JP2010270042A - Method for stabilizing glycyrrhizic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法に関する。 The present invention relates to a method for stabilizing glycyrrhizic acid or a salt thereof in an oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof.
カルニチンは、生体内に存在する有機酸の一種であり、遊離脂肪酸を、その酸化の場であるミトコンドリア内に運ぶ担体としての役割を果しているとされており、脂肪酸代謝作用を期待して、ダイエット等のサプリメントとして用いられている。また、胃酸分泌促進作用、胃蠕動運動亢進作用及び胃循環血流量増加作用を有するため、食欲不振や消化管機能低下等の症状の緩和に用いられている（非特許文献１ほか）。 Carnitine is a kind of organic acid that exists in the body, and it is said that it plays a role as a carrier that carries free fatty acids into the mitochondria, which is the site of oxidation. It is used as a supplement. In addition, it has gastric acid secretion promoting action, gastric peristaltic movement enhancing action, and gastric circulatory blood flow volume increasing action, so it is used to alleviate symptoms such as loss of appetite and gastrointestinal tract function (Non-Patent Document 1, etc.).
また、グリチルリチン酸は、消炎作用、抗アレルギー作用、胃粘膜の増殖作用、潰瘍修復作用等を有し、抗アレルギー剤や胃腸薬に用いられている。また、甘草の主成分としても知られている（非特許文献２ほか）。 Glycyrrhizic acid has anti-inflammatory action, anti-allergic action, gastric mucosal proliferating action, ulcer repair action and the like, and is used as an anti-allergic agent and gastrointestinal drug. It is also known as the main component of licorice (Non-Patent Document 2 and others).
ところで、カルニチンとグリチルリチン酸を含有する経口剤としては、カルニチン及び増粘多糖類を含有する酸性液剤中においてグリチルリチン酸を安定に維持する経口液剤が知られている（特許文献１）。
しかしながら、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤において、当該経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量安定性に問題が生じることはこれまで知られていない。
By the way, as an oral preparation containing carnitine and glycyrrhizic acid, an oral liquid preparation that stably maintains glycyrrhizic acid in an acidic liquid preparation containing carnitine and a thickening polysaccharide is known (Patent Document 1).
However, in oral solid preparations containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof, it has not been known so far that a problem arises in the content stability of glycyrrhizic acid or a salt thereof in the oral solid preparation.
本発明者は、まず、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤の性質について種々検討したところ、意外にも、グリチルリチン酸とカルニチンが接触することにより、グリチルリチン酸又はその塩の経時的な含量低下が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法を提供することである。
The present inventor first conducted various studies on the properties of carnitine or a salt thereof and an oral solid preparation containing glycyrrhizic acid or a salt thereof. Surprisingly, when glycyrrhizic acid and carnitine contact each other, glycyrrhizic acid or its It was found that the content of salt over time decreases.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for stabilizing glycyrrhizic acid or a salt thereof in an oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof.
そこで、本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることにより、上記経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制され、グリチルリチン酸又はその塩の安定性が向上することを見出した。 Therefore, the present inventor has intensively studied to solve the above problems, and by incorporating carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof so as not to substantially contact each other, It has been found that the decrease in the content of glycyrrhizic acid or a salt thereof is suppressed, and the stability of glycyrrhizic acid or a salt thereof is improved.
すなわち、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法であって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とするグリチルリチン酸又はその塩の安定化方法を提供するものである。
また、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を、実質的に互いに接触しないように含有せしめることを特徴とする、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有する経口固形剤を提供するものである。
That is, the present invention is a method for stabilizing glycyrrhizic acid or a salt thereof in an oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof, comprising carnitine or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof. And a method for stabilizing glycyrrhizic acid or a salt thereof, characterized in that they are contained so as not to contact each other substantially.
The present invention also includes carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof so as not to substantially contact each other, orally containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof. The present invention provides a method for producing an oral solid preparation in which a decrease in the content of glycyrrhizic acid or a salt thereof in the solid preparation is suppressed.
The present invention also provides an oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof so as not to substantially contact each other.
本発明によれば、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤において、グリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤を提供することできる。
また、複雑な工程を経ることなく、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する経口固形剤中でのグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制された経口固形剤を製造することができる。
According to the present invention, in an oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof, an oral solid preparation in which a decrease in the content of glycyrrhizic acid or a salt thereof is suppressed can be provided.
Moreover, without passing through a complicated process, manufacturing the oral solid agent by which the fall of the content of glycyrrhizic acid or its salt in the oral solid agent containing carnitine or its salt and glycyrrhizic acid or its salt was suppressed was manufactured. it can.
本発明で用いるカルニチン又はその塩には、カルニチンそのもののほか、カルニチンの薬学上許容される塩が含まれる。カルニチンは不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、本発明においては、光学異性体のＤ体及びＬ体並びにこれらの混合物いずれでもよい。
カルニチン又はその塩の具体例としては、カルニチン、レボカルニチン、カルニチン塩化物、レボカルニチン塩化物、カルニチン酒石酸塩、レボカルニチン酒石酸塩、カルニチンフマル酸塩、レボカルニチンフマル酸塩等が挙げられ、カルニチン塩化物が特に好ましく、これらのうち１種又は２種以上を用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることもできる。
Carnitine or a salt thereof used in the present invention includes carnitine itself and a pharmaceutically acceptable salt of carnitine. Since carnitine has an asymmetric carbon, an optical isomer exists, but in the present invention, any of D isomer and L isomer of optical isomers and a mixture thereof may be used.
Specific examples of carnitine or a salt thereof include carnitine, levocarnitine, carnitine chloride, levocarnitine chloride, carnitine tartrate, levocarnitine tartrate, carnitine fumarate, levocarnitine fumarate, and the like. Particularly preferred, one or more of these may be used. These are known compounds and may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
本発明の経口固形剤におけるカルニチン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１５〜１５００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜７５０ｍｇ服用できる量がより好ましい。 The content of carnitine or a salt thereof in the oral solid preparation of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user, but there is an amount that can be taken from 15 to 1500 mg per day. The amount that can be taken is preferably 30 to 750 mg.
本発明で用いるグリチルリチン酸又はその塩は、グリチルリチン酸そのもののほか、グリチルリチン酸の薬学上許容される塩が含まれる。
グリチルリチン酸又はその塩の具体例としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム等が挙げられるが、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムが好ましく、これらのうち１種又は２種以上を用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることもできる。
The glycyrrhizic acid or a salt thereof used in the present invention includes glycyrrhizic acid itself and a pharmaceutically acceptable salt of glycyrrhizic acid.
Specific examples of glycyrrhizic acid or a salt thereof include glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, and the like. Potassium and monoammonium glycyrrhizinate are preferred, and one or more of these may be used. These are known compounds and may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
また、上記グリチルリチン酸又はその塩として、グリチルリチン酸又はその塩を成分として含有するカンゾウ（甘草）又はカンゾウ抽出物を用いることもできる。
上記カンゾウは、第十五改正日本薬局方等に掲載されているとおり、Glycyrrhiza uralensis F.、Glycyrrhiza glabra L.又はその他同属植物の根及びストロンをいう。カンゾウとしては、根及びストロン以外にも、上記植物の全草、葉、茎、樹皮、枝、花冠、花弁、花蕾、種子、果実等をそのまま、又は小片、小塊に切断若しくは破砕又は粉末に粉砕する等して使用することができる。カンゾウの粉末は「カンゾウ末」という。
As the glycyrrhizic acid or a salt thereof, licorice (licorice) or licorice extract containing glycyrrhizic acid or a salt thereof as a component can also be used.
The licorice refers to the roots and strons of Glycyrrhiza uralensis F., Glycyrrhiza glabra L. or other related genera as described in the 15th Amendment Japanese Pharmacopoeia. As licorice, in addition to roots and strons, whole plants, leaves, stems, bark, branches, corolla, petals, flower buds, seeds, fruits, etc. of the above-mentioned plants are cut as they are, or cut into pieces or pieces or powders. It can be used by grinding. The powder of licorice is called “licorice powder”.
また、本発明で用いるカンゾウ抽出物としては、カンゾウを適当な大きさにしたものに適当な浸出剤を加えて浸出した液やさらに浸出液を濃縮した液（カンゾウ粗エキス、カンゾウエキス、カンゾウチンキ）の他、さらに浸出液や浸出液を濃縮した液を乾燥したもの（カンゾウエキス末、カンゾウ乾燥エキス）が包含される。なお、上記濃縮等は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により行うことができる。 In addition, as the licorice extract used in the present invention, a solution obtained by adding a suitable leaching agent to a licorice having an appropriate size and leached, and further a solution obtained by concentrating the leaching solution (crucian licorice extract, licorice extract, licorice tincture) In addition to these, a leachate and a solution obtained by concentrating the leachate (dried licorice extract, dried licorice extract) are also included. In addition, the said concentration etc. can be performed by the well-known method as described in 15th revision Japanese Pharmacopoeia preparation general rules.
また、上記浸出剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素；及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。 Examples of the leaching agent include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol; lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerin; ethers such as diethyl ether; Ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; esters such as ethyl acetate; halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and water. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the extract can be dried.
また、本発明において、グリチルリチン酸又はその塩としてカンゾウを用いる場合、カンゾウ末、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ乾燥エキス、カンゾウエキス末を用いるのが好ましい。これらは、上述のとおり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いてもよい。 In the present invention, when licorice is used as glycyrrhizic acid or a salt thereof, it is preferable to use licorice powder, licorice extract, licorice crude extract, licorice dry extract, or licorice extract powder. As described above, these may be produced by a known method, or commercially available products may be used.
本発明の経口固形剤におけるグリチルリチン酸又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、グリチルリチン酸として、１日あたり、０．１〜４００ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、５〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。 The content of glycyrrhizic acid or a salt thereof in the oral solid preparation of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. The amount that can be taken 1 to 400 mg is preferred, the amount that can be taken 0.5 to 200 mg is more preferred, and the amount that can be taken 5 to 200 mg is more preferred.
本発明の経口固形剤に含まれるカルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩の配合比は、各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、グリチルリチン酸又はその塩（グリチルリチン酸換算）１質量部に対し、カルニチン又はその塩を２〜６０質量部含有するものが好ましく、４〜３０質量部含有するものがより好ましい。 The compounding ratio of carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof contained in the oral solid preparation of the present invention may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component. Or it contains 2-60 mass parts of carnitine or its salt with respect to 1 mass part of the salt (glycyrrhizic acid conversion), and what contains 4-30 mass parts is more preferable.
本発明において「カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が実質的に互いに接触しない」とは、カルニチン又はその塩とグリチルリチン酸又はその塩が製剤中で接触することに起因するグリチルリチン酸又はその塩の含量低下が抑制される程度に、互いに接触しないことをいう。 In the present invention, “carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof are not substantially in contact with each other” means glycyrrhizic acid or a salt thereof caused by contact of carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof in a preparation. It means that they do not come into contact with each other to the extent that a decrease in salt content is suppressed.
このような実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤は、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適宜適当な製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。
経口固形剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤（ただし、液体充填カプセル剤は除く）等が挙げられる。具体的には、経口固形剤の形態として、以下の（イ）〜（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
Such preparations that are contained so that they do not substantially come into contact with each other can be easily understood by general pharmaceutical technology researchers, and are described in the Fifteenth Amendment Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. Can be produced and formulated using appropriate formulation additives as appropriate.
Examples of the dosage form of the oral solid preparation include tablets, powders, granules, fine granules, pills, capsules (excluding liquid-filled capsules) and the like. Specifically, the following (i) to (f) can be exemplified as the form of the oral solid preparation, and these can be produced and formulated by known methods.
（イ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ロ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩をそれぞれ造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物を製錠して得た錠剤。
（ホ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩は、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、カルニチン又はその塩を含む層とグリチルリチン酸又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させるのがより好ましい。なお、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ヘ）カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩のいずれか一方を核錠に配置し、他方を外殻に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
(I) A powder or granule produced by granulating any one of carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof by an appropriate method, and mixing the other without granulation. In addition, a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method.
(B) Carnitine or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof are granulated to form a granular material, a powder or a granule prepared by blending these, and a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. .
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (i) or (b) above.
(E) A multilayer tablet prepared so that carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof do not contact each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method. As the multilayer tablet, carnitine or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof are preferably located in different layers. As a multilayer tablet of three or more layers, a layer containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof More preferably, the salt-containing layers are positioned so as not to contact each other. In addition, the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as carnitine or its salt, and glycyrrhizic acid or its salt.
(F) Nucleated tablets in which any one of carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof is arranged in a core tablet and the other is arranged in an outer shell, and a preparation in which the coated tablet is further coated by an appropriate method . As carnitine or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof, the granular material produced in (i) or (b) above can be used.
また、本発明の経口固形剤においては、グリチルリチン酸又はその塩の含量低下抑制の観点で、本発明の経口固形製剤の１０質量％水溶液又は水懸濁液のｐＨが６．５以上となるように調整したものが好ましく、ｐＨが７以上となるように調整したものがより好ましく、ｐＨが８以上となるように調整したものが特に好ましい。上記ｐＨ値の上限は１０以下となるように調整したものが好ましい。
さらに、経口固形製剤中のグリチルリチン酸又はその塩が存する部分を１０質量％水溶液又は水懸濁液とした場合の該水溶液又は水懸濁液のｐＨが６．５以上となるように調整したものが好ましく、ｐＨが７以上となるように調整したものがより好ましく、ｐＨが８以上となるように配合するのが特に好ましい。この場合、上記ｐＨ値の上限は１０以下となるように調整したものが好ましい。
経口固形製剤中のグリチルリチン酸又はその塩が存する部分としては、例えば、上記の（イ）や（ロ）、また（ホ）における層や（ヘ）における核錠や外殻等が挙げられる。
In the oral solid preparation of the present invention, the pH of the 10 mass% aqueous solution or aqueous suspension of the oral solid preparation of the present invention is 6.5 or more from the viewpoint of suppressing the decrease in the content of glycyrrhizic acid or a salt thereof. What was adjusted so that pH might become 7 or more is more preferable, and what was adjusted so that pH may become 7 or more is especially preferable what adjusted so that pH may become 8 or more. What was adjusted so that the upper limit of the said pH value might be 10 or less is preferable.
Furthermore, when the part where glycyrrhizic acid or its salt in the oral solid preparation is a 10% by mass aqueous solution or aqueous suspension, the pH of the aqueous solution or aqueous suspension is adjusted to 6.5 or more. It is more preferable to adjust the pH so that it is 7 or more, and it is particularly preferable that the pH is 8 or more. In this case, what was adjusted so that the upper limit of the said pH value might be 10 or less is preferable.
Examples of the portion where the glycyrrhizic acid or a salt thereof exists in the oral solid preparation include the above-mentioned (a) and (b), the layer in (e) and the core tablet and outer shell in (f).
上記のｐＨ値を６．５以上となるようにする手段は、特に限定されるものではなく、ｐＨ値を調整するには、例えば、ｐＨ調節剤の添加が挙げられる。ｐＨ調節剤は、カルニチン１質量部に対し、ｐＨ調節剤を２〜１００質量部添加すればよく、４〜５０質量部添加するものがより好ましい。
ｐＨ調節剤としては、特に限定されるものではく、例えば、Ｌ−アルギニン、乾燥炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、コハク酸二ナトリウム六水和物、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム水和物、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、パントテン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、メグルミン、５´−リボヌクレオチド二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物等が挙げられ、これらは単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。
The means for adjusting the pH value to 6.5 or higher is not particularly limited, and for adjusting the pH value, for example, addition of a pH adjusting agent can be mentioned. What is necessary is just to add 2-100 mass parts of pH regulators with respect to 1 mass part of carnitine, and what adds 4-50 mass parts is more preferable.
The pH adjuster is not particularly limited, and examples thereof include L-arginine, dry sodium carbonate, sodium citrate hydrate, calcium silicate, synthetic aluminum silicate, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, and succinic diacid. Sodium hexahydrate, DL-sodium tartrate, L-sodium tartrate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, pantothenic acid Calcium, tetrasodium pyrophosphate, bentonite, sodium polyacrylate, anhydrous sodium pyrophosphate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, meglumine, 5'-ribonucleotide disodium, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate Include hydrates. These alone may be a combination of two or more.
前記本発明の経口固形剤の製造、製剤化に際して適宜用いられる製剤添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を用いることができる。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、キシリトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム等が挙げられる。
Examples of the formulation additive appropriately used in the production and formulation of the oral solid preparation of the present invention include excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, corrigents, and the like. 1 type (s) or 2 or more types can be used.
Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, xylitol, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the binder include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan and the like.
Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
Examples of the lubricant include magnesium stearate and talc.
Examples of the colorant include tar pigments and iron sesquioxide.
Examples of the corrigent include stevia and aspartame.
また、本発明の経口固形剤には、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩以外の薬効成分を含有せしめることができる。当該薬効成分としては、特に限定されるべきものではないが、胃腸疾患に対する効能又は効果を有するものが好ましく、例えば、粘膜修復剤、制酸剤、鎮痛鎮痙剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、消泡剤等が挙げられ、これらは単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。 The oral solid preparation of the present invention can contain medicinal components other than carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof. The medicinal component is not particularly limited, but preferably has an effect or an effect on gastrointestinal diseases. For example, a mucosal repair agent, an antacid, an analgesic antispasmodic agent, a stomachic agent, a digestive agent, an intestinal regulating agent, an antipruritic agent. , Antifoaming agents and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
粘膜修復剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、L−グルタミン、ゲファルナート、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、スクラルファート、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、エンゴサク等が挙げられる。 As mucosal repair agents, sodium azulenesulfonate, aldioxa, L-glutamine, gefarnate, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, sucralfate, histidine hydrochloride, porcine gastric wall pepsin degradation product, porcine gastric wall acid hydrolyzate, methylmethionine sulfonium chloride, Examples include red buds and engosaku.
制酸剤としては、アミノ酢酸、烏賊骨、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、石決明、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、ボレイ、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。 Antacids include aminoacetic acid, bandit bone, dry aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate hydroxide , Aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide, stone decision, Examples thereof include sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, volley, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and calcium hydrogen phosphate.
鎮痛鎮痙剤としては、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等の副交感神経遮断剤；塩酸パパベリン等の鎮痙剤；アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；、シャクヤク等の生薬等が挙げられる。 Analgesic and antispasmodic agents include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropine bromide, methyl scopolamine bromide, methyl-1-hyostiamine bromide, bromide Parasympathetic blockers such as methylbenactidium, belladonna extract, isopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, funnel extract, funnel root total alkaloid citrate; antispasmodic agents such as papaverine hydrochloride; ethyl aminobenzoate, etc. Local anesthetics; herbal medicines such as peonies.
健胃剤としては、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、セイヨウハッカ、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、リュウタン、リュウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等の生薬；塩化ベタネコール、マレイン酸トリメブチン等の胃腸機能調整剤；乾燥酵母等が挙げられる。 Examples of stomachic agents include aniseed fruit, aloe, fennel, turmeric, cormorant, life-prolonging grass, cormorant, cormorant, cormorant root, dry husk, chaff, pheasant, keihi, gentian, kojin, koboku, goshuyu , Cucumber, colombo, conzurango, salamander, yamana, shisoshi, shukusha, shrimp, shrimp, green peel, mint, stone root, centaurium grass, burdock root, red clover, sweet potato, daikon scented, daisou, chikutsujinjin, choji, chimpi , Capsicum, spruce, animal gall, oyster, nutmeg, carrot, mint, japonica, hops, homica extract, sleepy leaves, mokko, yakchi, yutan, ryutan, ryukyo, fennel oil, cinnamon oil, ginger oil, ginger oil Oil, cho Bethanechol chloride, gastrointestinal function modifiers such as trimebutine maleate; di oil, spruce oil, peppermint oil, lemon oil, l-menthol, crude drug dl- menthol dry yeast and the like.
消化剤としては、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、複合消化酵素等の消化酵素剤；ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、胆汁エキス末、デヒドロコール酸、動物胆等の利胆剤等が挙げられる。 Digestive agents include starch digestive enzymes, protein digestive enzymes, fat digestive enzymes, fibrin digestive enzymes, complex digestive enzymes, etc .; Ursodeoxycholic acid, oxycorates, cholic acid, bile powder, bile extract And bile extract powder, dehydrocholic acid, and animal gallbladder.
整腸剤としては、アセンヤク、ウバイ、クジン、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；乳酸菌、納豆菌等の整腸生菌等が挙げられる。 Examples of the intestinal regulating agent include herbal medicines such as asenyaku, ubai, kujin, ketsumeishi and gennoshouko; live intestinal bacteria such as lactic acid bacteria and natto bacteria.
止瀉剤としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン等の殺菌剤；次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン等の収れん剤；カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭等の吸着剤；乳酸カルシウム等の被覆剤；五倍子、サンザシ、ヨウバイヒ等の生薬；塩酸ロペラミド等が挙げられる。
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
Antifungal agents include bactericides such as acrinol, berberine chloride, guaiacol, creosote, phenyl salicylate, guaiacol carbonate, berberine tannate; bismuth subsalicylate, bismuth nitrate, bismuth carbonate, bismuth subgallate, tannic acid, tannin Examples include astringents such as acid albumin and methylenethymol tannin; adsorbents such as kaolin, hydroxynaphthoic acid aluminum, pectin, and medicinal charcoal; coating agents such as calcium lactate; herbal medicines such as quintuplet, hawthorn, and yam; and loperamide hydrochloride.
Examples of the antifoaming agent include dimethylpolysiloxane.
本発明の経口固形剤は、１日につき、１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
また、本発明の経口固形剤は、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を含有することから、食欲不振、食欲減退、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱、食べ過ぎ、過食、飲み過ぎ、過飲、胸やけ、もたれ、胃もたれ、胸つかえ、はきけ、嘔吐等に対する効能・効果を有し、医薬品、医薬部外品、その他健康食品等として有用なものである。
The oral solid preparation of the present invention can be taken 1 to 4 times per day before meals, between meals, after meals, before going to bed.
In addition, since the oral solid preparation of the present invention contains carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof, anorexia, decreased appetite, stomach / abdominal fullness, indigestion, stomach weakness, overeating, overeating, It has efficacy and effects on overdrinking, overdrinking, heartburn, leaning, stomach upset, chest gripping, scalding, vomiting, etc., and is useful as a pharmaceutical, quasi-drug, and other health foods.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
比較例１
カルニチン塩化物２１６．０ｇ、カンゾウエキス末（日本粉末薬品社製）１２６.０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７６．４ｇ、カルメロースカルシウム３５１．０ｇ、Ｄ−マンニトール２６４０．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物をスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒剤を得た。
Comparative Example 1
216.0 g of carnitine chloride, 126.0 g of licorice extract powder (manufactured by Nippon Powder Chemical Co., Ltd.), 176.4 g of hydroxypropylcellulose, 351.0 g of carmellose calcium, and 2640.6 g of D-mannitol were mixed with a high-speed stirring granulator (vertical granulator (Later: manufactured by POWREC). Ethanol was added to this mixture and kneaded to obtain a kneaded product. This kneaded product was granulated with an extrusion granulator (pellet: manufactured by Dalton) with a screen, and the granulated product was further dried with a fluidized bed dryer (flow coater: manufactured by Freund). The dried product was sized using a sizing machine (speed mill: manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) equipped with a screen and then classified using a sieve to obtain granules.
実施例１
カルニチン塩化物２１６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７６．４ｇ、カルメロースカルシウム３５１．０ｇ、Ｄ−マンニトール２７６６．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物を、スクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒Ａを得た。
次に、カンゾウエキス末（日本粉末薬品社製）１２６.０ｇ、ポリビニルピロリドン１７６．４ｇ、カルメロース３５１．０ｇ、キシリトール２８５６．６ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物にエタノールを加え練合し練合物を得た。この練合物を、スクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。この乾燥物を、スクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、篩を用いて分級し、顆粒Ｂを得た。
顆粒Ａ及び顆粒Ｂを１：１の割合で混合し、顆粒剤を得た。
Example 1
216.0 g of carnitine chloride, 176.4 g of hydroxypropyl cellulose, 351.0 g of carmellose calcium, and 2766.6 g of D-mannitol were mixed with a high-speed agitation granulator (vertical granulator: manufactured by POWREC). Ethanol was added to this mixture and kneaded to obtain a kneaded product. This kneaded product was granulated with an extrusion granulator (pellet: manufactured by Dalton) with a screen, and the granulated product was further dried with a fluidized bed dryer (flow coater: manufactured by Freund). The dried product was sized using a sieve with a screen (speed mill: manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and classified using a sieve to obtain granules A.
Next, 126.0 g of licorice extract powder (manufactured by Nippon Powder Chemical Co., Ltd.), 176.4 g of polyvinylpyrrolidone, 351.0 g of carmellose, and 2856.6 g of xylitol were mixed with a high-speed stirring granulator (vertical granulator: manufactured by POWREC). did. Ethanol was added to this mixture and kneaded to obtain a kneaded product. This kneaded product was granulated with an extrusion granulator (pellet: manufactured by Dalton) with a screen, and the granulated product was further dried with a fluidized bed dryer (flow coater: manufactured by Freund). The dried product was sized using a screen sizing machine (speed mill: manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and classified using a sieve to obtain granules B.
Granule A and granule B were mixed at a ratio of 1: 1 to obtain a granule.
試験例１ 含量安定性試験
比較例１及び実施例１の各顆粒剤を６０℃で１週間保存後、取り出し、第１５改正日本薬局方における医薬品各条のカンゾウの定量法に準じて、グリチルリチン酸の含量を測定した。
すなわち、各検体のグリチルリチン酸のピーク面積から含量安定性を比較した。結果を表１に示した。
Test Example 1 Content Stability Test Each granule of Comparative Example 1 and Example 1 was stored at 60 ° C. for 1 week, then taken out, and glycyrrhizic acid according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia quantification method for licorice The content of was measured.
That is, the content stability was compared from the peak area of glycyrrhizic acid of each specimen. The results are shown in Table 1.
表１から明らかなように、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめたものは、当該経口固形剤中のグリチルリチン酸又はその塩を安定に維持し、含量低下が抑制されるという優れた効果を示すことが判明した。
よって、カルニチン又はその塩、及びグリチルリチン酸又はその塩が、実質的に互いに接触しないように含有する経口固形剤は、優れた効果を示すことがわかる。
As is apparent from Table 1, carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof contained so as not to substantially contact each other stably maintain glycyrrhizic acid or a salt thereof in the oral solid preparation. Thus, it has been found that an excellent effect of suppressing the decrease in content is exhibited.
Therefore, it can be seen that the oral solid preparation containing carnitine or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof so as not to substantially contact each other exhibits an excellent effect.
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