JP2010209017A - Process for producing aromatic amine compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類とを反応させて芳香族アミン化合物を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an aromatic amine compound by reacting an aromatic magnesium compound with an amine having a leaving group on nitrogen.
芳香族アミン類は、医薬品、機能性材料、農薬等の製造原料などに広く用いられており、その効率的な合成方法が望まれていた。芳香族アミン類の合成方法としては、例えば、遷移金属（Pd、Cu等）触媒の存在下にアミンと芳香族ハライドとをカップリング反応させて炭素−窒素（C-N）を形成する方法（例えば、非特許文献１、２等）、遷移金属（Cu等）触媒の存在下に、脱離基を有するアミンと芳香族金属（Mg、Li、B、Sn、Zn等）試薬をカップリング反応させて炭素−窒素（C-N）を形成する方法（例えば、非特許文献３〜７等）等が報告されている。しかし、これらの合成方法は、いずれも遷移金属を用いて反応させるため、製造される芳香族アミン類に遷移金属が残存する可能性がある。そのため、より純度の高い材料が求められる用途には不都合が生じる。 Aromatic amines are widely used as raw materials for producing pharmaceuticals, functional materials, agricultural chemicals and the like, and an efficient synthesis method has been desired. As a method for synthesizing aromatic amines, for example, a method of forming carbon-nitrogen (CN) by coupling reaction of an amine and an aromatic halide in the presence of a transition metal (Pd, Cu, etc.) catalyst (for example, Non-patent documents 1 and 2), in the presence of a transition metal (Cu etc.) catalyst, an amine having a leaving group and an aromatic metal (Mg, Li, B, Sn, Zn etc.) reagent are subjected to a coupling reaction. A method of forming carbon-nitrogen (CN) (for example, Non-Patent Documents 3 to 7) has been reported. However, since all of these synthesis methods are reacted using a transition metal, the transition metal may remain in the produced aromatic amines. Therefore, inconvenience arises in applications where a material with higher purity is required.
また、遷移金属触媒を用いずに芳香族アミン類を合成する方法として、例えば、非特許文献８には、N,N-ジアルキル-O-アリールスルホニルヒドロキシルアミンにアリール金属（Mg、Li）試薬を反応させて（求電子的アミノ化反応）、芳香族アミン類を製造する方法が記載されている。しかし、この方法では収率が低くかつ原料の反応性に大きく依存することが確認された。 Further, as a method for synthesizing aromatic amines without using a transition metal catalyst, for example, Non-Patent Document 8 discloses that an aryl metal (Mg, Li) reagent is added to N, N-dialkyl-O-arylsulfonylhydroxylamine. A process for producing aromatic amines by reaction (electrophilic amination reaction) is described. However, it was confirmed that this method has a low yield and greatly depends on the reactivity of the raw materials.
非特許文献９には、N-クロロベンジルアミン類にアリールマグネシウム試薬を反応させて芳香族アミン類を製造する方法が記載されている。しかし、非特許文献９のｐ３３０６の左カラムには、このアミノ化工程はベンジルN-クロロアミンのみに限定されることが記載されており、アミンの原料としてベンジルアミン構造が必須である。そのため、本方法は原料の基質依存性が高いため汎用性に欠けることが分かる。 Non-Patent Document 9 describes a method for producing an aromatic amine by reacting an N-chlorobenzylamine with an arylmagnesium reagent. However, the left column of p3306 of Non-Patent Document 9 describes that this amination step is limited to benzyl N-chloroamine only, and a benzylamine structure is essential as an amine raw material. Therefore, it turns out that this method lacks versatility because the substrate dependency of the raw material is high.
本発明は、遷移金属を使用することなくカップリング反応により効率的に芳香族アミン化合物を製造する方法を提供することを目的とする。特に、芳香族マグネシウム化合物と脱離基を有するアミン類とを反応させて高収率で芳香族アミン化合物を製造する方法を提供する。 An object of this invention is to provide the method of manufacturing an aromatic amine compound efficiently by a coupling reaction, without using a transition metal. In particular, the present invention provides a method for producing an aromatic amine compound in a high yield by reacting an aromatic magnesium compound with an amine having a leaving group.
本発明は、上述した如き課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ジメトキシエタン（DME）等の配位能を有する化合物の存在下に、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類（例えば、N-ハロゲン化合物）を反応させることにより、極めて高収率でN-Cカップリング成績体、即ち芳香族アミン化合物を製造できることを見出した。かかる知見に基づき、さらに検討を加えた結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の芳香族アミン化合物の製造方法を提供する。 As a result of intensive studies in view of the problems as described above, the present invention is the presence of a compound having coordination ability such as N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA), dimethoxyethane (DME), etc. Below, by reacting an aromatic magnesium compound and an amine having a leaving group on nitrogen (for example, an N-halogen compound), an NC coupling product, that is, an aromatic amine compound is produced in an extremely high yield. I found out that I can do it. As a result of further studies based on this finding, the present invention has been completed. That is, this invention provides the manufacturing method of the following aromatic amine compounds.
項１． 酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする芳香族アミン化合物の製造方法。 Item 1. An aromatic amine characterized by reacting an amine having a leaving group on nitrogen and an aromatic magnesium compound in the presence of a ligand having two or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen Compound production method.
項２． 前記配位子が、キヌクリジン、N,N-ジアルキルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）、4-ピロリジノピリジン、4-ピペリジノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。 Item 2. The ligand is quinuclidine, N, N-dialkylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), hexamethylenetetramine (HMTA), 4-pyrrolidinopyridine, 4-piperidinopyridine. And at least one selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
項３． 前記配位子が、ジオキサン、 Item 3. The ligand is dioxane,
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＯＲ１ （3c）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3e）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１ （3f）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3g）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１ （3i）
（式中、ａ、ｂ及びcは独立して２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素原子またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、又は、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
R 1 O— (CHR 2 ) a —OR 1 (3c)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3d)
R 1 O— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3e)
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —OR 1 (3f)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3 g)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 — (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3h)
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —O— (CHR 2 ) c —OR 1 (3i)
(.R 1 shown in the formula, a, b and c 2 or 3 independently are the same or different alkyl group, R 2 represents the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group. Alternatively, R 1 And R 2 may combine to form a ring, or two R 2 may combine to form a ring.)
The production method according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of compounds represented by:
項４． 前記配位子が、DMAP、HMTA、ジオキサン、DME、及びTMEDAからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。 Item 4. The production method according to claim 1, wherein the ligand is at least one selected from the group consisting of DMAP, HMTA, dioxane, DME, and TMEDA.
項５． 前記窒素上に脱離基を有するアミン類が、式（１）：
Ｒ２Ｎ−Ｘ （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
Item 5. The amine having a leaving group on the nitrogen is represented by the formula (1):
R 2 N-X (1)
(In the formula, X represents a leaving group, R is the same or different and is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or Represents an optionally substituted heteroaryl group, or two R groups may combine to form a ring with adjacent nitrogen atoms, and the ring may contain heteroatoms; May have a substituent.)
The production method according to claim 1, wherein the amine is represented by the formula:
項６． 式（１）においてＸがハロゲン原子である請求項５に記載の製造方法。 Item 6. The production method according to claim 5, wherein X in the formula (1) is a halogen atom.
項７． 前記芳香族マグネシウム化合物が、式（２）：
Ａｒ−ＭｇＹ （２）
又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ （３）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
Item 7. The aromatic magnesium compound has the formula (2):
Ar-MgY (2)
Or, formula (3):
Ar 2 Mg (3)
(In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and Y represents a halogen atom.)
The production method according to claim 1, wherein the compound is represented by the formula:
本発明の方法によれば、上記所定の配位子の存在下で、芳香族マグネシウム化合物と脱離基を有するアミン類とを反応さることにより、高収率で芳香族アミン化合物を製造することができる。 According to the method of the present invention, an aromatic amine compound is produced in a high yield by reacting an aromatic magnesium compound with an amine having a leaving group in the presence of the predetermined ligand. Can do.
本発明の芳香族アミン化合物の製造方法は、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させることを特徴とする。即ち、該アミン類が芳香族マグネシウム化合物の求核攻撃を受けて窒素上の脱離基が芳香族基で置換される反応、いわゆる求電子的置換反応を経て進行する。 The method for producing an aromatic amine compound of the present invention comprises an amine having a leaving group on nitrogen and an aromatic magnesium in the presence of a ligand having two or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen. It is characterized by reacting a compound. That is, the amine undergoes a nucleophilic attack of an aromatic magnesium compound and proceeds through a reaction in which a leaving group on nitrogen is substituted with an aromatic group, a so-called electrophilic substitution reaction.
窒素上に脱離基を有するアミン類
窒素上に脱離基を有するアミン類としては、窒素上に少なくとも１つの脱離基を有するアミン類であればよく、本発明の製法に悪影響を与えない範囲で広範なアミン類を用いることができる。該アミン類は、窒素上に１又は２個の脱離基を有するものが挙げられ、好ましくは窒素上に１個の脱離基を有するものである。また、該アミン類は、該脱離基を有する窒素を１個又は２個以上有していてもよい。好ましくは１個である。
Amines having a leaving group on the amine nitrogen having a leaving group on the nitrogen may be a amine having at least one leaving group on the nitrogen, it does not adversely affect the process of the present invention A wide range of amines can be used. Examples of the amines include those having 1 or 2 leaving groups on nitrogen, and preferably those having 1 leaving group on nitrogen. The amines may have one or more nitrogens having the leaving group. Preferably one.
該脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロゲン原子（特にフッ素原子）で置換されていても良いアルキル（特にＣ１〜Ｃ３アルキル）スルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、キシレンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ基，トリフルオロアセトキシ基，ベンゾイルオキシ基等のアシロキシル基が例示される。好ましい脱離基として、ハロゲン原子が挙げられ、特に好ましくは塩素原子である。 Examples of the leaving group include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; and a halogen atom such as a methanesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group (particularly a fluorine atom). Good alkyl (especially C1-C3 alkyl) sulfonyloxy group; arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, xylenesulfonyloxy group, mesitylenesulfonyloxy group; acetoxy group, trifluoroacetoxy group, benzoyloxy group An acyloxyl group such as A preferable leaving group includes a halogen atom, and a chlorine atom is particularly preferable.
窒素上に脱離基を有するアミン類としては、例えば、式（１）：
Ｒ２Ｎ−Ｘ （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類が挙げられる。
Examples of amines having a leaving group on nitrogen include, for example, formula (1):
R 2 N-X (1)
(In the formula, X represents a leaving group, R is the same or different and is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or Represents an optionally substituted heteroaryl group, or two R groups may combine to form a ring with adjacent nitrogen atoms, and the ring may contain heteroatoms; May have a substituent.)
The amine represented by these is mentioned.
Ｘで示される脱離基としては上記のものが挙げられる。好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子である。 Examples of the leaving group represented by X include those described above. Preferably it is a halogen atom, More preferably, it is a chlorine atom.
Ｒで示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル等のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基が挙げられる。該アルキル基は、本反応に悪影響を与えない範囲で、置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the alkyl group of the optionally substituted alkyl group represented by R include C1-C20 linear, branched or cyclic alkyl groups. Specifically, C1-C10 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, octyl, decyl and the like Can be mentioned. The alkyl group may have a substituent as long as the reaction is not adversely affected. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, aryl group (for example, phenyl group), alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, halogen atom and the like. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
Ｒで示される置換されていてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、Ｃ２〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、ビニル、アリル、クロチル、メタリル、プレニル、ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル等のＣ１〜１０のアルケニル基が挙げられる。該アルケニル基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the alkenyl group of the optionally substituted alkenyl group represented by R include C2-20 linear, branched or cyclic alkenyl groups. Specific examples include C1-10 alkenyl groups such as vinyl, allyl, crotyl, methallyl, prenyl, butadienyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl and the like. The alkenyl group may have a substituent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, aryl group (for example, phenyl group), alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, halogen atom and the like. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
Ｒで示される置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、単環又は２環以上のアリール基が挙げられる。具体例として、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、ピレニル基等が挙げられる。該アリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the aryl group of the optionally substituted aryl group represented by R include monocyclic or bicyclic or more aryl groups. Specific examples include phenyl group, toluyl group, xylyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, pyrenyl group and the like. The aryl group may have a substituent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, and halogen atom. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
Ｒで示される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、単環又は２環以上のヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロ原子として、例えば酸素、窒素、硫黄等が挙げられる。具体例として、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が例示される。該ヘテロアリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the heteroaryl group of the optionally substituted heteroaryl group represented by R include monocyclic or bicyclic or higher heteroaryl groups. Examples of the hetero atom include oxygen, nitrogen, sulfur and the like. Specific examples include thienyl group, furyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group and the like. The heteroaryl group may have a substituent as long as the reaction is not adversely affected. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, and halogen atom. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成する場合、該環としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。該環は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アリール基（例えばフェニル基）、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 When two R groups are bonded to form a ring with an adjacent nitrogen atom, examples of the ring include an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and a morpholine ring. The ring may have a substituent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, aryl group (for example, phenyl group), alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, halogen atom and the like. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
窒素上に脱離基を有するアミン類は、公知の方法により製造することができる。例えば、脱離基（Ｘ）がハロゲン原子であるアミン類は、Ｎ−Ｈ構造を有するアミン類を、ハロゲン化試薬を用いてＮ−Ｘ構造を有するアミンに変換して製造することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド（NCS）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（NBS）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（NIS）等のＮ−ハロコハク酸イミド、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、NCS、塩素である。ハロゲン化試薬は、Ｎ−Ｈ構造を有するアミン類のＮ−Ｈ構造１モルに対して、通常１〜３モル程度用いればよい。 Amines having a leaving group on nitrogen can be produced by known methods. For example, amines in which the leaving group (X) is a halogen atom can be produced by converting amines having an N—H structure into amines having an N—X structure using a halogenating reagent. Examples of the halogenating reagent include N-halosuccinimides such as N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), and N-iodosuccinimide (NIS), hypochlorous acid, and hypochlorous acid. Examples thereof include sodium acid, potassium hypochlorite, sodium chlorite, sodium chlorate, fluorine, chlorine, bromine and the like. Sodium hypochlorite, NCS, and chlorine are preferable. What is necessary is just to use a halogenating reagent normally about 1-3 mol with respect to 1 mol of NH structure of amines which have NH structure.
また、脱離基が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、又はアシロキシル基であるアミン類は、ヒドロキシルアミノ基（Ｎ−ＯＨ構造）を有する化合物に、対応するスルホニルハライド、アシルハライド等を反応させて製造することができる。 In addition, amines in which the leaving group is an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or an acyloxyl group that may be substituted with a halogen atom are suitable for compounds having a hydroxylamino group (N—OH structure). It can be produced by reacting sulfonyl halide, acyl halide and the like.
芳香族マグネシウム化合物
芳香族マグネシウム化合物としては、広く芳香族のｓｐ２炭素とマグネシウムの結合を有する化合物であれば特に限定はない。芳香族マグネシウム化合物として、例えば、置換されていてもよいアリールマグネシウム化合物、置換されていてもよいヘテロアリールグネシウム化合物等が挙げられる。
Aromatic magnesium compound The aromatic magnesium compound is not particularly limited as long as it is a compound having a bond of widely sp 2 carbon and magnesium. Examples of the aromatic magnesium compound include an optionally substituted aryl magnesium compound, an optionally substituted heteroaryl magnesium compound, and the like.
芳香族マグネシウム化合物として、例えば、式（２）：
Ａｒ−ＭｇＹ （２）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物が挙げられる。式（２）はさらにＬｉＹ’（式中、Ｙ’はハロゲン原子を示す。）との塩（錯体）を形成していても良い。
As an aromatic magnesium compound, for example, formula (2):
Ar-MgY (2)
(In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and Y represents a halogen atom.)
The compound represented by these is mentioned. Formula (2) may further form a salt (complex) with LiY ′ (wherein Y ′ represents a halogen atom).
或いは、又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ （３）
（式中、Ａｒは前記に同じ。）
で表される化合物を用いても良い。式（３）はさらにエーテル化合物（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）と錯体を形成していてもよい。
Alternatively, or equation (3):
Ar 2 Mg (3)
(In the formula, Ar is the same as above.)
You may use the compound represented by these. Formula (3) may further form a complex with an ether compound (1,4-dioxane, THF, etc.).
置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、単環又は２環以上のアリール基が挙げられる。具体例として、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、ピレニル基等が挙げられる。該アリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the aryl group of the aryl group which may be substituted include monocyclic or bicyclic or more aryl groups. Specific examples include phenyl group, toluyl group, xylyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, pyrenyl group and the like. The aryl group may have a substituent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, and halogen atom. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、単環又は２環以上のヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロ原子として、例えば酸素、窒素、硫黄等が挙げられる。具体例として、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が例示される。該ヘテロアリール基は、本反応に悪影響を与えない範囲で置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、保護されていてもよい水酸基、アルコキシ基、エステル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の数は特に限定はないが、通常１〜５個程度である。 Examples of the heteroaryl group of the heteroaryl group which may be substituted include monocyclic or bicyclic or higher heteroaryl groups. Examples of the hetero atom include oxygen, nitrogen, sulfur and the like. Specific examples include thienyl group, furyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group and the like. The heteroaryl group may have a substituent as long as the reaction is not adversely affected. Examples of the substituent include an optionally protected hydroxyl group, alkoxy group, ester group, oxo group, cyano group, acyl group, and halogen atom. The number of substituents is not particularly limited, but is usually about 1 to 5.
Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。 Examples of the halogen atom represented by Y include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
Ｙ’で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。 Examples of the halogen atom represented by Y ′ include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
芳香族マグネシウム化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、上記式（２）で表される化合物は、溶媒（THF、ジエチルエーテル等）中、芳香族ハライド化合物にマグネシウムを反応させて調製することができる。また、芳香族ハライド化合物をリチウム試薬（例えば、金属リチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等）で還元して芳香族リチウム化合物とし、これにハロゲン化マグネシウム（ＭｇＹ１ ２、式中Ｙ１はハロゲン原子を示し、特に塩素原子又は臭素原子である。）を反応させて、芳香族マグネシウム化合物とすることもできる。また、芳香族ハライド化合物に、iPrMgCl・LiCl等のアルキルマグネシウム化合物を反応させて、直接芳香族マグネシウム化合物を調製することもできる（非特許文献９を参照）。また、上記式（３）で表される化合物は、例えば、Journal of Organometallic Chemistry, 292 (1985) 325-333、Organometallics 2001, 20, 1569-1574等の記載に準じて調製することができる。 The aromatic magnesium compound can be produced by a known method. For example, the compound represented by the above formula (2) can be prepared by reacting magnesium with an aromatic halide compound in a solvent (THF, diethyl ether, etc.). In addition, the aromatic halide compound is reduced with a lithium reagent (for example, metallic lithium, n-butyllithium, tert-butyllithium, etc.) to form an aromatic lithium compound, which is further converted to magnesium halide (MgY 1 2 , Y 1 in the formula). Represents a halogen atom, particularly a chlorine atom or a bromine atom), and can also be converted into an aromatic magnesium compound. Alternatively, an aromatic magnesium compound can be directly prepared by reacting an aromatic halide compound with an alkylmagnesium compound such as iPrMgCl·LiCl (see Non-Patent Document 9). Moreover, the compound represented by the said Formula (3) can be prepared according to description of Journal of Organometallic Chemistry, 292 (1985) 325-333, Organometallics 2001, 20, 1569-1574, etc., for example.
配位子
酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子は、上記の窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物のカップリング反応を促進する働きを有する。該配位子としては、分子内に、エーテル結合単位（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、第３アミンの構成単位（Ｃ−Ｎ（−Ｃ）２）、ピリジン環等の含窒素ヘテロ芳香環等から選ばれる２以上を有しているものが好ましい。上記式中、Ｃは炭化水素の炭素原子を意味する。
A ligand having two or more heteroatoms selected from the group consisting of ligand oxygen and nitrogen serves to promote the coupling reaction of amines having a leaving group on the nitrogen and aromatic magnesium compounds. Have. Examples of the ligand include an ether bond unit (C—O—C), a tertiary amine constituent unit (C—N (—C) 2 ), and a nitrogen-containing heteroaromatic ring such as a pyridine ring. Those having two or more selected are preferred. In the above formula, C means a hydrocarbon carbon atom.
配位子の具体例としては、キヌクリジン、N,N-ジアルキルアミノピリジン（特に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）、4-ピロリジノピリジン、4-ピペリジノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等が挙げられる。これらは、立体が規制された構造を有し窒素原子の配位能が高くなっているため、単座配位であってもマグネシウムに強く配位して反応を促進していると考えられる。例えば、これらの化合物のｐＫb（水中）は１〜６程度であり、好適には２〜５程度である。 Specific examples of ligands include quinuclidine, N, N-dialkylaminopyridine (particularly N, N-dimethylaminopyridine (DMAP)), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), hexamethylene Examples include tetramine (HMTA), 4-pyrrolidinopyridine, 4-piperidinopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and the like. Since these have a structure in which the three-dimensional structure is regulated and the coordination ability of the nitrogen atom is high, it is considered that even in monodentate coordination, the reaction is promoted by strongly coordinating with magnesium. For example, the pKb (in water) of these compounds is about 1 to 6, preferably about 2 to 5.
配位子の他の具体例としては、ジオキサン、 Other specific examples of the ligand include dioxane,
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＯＲ１ （3c）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3e）
（式中、ａは２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、マグネシウムに２座配位すると考えられる。
R 1 O— (CHR 2 ) a —OR 1 (3c)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3d)
R 1 O— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3e)
(Wherein, a represents 2 or 3, R 1 is the same or different and represents an alkyl group, and R 2 is the same or different and represents hydrogen or an alkyl group. Alternatively, R 1 and R 2 are bonded to form a ring. And two R 2 may combine to form a ring.)
The compound represented by these is mentioned. These compounds are believed to be bidentate with magnesium.
Ｒ１で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａは好ましくは２である。Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａは好ましくは２である。 Examples of the alkyl group represented by R 1 include C1-C6 (particularly C1-C3) alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and the like, preferably methyl or ethyl. a is preferably 2. Examples of the alkyl group represented by R 2 include C1-C6 (particularly C1-C3) alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and the like, preferably methyl or ethyl. a is preferably 2.
式（3a）で表される化合物として、好ましくはN-メチルモルホリンである。 The compound represented by the formula (3a) is preferably N-methylmorpholine.
式（3b）で表される化合物として、好ましくはN,N’-ジメチルピペラジンである。 The compound represented by the formula (3b) is preferably N, N′-dimethylpiperazine.
式（3c）で表される化合物として、好ましくはジメトキシエタン（DME）である。 The compound represented by the formula (3c) is preferably dimethoxyethane (DME).
式（3d）で表される化合物として、好ましくはN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）である。Ｒ１とＲ2が結合して環を形成した化合物としては、式(3d1)： The compound represented by the formula (3d) is preferably N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA). The compound in which R 1 and R 2 are bonded to form a ring is represented by the formula (3d1):
（式中、ｎは０、１又は２を示し、Ｒ１は前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。好ましくはｎが１、Ｒ１がメチルである化合物である。また、２つのＲ2が結合して環を形成した化合物としては、式(3d2)：
(In the formula, n represents 0, 1 or 2, and R 1 is the same as above.)
The compound represented by these is mentioned. A compound in which n is 1 and R 1 is methyl is preferable. As a compound in which two R 2 are bonded to form a ring, the compound represented by the formula (3d2):
（式中、ｍは０、１又は２を示し、Ｒ１は前記に同じ。）
が挙げられ、好ましくはｍが１、Ｒ１がメチルである化合物である。
(In the formula, m represents 0, 1 or 2, and R 1 is the same as above.)
Preferably, m is 1, and R 1 is methyl.
式（3e）で表される化合物として、好ましくは2-メトキシ-（N,N-ジメチル）エチルアミンである。 The compound represented by the formula (3e) is preferably 2-methoxy- (N, N-dimethyl) ethylamine.
配位子の他の具体例としては、
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１ （3f）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3g）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１ （3i）
（式中、ｂ及びcは２又は３を示し、Ｒ１、Ｒ2及びａは前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、マグネシウムに３座配位すると考えられる。
Other specific examples of ligands include
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —OR 1 (3f)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3 g)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 — (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3h)
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —O— (CHR 2 ) c —OR 1 (3i)
(In the formula, b and c represent 2 or 3, and R 1 , R 2 and a are the same as above.)
The compound represented by these is mentioned. These compounds are thought to be tridentately coordinated to magnesium.
Ｒ１で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６（特にＣ１〜Ｃ３）のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。ａ及びｂは好ましくは２である。 Examples of the alkyl group represented by R 1 include C1-C6 (particularly C1-C3) alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and the like, preferably methyl or ethyl. Examples of the alkyl group represented by R 2 include C1-C6 (particularly C1-C3) alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and the like, preferably methyl or ethyl. a and b are preferably 2.
式（3f）で表される化合物として、好ましくはジグライムである。 The compound represented by the formula (3f) is preferably diglyme.
式（3g）で表される化合物として、好ましくはビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エーテルである。 The compound represented by the formula (3g) is preferably bis [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] ether.
式（3h）で表される化合物として、好ましくはN,N,N’,N’,N’’-ペンタメチルジエチレントリアミン（PMDTA）である。 The compound represented by the formula (3h) is preferably N, N, N ′, N ′, N ″ -pentamethyldiethylenetriamine (PMDTA).
式（3i）で表される化合物として、好ましくはトリグライムである。 The compound represented by the formula (3i) is preferably triglyme.
上記のうち好ましい配位子としては、DMAP、DABCO、HMTA、ジオキサン、上記（3a）〜（3e）で表される化合物（特に、DME、TMEDA）である。特に好ましくは、DMAP、ジオキサン、DME、TMEDAである。 Among these, preferred ligands are DMAP, DABCO, HMTA, dioxane, and compounds represented by the above (3a) to (3e) (particularly DME, TMEDA). Particularly preferred are DMAP, dioxane, DME and TMEDA.
反応条件
本発明の製造方法では、通常、溶媒中で、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の存在下に、窒素上に脱離基を有するアミン類及び芳香族マグネシウム化合物を反応させる。典型的には、例えば、下記式で表すことができる。
Reaction Conditions In the production method of the present invention, amines having a leaving group on nitrogen in the presence of a ligand having two or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, usually in a solvent, and An aromatic magnesium compound is reacted. Typically, it can be represented by the following formula, for example.
（式中、Ｒ、Ｘ、Ａｒ及びＹは前記に同じ。）
本反応で用いうる溶媒としては、上記の配位子をそのまま溶媒として用いることが可能である。しかし、経済性、取り扱い性の観点から、溶媒として汎用される溶媒を用いて、上記の配位子を所定量添加して反応させることが好ましい。溶媒としては、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、o-ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン（THF）、テトラヒドロピラン、tert-ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記の溶媒中で、好ましくはTHF、トルエン、ジオキサン、DMEである。
(Wherein R, X, Ar and Y are the same as above)
As a solvent that can be used in this reaction, the above ligand can be used as it is as a solvent. However, from the viewpoint of economy and handleability, it is preferable to add a predetermined amount of the above-mentioned ligand and react with a solvent that is widely used as a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect this reaction. For example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, o-dichlorobenzene; tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, tert- Examples include ether solvents such as butyl methyl ether, dibutyl ether, diethyl ether, dioxane, and dimethoxyethane (DME). Of the above solvents, THF, toluene, dioxane, and DME are preferred.
反応液中における窒素上に脱離基を有するアミン類の濃度は、通常、０．１〜３．０モル／L程度、好ましくは０．３〜２．０モル／L程度である。この範囲において反応は好適に進行する。 The concentration of amines having a leaving group on nitrogen in the reaction solution is usually about 0.1 to 3.0 mol / L, preferably about 0.3 to 2.0 mol / L. In this range, the reaction proceeds suitably.
芳香族マグネシウム化合物の使用量は、窒素上に脱離基を有するアミン類に含まれる脱離基を有する窒素原子１モルに対し、通常１〜３モル程度、好ましくは１〜２モル程度、より好ましくは１〜１．５モル程度である。なお、該アミン類が分子内に脱離基を有する窒素原子を１個有する場合は、芳香族マグネシウム化合物の使用量は該アミン類１モルに対して、通常１〜３モル程度、好ましくは１〜２モル程度、より好ましくは１〜１．５モル程度である。 The amount of the aromatic magnesium compound used is usually about 1 to 3 moles, preferably about 1 to 2 moles per mole of nitrogen atoms having a leaving group contained in amines having a leaving group on nitrogen. Preferably it is about 1-1.5 mol. When the amine has one nitrogen atom having a leaving group in the molecule, the amount of the aromatic magnesium compound used is usually about 1 to 3 mol, preferably 1 with respect to 1 mol of the amine. About 2 mol, more preferably about 1-1.5 mol.
酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子の使用量は特に限定はなく広範は範囲から選択することができる。原料の窒素上に脱離基を有するアミン類に対し、触媒量から量論量、さらに反応溶媒に相当する量を用いても良い。具体的には、配位子の使用量は、窒素上に脱離基を有するアミン類１モルに対して、０．０５モル以上、好ましくは０．１〜５０モル、より好ましくは０．１〜１０モルである。特に経済性を考慮すれば、０．２〜３モルが好適である。 The amount of the ligand having two or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen is not particularly limited and can be selected from a wide range. A catalytic amount to a stoichiometric amount, and further an amount corresponding to the reaction solvent may be used for amines having a leaving group on the raw material nitrogen. Specifically, the amount of the ligand used is 0.05 moles or more, preferably 0.1 to 50 moles, more preferably 0.1 moles per mole of amines having a leaving group on nitrogen. -10 mol. In particular, considering the economy, 0.2 to 3 mol is preferable.
本反応の典型的な反応操作としては特に限定はないが、反応系において、芳香族マグネシウム化合物と窒素上に脱離基を有するアミン類が反応する際には、酸素及び窒素からなる群より選ばれる２以上のヘテロ原子を有する配位子が共存していることが好ましい。例えば、窒素上に脱離基を有するアミン類及び該配位子を含む溶液中に、芳香族マグネシウム化合物を添加する方法が挙げられる。また、芳香族マグネシウム化合物及び該配位子を含む溶液中に、窒素上に脱離基を有するアミン類を添加する方法が挙げられる。 A typical reaction operation of this reaction is not particularly limited, but when an aromatic magnesium compound and an amine having a leaving group on nitrogen react in the reaction system, the reaction is selected from the group consisting of oxygen and nitrogen. It is preferable that a ligand having two or more heteroatoms is present together. For example, the method of adding an aromatic magnesium compound in the solution containing amines which have a leaving group on nitrogen, and this ligand is mentioned. Moreover, the method of adding amines which have a leaving group on nitrogen in the solution containing an aromatic magnesium compound and this ligand is mentioned.
本反応における反応温度は特に限定はなく、通常−７８〜８０℃の範囲を広く選択できる。好ましくは−７８〜３０℃である。反応時間は、通常、１〜４８時間、特に１〜１２時間である。反応は、無水かつ不活性ガス（窒素、アルゴン等）雰囲気下で行うことが好ましい。 The reaction temperature in this reaction is not particularly limited, and can generally be selected from a range of −78 to 80 ° C. Preferably it is -78-30 degreeC. The reaction time is usually 1 to 48 hours, in particular 1 to 12 hours. The reaction is preferably carried out in an atmosphere of anhydrous and inert gas (nitrogen, argon, etc.).
本反応終了後は公知の後処理操作により、目的のカップリング成績体である芳香族アミン化合物（例えば、上記式（４）で表される化合物）を取得する。通常、反応液を酸でクエンチして、有機溶媒で抽出、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、トリチュレーション等で単離又は精製される。本発明の方法によれば、高収率かつ高選択的に目的とする芳香族アミン化合物を製造することができる。 After the completion of this reaction, an aromatic amine compound (for example, a compound represented by the above formula (4)), which is the desired coupling product, is obtained by a known post-treatment operation. Usually, the reaction solution is quenched with an acid and isolated or purified by extraction with an organic solvent, chromatography, recrystallization, distillation, trituration or the like. According to the method of the present invention, a target aromatic amine compound can be produced with high yield and high selectivity.
以下、実施例及び比較例を示して本発明を更に詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples.
製造例１（N-クロロピペリジンの製造）
ピペリジン（４．２５８g，５０mmol）のメチルt-ブチルエーテル溶液（１５０ml）に，０℃で，t-ブタノール（１．８５３g，２５mmol），酢酸（３．００２g，５０mmol）及び次亜塩素酸ナトリウム溶液（７５mL，５０mmol，５w／w％）を加えて，同温で３時間撹拌した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥し，標記化合物（４．２５５g,収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．４５（brs，２Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（brs，４Ｈ）
製造例２（3-エトキシカルボニル-N-クロロピペリジンの製造）
ピペリジンに代えて3-エトキシカルボニルピペリジンを用いること以外は、製造例１と同様にして標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２６（t，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（brs，１Ｈ）１．７３-１．８２（m，２Ｈ），１．９２（brs，１Ｈ），２．７０-２．８０（m，１Ｈ），２．８７（brs，１Ｈ），３．０２（brs，１Ｈ），３．３３（brs，１Ｈ），３．５６（brs，１Ｈ），４．１５（q，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１
［エントリー７］N-（４-メチルフェニル）ピペリジンの調製
N-クロロピペリジン（５９．６mg，０．５０mmol）及びN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（１４５．２mg，１．２５mmol）のTHF溶液（２ml）に，アルゴン雰囲気下，−７８℃で，４-メチルフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液（１mL，０．６２５mmol，０．６２５M）を添加した。同温で４時間撹拌した後，反応混合物に−７８℃で塩酸エーテル溶液を添加した後，室温に昇温し塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-（４-メチルフェニル）ピペリジンを得た（８０．０mg，収率９１％，＞９９％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２-１．５９（m，２Ｈ），１．６６-１．７５（m，４Ｈ），２．２６（s，３H），３．０８（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８４-６．８８（m，２Ｈ），７．０５（d，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
［エントリー１〜６，８〜１６］
表１に記載の原料及び反応条件を用いて、エントリー７と同様にしてエントリー１〜６，８〜１６の化合物を製造した。
Production Example 1 (Production of N-chloropiperidine)
To a solution of piperidine (4.258 g, 50 mmol) in methyl t-butyl ether (150 ml) at 0 ° C., t-butanol (1.853 g, 25 mmol), acetic acid (3.002 g, 50 mmol) and sodium hypochlorite solution ( 75 mL, 50 mmol, 5 w / w%) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate to obtain the title compound (4.255 g, yield 71%).
1 H NMR δ 1.45 (brs, 2H), 1.71 (quant, J = 5.6 Hz, 4H), 3.12 (brs, 4H)
Production Example 2 (Production of 3-ethoxycarbonyl-N-chloropiperidine)
The title compound was produced in the same manner as in Production Example 1 except that 3-ethoxycarbonylpiperidine was used instead of piperidine.
1 H NMR δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.52 (brs, 1H) 1.73-1.82 (m, 2H), 1.92 (brs, 1H), 2 70-2.80 (m, 1H), 2.87 (brs, 1H), 3.02 (brs, 1H), 3.33 (brs, 1H), 3.56 (brs, 1H), 4. 15 (q, J = 7.3Hz, 2H)
Example 1
[Entry 7] Preparation of N- (4-methylphenyl) piperidine
To a THF solution (2 ml) of N-chloropiperidine (59.6 mg, 0.50 mmol) and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (145.2 mg, 1.25 mmol) under an argon atmosphere, −78 At 0 ° C., 4-methylphenylmagnesium bromide in THF (1 mL, 0.625 mmol, 0.625 M) was added. After stirring at the same temperature for 4 hours, a hydrochloric acid ether solution was added to the reaction mixture at −78 ° C., then the mixture was warmed to room temperature and an aqueous hydrochloric acid solution was added. The aqueous layer was washed 3 times using hexane. The aqueous layer was cooled to 0 ° C. and an aqueous potassium hydroxide solution was added. The aqueous layer was extracted 3 times with diethyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried using sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave N- (4-methylphenyl) piperidine as a pale yellow liquid (80.0 mg, 91% yield,> 99% purity (GC analysis)).
1 H NMR δ 1.52-1.59 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz) , 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
[Entry 1-6, 8-16]
Using the raw materials and reaction conditions described in Table 1, compounds of entries 1 to 6 and 8 to 16 were produced in the same manner as in entry 7.
表１の結果より、反応系に所定の配位子（TMEDA等）を添加することにより、カップリング反応の収率及び選択制が劇的に向上することが確認された。 From the results in Table 1, it was confirmed that the yield and selectivity of the coupling reaction were dramatically improved by adding a predetermined ligand (TMEDA or the like) to the reaction system.
実施例２
［エントリー２］N-（２-ナフチル）ピペリジンの調製
N-クロロピペリジン（１１９．６mg，１．００mmol）及びN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（１７４．３mg，１．５０mmol）のTHF溶液（２．５ml）に，アルゴン雰囲気下，−４０℃で，２-ナフチルマグネシウムブロミドのTHF溶液（１．２３mL，１．２５mmol，１．０２M）を添加した。同温で６時間撹拌した後，反応混合物に−４０℃で塩酸エーテル溶液を添加した後，室温に昇温し塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-（２-ナフチル）ピペリジンを得た（１９６．７mg，収率９３％，＞９９％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．５７-１．６５（m，２Ｈ），１．７２-１．８１（m，４Ｈ），３．２５（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），７．１２（d，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．３０（m，２Ｈ），７．３７（td，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６-７．７２（m，３Ｈ）
［エントリー１，３，４］
表２に記載の原料及び反応条件を用いて、エントリー２と同様にしてエントリー１，３，４の化合物を製造した。
Example 2
[Entry 2] Preparation of N- (2-naphthyl) piperidine
A THF solution (2.5 ml) of N-chloropiperidine (119.6 mg, 1.00 mmol) and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (174.3 mg, 1.50 mmol) in an argon atmosphere, At −40 ° C., a solution of 2-naphthylmagnesium bromide in THF (1.23 mL, 1.25 mmol, 1.02 M) was added. After stirring at the same temperature for 6 hours, a hydrochloric acid ether solution was added to the reaction mixture at −40 ° C., then the mixture was warmed to room temperature and an aqueous hydrochloric acid solution was added. The aqueous layer was washed 3 times using hexane. The aqueous layer was cooled to 0 ° C. and an aqueous potassium hydroxide solution was added. The aqueous layer was extracted 3 times with diethyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried using sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave N- (2-naphthyl) piperidine as a pale yellow liquid (196.7 mg, 93% yield,> 99% purity (GC analysis)).
1 H NMR δ 1.57-1.65 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.12 (d , J = 2.6 Hz, 1H), 7.2-3.30 (m, 2H), 7.37 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.72 ( m, 3H)
[Entry 1, 3, 4]
Using the raw materials and reaction conditions described in Table 2, compounds of entries 1, 3, and 4 were produced in the same manner as in entry 2.
実施例３（N-フェニルピペリジンの調製）
フェニルリチウムのジブチルエーテル溶液（０．３３mL，０．６２５mmol，１．８９M）にアルゴン雰囲気下，０℃で臭化マグネシウム（１１５．１mg，０．６２５mmol）を添加した。続いてN，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン（８７．２mg，０．７５mmol）及びN-クロロピペリジン（５９．８mg，０．５０mmol）を添加した。同温で１０時間撹拌した後，反応混合物に０℃で塩酸水溶液を加えた。ヘキサンをもちいて水層を３回洗浄した。水層を０℃に冷却し，水酸化カリウム水溶液を添加した。ジエチルエーテルを用いて水層を３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると淡黄色液体としてN-フェニルピペリジンを得た（６２．９mg, 収率７８％，９７％純度（ＧＣ分析））。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．５２-１．６１（m，２Ｈ），１．６７-１．７５（m，４Ｈ），３．１５（t，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７８-６．８４（m，１Ｈ），６．９１-６．９８（m，２Ｈ），７．２１-７．２８（m，２Ｈ）
Example 3 (Preparation of N-phenylpiperidine)
Magnesium bromide (115.1 mg, 0.625 mmol) was added to a solution of phenyllithium in dibutyl ether (0.33 mL, 0.625 mmol, 1.89 M) at 0 ° C. under an argon atmosphere. Subsequently, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (87.2 mg, 0.75 mmol) and N-chloropiperidine (59.8 mg, 0.50 mmol) were added. After stirring at the same temperature for 10 hours, an aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture at 0 ° C. The aqueous layer was washed 3 times using hexane. The aqueous layer was cooled to 0 ° C. and an aqueous potassium hydroxide solution was added. The aqueous layer was extracted 3 times with diethyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried using sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave N-phenylpiperidine as a pale yellow liquid (62.9 mg, 78% yield, 97% purity (GC analysis)).
1 H NMR δ 1.52-1.61 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 4H), 3.15 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 6.78-6 .84 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H)
上記の結果より、芳香族リチウムを芳香族マグネシウムに変換し、かつTMEDA等の配位子を添加することにより、カップリング反応の収率が劇的に向上することが確認された。 From the above results, it was confirmed that the yield of the coupling reaction was dramatically improved by converting aromatic lithium to aromatic magnesium and adding a ligand such as TMEDA.
Claims (7)
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3d）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１ ２ （3e）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＯＲ１ （3f）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3g）
Ｒ１ ２Ｎ−（ＣＨＲ2）ａ−ＮＲ１−（ＣＨＲ2）ｂ−ＮＲ１ ２ （3h）
Ｒ１Ｏ−（ＣＨＲ2）ａ−Ｏ−（ＣＨＲ2）ｂ−Ｏ−（ＣＨＲ2）c−ＯＲ１ （3i）
（式中、ａ、ｂ及びcは独立して２又は３を示す。Ｒ１は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ2は同一又は異なって水素原子またはアルキル基を示す。或いは、Ｒ１とＲ2は結合して環を形成していてもよく、又は、２つのＲ2が結合して環を形成してもよい。）
で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。 The ligand is dioxane,
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3d)
R 1 O— (CHR 2 ) a —NR 1 2 (3e)
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —OR 1 (3f)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3 g)
R 1 2 N— (CHR 2 ) a —NR 1 — (CHR 2 ) b —NR 1 2 (3h)
R 1 O— (CHR 2 ) a —O— (CHR 2 ) b —O— (CHR 2 ) c —OR 1 (3i)
(In the formula, a, b and c independently represent 2 or 3. R 1 is the same or different and represents an alkyl group, and R 2 is the same or different and represents a hydrogen atom or an alkyl group. Alternatively, R 1 And R 2 may combine to form a ring, or two R 2 may combine to form a ring.)
The production method according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of compounds represented by:
Ｒ２Ｎ−Ｘ （１）
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒは同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、或いは２つのＲ基が結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、該環にはヘテロ原子を含んでいてもよく、該環には置換基を有していてもよい。）
で表されるアミン類である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。 The amine having a leaving group on the nitrogen is represented by the formula (1):
R 2 N-X (1)
(In the formula, X represents a leaving group, R is the same or different and is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or Represents an optionally substituted heteroaryl group, or two R groups may combine to form a ring with adjacent nitrogen atoms, and the ring may contain heteroatoms; May have a substituent.)
The production method according to claim 1, wherein the amine is represented by the formula:
Ａｒ−ＭｇＹ （２）
又は、式（３）：
Ａｒ２Ｍｇ （３）
（式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。 The aromatic magnesium compound has the formula (2):
Ar-MgY (2)
Or, formula (3):
Ar 2 Mg (3)
(In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and Y represents a halogen atom.)
The production method according to claim 1, wherein the compound is represented by the formula:
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