JP2010148498A - 重症患者の転帰予測のための炎症反応メディエーター関連遺伝的多型に関わる多変量解析 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ゲノムDNAを患者から採集し、該患者ゲノムDNAにおいて少なくとも1つの遺伝的多型の検出を配列決定システムを使用して行い、該遺伝的多型が検出されたとき該患者の臨床転帰が死亡、臓器不全、および/または肺不全であると決定することを含む、患者の臨床転帰の決定方法。
【選択図】なし
Description
またはそれ以上であること(≧5)との間の相関関係を証明した(非特許文献12、13)。重症患者の転帰と関連する遺伝的多型を、従来の臨床パラメーター、例えば疾患重症度および全身症状などと組み合わせて、ICU患者の転帰のより優れた予測に使用することができる可能性は以前には調査されていない。
研究の被験者:本研究の被験者は、千葉大学付属病院のICUに2001年10月から2007年11月までの間に収容された敗血症、外傷性傷害、重症急性膵炎、劇症肝炎、および術後回復(患者群)などの、集中治療を必要とする臨床状態にある224例の患者、および294例の健常ボランティア(対照群)である。
1)心臓疾患:薬物治療中の高血圧症、狭心症、虚血性心疾患、またはニューヨーク心臓協会クラスIII/IV。
2)呼吸器疾患:厳しい運動制限、すなわち、階段登攀や家事遂行の不能に至る慢性拘束性、閉塞性、または欠陥性疾患;あるいは、報告された慢性低酸素血症、炭素過剰血症、2次性多血症、肺高血圧症(>40mmHg)、または人工呼吸器依存者。
3)肝臓疾患:チャイルド分類B/C、生検診断された肝硬変、門脈圧亢進症、または肝不全/肝性昏睡の履歴。
4)糖尿病:医療機関で診断され、投薬治療されている糖尿病。
5)悪性腫瘍:白血病およびリンパ腫以外の全ての種類の悪性腫瘍。
6)腎臓疾患:K/DOQI(Kidney Disease Outcome QualityInitiative、非特許文献27)のステージIIIまたはそれ以上に分類された慢性腎臓疾患。
7)脳疾患:脳梗塞、頭蓋内出血。
免疫抑制剤または高濃度ステロイドで治療された自己免疫疾患は「過去の治療履歴」から除外した。化学療法または放射線療法で治療された悪性腫瘍疾患も除外した。
全ての統計解析はウインドウズ用SAS ver9.1.3(SAS Institute, Inc., Cary, NC)およびウインドウズ用Rver. 2.6.1(R Development Core Team)を使用して実施した(非特許文献30)。
炎症促進性メディエーターに関連した16の異なる遺伝的多型および従来の人口学的および/または臨床的なパラメーター(APACHEIIスコア、年齢、性別、過去の治療歴、および感染)のICU死亡率に対する影響の検討を、ICU収容期間中の疾患重症度(SOFA)、機械換気、および機械換気期間の検討に加えて、全患者群(n = 224)において多変量ロジスティック回帰解析により実施した。それにより、ICU患者の転帰に有意に相関する要因が明らかになった。敗血症部分群(n = 123)において同様の方法で部分群分析を実施した。TNF-α-308GA(オッズ比、8.01;95%CI、1.30-49.92;p = 0.025)、IL-1β-31CT(オッズ比、3.25;95%CI、1.21-8.72;p = 0.020)、およびAPACHE IIスコア(オッズ比、1.08;95%CI、1.02-1.13;p = 0.004)は、全患者群においてICU死亡率と有意に相関した。以下に詳述するように、敗血症部分群においてICU死亡率と有意に相関した要因は、TNF-α-308GA(オッズ比、12.92;95%CI、1.25-144.79;p = 0.038)、IL-1β-31CT/TT(オッズ比、9.04;95%CI、1.12-72.75;p = 0.039)、およびAPACHE IIスコア(オッズ比、1.06; 95%CI、1.01-1.12;p = 0.030)であった。敗血症部分群に関するこの所見はこのように、全患者群に関するものと同様であった。ROC解析により、臨床パラメーターのみの組み合わせ(APACHE IIスコアおよび感染)と比較して(ROC-AUC = 0.77)、2つの臨床パラメーターおよび2つの遺伝パラメーター(TNF-α-308およびIL-1β-31)の使用により、全患者群におけるICU死亡率のより正確な予測が可能になることが証明された(ROC-AUC = 0.81)。同様に、2つの遺伝パラメーターおよびAPACHE IIスコア(ROC-AUC = 0.80)を使用することにより、APACHE IIスコアのみ(ROC-AUC = 0.68)を使用したときと比較して、敗血症部分群におけるICU死亡率をより正確に予測できた。
Claims (18)
- ゲノムDNAを患者から採集し、該患者ゲノムDNAにおいて少なくとも1つの遺伝的多型の検出を配列決定システムを使用して行い、該遺伝的多型が検出されたとき該患者の臨床転帰が死亡、臓器不全、および/または肺不全であると決定することを含む、患者の臨床転帰の決定方法。
- 前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第308位でのGまたはA対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が死亡である請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がIL-1β遺伝子の第31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が死亡である請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がIL-1ra遺伝子のイントロン2内のVNTRに関するRN1対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が肺不全である請求項1に記載の方法。
- 臨床要因を決定することをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記臨床要因がAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および/または過去の疾患である請求項5に記載の方法。
- 前記患者が集中治療を必要とする臨床状態である請求項1に記載の方法。
- 前記臨床状態が敗血症、外傷、重症急性膵炎、劇症肝炎、または術後回復である請求項7に記載の方法。
- 前記遺伝的多型の検出が自動PCRサーマルシークエンサーを使用して該多型を含む遺伝子を増幅することを含む請求項1に記載の方法。
- 前記配列決定システムが電気泳動を含む請求項1に記載の方法。
- 前記配列決定システムが自動配列決定システムを含む請求項1に記載の方法。
- ゲノムDNAを患者から採集し、該患者ゲノムDNAにおいて少なくとも1つの遺伝的多型の検出を配列決定システムを使用して行い、該遺伝的多型が検出されたとき、かつ、臨床要因が決定されたときに、該患者の臨床転帰が死亡、臓器不全、および/または肺不全であると決定することを含む、患者の臨床転帰の決定方法。
- 前記臨床要因がAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および/または過去の疾患履歴である請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第308位でのGまたはA対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰が死亡である請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がIL-1β遺伝子の第31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰がICU死亡である請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第308位でのGまたはA対立遺伝子の存在およびIL-1β遺伝子の第31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰が死亡である請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝的多型がIL-1ra遺伝子のイントロン2内のVNTRに関するRN1対立遺伝子の存在を含み、前記臨床転帰が肺不全であり、かつ前記臨床要素がAPACHE IIスコア、過去の疾患、および/または感染である請求項12に記載の方法。
- 前記過去の疾患が心臓疾患である請求項17に記載の方法。
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