JP2010202536A - 脂肪細胞分化促進剤、その促進剤を含有する糖尿病治療剤、その促進剤を含有する脂肪細胞分化促進用機能性食品及び健康食品 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記式(I)で表されるフェニルプロパノイド、その誘導体、生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容されるその水和物からなる群から選ばれる少なくとも1以上のものを含有するコウボク抽出物を有効成分とする、脂肪細胞分化促進剤。
【選択図】 なし
Description
そして、肥満になると、下記表1に示すような生活習慣病を合併しやすいことも知られており、これらが一人の患者に集中したケースが、マルチプルリスクファクター症候群と呼ばれている。
まず、脂肪細胞中への脂肪(油滴)の蓄積量が増えると、脂肪細胞は次第に肥大化し肥大化脂肪細胞となる。成熟脂肪細胞が肥大化脂肪細胞になると、アディポネクチンの分泌は低下するが、TNFαやMCP-1等の分泌が上昇する。分泌されたMCP-1に引き寄せられるように、毛細血管から単球が遊走し、こうした単球は活性化されてマクロファージとなって脂肪細胞の周りに集まる。そして、このマクロファージがまたTNFα、IL-6等を分泌し、分泌されたTNFα、IL-6等は全身へ運ばれて、インスリン受容体の感受性を低下させることになる(非特許文献1〜3参照)。
そして、患者数及び患者予備軍の数が非常に多い糖尿病は、種々の疾患を合併するため、その予防と治療に対する社会的要請は非常に強い。
一般に、フェニルプロパノイドは、アルケニル基を有するフェニル化合物の総称であり、フェニルプロパノイド2分子がβ炭素間で結合した化合物をフェニルプロパノイド二量体という。「リグナン」の語は、教義には、フェニルプロパノイド二量体を指すが、本明細書においては、ネオリグナン、セスキリグナン、及びジリグナンを含むものとする。また、リグナンは、上記のようにフェニル骨格に、アルケニル基、ヒドロキシ基等が結合した一群の化合物及びアルコキシ誘導体を含む物質群で構成される。リグナンは、高等植物に広く分布し、特に木部に多く含有されることが知られている。
また、前記骨疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤は、経口投与可能な剤形であることが好ましく、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、及び液剤からなる群から選ばれるものであることが好ましい。
ここで、前記式(I)で表されるフェニルプロパノイドは、下記式(III)で表されるものであることが好ましい。
本発明の脂肪細胞の分化促進剤、糖尿病治療剤に含まれる化合物、これらの生理学的に許容される塩、これらの生理学的に許容される水和物は、フェニルプロパノイド二量体化合物と呼ばれ、下記式(I)又は(II)で表される。
上記式(I)で表される化合物又はこれらの生理学的に許容される塩、水和物としては、例えば、上記式(III)で表される化合物を挙げることができ、具体的には、上記式(IV)又は(V)で表されるマグノロール又はホノキオールを挙げることができる。
こうした製剤は、公知の製剤学的製法に従い、製剤の製造に際して薬理学的に許容され得る日本薬局方に記載の担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を用いて製造することができる。
厚朴(コウボク)は、大晃生薬有限会社より購入した。メタノール、酢酸エチル、n−ブタノールは、Nacalai Tesque社より購入し、オイルレッドO.とインスリンはSigma社より購入した。
Lanthascreen TMTR-FRET Peroxisome Proliferator Activated Receptor・Coactivator Assay,Lanthascreen TMTR-FRET RXR・Coactivator Assay, PolarScreen PPAR Competitor assayはinvitrogen社より購入した。
コウボク3kgに、8Lのメタノールを加え、2日間常温にて抽出した。抽出後、ブフナーロートを用いて濾過し、濾液をエバポレータで濃縮し、メタノール抽出物を得た。
このメタノール抽出物に、3Lの水及び3Lの酢酸エチルを加えて抽出を行い、217gの酢酸エチル相を得た。
水相1,500mLにn−ブタノール1,500mLを加え、分液ロートを用いて、水相とn−ブタノール相とに抽出された化合物を分配した。
カラム : 15C18-AR-II waters (i.d. 50mmx500mm)
カラム温度:室温
溶離液 :水−メタノール=25−75
流 速:35mL/分
ポンプ :JASCO PU-2087 PLUS
測定波長 :UV215nm
カラム :5C18−AR−II(i.d. 4.6mm x 250mm)
カラム温度:室温
溶離液 :水−メタノール=30−70
流 速:1mL/分
ポンプ :
測定波長 :UV215nm
(3−1)ホノキオールによる脂肪細胞の分化誘導
マウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を、1×104cell/wellの濃度で、96ウェルマルチプレートに植え込み、10%の牛胎児血清を含むDMEM培地にて5%CO2の存在下、37℃で培養した。2日間後、1μg/mLのインスリンと、1μM、3μM又は10μMのホノキオールを含む培地(10%の牛胎仔血清を含むDMEM)に交換し、さらに9日間培養を行った(いずれも終濃度)。各ウェルの培地は3日おきに交換した。
マウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を2×105cell/well濃度で、6ウェルマルチプレートに植え込み、10%の牛胎児血清を含むDMEM培地にて5%CO2の存在下、37℃で培養した。3日後1μg/mLのインスリンのみ、1μg/mLのインスリンと10μMのホノキオール、又は1μg/mLのインスリンと1μMのロシグリタゾンとを含む培地(10%の牛胎仔血清を含むDMEM)に交換し、さらに9日間培養した。培地は3日おきに交換した。
以上より、ホノキオールが前駆脂肪細胞の分化促進作用を有することが示された。
PPARγリガンド結合部位(PPARγ−LBD)又はRXRβリガンド結合部位(RXRβ−LBD)に対するホノキオールの結合活性を、Lanthascreen TMTR-FRET Peroxiso、Proliferator Activated Receptor・Coactivator Assay(PPARγ)及びLanthascreen TMTR-FRET RXR・Coactivator Assay(RXRβ)によって、それぞれ測定した。
(4−1)マグノロールによる脂肪細胞の分化誘導
ホノキオールをマグノロールに代えた以外は、実施例3と同様の条件でマウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を9日間培養し、オイルレッドO.で染色して撮影した。結果を図4Aに示す。
マウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を2×105cell/well濃度で、6ウェルマルチプレートに植え込み、10%の牛胎児血清を含むDMEM培地にて5%CO2の存在下、37℃で培養した。3日後、1μg/mLのインスリンのみ、1μg/mLのインスリンと10μMのマグノロール、又は1μg/mLのインスリンと1μMのロシグリタゾンを含む培地(10%の牛胎仔血清を含むDMEM)に交換し、さらに9日間培養した。培地は3日おきに交換した。
図中、培養開始前を0日とし、1μg/mLインスリンを処理した群を対照(図5A中、「対照」)と示した。
図5Cに示したように、GAPDHのタンパク質の変化が見られず、aP2及びGlut4のタンパク質の発現量が対照と比較して増加していることが認められた。
PPARγリガンド結合部位(PPARγ−LBD)に対するマグノロールの結合活性を、Lanthascreen TMTR-FRET Peroxisome Proliferator Activated Receptor・Coactivator Assay及びPolarScreen PPAR Competitor assayによって、それぞれ測定した。
成熟脂肪細胞3T3−L1を1μM又は10μMのマグノロールで処理し、48時間培養した後、100nMのインスリン存在下における糖取り込みを3H−デオキシグルコース(2−DG)レベルの変化によって評価した。結果を図7に示す。ロシグリタゾン(1μM、R)を陽性対照とした。エラーバーはS.Eを示す(n=3)。
以上の結果からマグノロールは成熟脂肪細胞3T3−L1においてインスリンの刺戟による糖の取り込みを促進することが明らかになった。
(5−1)PPARγに対するリガンド活性
PPARγは、脂肪細胞分化調節に関わる主要な転写因子であり、チアゾリジンジオン系(TZDs)等のリガンドは、強力なインスリンsensitizer(感作剤)として機能することが知られている。まず、マウス由来脂肪前駆細胞3T3−L1から脂肪細胞への分化に対するマグノロールの効果を検討した。
3T3−L1前脂肪細胞を、実施例4と同様の条件で、100μg/mLのインスリン、各濃度のマグノロール、ロシグリタゾン、15−PGJ2の存在下に培養した。
さらに、10μMのマグノロールを成熟脂肪細胞3T3−L1に処理するとインスリン存在下及び非存在下で細胞内への糖取り込みが上昇させ、GLUT1とGLUT4の遺伝子の発現及びGlut4のタンパク質の発現の増加を伴っていた。
以上より、マグノロールはPPARγの活性化を介してインスリン感受性を向上させることが示された。
(6−1)オボバトール
マウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を、1×104cell/wellの濃度で、96ウェルマルチプレートに植え込み10%の牛胎児血清を含むDMEM培地にて5%CO2の存在下、37℃で培養した。2日間後、1μg/mLのインスリンと、1μg/mLのオボバトール、3μg/mLのオボバトール又は10μg/mLのオボバトールを含む培地(10%牛胎仔血清を含むDMEM)に交換してさらに9日間培養を行った。各ウェルの培地は3日おきに交換した。
マウス由来の前駆脂肪細胞3T3−L1を2×105cell/well濃度で、6ウェルマルチプレートに植え込み、10%の牛胎児血清を含むDMEM培地にて、5%CO2の存在下、37℃で培養した。3日後に、分化誘導培地(0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン、0.25μMデキサメタゾン、10μg/mLインスリン、と10%牛胎仔血清を含むDMEM、MDI)で2日間培養し、その後、この培地を10μg/mLインスリン含有DMEM(10%牛胎仔血清を含む)に交換した。
図9中、「C」はベヒクル(vehicle)処理群、「ob」は10μg/mLのオボバトールの処理群、「R」は10μMのロシグリタゾンの処理群を表し、エラーバーはS.Eを表す(n=3)。
以上より、オボバトールは、インスリン受容体の感受性の低下を阻止できることが示された。
次に、本発明の組成物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Claims (18)
- 下記式(I)で表されるフェニルプロパノイド、下記式(II)で表される化合物、それらの誘導体、生理学的に許容されるそれらの塩、及び生理学的に許容されるそれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1以上のものを含有するコウボク抽出物を有効成分とする、脂肪細胞分化促進剤。
- 前記式(I)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(III)で表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の脂肪細胞分化促進剤。
- 前記式(III)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(IV)又は(V)で表されるものであることを特徴とする、請求項2に記載の脂肪細胞分化促進剤。
- 前記式(II)で表される化合物が、下記式(VI)で表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の脂肪細胞分化促進剤。
- 前記式(VI)で表される化合物が、下記式(VII)で表されるものであることを特徴とする、請求項4に記載の脂肪細胞分化促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の脂肪細胞分化促進剤を含む、糖尿病治療剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の脂肪細胞分化促進剤を含む、インスリン感受性増強剤。
- 下記式(I)で表されるフェニルプロパノイド、下記式(II)で表される化合物、それらの誘導体、生理学的に許容されるそれらの塩、及び生理学的に許容されるそれらの水和物からなる群から選ばれる化合物を含有するコウボク抽出物を有効成分とする、脂肪細胞分化促進用機能性食品。
- 前記式(I)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(III)で表されるものであることを特徴とする、請求項8に記載の脂肪細胞分化促進用機能性食品。
- 前記式(III)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(IV)又は(V)で表されるものであることを特徴とする、請求項9に記載の脂肪細胞分化促進用機能性食品。
- 前記式(II)で表される化合物が、下記式(VI)で表されるものであることを特徴とする、請求項8に記載の脂肪細胞分化促進用機能性食品。
- 前記式(VI)で表される化合物が、下記式(VII)で表されるものであることを特徴とする、請求項11に記載の脂肪細胞分化促進用機能性食品。
- 下記式(IV)、(V)及び(VII)で表される化合物、それらの誘導体、生理学的に許容されるそれらの塩、及び生理学的に許容されるそれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1つ以上のものを有効成分として含有する、インスリン感受性を増強するための機能性食品。
- 下記式(I)で表されるフェニルプロパノイド、下記式(II)で表される化合物、それらの誘導体、生理学的に許容されるそれらの塩、及び生理学的に許容されるそれらの水和物からなる群から選ばれる、少なくとも1つ以上のものを有効成分として含有する、脂肪細胞分化促進用健康食品。
- 前記式(I)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(III)で表されるものであることを特徴とする、請求項14に記載の脂肪細胞分化促進用健康食品。
- 前記式(III)で表されるフェニルプロパノイドが、下記式(IV)又は(V)で表されるものであることを特徴とする、請求項15に記載の脂肪細胞分化促進用健康食品。
- 前記式(II)で表される化合物が、下記式(VII)で表されるものであることを特徴とする、請求項14に記載の脂肪細胞分化促進用健康食品。
- 下記式(IV)、(V)及び(VII)で表される化合物、それらの誘導体、生理学的に許容されるそれらの塩、及び生理学的に許容されるそれらの水和物からなる群から選ばれる少なくとも1つ以上のものを有効成分として含有する、インスリン感受性を増強するための健康食品。
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