに従って達成され得る。故に、本発明のサポート10は、多種の診断及び/又は治療機能に対して有益に利用され得る。
本発明から当業者は、本発明の趣旨及び/又は範囲から逸脱することなく前述された運搬/リザーバ配置に対する変形を容易に認識する、ことが留意される。例えば、ポリマを有して形成される人工筋肉が所望に応じて利用され得る。該人工筋肉は、与えられる電気信号に応じて制御可能に拡張又は収縮し、そのリザーバ及び/又は内容物に対して制御された圧力を加え、それによって内容物に対して効果(混和、分注等)をもたらすようにする。
本発明に従ったサポート10に動作可能に関連付けられ得る他のモジュールは、制限的ではなく、(i)照明モジュール12c(LED又は他の適切な光源等); (ii)検出モジュール12d(センサアレイ、CCD等);及び/又は、(iii)少なくとも1つの撮像モジュール12e(マイクロビデオCCD等)を有する。上記(i)の照明モジュール12cは、サポート10の近くにおける標的細胞又は組織に衝突しそこから反射される少なくとも1つの光又はレーザビームを放射するよう適切であり、標的細胞又は組織に関連付けられる明確な光反射性特性が識別可能及び/又は測定可能であるようにする。上記(ii)の検出モジュール12dは、入射光を検知して対応する信号を生成するよう適切であり、例えば標的細胞又は組織を近接する細胞又は組織から区別することを容易にする。上記(iii)の撮像モジュール12eは、画像を収集及び/又は伝達するよう適切であり、人又はコンピュータ支援検出システム(CAD、CADx等)は、標的細胞又は組織のテクスチャにおける変化を検出し得る。
更に図1を参照すると、本発明に従ったサポート10は、生体適合性材料から作られ得、サポート10は、少なくとも体内に残る時間の間は生体適合性がある。例えば、本発明の一態様において、サポート10は、植込み型装置(ペースメーカーリード(pacemaker leads)及び心臓人工器官装置(cardiac prosthesis devices)等)を作るよう典型的に使用される材料から作られ得る。適切な材料には、例えば、Dow Chemical Company社から入手可能である一連のPellethane(登録商標)2363ポリエーテルウレタン材料、及びPolymer Technology Group, Inc社から入手可能であるElasthaneポリエーテルウレタンが含まれ得る。また適切であり得る他の典型的な材料には、同様にPolymer Technology Group, Inc社から入手可能であるPurSil(登録商標)及びCarboSil(登録商標)が含まれる。
本発明の他の態様におけるサポート10は、本願発明に一致する多種の異なる人間工学的及び/又は機能的目的を達成するよう必要である、多種の形状、寸法、色、テクスチャ、及び/又は他の特徴又は特性を有し得る。例えば、本発明の望ましい一態様によれば、サポート10は、少なくとも1つの人間工学に基づく接続インターフェイス16、又はサポート10と身体との間の相互作用を行なう接続インターフェイスを有して、望ましくは、身体の快適性及び優れた状態、並びにサポート10の性能及び/又はそれによって与えられるかあるいは関連付けられる特性又は機能を最適化するようにする。本発明の他の態様によれば、サポート10は、直径がサブミクロン乃至数ミクロンの範囲の寸法である孔を有する微小孔性膜を有し得る。該膜は、物質又は粒子を注入又は浸透され得、例えばなんらかの機械的手段による膜の伸張時に、物質又は粒子は、特定の範囲にわたって制御された速度で放出され得る。他の一態様において、物質又は粒子は、特定の場所に対して運搬可能であるよう、サポート10の表面18上へとコーティングされ得る。圧力、熱、レーザ光等は、コーティングされた物質又は粒子のサポート10の表面から体内の標的範囲までの移動を容易にし得る。
また、本願発明から当業者は、サポート10に対する変形が本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなくなされ得ることを容易に認識する、ことが留意される。例えば、サポート10の少なくとも一部は、実質的に透明又は半透明であり得、所望される波長の光が少なくとも1つの方向において照明モジュール12eを介して発され得るようにする。他の例によれば、サポート10は、内視鏡又は同様の装置の形状を取り得る。該内視鏡は、それに動作可能に関連付けられる1つ又はそれより多くのモジュールを有する先端を有し得る。
更に図1を参照すると、本発明の有利な一態様に従って、サポート10はまた、そこに動作可能に関連付けられるコントローラを有し得る。例えば、図示される通り、コントローラ20は、サポート10の1つ又はそれより多くのモジュールと動作可能に関連付けられるよう与えられ得、かかるモジュールの動作に影響を及すかあるいは制御する。コントローラ20は望ましくは、サポート10のモジュール及び/又は遠隔設備22(コンピュータ等)、及び/又は接続インターフェイス16との相互作用を促進するよう適切である処理及び連絡機能を有する。例えば、コントローラ20は、サポート10のモジュールに関する多種の制御動作に影響を与えるよう適切であるマイクロプロセッサ24、及び遠隔設備22の対応する素子と(例えばワイヤレス信号を介して)連絡するよう適切であるトランスミッタ/レシーバ26を、制限的ではなく有し得る。当業者は、多種の処理及び/又は連絡技術が効果的に利用され得ること、及びかかる技術が本願発明の範囲内にあると見なされるべきであることを容易に認識することを理解する。
本願発明の装置に関連付けられ得る多種の有益な態様及び特徴が認識及び説明されてきたが、これより図2−9を参照して、かかる装置が特にその接続インターフェイスに関してどのように特徴付けられ得るかに関し、多種の例証が以下に説明される。
図2を参照すると、本発明の一態様によれば、接続インターフェイスは、サポート10の表面18に関連付けられる1つ又はそれより多くの接着剤及び/又は接着層(例えばポリマベース)28を有し得る。加えて、かかる接着剤又は接着層(破線で図示)の特性は、本発明の望ましい一態様において、例えば意図する標的細胞又は組織に依存して、負に帯電されるかあるいは正に帯電される生体接着剤に変えられ得る。即ち、標的細胞又は組織30に対するサポート10の接続は、サポート10に関連付けられる接着剤又は接着層の特性を変えることによって向上又は修正され得、標的細胞又は組織上に発現される特定の残留物に対する親和性を強めるか、あるいは、かかる細胞又は組織に関連付けられるプロテイン又はレセプタに対する親和性を強めるようにする。例えば、生体接着剤は、生体接着性材料を固形の疎水性サポート表面媒体又はマトリクス、及び/又は接着層マトリクスへと組み込むことによって、あるいは、生体接着性材料をpH感応性(pH sensitive)サポート表面マトリクス及び/又はpH感応性接着層マトリクスに組み込むことによって、作られ得る。効果的な生体接着インターフェイスを展開する他の技術は、当業者には容易に明らかである。
本発明の有益な一態様によれば、例えば強化された生体接着特性を有するポリマが与えられ、無水物ポリマ又はオリゴマがポリマへと組み込まれる。オリゴマ賦形剤は、プロテイン、多糖類、及び合成生体適合性ポリマを含む幅広い親水性及び疎水性ポリマへと混合され得るかあるいは組み込まれ得る。無水物オリゴマは、有機添加物のみの使用に加えて生体接着を向上させるよう酸化金属粒子と組み合わされ得る。電子電荷及び疎水性/親水性による有機色素は、ポリマの生体接着特性を該ポリマへと組み込まれる際に増大又は低減するよう、使用され得る。通常は生体接着性ではない幅広い多種のポリマへのオリゴマ化合物の組込みは、粘膜(mucosal membranes)等である組織表面に対するポリマの接着力を増大させるよう、使用され得る。
本発明から当業者には明らかであるように、多種の化学基及び/又は生体接着性材料は、接着層28媒体又はマトリクスにおいて組み込まれ得、細胞又は組織との相互作用又は接続を向上する。例えば、陽イオン界面活性剤は、正に帯電される接着層を作るよう利用され得る。また、陰イオン界面活性剤は、負に帯電される接着層を作るよう利用され得る。更には、非イオン界面活性剤は、中性に帯電される(neutrally charged)接着層を作るよう使用され得るか、あるいは、両性イオン界面活性剤は、可変に帯電される接着層を作るよう使用され得る。
本発明の他の有益な態様によれば、ポリマ接着剤又は接着層が利用され得、該ポリマ接着剤又は接着層は、pH感応性であるか、あるいは純pH感応性(purely pH sensitive)材料を有するか、あるいはpH感応性材料、塩感応性(salt−sensitive)、水感応性、及び/又は生体接着性材料(例えばポリマベース)の混合物を有する。pH感応性及び塩感応性材料は、例えば、不活性水感応性(inert water sensitive)材料と混合され得る。不活性とは、トリガ領域におけるpH又は塩濃度の変化によって実質的に影響を及されない材料、を意味する。不活性材料に対するpH感応性材料の比率を変えることによって、トリガの後及び放出前のタイムラグ(time lag subsequent to triggering and prior to relase)は、有利に調整され得る。例えば、本発明の少なくとも1つの態様に従った接着剤又は接着層28は、pHがトリガpHを上回って増大し、接着層28を例えば標的細胞又は組織に引き付けるよう活性化させる(activated so as to attract to a targeted cell or tissue)まで、溶体又は環境において安定しているよう、形成され得る。同様に、本発明の少なくとも1つの他の態様において、接着層28は、溶体において安定しているよう形成され得、pHがトリガpHを下回るよう低下する際、接着層28は、標的細胞又は組織に引き付けるよう活性化される。本発明の少なくとも1つの更なる態様において、pH感応性トリガ手段は、例えばトリガpHを上回るか下回る、所望されるpHの溶体によるトリガに続いて、分解又は溶解するよう、その接着品質又は強度を失い得るよう使用され得る。この接着品質又は強度における低減は、例えば、細胞又は組織からの選択的解放を可能にし得る。
典型的なpH感応性材料は、例えば、アミノ置換基とアクリルポリマとのコポリマ、アクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、炭水化物の酸性フタレート(acid phthalates)等であるフタレート誘導体(即ち、共有結合しているフタレートモレティ(compaunds with covalently attached phtalate moleties))、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテート水素フタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、酸性デンプンフタレート、スチレンマレイン酸ジブチルフタレートコポリマ、スチレンマレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマ、スチレン及びマレイン酸コポリマ、定形ゼラチン(formalized gelatin)、グルテン、シェラック、ザロール、ケラチン、ケラチンサンダラックトルー(keratin sandarac−tolu)、アンモニアシェラック(ammoniated shellac)、ベンゾフェニルサリチル酸塩、セルロースアセテートトリメリテート(cellulose acetate trimellitate)、シェラックと混合されたセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロールアセテートコハク酸塩、酸化セルロース、アクリル酸及びアクリルエステールコポリマ等であるポリアクリル酸誘導体、メタクリル酸及びそのエステル、ビニルアセテート、及びクロトン酸コポリマを、制限的ではなく有し得る。
本発明から当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る、上述された接着層を有する接続インターフェイスに関連する使用に対して適切である、多種及び/又は代替的接着性材料及び/又は配置を容易に理解する。
図3−9を参照すると、本発明の他の例証的態様にしたがって、接続インターフェイスは、1つ又はそれより多くのマイクロ構造及び/又はそこに動作可能に関連付けられるナノ素子を有し得る。例えば、特に図3は、接続インターフェイスの少なくとも一部を形成するようサポート10と動作可能に関連付けられ得る静電帯電作動素子(ESA)の概略図である。図示される通り、素子32は、例えば、標的細胞又は組織に対して選択的に係合又は接続することができる第1のレベル又は素子34(接続又は係合部材等)、第1の素子34の選択的作動を促進するよう第1の素子34と動作可能に関連付けられる第2のレベル又は素子36(アクチュエータ等)、及び、本発明のサポートに対して接続され得るか、それと一体にされ得るか、あるいは関連付けられ得る第3のレベル又は素子38(接続インターフェイス等)、を有する複合構造であり得る。
第1の素子34に関して、本発明の一態様によれば、かかる素子は例えば、2つの構成要素を有し得る。該2つの構成要素とは、ある所定の特徴を有する第1の構成要素40、及びやはりある所定の特徴を有する第2の構成要素42であり、第2の構成要素の所定の特徴の少なくともいくつかは、第1の構成要素の所定の特徴とは異なる。例えば、本発明の例証的な一態様において、第1の構成要素40は、アクリラート等であるポリマ層又はフィルムであり、第2の構成要素42は、クロム等である導電層である。
第2の要素36に関しては、本発明の他の態様によれば、かかる素子は、1つ又はそれより多くの構成要素を有し得る。例えば、本発明の例証的な一態様において、第2の素子36は、ポリマ(アクリラート等)フィルム又は層46を介して第1の素子34と動作可能に関連付けられる電極44であり、電極44と望ましくは導電性である第1の素子34の第2の構成要素42との間において選択的に適用される電圧差異を促進する。
第3の素子38に関し、本発明の更に他の態様によれば、かかる素子は、本発明を介して開示されるサポートと協働するよう適切である基板48(合成物等)であり得る。
ESA素子32に関する更なる適当な態様及び特徴のいくつかが認識及び説明されてきたが、これより、かかる素子が接続インターフェイスとしてどのように利用され得るか、あるいは接続インターフェイスとどのように関連され得るかについて説明される。
図4及び5に示される通り、1つ又はそれより多くのESA素子32は、サポート10と動作可能に関連付けられ得、ESA素子32が(例えば、第1の素子34と第2の素子36との間に印加される電圧差異を介して)作動される際、静電気力は、その第1の素子34を対応する第2の素子36に向かって引く。第2の素子は、図示される通り、第3の素子38及び/又はサポート10を介して配置され得、各第1の素子34は、作動される際にサポート表面18と少なくともある程度同一平面であり、望ましくは実質的に同一平面又は平面であるようにされる。故に、本発明の一態様によれば、ESA素子32が作動される際、その第1の素子34は、望ましくは標的細胞又は組織30に接着又は係合しない(図4参照)。一方、ESA素子32が作動されない(例えば第1及び第2の素子34,36間において電圧差異が印加されない)際、静電気力はなくなり、第1の素子34は、望ましくは第2の素子36から離れるよう引き下がり、標的細胞又は組織30に接着又は係合することができるようにされる(図5参照)。
故に、本発明の有益な特性によれば、数百マイクロメートル又はそれ以下であるよう小さく作られ得るESA素子32は、制御作動手段を介して標的細胞又は組織に対して選択的に接続することができる。望ましくは異なる物質(最新鋭又は従来の、薬剤、媒介物、及び/又はナノ粒子)を運ぶこと及び/又は運搬することが可能であるサポートと関連付けられるかかる素子の使用は、有利には、多種の異なる診断、監視、及び/又は治療プロセス又はプロトコルがより効果的且つ効率的に用いられ得るようにする。例えば、図6に示される通り、本発明の一態様によれば、第1の素子34を介するESA素子32は、サポート10及びリザーバ及び/又は運搬手段に動作可能に関連付けられ得、特には、更なる時間にわたる、並びに/あるいは及び/又はより高い局所濃度における物質運搬を容易にする。即ち、ESA素子32の第1の素子34は、標的細胞又は組織に対して選択的に係合又は接着する手段としての役割を有するのみではなく、追加的にあるいは代替的に、多種の診断、監視、及び/又は治療スケジュール又は処方に従って多種の物質50のいずれかを選択的に放出又は運搬する手段としての役割も有する。
本発明から当業者は、ESA素子32に関連する使用あるいはESA素子32に代わる使用に対して適切である、変形及び/又は代替材料及び/又は配置について、容易に理解する。例えば、効果的な作動に必要な圧力が第1の素子34の硬さ又は厚さに大幅に依存するため、第1の素子の厚さは、効果的な作動に対して求められる電圧を低めるか修正するよう、調節され得る。即ち、例えば、第1の素子34が約1μmの厚さより薄いよう作られる場合、作動効果が静電気を介して達成されるため、効果的な作動に対して必要である電流は十分に小さく、必要とされる電圧は、本発明の特定の態様において、サポート10によって直接収容される寸法であるバッテリを介して与えられる。
また、第1の素子34は、標的細胞又は組織との接着又は係合を最適化するよう形成又は構成され得る、ことは容易に明らかとなる。例えば、第1の素子34の厚さは、グリップ構造を画定するよう可変であり得、並びに/あるいは、第1の素子34は、細胞又は組織との係合時に接着を強めるよう、接着性物質(レシチン又は上述された他のポリマ/生体接着剤等)を備えられ得る(コーティング等)。更には、推進手段(小型ジェットポンプ等)は、第1の素子34に対して更なる押しを与えることによって、細胞又は組織との効果的な接着又は係合を促進するよう使用され得、かかる素子が細胞又は組織へと固定されるようにする。かかる推進はまた、細胞又は組織からの掛け外し(disengagement)及び/又は解放を容易にするよう使用され得る。
複数のESA素子32は、細胞又は組織との係合又は解放を促進するよう、多種の組合せに従って個別に、同時に、あるいは順次的に作動するようにサポート10と動作可能に関連付けられ得る、ことが容易に理解される。また、図5に示される通り、ESA素子32は、異なる視野又は方向から細胞又は組織を係合及び/又は解放するよう配置され得、異なる環境条件(流体流、表面形状等)に対する調整及び/又は適応が可能であるようにする。
更には本発明から、多種の他の作動手段は、静電気に加えてあるいはそれの代替として使用され得る、ことが容易に理解される(光、pH、温度、磁力等)。
特に図7は、他の例を示し、ナノピラーアレイ50の概略図である。該ナノピラーアレイは、サポート10と動作可能に関連付けられ得、本発明の例証的態様に従って接続インターフェイス16の少なくとも一部を形成する。ナノピラーアレイ50は、望ましくはマイクロ電気機械システム(MEMS)、ナノ電気機械システム(NEMS)、及び/又は、マイクロ技術又はナノ技術に基づく複数のナノピラーを有し得る。図示される通り、各ナノピラー52は、作動される際、細胞又は組織の表面54との接触に応じる個別の調整を介して、標的細胞又は組織30と相互に作用する。即ち、一度作動された各ナノピラー52は、細胞又は組織30の表面形状に対応するよう適応する。その結果として、まず個別のナノピラー52と表面54との間の比較的適合された近接する接触により、比較的大きな接触表面がもたらされる。このことは同様に、少なくとも大部分においてファンデルワールス力により、また近接するナノピラー52間を満たす細胞又は組織に一般的に関連付けられる流体からもたらされる更なる毛管力により、表面54に対する比較的強い接着をもたらす。本発明の有益な一態様によれば、各ナノピラーの寸法、ナノピラーアレイの密度又は構成は、特定の標的細胞又は組織30を効果的に接着又は係合するよう、予め定義付けられ得る。例えば、ピラー寸法及びアレイ密度は、既知又は測定可能な細胞又は組織表面の粗さ、サポート重量、及びピラーアレイと標的細胞又は組織との間の予測される表面接触範囲に基づいて、定められ得る。
本発明から当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用され得るかあるいは作られ得る、ナノピラーアレイ50に関連付けられる使用又はそれに代わる使用に適切な変形及び/又は代替的材料及び/又は配置を容易に理解する。例えば、ESA素子32と同様に1つ又はそれより多くのナノピラー52は、細胞又は組織との係合時の接着を向上させるよう、接着性物質(レシチン、又は上述された他のポリマ/生体接着剤等)のコーティングを備えられ得る。また、各ナノピラー52は、本発明の一態様によれば、かかるナノピラー52を少なくとも2つの状態(例えば係合可能状態及び解放状態)間において選択的に変化させるよう適切である、例えば機械的手段、電気的手段、電気機械的手段、化学的手段、電気化学的手段、光化学的手段、又は他の同様な手段を介して、複数の他のナノピラー52と連動して作動され得るか、あるいは個別に作動され得る。
図8及び9において、本発明の更に他の例証的態様によれば、接続インターフェイスは、そこに動作可能に関連付けられる1つ又はそれより多くの吸引素子56を有し得る。例えば、特に図8によれば、接続インターフェイス16の少なくとも一部を形成するようサポート10と関連する使用に適切である吸引システム58の概略図が示される。図示される通り、システム58は例えば、標的細胞又は組織に対して選択的に係合又は接続することができる1つ又はそれより多くの吸引素子56、選択的作動を容易にするよう少なくとも1つの吸引素子56と動作可能に関連付けられるポンプ60、及び/又はポンプ60と同様に、かかる素子の選択的作動を容易にするよう少なくとも1つの吸引素子56に動作可能に関連付けられる調整可能なキャビティ又はチャンバ62、及び、ポンプ60及び/又はコントローラ61に対して少なくとも1つの吸引素子56を動作可能に接続する連絡手段64を有し得る。また連絡手段64は望ましくは、本願の1つ又はそれより多くの例示的なサポートに対して接続され得るか、一体にされ得るか、あるいは関連付けられる。
吸引素子56に関して、本発明の一態様によれば、かかる素子は例えば、細胞又は組織30に接触するよう適切である外側リム66を有する可撓性のカップ状構造の形状を取り得る。リム66は、多種の異なる形状を有し得るか、並びに/あるいは定義付け得る。例えばリム66は、平坦又は均等なパターンを有し得、少なくとも実質的に環状開口部を画定する。リム66はまた、一貫性のない、あるいは非均等であるパターンを有し得、非環状開口部(楕円又は非曲線等)を画定する。
ポンプ60に関して、本発明の他の態様によれば、ポンプ60は、多種の従来の形状のいずれかを取り得、望ましくは、関連付けられるサポート10に対応するよう寸法取り及び構成される。例えば、サポート10がカプセルの形状を取る場合、ポンプ60は、かかるカプセルによって収容されるよう適切であるマイクロポンプ60であり得る。追加的には、図9に示される通り、サポート10が内視鏡又は同様の装置の形状を取る場合、ポンプ60は、接続管68を介してサポート10に対して動作可能に接続され得る外部ポンプであり得る。
チャンバ62に関して、本発明の一態様によれば、吸引素子56は望ましくは、チャンバ62を選択的に画定するよう細胞又は組織30と協働する。更には、本発明の望ましい一態様によれば、チャンバ62内において、不十分な圧力は、選択的に作られ得、吸引素子56が細胞又は組織30に対して係合又は接続されるよう維持する。この不十分な圧力は、多種の方途において作られ得る。例えば、吸引素子56は、連絡手段64を介してポンプ60と協働し得、チャンバ62内から流体(溶体等)を取り除くことによって、チャンバ62における圧力を選択的に低減する。流体は、身体にとって自然なものであり得、例えば、一般的に細胞又は組織に関連付けられる流体、又は例えば水をチャンバ62へとポンプ又は注入することによって人工的に与えられ得る流体(又は0.9%NaCl溶体等である生理食塩水等である他の溶体)である。本発明の一態様において、人工的流体又は溶体は望ましくは、細胞又は組織30を下処理する(prepare)よう、並びに/あるいは及び/又は吸引素子56を殺菌するよう、少なくとも部分的に使用される。更には、
人工的な流体又は溶体は、バイオマーカー、ナノ粒子、薬剤、又は細胞又は組織と相互作用する他の物質等である、多種の物質のいずれかを有し得る。人工的な流体又は溶体が連絡手段64の少なくとも一面(a facet)(例えば、流体管又はチャネルネットワーク)と協働するポンプ60(又は他の注入手段)によってチャンバ62に対して与えられる際、細胞又は組織30に対する接着は、不十分な圧力を作るよう、チャンバ62から少なくともなんらかの流体を逆ポンプすること又は吐出することによって達成され得る。
人工的な流体又は溶体は、バイオマーカー、ナノ粒子、薬剤、又は細胞又は組織と相互作用する他の物質等である、多種の物質のいずれかを有し得る。人工的な流体又は溶体が連絡手段64の少なくとも一面(a facet)(例えば、流体管又はチャネルネットワーク)と協働するポンプ60(又は他の注入手段)によってチャンバ62に対して与えられる際、細胞又は組織30に対する接着は、不十分な圧力を作るよう、チャンバ62から少なくともなんらかの流体を逆ポンプすること又は吐出することによって達成され得る。
特に図8を参照すると、本発明の更に他の例証的態様によれば、連絡手段64は同様に、1つ又はそれより多くの吸引素子56をコントローラ61に対して接続する役割を有し得、コントローラ61は、細胞又は組織30の選択的接着を容易にするよう吸引素子62に影響を与え得る。例えば、図8に示される通り、1つ又はそれより多くの弁63は、吸引素子62と動作可能に関連付けられ得る。望ましくは弁63は同様に、連絡手段64(電子シグナルネットワーク等)の少なくとも一面を介してコントローラ61に対して動作可能に接続され、弁63は、多種の基準に従って、またコントローラ61から受ける連絡に応じて、選択的に開閉され得、とりわけ細胞又は組織30に対する吸引素子62の選択的接着を少なくとも容易にする。
例証的な例を介して、本発明に関連付けられる特定の有益な態様及び特性、より特には本願において明らかにされる接続インターフェイスが認識及び説明されてきたが、本発明から、本願の趣旨及び範囲を逸脱することなく本発明の接続インターフェイスに対して修正及び/又は追加が行なわれ得る、ことは当業者によって容易に理解される。例えば、1つ又はそれより多くの可変のウェッティング層は、接続インターフェイス16の少なくとも一部を形成するようサポート10に動作可能に関連付けられ得る。
これより参照される図10は、本発明の更に他の態様に従った方法100を示すフロー図を示す。本発明の他の態様において、段階は、図6において例示を目的として特定の配置において示されるが、該段階は、異なるオーダで行なわれ得るか、あるいは重複して行なわれてもよい。例えば、本発明の特定の態様において、標的細胞又は組織が本発明のサポートを介する以外のなんらかの手段によって検出又は処置される場合、段階120は、段階130の後に完了され得る。
段階110において、1つ又はそれより多くのサポートは、体内の1つ又はそれより多くの範囲に運搬される。サポートを運搬する多種の方法は使用され得、例えば、血流への注入、組織への注入、経口摂取、及び/又は直接ポイント運搬等である。本発明の望ましい一態様において、サポートは、図1を介して示される通り服用可能なカプセルの形状であり得る。あるいは、又は加えて、1つ又はそれより多くのサポートは、図5に示されるような内視鏡又は同様の装置の形状を取り得る。
段階120において、本発明の望ましい一態様によれば、サポートは、例えば少なくとも本願の1つ又はそれより多くの接続手段のいずれかを利して人間工学に基づく接続インターフェイスを介して標的細胞又は組織(癌細胞又は組織等)に接続される。
段階130において、少なくとも1つの動作(薬剤運搬等)は、標的細胞又は組織に対して行なわれ得る。該動作は、標的細胞又は組織に対して接続されるサポートを有して、あるいはそれを有さず、行なわれ得る。例えば、本発明の一態様によれば、サポート又はなんらかの他の手段は、サポートがかかる細胞又は組織に対して接続する前に標的細胞又は組織を検出又は治療する動作を達成又は実行するよう利用され得る。本発明の他の態様において、サポートが標的細胞又は組織に対して接続されると、かかるサポートは、例えば標的細胞又は組織に対して多種の物質を運搬するよう、利用され得る。物質運搬は、ランダムであり得るが、望ましくは制御される。本願から明らかである通り、接続されたサポート10は、望ましくは、薬剤の有効性を高め得るか、患者が処方に従わないことに関連する原因を低減又は排除し得るか、安定した薬剤濃度の保持を支援し得るか、治療経過にわたってリアルタイムで疾病を監視し得るか、並びに/あるいは、診断及び/又は治療ツール又はサポートと細胞又は組織との間の相互作用を安定化させ得、とりわけ、より高品質のデータ又は情報が(例えば撮像を介して)得られるようにする。
少なくとも1つの動作が標的細胞又は組織に対して行なわれる場合、段階135を介して、段階150,160又は170の少なくとも1つに対して制御が与えられ得る。段階130の少なくとも1つの動作が標的細胞又は組織に対して実行又は完了されていない場合、段階135を介して、段階140に対して制御が与えられ得る。
段階140において、段階130の少なくとも1つの動作は継続され得るか、あるいは、サポートは、標的細胞又は組織から断絶又は解放し得、適切であれば、新しい範囲に動くようにされるか、あるいは身体から出るようにされる。サポートの再位置決め又は移動は、多種の既知の工程(自力推進、蠕動等)によって達成され得る。本発明の特定の態様において、サポートは、遠隔監視又は観察ユニットに対して信号伝達(無線周波数(rf)等)を介してトラック又は監視され得る。
段階150において、サポートは、標的細胞又は組織に対する少なくとも1つの動作の実行時に、かかる細胞又は組織から断絶又は解放され得、適切であれば、標的細胞又は組織に対する少なくとも1つの他の動作(撮像等)を行ない得るようにするか、あるいは段階140を介して新しい範囲に動き得るかあるいは身体から出得るようにする。本発明の少なくとも1つの態様によれば、複数のサポートは、多種の動作を個別に、あるいは組み合わせて達成するよう利用され得ること、また、どの時点においても、1つ又はそれより多くのサポートは、標的細胞又は組織に対して接続され得るか、あるいはそこから解放され得ること、が留意される。
段階160において、本発明の特定の態様によれば、少なくとも1つの追加的なサポートは、標的細胞又は組織に対して接続され、例えば既に接続されたサポートを補完又は代替する。かかる追加的なサポートは、本発明の一態様において、望ましくは少なくとも1つの追加的な動作を達成することができる。例えば、制限的ではなく、本発明の例証的な態様において、第1のサポートは、標的細胞又は組織に対して薬剤を運搬するよう使用され得、第2のサポートは、薬剤治療がもたらす標的細胞又は組織における反応又は変化を撮像又は監視するよう使用される。
段階170において、本発明の更に他の態様によれば、サポートは、標的細胞又は組織に対する少なくとも1つの追加的な動作を実行する。本発明の一態様によれば、追加的な動作が実行され得る一方、サポートは、標的細胞又は組織に対して接続されたままである。あるいは、他の態様において、追加的な動作が行なわれる一方、サポートは、段階150に対して上述された通り、標的細胞又は組織から断絶又は解放される。本発明の特定の態様において、追加的な動作は、前に実行された動作と同一であり得るか、関連付けられ得るか、あるいはその変形であり得る。他の態様において、追加的な動作は、前の動作とは離れた完全に別個の動作であり得る。例えば、第1の種類の動作は、標的細胞又は組織に対して第1の効果を有するよう行なわれ得る一方、第2の種類の動作は、標的細胞又は組織に対して第2の効果を有するよう(その後に、あるいは同時に)実行され得る。異なる動作によって与えられる効果は、標的細胞又は組織に対して多種の異なる目的(検出、撮像、診断、治療等)を達成するよう、同等であり得るか、同一であり得るか、異なり得るか、多種であるか、累積的であるか、協働的であるか、相互作用的であるか、あるいは関連付けられ得る。
本発明から当業者には明らかである通り、前述された方法に対する変形は、本版眼の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。例えば、特定の段階は、本願に記載される2つ又はそれより多くのサポートを介して達成され得る。更には、例えば段階170に関して、本発明の他の態様において、1つ又はそれより多くのサポート(例えば内視鏡及び服用可能なカプセル等)によって追加的な動作が行なわれ得る。即ち、第1のサポート(内視鏡等)は、第2のサポート(カプセル等)を標的細胞又は組織に対して案内又は方向付けするよう使用され得る一方、第2のサポートは、少なくとも1つの薬剤を収容し且つ標的細胞又は組織に対して運搬し、それに対して作用を及すようにする。更には、少なくとも上記において認識及び説明される段階に関し、本発明の更に他の態様によれば、かかる複数の段階は、あるイベントに応じて開始及び/又は終了され得る。該イベントとは、例えば、動作の実行、又は所定の時間の経過、又は所定の供給源量(物質又は薬剤等)の枯渇、又は細胞又は組織に対する拒絶反応の検出、又は(例えばセンサを介する)サポート又は遠隔設備(ユーザインプット又は制御の手段を有するプロセッサ又は監視装置等)によって生成される信号、である。
本願において認識及び説明される多くの態様、特性、及び利点は、上述の詳細な説明から明らかであり、本発明の趣旨及び範囲内である全ての態様、特性、及び利点は、添付の請求項によって全て対象とされる、ことが意図される。更には、多数の修正及び変更が当業者によって容易に考えられるため、本発明の範囲を図示及び説明された構造及び動作そのものに限定することは望ましくなく、したがって全ての適切な修正及び同等のものは、本発明の範囲内であると考えられ得る。故に、本願に記載される典型的な態様及び/又は特性は単なる例証であり、本発明は、開示されたものに代わる他の態様及び/又は特性、並びに/あるいは、修正された態様及び/又は特性を明確に包含する。
Claims (21)
- サポートであって:
当該サポートを体内の細胞又は組織に対して選択的に接続する、少なくとも1つの人間工学に基づいた接続インターフェイスと;
前記細胞又は組織に対する1つ又はそれより多くの動作を達成するよう適切である、少なくとも1つのモジュールと;
人間工学に基づく接続インターフェイス及び/又はモジュールと動作可能に関連付けられる、コントローラと、
を有するサポート。 - モジュールは、1つ又はそれより多くの物質を選択的に運搬するよう関連付けられる少なくとも1つの運搬機構を有する、少なくとも1つの物質を保持するよう適切である少なくとも1つ又はそれより多くのリザーバと、前記細胞又は組織を撮像するよう適切である1つ又はそれより多くのイメージャと、前記細胞又は組織に直接的又は間接的に関連付けられる多種の特徴又は病変を検出するよう適切である1つ又はそれより多くのセンサと、前記細胞又は組織に対してあるいはその周囲に光を与える1つ又はそれより多くの照明器と、を有する、
請求項1記載のサポート。 - 服用可能である、
請求項1記載のサポート。 - 前記コントローラは、前記モジュールと動作可能に関連付けられ得、その選択的な作動を制御する、
請求項1記載のサポート。 - 前記コントローラは、前記接続インターフェイスと動作可能に関連付けられ得、その選択的作動を制御する、
請求項4記載のサポート。 - 前記コントローラは、1つ又はそれより多くの薬物の制御された運搬を信号で伝えるよう少なくとも部分的に動作する少なくとも1つのセンサを有する、
請求項4記載のサポート。 - 前記コントローラは、少なくとも1つの遠隔設備と連絡するコミュニケータを有する、
請求項4記載のサポート。 - 前記コントローラは、少なくとも1つの遠隔設備と連絡するコミュニケータを有する、
請求項5記載のサポート。 - 1つ又はそれより多くの物質の前記制御された運搬に対して運搬機構を更に有する、
請求項5記載のサポート。 - 前記遠隔設備は、1つ又はそれより多くの物質の前記制御された運搬を信号で伝える処理装置を有する、
請求項7記載のサポート。 - 前記接続インターフェイスは、(i)マイクロ構造及び/又はナノ素子配置、(ii)接着層配置、及び(iii)吸引システム、のうち少なくとも1つを有する、
請求項1記載のサポート。 - 前記マイクロ構造及び/又はナノ素子配置は、MEMSに基づくナノピラーのアレイを有する、
請求項11記載のサポート。 - 前記マイクロ構造及び/又はナノ素子配置は、1つ又はそれより多くの静電作動マイクロフックを有する、
請求項11記載のサポート。 - 接着層は、pH活性される、
請求項11記載のサポート。 - 接着層は、電界がそこに印加される際に第1の状態から第2の状態まで変化する、
請求項11記載のサポート。 - 前記第1の状態は、体内の細胞又は組織に対する接続を容易にする一方、第2の状態は、そこからの解放を容易にする、
請求項15記載のサポート。 - 吸引システムは、調節可能なチャンバを画定するよう標的細胞又は組織と協働する1つ又はそれより多くの吸引素子を有する、
請求項11記載のサポート。 - システムであって:
体内へと取り入れられるよう適切である少なくとも1つのサポートと;
各サポートと動作可能に関連付けられる少なくとも1つの人間工学に基づく接続インターフェイスと;
各々が体内の細胞又は組織に対して1つ又はそれより多くの動作を達成するよう適切である、各サポートと動作可能に関連付けられる少なくとも1つのモジュールと;
少なくとも1つのモジュールと動作可能に関連付けられるコントローラと;
該コントローラと動作可能に関連付けられる遠隔設備と、
を有するシステム。 - 接続インターフェイスは、(i)少なくとも1つのナノピラーアレイ、(ii)少なくとも1つの静電作動素子、(iii)少なくとも1つのポリマ接着層、及び(iv)吸引システム、のうち少なくとも1つを有する、
請求項18記載のシステム。 - 方法であって:
少なくとも1つのサポートを体内の1つ又はそれより多くの範囲に対して取り込む段階と;
少なくとも1つのサポートを身体の標的細胞又は組織に対して接続する段階と;
少なくとも1つのサポートを介して、前記細胞又は組織に対する少なくとも1つの動作を実行する段階と;
前記少なくとも1つのサポートをイベントに応じて断絶する段階と、
を有する方法。 - 前記イベントは、(i)動作の実行、(ii)所定の時間の経過、(iii)所定の供給源量の枯渇、(iv)前記細胞又は組織に対する拒絶反応の検出、及び(iv)センサ及び/又は遠隔設備を介して自動的にあるいは手動で生成される、サポートの内部又は外部に与えられる信号、のうち少なくとも1つを有する、
請求項20記載の方法。
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