JP2010158242A - パーキンソン病を治療するためのドーパミン作動性ニューロンおよび増殖能のある前駆細胞 - Google Patents
パーキンソン病を治療するためのドーパミン作動性ニューロンおよび増殖能のある前駆細胞 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】インビトロで培養された分化細胞集団であって、MAP-2陽性細胞の少なくとも約30%が霊長類多能性幹(pPS)細胞系統の子孫であり、且つ、以下の特性の1つまたは複数を有する、分化細胞集団:・チロシンヒドロキシラーゼを発現する;・活性化されるとドーパミンを放出する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2001年6月21日に出願された米国特許出願第09/888,309号;および2002年5月28日に出願された同第10/157,288号に対する優先権を主張するものである。米国および許容される他の管轄区域における遂行を目的として、この2つの優先出願は、国際公開公報第01/51616号および国際公開公報第01/88104号とともに、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
ヒトへの投与に適した細胞系の誘導および増殖に関する新たな研究は、素晴らしい新たな世界の医療の到来を告げるものと予想される。科学がニューロンおよび神経前駆細胞の細胞生物学における重要な新発見からの恩典を受け続けるならば、破壊的でこれまで難治性であった疾患にも再生医療による希望が待っていると思われる。
本発明は、多能性細胞から神経系譜の細胞に分化した霊長類細胞の効率的な作製のためのシステムを提供する。本発明の前駆細胞および終末分化細胞は、薬剤試験、および神経系機能を回復させるための薬物の生産を含む、数多くの重要な用途に用いることができる。
多能性幹細胞を選択された分化因子の存在下で培養すると、成熟神経細胞またはその前駆細胞の表現型特徴を有する細胞を著しく高い比率で有する細胞の集団が誘導されることが見いだされた。これらの細胞は、薬物スクリーニング、および神経系の異常に関係がある状態の治療に用いるのに適している。
本開示の目的に関して、「神経前駆体細胞」または「神経前駆細胞」という用語は、ニューロン(ニューロン前駆細胞または成熟ニューロンなど)またはグリア細胞(グリア前駆細胞、成熟アストロサイト、または成熟オリゴデンドロサイトなど)のいずれかである子孫を生成する細胞を意味する。これらは一般に、何らかの様式で脱分化または再プログラミングを行わない限り、単独でインビトロで培養した場合に他の胚葉の子孫を生じない。
分子遺伝学および遺伝子工学における方法は、「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)」(Sambrookら、Cold Spring Harbor);「哺乳動物細胞用の遺伝子導入ベクター(Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells)」(Miller & Calos編);および「分子生物学における最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」(F.M. Ausubelら編、Wiley & Sons)のそれぞれの最新版に記載されている。細胞生物学、タンパク質化学および抗体技術については、「タンパク質化学における最新プロトコール(Current Protocols in Protein Science)」(J.E. Colliganら編、Wiley & Sons);「細胞生物学における最新プロトコール(Current Protocols in Cell Biology)」(J.S. Bonifacinoら、Wiley & Sons)および「免疫学における最新プロトコール(Current Protocols in Immunology)」(J.E. Colliganら編、Wiley & Sons.)に記載がある。
本発明はさまざまなタイプの幹細胞を用いて実施しうる。本発明に用いるのに特に適したものには、胚盤胞または妊娠期間中の任意の時点で採取した胎児組織もしくは胚組織などの妊娠後に形成される組織に由来する霊長類多能性幹(pPS)細胞がある。その非制限的な例には、以下に述べるように、胚性幹細胞または胚性生殖細胞の初代培養物または樹立系がある。本発明の技法を初代胚または胎児組織を用いて直接実施し、最初に未分化細胞系を樹立せずに、神経細胞を初代胚細胞から導き出すこともできる。
本発明の神経前駆細胞および成熟ニューロンを、幹細胞を、適した分化パラダイムを用いて分化させることによって作製することができる。
本発明の神経細胞前駆細胞集団の多くには、かなり高い増殖能がある。必要であれば、内因性遺伝子からの転写を増加させること、または導入遺伝子を導入することのいずれかによって、細胞内のテロメラーゼ逆転写酵素(TERT)のレベルを高めることにより、複製能をさらに高めることができる。特に適しているのは、国際公開公報第98/14592号に提供されているヒトテロメラーゼの触媒成分(hTERT)である。ヒト細胞におけるテロメラーゼのトランスフェクションおよび発現は、Bodnarら、Science 279: 349, 1998およびJiangら、Nat. Genet. 21: 111, 1999に記載されている。遺伝的に改変された細胞は、RT-PCR、テロメラーゼ活性(TRAPアッセイ)、hTERTに関する免疫細胞化学染色、または複製能により、標準的な方法に従ってhTERT発現に関して評価することができる。
細胞は、形態的特徴、発現された細胞マーカー、酵素活性、または神経伝達物質およびそれらの受容体の検出または定量化、ならびに電気生理機能のような、さまざまな表現型基準に従って特徴づけることができる。
本発明は、多数の神経前駆細胞ならびに成熟ニューロンおよびグリア細胞を作製するための方法を提供する。これらの細胞集団は、重要な研究、開発および商業的目的に用いうる。
本発明の神経前駆細胞は、神経前駆細胞およびそれらのさまざまな子孫の特徴に影響を及ぼす因子(溶媒、低分子薬、ペプチド、ポリヌクレオチドなど)または環境条件(培養条件または操作など)のスクリーニングに用いることができる。
本発明は、中枢神経系(CNS)機能の程度を回復させるための神経前駆細胞の使用であって、おそらくは機能の先天性異常、疾病状態の影響または損傷の結果のために、このような治療を必要とする対象に対する使用も提供する。
ヒト胚性幹(hES)細胞は、以前に記載された通り、フィーダーを含まない培養物から入手した(オーストラリア特許第729377号;国際公開公報第01/51616号)。胚様体は以下の通りに作製した。hES細胞の集密化した単層培養物を、1mg/mLコラゲナーゼ中で5〜20分間インキュベートし、その後に細胞をプレートから剥離させることによって回収した。続いて、細胞を分離して塊にした上で、80%KO(「ノックアウト」)DMEM(Gibco)および熱非働化を行っていない20%FBS(Hyclone)から構成され、1%非必須アミノ酸、1mMグルタミン、0.1mMβ-メルカプトエタノールを補充した培地を入れた非接着性細胞培養プレート(Costar)中にプレーティングした。細胞は1ウェル(6ウェルプレート)当たり2mL培地中に1:1または1:2の比で播種した。
胚様体を10μMレチノイン酸の存在下で4日間懸濁培養した後に、EGF、bFGF、PDGFおよびIGF-1を添加した規定培地中にプレーティングして3〜4日間おいた。続いて細胞を磁気ビーズ選別またはイムノパンニングにより、A2B5陽性またはNCAM陽性が集積した集団に分離した。
・10ng/mL bFGF(Gibco)、10ng/mL BDNF、および10ng/mL NT-3
・10ng/mL bFGF、5000ng/mLソニックヘッジホッグ、および100ng/mL FGF8b
・10ng/mL bFGFのみ
・10ng/mL BDNF、10ng/mL NT-3
・1μM cAMP、200μMアスコルビン酸
・1μM cAMP、200μMアスコルビン酸、10ng/mL BDNF、10ng/mL NT-3
次の実験では、胚様体を、ポリ-リジン、フィブロネクチンをコーティングしたウェル上にプレーティングし、10ng/mL EGF、1ng/mL PDGF-AA、10ng/mL bFGFおよび1ng/mL IGF-1とともに培養した。第4日の時点で、混合物に5U/mL EPO、700μM cAMP、またはその両方を添加した。この細胞を再プレーティングし、10ng/mL BDNF、10ng/mL NT-3により、さらに選択的にはEPO、cAMP、および200μMアスコルビン酸とともに7日間処理した。結果は表2に示されている。この実験では、全細胞のうちMAP-2陽性であったものの割合は異常に低かった。
この検討では、ヒトES細胞を、胚様体を形成させることなくニューロンに分化させるためのさまざまなパラダイムを評価した。
本発明の神経前駆細胞は培養下で継代および増殖を行うことができ、これはそれらの独特かつ有益な特性の一部を表している。
Claims (28)
- インビトロで培養された分化細胞集団であって、MAP-2陽性細胞の少なくとも約30%が霊長類多能性幹(pPS)細胞系統の子孫であるとの特徴を有し、かつ以下の特性の1つまたは複数を有する、分化細胞集団:
・チロシンヒドロキシラーゼを発現する;
・活性化されるとドーパミンを放出する。 - インビトロで培養された分化細胞集団であって、集団内の全細胞の少なくとも約5%が霊長類多能性幹(pPS)細胞系統の子孫であるとの特徴を有し、かつ以下の特性の1つまたは複数を有する、分化細胞集団:
・チロシンヒドロキシラーゼを発現する;
・活性化されるとドーパミンを放出する;
・パーキンソン病の黒質線状体病変モデルにおいて臨床的改善をもたらす。 - インビトロで培養されたニューロン前駆細胞集団であって、細胞の少なくとも約60%がA2B5、ポリシアル酸付加型NCAM、またはネスチンを発現し、添加されたニュートロフィン3(NT-3)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニュートロフィン4(NT-4)、および神経成長因子(NGF)とともに、しかしマイトジェンは添加せずに7日間培養すると請求項1または2記載の分化細胞の集団が生じる、ニューロン前駆細胞集団。
- 培養下で少なくとも20回の集団倍加を行うことができ、20回の倍加後にNT-3、BDNF、NT-4、およびNGFとともに、しかしマイトジェンは添加せずに培養すると請求項1または2記載の分化細胞集団を形成する能力を維持している、請求項3記載のニューロン前駆細胞集団。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の細胞集団、およびそれらの由来となった未分化pPS細胞系からなる、2つの細胞集団のセット。
- 請求項5記載の細胞集団のセットに属する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞集団。
- ニューロン前駆細胞集団を作製する方法であって、
a)霊長類多能性幹(pPS)細胞またはそれらの子孫を、1つまたは複数のニュートロフィンおよび1つまたは複数のマイトジェンを含む培地中で培養する段階、ならびに
b)培養物から、細胞の少なくとも約60%がA2B5、ポリシアル酸付加型NCAM、またはネスチンを発現し;培養下で少なくとも20回の倍加を行うことができ、20回の倍加後にMAP-2陽性細胞を少なくとも20%含む集団へと分化する能力を維持している、細胞細胞集団を回収する段階
を含む方法。 - ニュートロフィンおよびマイトジェンとともに培養する前に胚様体を形成させることにより、pPS細胞を前もって分化させる段階を含む、請求項7記載の方法。
- 細胞を、ニュートロフィンとともに培養する前に、添加された1つまたは複数のマイトジェンとともに培養する段階を含む、請求項7または8記載の方法。
- 固体基質に付着するが短時間の酵素消化によって基質から遊離する細胞を選択する段階を含む、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ニューロン前駆細胞集団を作製する方法であって、
a)pPS細胞の子孫を、添加された1つまたは複数のTGF-βスーパーファミリーアンタゴニストを含む培地中で培養する段階、および
b)培養物から、細胞の少なくとも50%がポリシアル酸付加型NCAMまたはβ-チューブリンIIIのいずれかを発現する細胞集団を回収する段階
を含む方法。 - 培地が1つまたは複数のニュートロフィンおよび1つまたは複数のマイトジェンをさらに含む、請求項11記載の方法。
- 細胞集団が、pPS細胞を胚様体および細胞凝集物のいずれも形成させずに固体表面にプレーティングすることによって作製された、請求項11または12記載の方法。
- 細胞集団が、pPS細胞の子孫をノギンおよびフォリスタチンの両方を含む培地中で培養することによって作製された、請求項12または13記載の方法。
- 添加されるマイトジェンが、上皮成長因子(EGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、およびインスリン様成長因子1(IGF-1)から選択されるマイトジェンを含み、添加されるニュートロフィンが、ニュートロフィン3(NT-3)または脳由来神経栄養因子(BDNF)を含む、請求項7〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 添加されるマイトジェンがエリスロポエチン(EPO)を含む、請求項7〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 添加されたニュートロフィンおよび添加されたマイトジェンを含む培地中で細胞を少なくとも6回継代する段階を含む、請求項7〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ニューロン前駆細胞が20回の倍加後に、MAP-2陽性細胞の少なくとも約30%が、NT-3、BDNF、NT-4、およびNGFとともに、しかしマイトジェンは添加せずに培養するとチロシンヒドロキシラーゼを発現する、分化細胞集団を形成する能力を維持している、請求項7〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ニューロン前駆細胞が20回の倍加後に、集団内の全細胞の少なくとも約5%が、NT-3、BDNF、NT-4、およびNGFとともに、しかしマイトジェンは添加せずに培養するとチロシンヒドロキシラーゼを発現する、分化細胞集団を形成する能力を維持している、請求項7〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 分化細胞を作製するための方法であって、請求項7〜19のいずれか一項に記載の方法に従って作製されたニューロン前駆細胞を、ニュートロフィン、cAMP、およびアスコルビン酸から選択される1つまたは複数の因子を含むが、添加されたマイトジェンは存在しない培地中で培養する段階を含む方法。
- 請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法に従ったニューロン前駆細胞の誘導、維持、または分化のために適した因子を同定するための方法であって、細胞を機能に従ってグループ分けされた因子の組み合わせとともに培養する段階、細胞をいくつかの機能群が除去されたより小規模の組み合わせとともに培養する段階、および続いて、細胞の誘導、維持、または分化のために必要な因子を同定する段階を含む方法。
- 化合物を神経細胞または神経細胞活性に対するその効果に基づいてスクリーニングする方法であって、
a)化合物を、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞集団、または請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法に従って作製された細胞集団と組み合わせる段階;
b)化合物と組み合わされたことに起因する集団内の細胞の表現型または活性への変化を判定する段階;
c)その変化を神経細胞または神経細胞活性に対する化合物の効果を相関づける段階
を含む方法。 - 以下の1つまたは複数の段階を含む、請求項22記載のスクリーニング方法:
・化合物に細胞に対する毒性があるか否かを判定する段階;
・細胞が培養下で維持される能力に化合物が影響を及ぼすか否かを判定する段階;
・化合物が細胞による神経伝達物質の合成、放出、または取り込みを変化させるか否かを判定する段階;または
・化合物が細胞の電気生理を変化させるか否かを判定する段階。 - 手術または治療によるヒトまたは動物体に処理するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞集団または請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法に従って作製された細胞集団を含む薬物。
- 個体における中枢神経系(CNS)機能を再構成または補強するための薬物の調製における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞集団または請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法に従って作製された細胞集団の使用。
- パーキンソン病の治療のための薬物の調製における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞集団または請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法に従って作製された細胞集団の使用。
- pPS細胞がヒト胚盤胞から単離されているか、またはこのような細胞の子孫である、前記請求項のいずれか一項に記載の細胞集団、方法、または使用。
- pPS細胞がヒト胚幹細胞である、前記請求項のいずれか一項に記載の細胞集団、方法、または使用。
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