JP2010248269A - 標的とする組織及び細胞の治療に有用なナノ粒子を含む薬剤組成物及び診断のための組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脂質の選択グループから生成されかつ随意的に治療に有効な物質を含むナノ粒子が薬剤組成物においてガンのような病気の治療もしくは診断で目標とする組織及び/または細胞へ搬送されるために採用される。
【選択図】 図1
Description
このことは、特にガンに当てはまる。
ガン細胞と健康な細胞の間の相違は微妙であり、伝統的に大部分のガン治療剤は、急速かつ広範囲な細胞分裂率特性又はガンに基づく腫瘍細胞を破壊することを追求してきた。
そのような薬剤は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、DNA挿入剤、トポイメラーゼ、抑制剤、タキサン、ビンカアルカロイド、細胞毒素、ホルモン、ポドフィロキシン派生物、ヒドラジン派生物、トリアジン派生物、放射性物質、レチノイド及びヌクレオシド類似物(特定の治療剤、例えば、パクリタクセル、カンプトセシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、窒素マスタード、シスプラチナム、5−フルオロウラシル及びこれらの類似物を含む)を含むがこれに限定されない。
しかしながら、骨髄及び内臓の上皮裏のような健康な組織は、急速な分割細胞集団及び典型的に健康及び異常な細胞を分類することができない化学治療剤が蓄積される。
結果として、投与量の制限とともに、化学ガン療法の特徴である命に関わる副作用が発生する。パクリタクセルのような水溶性に乏しい薬剤のために、クレマファーのような乳化剤の使用が提案されている。
この相違には、例えばレセプター、信号伝遠路及びガン遺伝子、及び成長と相違を制御し、又はアポトーシスを調節する遺伝子調整剤がある。
他の例は、腫瘍細胞が代謝時に行う特定のアミノ酸要求である。急性リンパ性白血病細胞は、例えばアミノ酸アスパラギンの外部源に依存する。酵素アスパラギンは、病気の治療のためにアスパラギンの循環レベルを低下させるために利用される。
チロシン・キナーゼ抑制剤のような医薬品のより新しい分類が研究され、有望な結果が得られている。チロシン・キナーゼ活動は、特定の腫瘍タイプにおいて促進することもできる表皮性の成長因子のようなレセプターに関連する。
やっかいな副作用、薬剤耐性出現と同様に毒性のために投与量の制限等の問題は、これらのよりガン細胞選択性の高い薬剤においても存続し、残っている問題である。
典型的に単クローン性の抗体は、限られた数のガンのタイプで明らかとなっているだけで、まだパンカーシノマ(Pancarcinoma)は識別されていない。これまでの化学治療剤による細胞分裂は、薬剤と単一クローン抗体、又はその断片に導かれたより新しい形質導入、腫瘍の塊へ完全に浸透すること、及び最良の結果を達成するために腫瘍細胞に十分に蓄積することが失敗することもある(すなわち、有効な物質が十分に腫瘍細胞に内在化されない)。そのような失敗は、電荷、サイズ、溶解性、親水性、疎水性及び他の要因などの薬剤の物理的特性又は化学的特性から通常予測される。治癒率は、多くのソリッド型腫瘍においては依然として比較的低く、平均余命の小幅な改善でさえ、よく効いたとされる。
分子量の増大は、脂質のアシル化、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、デキストラン等のポリマーを不活発にするための接合、薬剤のリポソーム又はいくつもの大きさのナノ粒子及び組成のカプセル化により達成することができる。
1ミクロン以下のサイズの粒子は、漏れ易い腫瘍の脈管構造を通り抜け、腫瘍の塊の細胞外液スペースに蓄積すると信じられている。ポリマー接合又はカプセル化は、水溶性の溶解度を改善し、健康な組織への結合及び蓄積を行う血漿タンパク質を減少するために利用することもできる。
医薬品は、分解性のリポソーム又はナノ粒子から分離して拡散する。共役ポリマーには、プロドラッグ・ストラテジーが採用される。これら形成物による血漿クリアランスの減少率が報告され、腫瘍の塊への蓄積の増加が示唆される。
プロドラッグ・ストラテジーにおいて、複合体が血液中を循環することから、活性のある薬物が担体から放出される。
標識化される試薬は、溶解状態で界面活性剤混合物と結合され、乳濁液又は超微粒気泡内で気体を形成するためにガス気体中で振られる。主として超音波イメージング及びMRIイメージングの強化のために採用されるが、腫瘍内にマイクロバブルを溜めあるいは濃縮することにより、ヒート・シンク及びキャビテーション核として働き、腫瘍構造の崩壊を引き起こすことが言及されている。
しかしながら、対象となっている腫瘍標的に対して固形脂質ナノ粒子を採用した投与システムは、粒子が形成された後にも肝臓及び脾臓又は毒物のリーチングの不必要な蓄積と同様に、低い医薬品取り込み能力のため、少なくとも一部分が不確かである。
より能率的な投与では、細胞傷害性要因とリンクする細胞分割の全身性及び健康な組織の濃度は、減らすことができると同時に副作用をより少なく又は減少して同等又はそれ以上の治療効果を達成する。腫瘍細胞の固有の度合いでの単一の腫瘍タイプに限定されない投与手段は、更なる有利さを提示する。
更に、単一の腫瘍タイプに限定されず、腫瘍の塊への選択的な蓄積、多様なガン細胞タイプへの細胞の内在化の促進を可能とする投与手段は、特に望ましく、より安全で効果的なガンの治療を可能とする。
治療薬のために取り込み能力の向上を可能とする投与手段は、技術分野において著しく有利となるだろう。
目的とする組織と細胞へ広範囲の治療に有効な物質を投与するための準備をし、使用する方法の更なる必要性がある。
本発明の1つの特徴として、薬学組成物がガスを含まず、随意に望ましい治療に有効な物質を含む粒子を組み込まれて準備され、従来の粒子投与システムを大幅に改善し、該治療に有効な物質は、特に腫瘍細胞が組成物を広範囲に内在化するガンの治療及び/又は診断のためのものである。
(a)選ばれた群の脂質混合物と少なくとも1つの随意の治療薬を有機溶媒中で混合して溶液を形成し、
(b)前記溶液に水溶性の媒体を添加して水溶性懸濁液を形成し、
(c)前記水溶性懸濁液を摂動させて前記水溶性懸濁液中にナノ粒子を形成する。
ガスを含まないナノ粒子は、標的とする組織や細胞、特にガン細胞組織やガン細胞に効果的に内在化する。粒子は少なくとも一つの十分な濃度の治療薬剤を含有する。治療薬剤は、標的とする組織及び/又は細胞及び薬学的に受任可能な担体内で選択的に治療に対して効果を発揮する少なくとも一つの前記薬剤を含むものである。
その方法は、前記標的とする組織及び/又は細胞に、効果的な量のガスを含まないナノ粒子を投与するものである。このガスを含まないナノ粒子は、ここで説明されるような前記治療に有効な物質を含む若しくは含まない脂質の混合物である。
前記温血生物に投与するものである。
本発明は全体として、ガスを含まないナノ粒子を効果的に投与する投与システムに関するものである。該ナノ粒子は、任意の治療薬剤を含有する。該治療薬剤は、標的とする組織及び/又は細胞に対して、病気、症状、症候群及び/又は兆候の予防、診断及び/又は治療に対して効果を発揮する。
「ナノサイズの粒子」あるいは「ナノ粒子」の用語は、ナノメータレンジ(1ミクロン以下から数ミクロンあるいはそれ以上)のガスを含まない粒子を意味する。ガスを含まない粒子はガスを有さず、したがって、米国特許5,215,680号に記載されるマイクロ泡とは区別されるものである。
a)約10から18の炭素元素を含む飽和カルボン酸のグリセロール・モノエステルと約10から18の炭素元素を含む脂肪族のアルコールの群から選択された少なくとも1つの第1材料
b)ステロール芳香族酸の群から選択された少なくとも1つの第2材料
c)ステロール、テルペン、胆汁酸及び胆汁酸のアルカリ金属塩の群から選択された少なくとも1つの第3材料
d)約1から18の炭素元素を含む脂肪酸のステロール・エステル、約10から18の炭素元素を含む糖酸及び脂肪アルコールのエステル、約10から18の炭素元素を含む糖及び脂肪酸のエステル、糖酸、サポニン、サポゲニンの群から選択された少なくとも1つの任意の第4材料
e)グリセロール、約10から18の炭素元素を含む脂肪酸のグリセロール・ジ又はトリエステル、約10から18の炭素元素を含む脂肪アルコールの群から選択される少なくとも1つの任意の第5材料
(a):(b):(c):(d):(e)=1〜5:0.25〜3:0.25〜3:0〜3:0〜3
従って、より改善されたガン治療が提供できる。より改善されたガン治療とは、例えば、腫瘍細胞の増殖や、脈官形成や、転移の進行、アポトーシスをコントロールすることによる初期の腫瘍の治療や、外科的切除や、初期腫瘍に対する放射療法や化学療法の後、又はこれらの療法に伴う微小転移の進行の治療である。
本発明で用いられる治療に有効な物質とは、電荷を帯びていないもの、電荷を帯びたもの、無極性のもの、極性のもの、天然物、合成物、及びそれらに類似のものである。
本発明の好ましい実施形態は、治療に有効な物質は親油性のペプチドや、サイトトキシン、オリゴヌクレオチド、細胞傷害性の抗腫瘍剤、代謝拮抗物質、ホルモン、放射性物質、及びこの類似物である。
治療のために望ましい被験対象は、動物、最も望ましくは、例えば人間、及び犬、猫などの家畜のような、病気及び他の病理学的条件に影響を受けやすい哺乳類を含む。
本発明の薬剤組成物のために多様な投与ルートが利用可能である。選択された特定の方法は特定の治療に有効な物質、投与が病気の予防、診断、もしくは治療のうちどれのためであるのか、治療される内科的疾患の深刻性、治療の有効性のために必要とされる投与量に依存している。本発明の方法は、医学的に容認でき、かつ臨床上容認しがたい副作用を引き起こすことなく活性化合物の効果的なレベルを生み出す任意の投与方法を用いて実行される。このような投与方法は、口、吸収、粘膜、直腸、局所的な鼻、経皮、皮下、静脈、筋肉からの導入方法を含むが、これらに制限されることはない。
従来の議論は本発明の実施例をほとんど開示及び説明していない。当業者は、このような議論及び添付の請求項から、多様な変化、修正、及び変形が、請求項中に定義されたような本発明の精神と範囲から離れることなく、行われることを容易に理解するだろう。
脂質混合物の10mgが、1mLの無水エタノールに懸濁される。この脂質混合物は、明細書中に特定されたそれぞれの脂質を、明細書中の重量比条件に見合う量で含有する。得られた懸濁液は、50mLの蒸留水に加えられ、25℃、85psiの空気圧にセットされた110Yマイクロフルイディクス・マイクロフルイダイザ(マイクロフルイディクス・インク、ニュートン、マサチューセッツ)を4回通して処理される。
このナノ粒子が収集され、一部は、粒径分布のためにホリバLA−910レーザ・スキャタリング粒径分布分析器を用いて検査される。
脂質混合物の10mgが、1mLの無水エタノールに懸濁される。この脂質混合物は、明細書中に特定されたそれぞれの脂質を、明細書中の重量比条件に見合う量で含有する。4種類の薬パクリタクセル、カルムスチン、カンプトセシン、及びエトポサイドの内の1種類と無水エタノールを含む原液が用意され、脂質混合物と組み合わされる。得られた懸濁液は、50mLの蒸留水に加えられ、25℃、85psiの気圧にセットされた110Yマイクロフルイディクス・マイクロフルイダイザ(マイクロフルイディクス・インク、ニュートン、マサチューセッツ)を4回通して処理される。
このナノ粒子が収集され、一部は、粒径分布のためにホリバLA−910レーザ・スキャタリング粒径分布分析器を用いて検査される。
実施例2に従って生成されたナノ粒子は以下の方法で薬の積載能力を測定された。
校正曲線は、ナノ粒子の溶けたエタノールが含有されていない薬の紫外線吸収度もしくは蛍光放射に基づいて作成された。より具体的には、エトポサイド、パクリタクセル、カルムスチンが254nm、230nm、及び237nmでかつそれぞれスペクトロニック・ジェネシス5・フォトスペクトロフォトメータを用いる紫外線吸収度によって監視された。カンプトセシン・レベルは390の励起と460の放射でマイクロプレート・フルオリメータ(フルオスター・オプティマ、BMラボ・テクノロジーズ、デュラム、NC)を用いる蛍光監視によって決定された。
ナノ粒子は、薬剤を含み調製されるとともに、脱塩遠心分離法及びミリポア・ウルトラフリー・2BHK40を用いる洗浄によって任意の非粒子薬剤の除去後エタノール中に溶解された。
実施例2に従って用意されたナノ粒子にさらに0.01%w/wの脂質コレステロールBoPy FL C12(モレキュラ・プローブズ、ユージーン、オレゴン)が供給された。
サンプル(5mL)は、2つの変化をもって蒸留水(1.2L)に対抗する任意の結合しない薬及び色素を除去するために透析された(30分)。1つのウェルにつき104細胞の植種密度で96ウェル・プレートで培養されたC6神経膠腫細胞はそれぞれの実験に先立ち1日で植種され、DMEM及び10%のウシ胎仔血清からなる完全培地で育てられた。
サンプルは完全培地で50ug/mLに希釈され、C6神経膠腫細胞に加えられた。細胞は37℃で30分の間、希釈されたサンプルで培養された。適切な培養時間を経て、ナノ粒子サンプルはそれぞれのウェルから吸引される。ウェルはその後100μLのPBSを加え、その後同量のPBSの吸引及び交換をして1度洗浄される。
細胞の蛍光強度はマイクロプレート蛍光測定器(フルオスター・オプティマBMGラボテクノロジーズ・インク、デュラム、NC)を用いて計量された。
ナノ粒子は、カンプトセシンが凝縮した200μg/mLの脂質を除いて実施例2の手続きに従って用意され、また図6に示される界面活性剤は蒸留水内で50mLの総量で結合した。サンプルは、混合物を4回マイクロフルイダイザ(モデル110Y、マイクロフルイディクス・インク、ニュートン、マサチューセッツ)に通すことによって調製された。収集された生成物は、レーザ・スキャタリング粒径分布分析器(モデルLA−910、ホリバ・インク、アン・アーバ、ML)で分析された。
ナノ粒子のサンプルは50mLの蒸留水で、200μg/mLの脂質、カンプトセシン、界面活性剤の適切な濃縮及び0.01%のコレステロール BODIP Y−FL C12(脂質のw/w)とともにそれぞれ調製された。サンプルは混合物を4回マイクロフルイダイザ(モデル110Y、マイクロフルイディクス・インク、ニュートン、マサチューセッツ)に通すことによって調製された。収集された生成物はレーザ・スキャタリング粒径分布分析器(モデルLA−910、ホリバ・インク、アン・アーバ、ミシガン)で分析された。蛍光脂質ナノ粒子サンプルは、C6神経膠腫細胞に加えられ、完全培地の50μg/mLの濃縮された96ウェル・プレートで培養され、37℃で30分の間、培養された。サンプルはその後除去され、そして細胞単層はPBSで1度洗浄された。100μLのPBSがそれぞれのウェルに加えられ、そしてナノ粒子摂取は、それぞれのウェルの蛍光強度をマイクロプレート蛍光測定器(フルオスター・オプティマBMGラボテクノロジーズ・インク、デュラム、ノースカロライナ)を測定することによって計量される。それぞれのサンプルは、6つの個別のウェルで読み取られ、その結果は平均であった。界面活性剤を含む各サンプルの平均値は界面活性剤を含まないサンプルの平均値に標準化された。蛍光強度によって計量された界面活性剤を含む各サンプルの細胞摂取は、界面活性剤を含まない各サンプルの細胞摂取と比較されて表示された。
Claims (32)
- ガスを含まないナノ粒子であって、
該ガスを含まないナノ粒子が、所望の効果を十分達成するために標的組織あるいは標的細胞中に内在化し得る選択された脂質の混合物を包含し、
該選択された脂質の混合物が、
(a)炭素数が10から18の飽和カルボン酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール・モノエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第1材料と、
(b)ステロール芳香族酸エステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第2材料と、
(c)ステロール及び炭素数が1から18の脂肪酸のステロールエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第3材料と、
(d)炭素数が10から18の脂肪族酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール及びジ−グリセロール又はトリエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第4の材料とからなることを特徴とするガスを含まないナノ粒子。 - 前記脂質の混合物が、(a):(b):(c):(d)=1−5.0:0.25−3.0:0.25−3.0:0.25−3.0の重量比であることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.01〜10ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.1〜5ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項3記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.01〜1ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- さらに少なくとも1種類の水溶性向上剤が含まれることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記水溶性向上剤が界面活性剤であることを特徴とする請求項6記載のガスを含まないナノ粒子。
- さらに少なくとも1種類の乳化剤が含まれることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記標的組織あるいは標的細胞が、ガン組織あるいはガン細胞であることを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- さらに少なくとも1種類の治療薬を含有することを特徴とする請求項1記載のガスを含まないナノ粒子。
- 少なくとも1種類の前記治療薬がガン治療薬であることを特徴とする請求項10記載のガスを含まないナノ粒子。
- 前記ガン治療薬がパクリタクセル、カルムスチン、エトポサイド及びカンプトセシンあるいはこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項11記載のガスを含まないナノ粒子。
- ガスを含まないナノ粒子を含む薬剤組成物であって、
該ガスを含まないナノ粒子が、標的組織あるいは標的細胞中の所望の効果を十分達成するために標的組織あるいは標的細胞中で内在化し得る選択された脂質の混合物と薬学的に使用可能な担体を包含し、
該選択された脂質の混合物が、
(a)炭素数が10から18の飽和カルボン酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール・モノエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第1材料と、
(b)ステロール芳香族酸エステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第2材料と、
(c)ステロール及び炭素数が1から18の脂肪酸のステロールエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第3材料と、
(d)炭素数が10から18の脂肪族酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール及びジ−グリセロール又はトリエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第4の材料とからなることを特徴とする薬剤組成物。 - 前記脂質の混合物が、(a):(b):(c):(d)=1−5:0.25−3:0.25−3:0.25−3の重量比であることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.01〜10ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.1〜5ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項15記載の薬剤組成物。
- 前記ガスを含まないナノ粒子の大半が、0.01〜1ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- さらに少なくとも1種類の水溶性向上剤が含まれることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- 前記水溶性向上剤が界面活性剤であることを特徴とする請求項18記載の薬剤組成物。
- さらに少なくとも1種類の乳化剤が含まれることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- 請求項13に記載の薬剤組成物が、乳化状態であることを特徴とする薬剤組成物。
- 前記標的組織あるいは標的細胞が、ガン組織あるいはガン細胞であることを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- さらに少なくとも1種類の治療薬を含有することを特徴とする請求項13記載の薬剤組成物。
- 少なくとも1種類の前記治療薬がガン治療薬であることを特徴とする請求項23記載の薬剤組成物。
- 前記ガン治療薬がパクリタクセル、カルムスチン、エトポサイド及びカンプトセシンあるいはこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項24記載の薬剤組成物。
- (a)溶液を形成するために脂質混合物を混和し、
(b)ステップ(a)において形成された溶液を水溶性媒体と混和し、水溶性懸濁液を形成し、そして
(c)水溶性懸濁液を摂動させ前記水溶性懸濁液内でナノ粒子を形成する工程を備える個体で且つガスを含まないナノ粒子を生成する方法であって、
前記脂質混合物が
炭素数が10から18の飽和カルボン酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール・モノエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第1材料と、
ステロール芳香族酸エステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第2材料と、
ステロール及び炭素数が1から18の脂肪酸のステロールエステルからなる群から選択される少なくとも1種類の第3材料と、
炭素数が10から18の脂肪族酸と炭素数が10から18の脂肪族アルコールのグリセロール及びジ−グリセロール又はトリ−グリセロールからなる群から選択される少なくとも1種類の第4の材料とからなることを特徴とする固体で且つガスを含まないナノ粒子を生成する方法。 - さらにステップ(c)の前記ナノ粒子を含む水溶性媒体から不純物を除去する工程を含むことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記不純物の1つが、望ましくない粒子であることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 請求項26に記載の方法により生産された生産物。
- 請求項27に記載の方法により生産された生産物。
- マイクロフルイダイザで水溶性懸濁液を摂動させる工程を備えることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 請求項31のプロセスにより生産された生産物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
JPH0924269A (ja) * | 1995-07-10 | 1997-01-28 | M Technic Kk | リン脂質を使ったマイクロカプセルの製造方法 |
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AU633078B2 (en) * | 1989-04-04 | 1993-01-21 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions |
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