JP2010145392A - 測定開始時点の決定装置が具備された測定装置 - Google Patents

Abstract

【課題】測定開始時点の決定装置を具備するバイオセンサ測定装置を提供する。
【解決手段】光バイオセンサ測定装置は、サンプルが投与されることができるバイオセンサと、バイオセンサの反応を検出するために可変波長の光源を照射する波長可変光源１５０２と、バイオセンサの反応初期時間を検出するために波長が固定された光源を照射する追加光源１５０４と、波長可変光源１５０２及び追加光源１５０４の光源を合わせるカプラ１５０５と、カプラ１５０５を通じて合わせられた光源を平行光に作るレンズ１５０６と、レンズ１５０６を通じた平行光をサンプルが投与されたバイオセンサに照射してバイオセンサの反応を検出する光出力測定器１５０８とを含む。
【選択図】図１５Ａ

Description

本発明は、バイオセンサに関し、より詳細には、測定開始時点の決定装置を具備するバイオセンサ測定装置に関する。

光バイオセンサ測定装置は、特定抗体が固定されているバイオセンサを利用して特定抗原を検出する装置である。特定抗原が固定されているバイオセンサに抗原が入っている血漿、或いは異なる液体状態であるサンプルを投入すると、バイオセンサに固定されている抗体と液体状態であるサンプルに入っている抗原が結合しながら光バイオセンサの光特性が変わる。光バイオセンサ測定装置は、バイオセンサに特定抗原、抗体反応が起きる前にバイオセンサの透過率、反射率を測定した後にバイオセンサに抗原、抗体反応が起きた後のバイオセンサの透過率、反射率を比較して、特定抗原の存在可否及び抗原の濃度を測定する。

韓国特許公開第２００８−００８４０３０号公報 米国特許第７、２９２、３３６号公報

本発明は、上述の問題点に鑑みてなされたもので、その目的は、サンプルと、サンプルを測定するセンサが接触する瞬間を測定するためのセンサチップと、センサ測定装置を提供することにある。

上述の目的を達成するため、 実施形態による測定装置は、サンプルが投与されることができる（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ ｔｏ）センサと、前記センサの反応を検出するために波長が可変される光源を照射する波長可変光源と、前記バイオセンサの前記反応初期時間を検出するために波長が固定された光源を照射する追加光源と、前記波長可変光源及び前記追加光源の光源を合わせるカプラと、前記合わせられた光源を平行光に作るレンズと、前記平行光を前記バイオセンサに投射又は反射して前記センサの反応を検出する光出力測定器と、を含む。

実施形態として、前記追加光源は、時間に対して光源出力が変わる。

実施形態として、前記波長可変光源は、時間に対して光源出力が一定である。

実施形態として、前記波長可変光源の前記波長出力を制御する波長光源調節器をさらに含む。

実施形態として、前記追加光源の出力を正弦波又は矩形波に変調する光源調節器をさらに含む。

実施形態として、前記光出力測定器の前記検出結果のうち、前記追加光源による成分を分離する信号処理ユニットをさらに含む。

実施形態として、前記センサは、前記反応を検出するための特定な抗体を含む。

実施形態として、前記センサチップは、一つ、或いは複数のセンサを含む。

実施形態として、前記サンプルは、前記抗体と反応する抗原を含む。

本発明のまた他の実施形態による測定装置は、入力された光源を平行光に出力するレンズと、サンプルが投与されることができ、前記平行光が投射又は反射されるセンサと、前記投射又は反射された平行光を二つの経路に出力するビームスプリッタと、前記ビームスプリッタから一つの経路が受信されて前記センサの反応を検出する分光器と、前記ビームスプリッタからまた他の経路が受信されて前記反応初期時間を検出する光出力測定器と、を含む。

実施形態として、前記光出力測定器は、前記ビームスプリッタの出力のうち、前記反応による波長帯を出力する光学フィルタを含む。

実施形態として、前記光学フィルタは、バンドパスフィルタを含む。

本発明の構成によると、センサ測定装置で流体状態であるサンプルがセンサと接触する測定開始時点を正確に感知しなく発生する誤差を減少させるので、正確な測定値を得ることができる。

バイオセンサチップと抗原、抗体反応による光バイオセンサの光特性変化を示す図である。 時間の経過による反射率（又は透過率）スペクトラムにピーク、或いはディップの変化を示す図である。 サンプルが抗体に接触された場合に透過率スペクトラムにピークが形成されることを示す図である。 抗体にサンプルが接触された際に透過率スペクトラム、或いは反射率スペクトラムにディップが発生する場合を示す図である。 透過率を測定する光バイオセンサ測定装置の一実施形態を示す図である。 時間の経過によって分光器に測定することができる波長を示すグラフである。 波長可変光源と光出力検出器を利用して透過率を測定する光特性測定装置の一実施形態を示す図である。 反射率を測定する光バイオセンサ光特性測定装置の一実施形態を示す図である。 反射率を測定する波長可変光源と光出力検出器を利用した光特性測定装置の一実施形態を示す図である。 一般的なバイオセンサチップを示したブロック図である。 図１０に示したバイオセンサチップの内部構造図である。 時間による測定波長と実際透過率（又は、反射率）のピーク波長（又は、ディップ波長）の関係を示すグラフである。 分光器と単チャンネル測定器を使用して透過率を測定する測定装置でＴ_０を感知する測定装置の構成図である。 図１３Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１３Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１３Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１３Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 分光器と単チャンネル測定器を使用して反射率を測定する測定装置でＴ_０を感知する測定装置の構成図である。 図１４Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１４Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１４Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 図１４Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。 波長可変光源と光出力測定器を利用する透過率を測定する光バイオセンサリーダ器で追加光源を設置して、Ｔ_０を測定する実施形態を示す図である。 図１５Ａにおいて、波長可変光源を消した状態で追加光源のみにＴ_０時点を測定した後に追加光源を消して、波長可変光源を利用して透過率スペクトラムの変化を測定する本発明の一実施形態を示した図である。 図１５Ａにおいて、波長可変光源が出力を一定に維持し、追加光源の出力を矩形波、或いは正弦波などに変調して、時点を測定する本発明の一実施形態を示した図である。 波長可変光源と光出力測定器を利用する反射率を測定する光バイオセンサリーダ器で追加光源を設置して、Ｔ_０を測定する実施形態を示す図である。 本発明の第２実施形態による光バイオセンサ測定装置を示したブロック図である。 図１７Ａにおいて、波長可変光源を消した状態から追加光源のみにＴ_０時点を測定した後に、追加光源を消して波長可変光源を利用して透過率スペクトラムの変化を測定する本発明の一実施形態を示した図である。 本発明の第３実施形態による光バイオセンサ測定装置を示したブロック図である。

以下、本発明が属する技術分野で通常の知識を有した者が本発明の技術的な思想を容易に実施することができるように本発明の実施形態を添付された図面を参照して説明する。

図１は、流体状態であるサンプルと、サンプルを測定するセンサとの接触、前後のセンサの光特性変化を示す図である。

図１を参照すると、サンプル１０４は、特定抗原が入っている血漿、血のような液体を含む。サンプルは、流体状態（即ち、液体又は気体状態）である。バイオセンサ１０３は、サンプル１０４の特定抗原に対する抗体が固定されている。

バイオセンサ１０３は、サンプル１０４に含まれた検出対象である抗原と抗原、抗体反応を起こす。バイオセンサ１０３は、バイオセンサチップの上板１０１又は下板１０２に固定されることができる。バイオセンサチップの下板１０２は、バイオセンサチップの上板１０１に覆われている。又、バイオセンサチップは、反射光を測定する場合に、上板１０１を含まないこともありうる。

バイオセンサチップは、サンプル１０４がバイオセンサ１０３側に流れることができるようにチャンネルが形成される。バイオセンサチップの上板１０１は、バイオセンサチップのデザインによって省略が可能である。サンプル１０４は、バイオセンサ１０３と反応する抗原を含む。バイオセンサチップの下板１０２は、入射光が透過することができるように透明である。バイオセンサ１０３は、接触される物質（例えば、抗原）の屈折率によって反射率スペクトラム、或いは透過率スペクトラムにピーク（ｐｅａｋ）、或いはディップ（ｄｉｐ）が発生する構造を含むことができる。

図１の（ａ）は、サンプル１０４とバイオセンサ１０３が接触する前の反射率スペクトラムを示す。サンプル１０４がバイオセンサ１０３に接触する前にバイオセンサチップの上板１０１と下板１０２は、空気、或いは異なる流体に満たされている。この流体の屈折率では、反射率スペクトラムにピークが存在しない。

図１の（ｂ）に示したように、サンプル１０４がバイオセンサ１０３に接触された場合に、バイオセンサチップの上板１０１と下板１０２との間を満たす物質の屈折率が変わる。この物質の屈折率が特定範囲の値を有する場合に、バイオセンサチップの反射率スペクトラムにピークが形成される。

図１の（ｃ）に示したようにサンプル１０４が連続してバイオセンサ１０３上に流れる場合に、抗原、抗体反応が連続して起きながら抗原、抗体が結合した膜がセンサに積まれるようになる。抗原、抗体が結合した膜が積まれながらバイオセンサの構造が変わり、バイオセンサ構造変化によってバイオセンサの反射率ピークが変化する。

バイオセンサチップによって抗原、抗体反応が起きるほど、ピーク波長が長い側に動く、或いは短い側に動くことができる。又、本発明は抗原、抗体反応に制限されない。即ち、サンプルによって反応することができる何れの物質を含む測定装置は、本発明に適用されることができる。

図２は、時間の経過による反射率（又は、透過率）スペクトラムにピーク、或いはディップの波長変化を示す図である。

図２を参照すると、時間Ｔ_０にサンプルがバイオセンサに接触しながら波長λ_０で反射率（又は、透過率）スペクトラムにピーク、或いはディップが生成される。時間の経過によって波長変移が飽和されて波長がこれ以上に変わらない時を基準に波長変化値を測定する。波長変化値がサンプル抗原の濃度によって決定されるので、波長変化値Δλを測定してサンプル抗原の濃度を測定することができる。

図３は、サンプルが抗体に接触された場合に、透過率スペクトラムにピークが形成されることを示す図である。

図３を参照すると、特定抗体４０３は、バイオセンサチップの下板４０２に固定されている。バイオセンサチップの下板４０２は、バイオセンサチップの上板４０１に覆われている。バイオセンサチップは、サンプル４０４が抗体側に流れることができるようにチャンネルが形成されている。サンプル４０４は、特定抗体が固定されているバイオセンサ４０３と反応する抗原を含む。バイオセンサチップの上板４０１及び下板４０２は、入射光が透過することができるように透明である。

図１及び図２で示したように、サンプルが抗体に接触された場合に、反射率スペクトラムにピークが形成される場合に対して説明したが、バイオセンサチップの種類によって図３の（ａ）乃至（ｃ）に示したようにサンプルが抗体に接触された場合に、透過率スペクトラムにピークが形成されることができる。この場合には、透過率ピーク波長の変化を測定して特定抗原の濃度を測定することができる。

図４は、抗体にサンプルが接触された際に、透過率スペクトラム、或いは反射率スペクトラムにディップが発生される場合を示す図である。図４を参照すると、この場合には、ディップ波長の変化を測定して特定抗原の濃度を測定することができる。

図５は、透過率を測定する光バイオセンサ測定装置の一実施形態を示す図である。

図５を参照すると、光バイオセンサ測定装置は、線幅が広い光源５０２から出た光をレンズ５０３を利用して平行光に作る。この平行光を光バイオセンサ５０４に通過させて出た光を分光器５０５を利用して測定する。光源の出力は、光源調節器５０１を使用して調節する。分光器５０５には、ＣＣＤカメラのような多チャンネル測定装置、或いはＰＤ（Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ）、ＰＭＴ（Ｐｈｏｔｏ ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ ｔｕｂｅ）のような単チャンネル測定装置が装着されている。分光器に単チャンネル測定装置が設けられている場合に、一度に一つの波長のみを測定することができ、スペクトラムを測定するためには連続して波長を変えながら測定するべきである。

図６は、単チャンネル測定装置を使用する場合、時間の経過によって分光器に測定することができる波長を示すグラフである。図６に示したように波長測定範囲λ１、λ２の間を連続して反復しながら反射率、透過率スペクトラムを測定する。

図７は、波長可変光源と光出力検出器を利用して透過率を測定する光特性測定装置の一実施形態を示す図である。

図７を参照すると、光特性測定装置は、波長可変調整装置７０１を利用して、波長可変光源７０２の光出力、出力波長を調節する。光特性測定装置は、レンズ７０３を利用して波長可変光源７０２から放出される光を平行光に作り、サンプル７０４を通過した光を光出力測定器７０５に測定する。光特性測定装置は、一度に一つの波長の反射率のみを測定することができるので、波長可変光源７０２の波長を変えながらスペクトラムを測定する。図７の実施形態による時間帯の測定波長グラフは、図６に示した時間帯の測定波長グラフと同一である。

図８は、反射率を測定する光バイオセンサの光特性測定装置の一実施形態を示す図である。

図８を参照すると、光特性測定装置は、線幅が広い光源８０２から出た光をレンズ８０３を利用して平行光に作る。光特性測定装置は、ビームスプリッタ（Ｂｅａｍ ｓｐｌｉｔｔｅｒ）８０４で反射されて、またバイオセンサ８０５で反射された光を分光器８０６を利用して測定する。光源の出力は、光源調節器８０１を使用して調節する。分光器８０６には、ＣＣＤカメラのような多チャンネル測定装置、或いはＰＤ、ＰＭＴ（Ｐｈｏｔｏ ｍｕｌｔｉ ｐｌｉｅｒｔｕｂｅ）のような単チャンネル測定装置が設けられることができる。

図９は、反射率を測定する波長可変光源と光出力検出器を利用した光特性測定装置の一実施形態を示す図である。

図９を参照すると、光特性測定装置は、波長可変光源９０２の波長出力を波長可変光源調節器９０１を利用して制御する。光特性測定装置は、波長可変光源から出た光をレンズ９０３を利用して平行光に作り、ビームスプリッタ９０４を利用してサンプルと反応するバイオセンサ９０５で反射させる。バイオセンサ９０５で反射された光を光出力測定器９０６を利用して反射率を測定する。波長可変光源９０２の波長を変えながら反射率スペクトラムを測定して、反射率ピーク波長、或いは反射率ディップの波長を測定する。

即ち、図８に示した光特性測定装置は、白色光源をバイオセンサに反射させて分光器に検出し、図９に示した光特性測定装置は、波長可変光源をバイオセンサに反射させて光出力測定器に検出したことである。

図１０は、実際に使われるバイオセンサチップの一実施形態を示す図である。図１０に示したようにバイオセンサチップは、バイオセンサチップ１００１にサンプルの投入口１００２が形成されている構造である。

図１１は、図１０に示したバイオセンサチップの内部構造図である。

図１１に示したようにバイオセンサチップ１１０１は、サンプルの投入口１１０２にサンプルが流れることができるチャンネル１１０３が形成されている。バイオセンサチップ１１０１には、一つ、或いは複数のセンサ１１０４が形成されている。このセンサには、特定抗原に対する抗体が固定されている。このようなバイオセンサチップ１１０１にサンプルを投入した後に、測定装置に装着する、或いはバイオセンサチップを測定装置に装着した後にサンプルを投入する。

図１１に示したようにサンプルの投入口に投入したサンプルが抗体に接触するまでに時間が所要され、サンプルと抗体が接触する瞬間の反射率（又は、透過率）スペクトラムを測定して正確な測定結果を得ることができる。従って、図２に示したように正確なΔλを測定するためにサンプルが抗体に接触する瞬間にピーク波長、或いはディップの波長を測定するべきである。

図１１に示したバイオセンサチップは、図５及び図８の実施形態のように線幅が広い光源と多チャンネル測定装置を利用する場合にスペクトラム変化は、リアルタイムに測定されることができる。この実施形態の場合には、サンプルが抗体に接触された瞬間にピーク、或いはディップが形成されることを測定して、サンプルが抗体に接触された瞬間Ｔ０を測定することができる。図１１に示したバイオセンサチップは、図５及び図８の実施形態でＰＤ、ＰＭＴのような単チャンネル測定装置を使用する、或いは図７及び図９の実施形態ように波長可変光源と光出力測定器を利用する場合には、一度に一つの波長の透過率、或いは反射率しか測定することができない。又、分光器の測定波長を変える速度と波長可変光源の出力波長を変える速度には限界があるので、サンプルが抗体に接触された瞬間Ｔ_０を測定することができない問題が発生されうる。

図１２は、時間による測定波長と実際透過率（又は、反射率）のピーク波長（又は、ディップ波長）の関係を示すグラフである。

図１２を参照すると、バイオセンサリーダ器は、λ_１とλ_２との間の透過率（又は、反射率）を測定する。バイオセンサのサンプルによる抗原抗体の免疫反応による測定波長は、時間が経過によって増加されて飽和される。飽和された測定波長は、λ_ｆであり、飽和が開始される時の測定波長は、λ_ｉである。

Ｔ_０でサンプルが抗体に接触して、この瞬間に他の波長の透過率（又は、反射率）を測定している場合に反射率（又は、透過率）のピーク波長（又は、ディップ波長）は、次の周期のＴ１で測定される。この場合に、ピーク波長（又は、ディップ波長）の初期値をλ_０ではないλ_Ｉに測定する誤差が発生する。この場合に、測定最終結果がΔλ=λ_ｆ-λ_０ではないΔλ=λ_ｆ-λ_Ｉに測定する測定誤差が発生する。

本発明の実施形態による光バイオセンサ測定装置は、サンプルの存在可否によって、透過率、反射率のような光特性が変わる光バイオセンサチップと、このような光バイオセンサチップを利用してサンプルの存在可否を検出する機能を具備した光バイオセンサリーダ器と、を含む。

サンプルと抗体が接触する瞬間を測定する実施形態には、図５及び図８の実施形態のように線幅が広い光源、分光器、多チャンネル測定装置を利用する方法がある。多チャンネル測定装置を利用して、透過率（又は、反射率）スペクトラムをリアルタイムに測定することができる。

図１２に示したように測定波長と実際透過率（又は、反射率）のピーク波長（又は、ディップ波長）の関係は、図１乃至図３のようにサンプルと抗体が接触する瞬間の前後の透過率（又は、反射率）スペクトラムが区分されることができるので、リアルタイムにスペクトラムにピーク、或いはディップが形成されるのかを判別して、λ_０は測定されることができる。

図１３Ａは、分光器と単チャンネル測定器を使用して、透過率を測定する測定装置でＴ_０を感知する測定装置のブロック図である。

図１３Ａを参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、線幅が広い光源１３０２から出た光をレンズ１３０３を利用して平行光に作る。本測定装置は、バイオセンサ１３０４を通過した光をビームスプリッタ１３０５を利用して、二つの経路に分けて、一つの経路は分光器１３０６に、また他の経路は光学フィルタ１３０７を経て光出力測定器１３０８に伝える。分光器１３０６には、単チャンネル光出力測定器が装着されている。光源調節器１３０１を利用して光源１３０２の出力を調整する。測定装置の制御は、制御器１３０９を利用する。

図１３Ａに示したように、本発明の実施形態による測定装置は、サンプルと抗体接触前後透過率が異なる場合に、フォトダイオードＰＤ（Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ）のような光出力検出器を利用してＴ_０を測定する。センサで反射された光が二つの経路に分けて、一つの経路は分光器１３０６に、また他の経路は光出力測定器１３０８に伝えられる。光学フィルタ１３０７を使用する理由は、サンプル、センサとの接触前後の光出力測定器１３０８に測定する光出力測定値の差を大きくするためである。

図１３Ｂ乃至図１３Ｅは、図１３Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。

図１３Ａ及び図１３Ｂを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に、透過率スペクトラムにピークが発生させる場合に測定装置は、バンドパスフィルタを使用してサンプル、センサと接触瞬間を測定する。光フィルタ１３０７が図１３Ｂに示された帯域の光のみを通過させる場合に、サンプル、センサの接触前後の光出力測定器１３０８に測定する光出力値が差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１３Ａ及び図１３Ｃを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に透過率スペクトラムにピークが発生する場合に測定装置は、バンドリジェクション（ｂａｎｄ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）フィルタを使用して、サンプル、センサと接触する瞬間を測定する。光フィルタ１３０７が図１３Ｃに示された帯域の光のみを通過させない場合に、サンプル、センサの接触前後の光出力測定器１３０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１３Ａ及び図１３Ｄを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に、透過率スペクトラムにディップが発生する場合に測定装置は、バンドパスフィルタを使用して、サンプル、センサと接触瞬間を測定する。光フィルタ１３０７が図１３Ｄに示された帯域の光のみを通過させる場合に、サンプル、センサの接触前後の光出力測定器１３０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１３Ａ及び図１３Ｅを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に透過率スペクトラムにディップが発生する場合に測定装置は、バンドリジェクションフィルタを使用して、サンプル、センサとの接触瞬間を測定する。光フィルタ１３０７が図１３Ｅに示された帯域の光のみを通過させない場合に、サンプル、センサの接触前後の光出力測定器１３０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１３Ａ乃至図１３Ｅで使用する光学フィルタの種類は、サンプル、センサの接触前後の光出力測定値の差のみが大きいと制限されない。又、光学フィルタがなくても、サンプル、センサの接触前後の光出力測定値を十分に区別することができると、光学フィルタを省略することができる。

図１３Ａで、図１３Ｅの実施形態のようにサンプル、センサの接触瞬間を感知した以後に分光器を利用してセンサの透過率変化を測定する。

図１４Ａは、分光器と単チャンネル測定器を使用して、反射率を測定する測定装置でＴ_０を感知する測定装置の構成図である。

図１４Ａを参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、線幅が広い光源１４０２から出力された光をレンズ１４０３を利用して平行光に作る。１次ビームスプリッタ１４０４で反射されて、バイオセンサ１４０５で反射された光を２次ビームスプリッタ１４０６を利用して二つの経路に分離する。二つの経路のうち、一つの経路は分光器１４０９、また他の経路は光学フィルタ１４０７を経て光出力測定器１４０８に伝える。分光器１４０９には、単チャンネル光出力測定器が装着されている。光源調節器１４０１を利用して、光源１４０２を出力を調整する。測定装置の全体的な制御は、制御器１４１０を利用して実行する。サンプルと抗体との接触前後の反射光出力が異なる場合に、フォトダイオードＰＤのような光出力検出器を利用してＴ_０を測定する。センサで反射された光が二つの経路に分離されて、一つの経路は分光器１４０９で、また他の経路は光出力測定器１４０８に伝えられる。

図１４Ａに示した測定装置が図１３Ａの実施形態のように、光学フィルタ１４０７を使用する理由は、サンプル、センサとの接触前後の光出力測定器１４０８に測定する光出力測定値の差を大きくするためである。

図１４Ｂ乃至図１４Ｅは、図１４Ａに示した測定装置の変化を示したグラフである。

図１４Ａ及び図１４Ｂを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に反射率スペクトラムにピークが発生する場合に測定装置は、バンドパスフィルタを使用して、サンプル、センサとの接触瞬間を測定する。光フィルタ１４０７が図１４Ｂに示された帯域の光のみを通過させる場合にサンプル、センサの接触前後の光出力測定器１４０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１４Ａ及び図１４Ｃを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に反射率スペクトラムにピークが発生する場合に測定装置は、バンドリジェクションフィルタを使用して、サンプル、センサとの接触瞬間を測定する。光フィルタ１４０７が図１４Ｃに示された帯域の光のみを通過させない場合にサンプル、センサの接触前後の光出力測定器１４０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１４Ａ及び図１４Ｄを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に反射率スペクトラムにディップが発生する場合に測定装置は、バンドパスフィルタを使用して、サンプル、センサとの接触瞬間を測定する。光フィルタ１４０７が図１４Ｄに示された帯域の光のみを通過させる場合にサンプル、センサの接触前後の光出力測定器１４０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

図１４Ａ及び図１４Ｅを参照すると、サンプルとセンサが接触された後に透過率スペクトラムにディップが発生する場合に測定装置は、バンドリジェクションフィルタを使用して、サンプル、センサとの接触瞬間を測定する。光フィルタ１４０７が図１４Ｅに示された帯域の光のみを通過させない場合にサンプル、センサの接触前後の光出力測定器１４０８に測定する光出力値の差が大きいので、サンプル、センサの接触瞬間を感知することができる。

使用する光学フィルタの種類は、サンプル、センサの接触前後の光出力測定値の差のみを大きくすることができると、制限されない。光学フィルタがなくても、サンプル、センサの接触前後の光出力測定値を十分に区別することができると、光学フィルタを省略することができる。

図１４Ａで、図１４Ｅの実施形態のようにサンプル、センサの接触瞬間を感知した以後に分光器を利用してセンサの反射率変化を測定する。

図１５Ａは、波長可変光源と光出力測定器を利用する透過率を測定する光バイオセンサリーダ器で追加光源を設置してＴ_０を測定する実施形態を示す図である。

図１５Ａを参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、波長光源調節器１５０１を利用して、波長可変光源１５０２の波長出力を調整する。追加光源１５０４は、波長可変光源ではない波長が固定された光源である。追加光源調節器１５０３を利用して追加光源１５０４の出力を調節する。波長可変光源１５０２で放出された光と追加光源１５０４で放出された光をカプラ１５０５を利用して一つに合わせた後に、レンズ１５０６を利用して平行光に作る。バイオセンサ１５０７を透過した光を光出力測定器１５０８を利用して測定する。信号処理ユニット１５０９を利用して測定された信号を処理する。測定装置の全体的な制御は、制御器１５１０を利用して実行する。

図１５Ｂは、図１５Ａにおいて波長可変光源を消した状態で、追加光源のみでＴ_０時点を測定した後に、追加光源を消して波長可変光源を利用して透過率スペクトラムの変化を測定する本発明の一実施形態を示した図である。

図１５Ａ及び図１５Ｂを参照すると、光出力測定器１５０８は、バイオセンサ１５０７の反応を信号の変化（即ち、Ｔ_０時点）を測定する。信号処理ユニット１５０９は、光出力測定器１５０８の測定された信号を処理して制御器１５１０に伝送する。制御器１５１０は、Ｔ_１で追加光源調節器１５０３を制御して追加光源１５０４の出力をオフする。

制御器１５１０は、Ｔ_２で波長光源調節器１５０１を制御して、波長可変光源１５０２を活性化する。波長光源調節器１５０１は、出力波長をλ_１と、λ_２との間を反復して漸進的に増加されるように制御する。光出力測定器１５０８は、バイオセンサ１５０７を透過した光から透過率スペクトラムの変化を測定する。

Ｔ_０とＴ_２との間の時間間隔は、波長可変光源調節器１５０１、波長可変光源１５０２、追加光源調節器１５０３、追加光源１５０４、光出力測定器１５０８、信号処理ユニット１５０９、制御器１５１０によって決定され、数十ｍｓ以下でありうる。

図１５Ｃは、波長可変光源が出力を一定に維持し、追加光源の出力を矩形波、或いは正弦波などに変調して時点を測定する本発明の一実施形態を示した図である。

図１５Ｃを参照すると、信号処理ユニット１５０９は、一つの光出力測定器１５０８から転送された波長可変光源１５０２による信号と、追加光源１５０４による信号を分離することができる。追加光源１５０４から照射された光源は、時間に対して光源出力が変わり、波長可変光源１５０２から照射された光源は、時間に対して光源出力が一定である。追加光源１５０４は、正確なサンプルの初期反応時点を探すために追加されたことである。信号処理ユニット１５０９は、分離された追加光源１５０４による信号の大きさの変化を測定してＴ_０時点（即ち、サンプルの初期反応時点）を確認する。信号処理ユニット１５０９は、光出力測定器１５０８の測定された信号を処理して制御器１５１０に伝送する。制御器１５１０は、Ｔ_１で追加光源調節器１５０３を制御して、追加光源１５０４の出力をオフする。以後にＴ_２時点で波長可変光源１５０２は、波長光源調節器１５０１の制御に応答して、図１２に示したλ_ｆ（即ち、抗原抗体の免疫反応による測定波長が飽和される場合）を求める際まで図１２に示したようにλ_１と、λ_２との間を反復して出力されるはずである。Ｔ_０とＴ_２との間の時間間隔は、波長可変光源調節器１５０１、波長可変光源１５０２、追加光源調節器１５０３、追加光源１５０４、光出力測定器１５０８、信号処理ユニット１５０９、制御器１５１０によって決定され、数十ｍｓ以下でありうる。

Ｔ_０光源の出力波長は、その波長でサンプルとセンサの接触前後の反射率（又は、透過率）差が大きいと、何れの波長でも適用されることができる。Ｔ_０光源の波長領域は、図６に示したように波長測定範囲λ_１と、λ_２との間でありうり、その外に置かれることもありうる。

図１６は、波長可変光源と光出力測定器を利用する反射率を測定する光バイオセンサリーダ器で追加光源を設置して、Ｔ_０を測定する実施形態を示した図である。

図１５Ａでは、バイオセンサの透過率スペクトラムが利用され、図１６では、バイオセンサの反射率スペクトラムが利用される。従って、図１５Ｂ及び図１５Ｃに示したグラフは、図１６にも適用される。

図１６を参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、波長光源調節器１６０１を利用して、波長可変光源１６０２の光出力、出力波長を調整する。追加光源１６０４は、波長可変光源ではない波長が固定された光源である。追加光源調節器１６０３を利用して追加光源１６０４の出力を調節する。

波長可変光源１６０２で放出された光と、追加光源１６０４で放出された光をカプラ１６０５を利用して、一つに合わせた後にレンズ１６０６を利用して平行光に作る。ビームスプリッタ１６０７で反射されて、またバイオセンサ１６０８で反射された光を光出力測定器１６０９を利用して測定する。信号処理ユニット１６１０を利用して測定された信号を処理する。測定装置の全体的な制御は、制御器１６１１を利用して実行する。

図１７Ａは、本発明のまた他の実施形態による光バイオセンサ測定装置を示したブロック図である。図１７には、図１５に示した実施形態に追加光源を変調しなくて、波長可変光源と追加光源の出力波長が異なる点を利用して、バイオセンサを透過した光を光学フィルタを利用して分離する方法が示される。

図１７Ａを参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、制御器１７１２の制御に応答して波長光源調節器１７０１を利用して波長可変光源１７０２の光出力、出力波長を調節する。光源調節器１７０３は、制御器１７１２の制御に応答して追加光源１７０４を駆動するように制御する。追加光源１７０４は、波長可変光ではない波長が固定された光である。

カプラ１７０５は、波長可変光源１７０２で放出された光と、追加光源１７０４で放出された光を一つに合わせる。レンズ１７０６は、カプラ１７０５から出力された光を平行光に作る。

測定装置は、波長によって透過率、反射率が異なる光学部品１７０８を利用して、波長可変光源１７０２から出力された光と、追加光源に１７０４から出力された光を分離して、各々に波長可変光源光出力測定器１７０９と、追加光源光出力測定器１７１０に伝送する。

光学部品１７０８は、波長によって透過率、反射率が異なる。光学部品１７０８は、波長可変光源１７０２から出力された光と、追加光源に１７０４から出力された光を分離して、各々に波長可変光源光出力測定器１７０９と、追加光源光出力測定器１７１０に伝送する。

信号処理ユニット１７１１は、制御器１７１２の制御に応答して、追加光源光出力測定器１７１０で測定した光出力値が一定値以上が変わる瞬間（即ち、Ｔ_０）を感知する。感知された瞬間は、サンプルとセンサが接触する瞬間である。

図１７Ｂは、図１７Ａにおいて波長可変光源を消した状態で追加光源のみでＴ_０時点を測定した後に追加光源を消して波長可変光源を利用して、透過率スペクトラムの変化を測定する本発明の一実施形態を示した図である。

図１７Ａ及び図１７Ｂを参照すると、追加光源光出力測定器１７１０は、バイオセンサ１７０７の反応を信号の変化（即ち、Ｔ_０）時点を測定する。信号処理ユニット１７１１は、追加光源光出力測定器１７１０の測定された信号を処理して制御器１７１２に伝送する。制御器１７１２は、Ｔ_１で追加光源調節器１７０３を制御して追加光源１７０４の出力をオフする。

制御器１７１２は、Ｔ_２で波長光源調節器１７０１を制御して、波長可変光源１７０２を活性化する。波長光源調節器１７０１は、出力波長をλ_１と、λ_２との間を反復して漸進的に増加されるように制御する。光出力測定器１７０９は、バイオセンサ１７０７を透過した光から透過率スペクトラムの変化を測定する。以後にＴ_２時点で波長可変光源１７０２は、波長光源調節器１７０１の制御に応答して、図１２に示したλ_ｆ（即ち、抗原抗体の免疫反応による測定波長が飽和される場合）を求める時まで図１２に示したようにλ_１と、λ_２との間を反復して出力される。光出力測定器１７０９は、波長可変光源１７０２のみでバイオセンサ１７０７を測定する。

図１８は、本発明のまた他の実施形態による光バイオセンサ測定装置を示したブロック図である。

図１７Ａでは、バイオセンサの透過率スペクトラムが利用され、図１８では、バイオセンサの反射率スペクトラムが利用される。従って、図１７Ｂに示したグラフは、図１８にも適用されうる。

図１８は、図１６が実施形態に追加光源を変調しなくて、波長可変光源と追加光源の出力波長が異なる点を利用して、バイオセンサを透過した光を光学フィルタを利用して分離する方法が示した。

図１８を参照すると、本発明の実施形態による測定装置は、制御器１８１３の制御に応答して波長光源調節器１８０１を利用して波長可変光源１８０２の光出力、出力波長を調節する。光源調節器１８０３は、制御器１８１３の制御に応答して、追加光源１８０４を駆動するように制御する。追加光源１８０４は、波長可変光ではない波長が固定された光である。

カプラ１８０５は、波長可変光源１８０２で放出された光と追加光源１８０４で放出された光を一つに合わせる。カプラ１８０５から出力された光は、レンズ１８０６を通じて平行光になって、ビームスプリッタ１８０７に投射する。

ビームスプリッタ１８０７で反射されてバイオセンサ１８０８で反射された光は、光学部品１８０９に投射される。光学部品１８０９は、波長によって透過率、反射率が異なる。光学部品１８０９は、波長可変光源１８０２から出力された光と追加光源に１８０４から出力された光を分離して、各々に波長可変光源光出力測定器１８１０と追加光源光出力測定器１８１１に伝送する。

続いて、図１８を参照すると、追加光源光出力測定器１８１１は、バイオセンサ１８０８の反応を信号の変化（即ち、Ｔ_０）時点を測定する。信号処理ユニット１８１２は、追加光源光出力測定器１８１１の測定された信号を処理して、制御器１８１３に伝送する。制御器１８１３は、Ｔ_１で追加光源調節器１８０３を制御して、追加光源１８０４の出力をオフする。

制御器１８１３は、Ｔ_２で波長光源調節器１８０１を制御して、波長可変光源１８０２を活性化する。波長光源調節器１８０１は、出力波長をλ_１と、λ_２との間を反復して漸進的に増加されるように制御する。光出力測定器１８１０は、バイオセンサ１８０８を透過した光から透過率スペクトラムの変化を測定する。以後にＴ_２時点で波長可変光源１８０２は、波長光源調節器１８０１の制御に応答して、図１２に示したλ_ｆ（即ち、抗原抗体の免疫反応による測定波長が飽和される場合）を求める際まで、図１２に示したようにλ_１と、λ_２との間を反復して出力される。光出力測定器１８１０は、波長可変光源１８０２のみでバイオセンサ１８０８を測定する。

本発明の構成によると、光バイオセンサリーダ器で測定開始時点を正確に感知することができなくて発生する誤差を減少させることができる。従って、一般的な光バイオセンサリーダ器に比べて正確な測定値を得ることができる。

以上のように図面と明細書で最適の実施形態が開示された。ここで、特定の用語が使われたが、これは但し本発明を説明するための目的で使われたことで、意味限定、或いは特許請求範囲に記載された本発明の範囲を制限するために使われたことではない。従って、本技術分野の通常の知識を有した者であると、これから多様な変形及び均等な他の実施形態が可能であるという点を理解するはずである。従って、本発明の技術的な保護範囲は、添付された特許請求範囲上の技術的な思想によって決まるべきである。

１５０１ 波長光源調節器
１５０２ 波長可変光源
１５０３ 光源調節器
１５０４ 追加光源
１５０５ カプラ
１５０６ レンズ
１５０７ バイオセンサ
１５０８ 光出力測定器
１５０９ 信号処理ユニット
１５１０ 制御器

Claims (15)

1. サンプルが投与されることができるセンサと、
   前記センサの反応を検出するために波長が可変される光を照射する波長可変光源と、
   前記反応の初期時間を検出するために波長が固定された光を照射する追加光源と、
   前記波長可変光源及び前記追加光源の光を合わせて、前記バイオセンサに前記合わせられた入力光を照射するカプラと、
   前記入力光が前記センサで透過又は反射した出力光から前記センサの反応を検出する光出力測定器とを含むことを特徴とする、測定装置。
2. 前記追加光源が、時間に対して光源出力が変わることを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
3. 前記波長可変光源が、時間に対して光源出力が一定であることを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
4. 前記波長可変光源の前記波長出力を制御する波長光源調節器をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
5. 前記追加光源の出力を正弦波又は矩形波に変調する光源調節器をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
6. 前記光出力測定器の検出結果で前記追加光源による成分を分離する信号処理ユニットをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
7. 前記センサが、前記反応を検出するための特定な抗体を含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
8. 前記サンプルが、前記抗体と反応する抗原を含むことを特徴とする、請求項７に記載の測定装置。
9. 前記合わせられた入力光を平行に作るレンズをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
10. 前記センサが、光バイオセンサを含むことを特徴とする、請求項１に記載の測定装置。
11. サンプルが投与されることができるセンサと、
    前記センサに光を照射する光源と、
    前記光が前記バイオセンサであり、透過又は反射した出力光を二つの経路に分離するビームスプリッタと、
    前記ビームスプリッタから一つの経路の出力光が受信されて、前記センサの反応を検出する分光器と、
    前記ビームスプリッタから異なる経路の出力光が受信されて、前記センサの反応初期時間を検出する光出力測定器とを含むことを特徴とする、測定装置。
12. 前記光出力測定器が、
    前記異なる経路の出力光で前記反応による波長帯域を出力する光学フィルタを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の測定装置。
13. 前記波長帯域が、透過率（又は、反射率）が最大になる波長と、これに隣接した波長とを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の測定装置。
14. 前記光学フィルタが、バンドパスフィルタを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の測定装置。
15. 前記センサが、光バイオセンサを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の測定装置。

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