JP2010095697A - 医薬品用両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び両親媒性キトサン誘導体複合体 - Google Patents
医薬品用両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び両親媒性キトサン誘導体複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010095697A JP2010095697A JP2009055846A JP2009055846A JP2010095697A JP 2010095697 A JP2010095697 A JP 2010095697A JP 2009055846 A JP2009055846 A JP 2009055846A JP 2009055846 A JP2009055846 A JP 2009055846A JP 2010095697 A JP2010095697 A JP 2010095697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chitosan derivative
- group
- amphiphilic
- amphiphilic chitosan
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 177
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 19
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 4
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 trimethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N decanoyl decanoate Chemical group CCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCC HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N dodecanoic anhydride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HPZOOQSXPMEJBV-ODCFVKFUSA-N Tirilazad mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 HPZOOQSXPMEJBV-ODCFVKFUSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】抗癌剤伝達に使用する両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法の提供。
【解決手段】以下の化学構造式に示すキトサン誘導体を含み、溶剤中において自己組織化によって中空円球を生成する両親媒性キトサン誘導体の中空円球。そのR1は各自独立した水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシル基、硫酸塩、リン酸塩の何れかであり、R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基であり、ｍは100から2000間の整数である。
【選択図】図１
【解決手段】以下の化学構造式に示すキトサン誘導体を含み、溶剤中において自己組織化によって中空円球を生成する両親媒性キトサン誘導体の中空円球。そのR1は各自独立した水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシル基、硫酸塩、リン酸塩の何れかであり、R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基であり、ｍは100から2000間の整数である。
【選択図】図１
Description
本発明は、両親媒性キトサン誘導体(amphiphilic chitosan derivatives)の中空円球(hollow sphere)及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法に関するもので、特に、抗癌剤伝達(delivery)に使用する両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法に係る。
ここ数年来、癌治療に用いる抗癌剤の担体は非常に重要な位置を占めるようになった。中でもリポソーム(liposome)は、抗癌剤を輸送並びに腫瘍エリア(tumor area)で放出するものであるが、正常組織(normal tissue)に進入し難い為、正常細胞を傷付ける可能性が低く、理想的な薬物運搬体であるとされている。しかし、リポソームは、薬物内含化率(encapsulation efficiency)が比較的低く、製造コストが高く、安定性に欠け、生体適合性(biocompatibility)が良好でない等の欠点があり、臨床(clinical)上において応用するのにはやはり問題が残されている。よって、生体適合性の高い天然高分子重合体(polymer)もまた広く研究され始めており、効果的な薬物担体システムの発見が期待されている。
天然高分子重合体におけるキトサン(chitosan)は、低価格で、生体適合性も高く、分解性(degradability)を降下させる等の長所を有する故、薬物担体上に応用することが可能である。一般的には、現在のキトサンの多くは、キチン(chitin)を脱アシル化反応(deacetylation)させて、キチンのアセチル基(acetyl group)をアミノ基(amino group)に置換しキトサンを作製することを起源とする。前記キトサンの化学構造式１を以下に示す。
キトサンは低価格で良好な生体適合性を有し、キトサンをリポソームに類似する二層構造(double layer)にするなら、同時にキトサンとリポソームの長所を結合でき、薬物を輸送する担体(carrier)を効果的に形成することも可能となる。現在、キトサンをリポソームに類似する二層構造にするには、テンプレートコーティング法(template-coating)或いはレイヤーバイレイヤー構築法(layer-by-layer building)等による合成がある。しかし、前記方法の欠点は、製造工程が比較的複雑でコスト高となり商業化が難しい点にある。
よって、現在、キトサンの特性を用い、低価格で生体適合性が高く分解性を降下させ、しかもリポソームに類似する二層構造を備えた抗癌剤の薬物担体となるような新しい薬物担体の開発が急を要されている。
本発明の主な目的は、両親媒性キトサン誘導体の中空円球を提供することにある。それは、両親媒性キトサン誘導体の自己組織化特性を利用して、薬物担体に応用する中空円球を形成するものである。
本発明の次の目的は、医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法を提供することにある。それは、簡単な作製方法によって、効果的に活性成分を両親媒性キトサン自己組織化の中空円球中に包み込み、且つ同時に活性成分(active component)の内含化率を向上させるものである。
前記目的を達成する為、本発明の提供する両親媒性キトサン誘導体の中空円球は、以下の化学構造式２に示すキトサン誘導体を含み、それは、溶剤中において自己組織化(self-assemble)して中空円球を形成するものである。前記R1は、各自独立した水素(hydrogen)、炭素数１から４のアルキル基(alkyl)、炭素数１から６のカルボキシ基(carboxyl)、硫酸塩(sulfate, -SO3)、リン酸塩(phosphate, -H2PO4)の何れかであり、R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基(acyl)であり、mは、100〜2000間の整数である。
また、本発明において提供する医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法には、次のステップを含む。
(A) キトサンを用意し、前記キトサン上に最低一つの親水性官能基(hydrophilic group)及び最低一つの疎水性官能基(hydrophobic group)をグラフトしキトサン誘導体を生成する。
(B) キトサン誘導体を溶剤中で溶解し、キトサン誘導体溶液を生成する。
(C) キトサン誘導体溶液と活性成分(active component)を混合すると、キトサン誘導体は自己組織化(self-assemble)して中空円球(hollow sphere)を生成、活性成分は前記中空円球中に内含される。
(A) キトサンを用意し、前記キトサン上に最低一つの親水性官能基(hydrophilic group)及び最低一つの疎水性官能基(hydrophobic group)をグラフトしキトサン誘導体を生成する。
(B) キトサン誘導体を溶剤中で溶解し、キトサン誘導体溶液を生成する。
(C) キトサン誘導体溶液と活性成分(active component)を混合すると、キトサン誘導体は自己組織化(self-assemble)して中空円球(hollow sphere)を生成、活性成分は前記中空円球中に内含される。
本発明の両親媒性キトサン誘導体は、キトサンの化学修飾(chemical modification)が容易である特性により、キトサン上に同時に親水基(hydrophilic group)及び疎水基(hydrophobic group) をグラフトする。また、両親媒性キトサン誘導体の疎水性(hydrophobicity)により、両親媒性キトサン誘導体は自己組織化してリポソーム二層構造(親水-疎水-親水)を備える中空円球を生成し、且つ、中空構造は、薬物分子の薬物積載量(drug loading)を効果的に向上させることが可能である。それと同時に、本発明の両親媒性キトサン誘導体中空円球の外殻(outer layer)には親水性(hydrophilicity)があり、よって、比較的高い生体適合性及び水に対する親和力(affinity)を提供し、更に、薬物によって身体が傷付けられるのを減少させる。この他、本発明の両親媒性キトサン誘導体及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体は、その製造工程が簡便であり、低コスト、生体適合性が比較的高く、リポソームに取って代わる薬物の担体となる。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、化学構造式２キトサン誘導体のR1は、各自独立し水素(hydrogen)、カルボキシメチル基(carboxymethyl)、カルボキシ基(carboxyl)、硫酸塩、リン酸塩、トリメチル基(trimethyl)、スクシニル(succinyl)の何れかであり、R1は好ましくは、各自独立した水素、或いはカルボキシメチル基である。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、化学構造式２キトサン誘導体のR2は、各自独立した水素(hydrogen)、炭素数１から１２のアルキル基(alkyl)、炭素数１から６のカルボキシ基(carboxyl)、炭素数２から１２のアシル基(acyl)、トシル基(tosyl)、フタロイル基(phthaloyl)、シリル基(silyl)の何れかとする。R2は好ましくは、各自独立した水素、カルボキシメチル基、或いは炭素数２から１２のアシル基の何れかであり、R2は最も好ましくは、各自独立した水素、或いは炭素数２から１２のアシル基である。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、キトサン誘導体は以下の化学構造式３に示す化合物である。そのR3は、各自独立した炭素数５から１１のアルキル基で、x、y、z、n、pは、各自独立した20から2000間の整数である。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、両親媒性キトサン誘導体が形成する中空円球の平均粒径(mean size)は、10nmから500nmの範囲内である。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、溶剤は水溶液、有機溶剤、或いは何れかの混合溶液である。
本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球及び医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、キトサン誘導体の自己組織化によって中空円球を生成する温度は、0℃から80℃間である。
本発明の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、キトサンの分子量(molecular weight)は、1000から400,000 g/mol間である。また、キトサンの脱アシル度(deacetylation degree)は、65％から100％間であり、前記脱アシル度は、キチンのアセチル基(acetyl group)のアミノ基(amino group)への置換率である。
本発明の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、親水性官能基は、カルボキシメチル基、カルボキシ基、硫酸塩、リン酸塩、トリメチル基、及びスクシニルにより組成されるグループから選択することが可能である。また、疎水性官能基は、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数２から１２のアシル基、トシル基、フタロイル基、及びシリル基により組成されるグループである。
本発明の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、疎水性官能基の疎水基グラフト量は、5％から100％間であり、前記疎水基グラフト量とは、キトサンのアミノ基に疎水性官能基をグラフトした百分率である。
また、本発明の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、ステップ(C)には更に、キトサン誘導体溶液と活性成分を混合し、超音波振動(sonication)によってキトサン誘導体が自己組織化して活性成分を内含する中空円球を生成するステップを含む。
更に、本発明の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、活性成分は薬物である。
本発明の親水性と疎水性修飾の両親媒性キトサン誘導体は、自身の自己組織化方法によって約20-200nmサイズの中空円球構造を形成し、それは親水-疎水-親水性の二層構造を備えるものである。よって、公知のテンプレートコーティング法或いはレイヤーバイレイヤー構築法で合成した二層構造のキトサン中空円球と比較すると、本発明のキトサン中空円球の製造工程は簡便で低コストである。また、本発明のキトサン中空円球は自己組織化の方法で形成される故、薬物自身の活性を破壊せずに薬物包含作業を完成させる。この他、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空構造は、薬物分子の安定性を維持し、しかもその内含化率を大幅に向上させることが可能である。更に、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球は、親水性及び疎水性官能基の種類、グラフト量、疎水性官能基の側鎖長さ等を変化させて、中空円球の臨界凝集濃度及び表面特性(surface character)を調節することにより、異なる性質を有する薬物の内含化率及び薬物放出行為を制御することが可能である。よって、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球はリポソームに取って代わる癌治療や薬物担体となるものである。
[比較例１]
親水性カルボキシメチル基(carboxymethyl)修飾(modified)のキトサン誘導体を作製する。
初めに、室温下において、5gのキトサン(Mw=215,000 g/mol、脱アシル度=80-90％、Adrich-Sigma社製)を2-プロパノール(2-propanol)(50 mL)中で懸濁(suspend)し、並びに、30分間攪拌する。得られた懸濁液(suspension)をゆっくりと水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液(12.5 mL)と混合すると混合溶液となる。前記混合溶液中の水酸化ナトリウム濃度を調節することで親水性官能基のグラフト量をコントロール可能である。ここでは、混合溶液中には13.3Mの水酸化ナトリウムが含まれる。続いて、前記混合溶液とクロロ酢酸(chloroacetic acid)を反応させると、水溶性の親水性カルボキシメチル修飾キトサン(carboxymethyl-modified chitosan)が生成され、並びにこれを乾燥する。
親水性カルボキシメチル基(carboxymethyl)修飾(modified)のキトサン誘導体を作製する。
初めに、室温下において、5gのキトサン(Mw=215,000 g/mol、脱アシル度=80-90％、Adrich-Sigma社製)を2-プロパノール(2-propanol)(50 mL)中で懸濁(suspend)し、並びに、30分間攪拌する。得られた懸濁液(suspension)をゆっくりと水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液(12.5 mL)と混合すると混合溶液となる。前記混合溶液中の水酸化ナトリウム濃度を調節することで親水性官能基のグラフト量をコントロール可能である。ここでは、混合溶液中には13.3Mの水酸化ナトリウムが含まれる。続いて、前記混合溶液とクロロ酢酸(chloroacetic acid)を反応させると、水溶性の親水性カルボキシメチル修飾キトサン(carboxymethyl-modified chitosan)が生成され、並びにこれを乾燥する。
[実施例１]
疎水性ヘキサノイル基(hexanoyl)修飾及び親水性カルボキシメチル修飾の両親媒性キトサン誘導体は次の通りである。
2gの乾燥した比較例1の親水性カルボキシメチル酸修飾のキトサンを純水(50 mL)中で溶解し、並びに24時間攪拌する。続いて、得られた溶液とメタノール(methanol)(50 mL)を混合し、更に0.2 Mの無水ヘキサノイル酸(hexanoyl anhydride)を添加して反応溶液を得る。室温下において20時間反応させた後、反応溶液を収集してエタノール水溶液(ethanol solution)(25％ v/v)で24時間透析(dialysis)し、乾燥後に生成物を収集すると、疎水性ヘキサノイル基修飾及び親水性カルボキシメチル酸修飾の両親媒性キトサン誘導体が得られる。この化学構造式４は下記に示す通りである。また同時に、1H NMR スペクトラム及びＮ含量の元素分析(elemental analysis)を用いて、キトサン誘導体中の置換基(substitution group)の位置(site)及びヘキサノイル基グラフト量を確認する。本実施例におけるヘキサノイル基グラフト量は13％である。
疎水性ヘキサノイル基(hexanoyl)修飾及び親水性カルボキシメチル修飾の両親媒性キトサン誘導体は次の通りである。
2gの乾燥した比較例1の親水性カルボキシメチル酸修飾のキトサンを純水(50 mL)中で溶解し、並びに24時間攪拌する。続いて、得られた溶液とメタノール(methanol)(50 mL)を混合し、更に0.2 Mの無水ヘキサノイル酸(hexanoyl anhydride)を添加して反応溶液を得る。室温下において20時間反応させた後、反応溶液を収集してエタノール水溶液(ethanol solution)(25％ v/v)で24時間透析(dialysis)し、乾燥後に生成物を収集すると、疎水性ヘキサノイル基修飾及び親水性カルボキシメチル酸修飾の両親媒性キトサン誘導体が得られる。この化学構造式４は下記に示す通りである。また同時に、1H NMR スペクトラム及びＮ含量の元素分析(elemental analysis)を用いて、キトサン誘導体中の置換基(substitution group)の位置(site)及びヘキサノイル基グラフト量を確認する。本実施例におけるヘキサノイル基グラフト量は13％である。
[実施例２]
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は0.4 Mで、ヘキサノイル基グラフト量26％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は0.4 Mで、ヘキサノイル基グラフト量26％のキトサン誘導体を生成する。
[実施例３]
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は0.5 Mで、ヘキサノイル基グラフト量33％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は0.5 Mで、ヘキサノイル基グラフト量33％のキトサン誘導体を生成する。
[実施例４]
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は1.0 Mで、ヘキサノイル基グラフト量48％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、添加する無水ヘキサノイル酸濃度は1.0 Mで、ヘキサノイル基グラフト量48％のキトサン誘導体を生成する。
[実施例５]
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、デカン酸無水物(decanoic anhydride)を用いて無水ヘキサノイル酸(hexanol anhydride)を置換するとデカノイル基グラフト量12％のキトサン誘導体が生成される。
本実施例の反応条件及びステップは実施例１と同様であるが、デカン酸無水物(decanoic anhydride)を用いて無水ヘキサノイル酸(hexanol anhydride)を置換するとデカノイル基グラフト量12％のキトサン誘導体が生成される。
[実施例６]
本実施例の反応条件及びステップは実施例２と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量24％のキトサン誘導体が生成される。
本実施例の反応条件及びステップは実施例２と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量24％のキトサン誘導体が生成される。
[実施例７]
本実施例の反応条件及びステップは実施例３と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量34％のキトサン誘導体が生成される。
本実施例の反応条件及びステップは実施例３と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量34％のキトサン誘導体が生成される。
[実施例８]
本実施例の反応条件及びステップは実施例４と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量45％のキトサン誘導体が生成される。
本実施例の反応条件及びステップは実施例４と同様であるが、デカン酸無水物を用いて無水ヘキサノイル酸を置換するとデカノイル基グラフト量45％のキトサン誘導体が生成される。
[実施例９]
2gの乾燥した比較例１の親水性カルボキシメチル酸修飾のキトサンを純水(50 mL)中で溶解し、並びに24時間攪拌する。続いて、得られた溶液とメタノール(50 mL)を混合し、更に0.2 Mの無水ドデカン酸(dodecanoic anhydride)を添加すると、反応溶液が得られる。50℃下で2時間反応させ、続いて室温下において18時間反応させた後、反応溶液を収集してエタノール水溶液(25％ v/v)で24時間透析し、乾燥後に生成物を収集すると疎水性ドデカノイル基(dodecanoyl)修飾及び親水性カルボキシメチル酸修飾の両親媒性キトサン誘導体が得られる。また同時に、1H NMR スペクトラム及びN含量の元素分析を用いて、キトサン誘導体中の置換基の位置及びドデカノイル基グラフト量を確認する。本実施例中のドデカノイル基グラフト量は10％である。
2gの乾燥した比較例１の親水性カルボキシメチル酸修飾のキトサンを純水(50 mL)中で溶解し、並びに24時間攪拌する。続いて、得られた溶液とメタノール(50 mL)を混合し、更に0.2 Mの無水ドデカン酸(dodecanoic anhydride)を添加すると、反応溶液が得られる。50℃下で2時間反応させ、続いて室温下において18時間反応させた後、反応溶液を収集してエタノール水溶液(25％ v/v)で24時間透析し、乾燥後に生成物を収集すると疎水性ドデカノイル基(dodecanoyl)修飾及び親水性カルボキシメチル酸修飾の両親媒性キトサン誘導体が得られる。また同時に、1H NMR スペクトラム及びN含量の元素分析を用いて、キトサン誘導体中の置換基の位置及びドデカノイル基グラフト量を確認する。本実施例中のドデカノイル基グラフト量は10％である。
[実施例１０]
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は0.4Ｍで、ドデカノイル基グラフト量22％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は0.4Ｍで、ドデカノイル基グラフト量22％のキトサン誘導体を生成する。
[実施例１１]
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は0.5Ｍで、ドデカノイル基グラフト量30％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は0.5Ｍで、ドデカノイル基グラフト量30％のキトサン誘導体を生成する。
[実施例１２]
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は1.0Ｍで、ドデカノイル基グラフト量44％のキトサン誘導体を生成する。
本実施例の反応条件及びステップは実施例９と同様であるが、添加する無水ドデカン酸濃度は1.0Ｍで、ドデカノイル基グラフト量44％のキトサン誘導体を生成する。
両親媒性キトサン誘導体の中空円球の作製は次の通りである。
室温下において、100 mgの比較例1及び実施例1から12のキトサン誘導体を純粋中で懸濁し24時間攪拌する。続いて、超音波プロセッサ(Automatic Ultrasonic Processor UH-500A)を使い数分間振動させる(sonicate)と、疎水性官能基の相互作用(interaction)により、自己組織化が生じ、ナノメートル級或いはミクロ級サイズの中空球体で、しかも親水-疎水-親水性の二層(double layer)構造が形成される。
室温下において、100 mgの比較例1及び実施例1から12のキトサン誘導体を純粋中で懸濁し24時間攪拌する。続いて、超音波プロセッサ(Automatic Ultrasonic Processor UH-500A)を使い数分間振動させる(sonicate)と、疎水性官能基の相互作用(interaction)により、自己組織化が生じ、ナノメートル級或いはミクロ級サイズの中空球体で、しかも親水-疎水-親水性の二層(double layer)構造が形成される。
両親媒性キトサン誘導体の中空円球における物理特性測定(characterization)は次の通りである。
比較例１及び実施例１から４の両親媒性キトサン誘導体の中空円球の粒径(mean size)及び粒径分布は、動的光散乱(dynamic light scattering, DLS)、ナノ粒子径分布測定器(Nanoparticle Size Analyzer) (LB-550, HORIBA, Japan)によって測定する。また、ピレン(pyrene)は疎水基に対して比較的高い親和力(affinity)を有する為、ピレンを蛍光プローブ(fluorescence probe)として、蛍光スペクトラム(fluorescent spectrum)上から両親媒性キトサン誘導体の臨界凝集濃度(critical aggregation concentration, CAC)を測定することが可能である。臨界凝集濃度が小さい程、中空円球が容易に生成されることを示す。両親媒性キトサン誘導体の中空円球粒径(mean size)及び臨界凝集濃度等の物理特性は表１に示す通りである。
比較例１及び実施例１から４の両親媒性キトサン誘導体の中空円球の粒径(mean size)及び粒径分布は、動的光散乱(dynamic light scattering, DLS)、ナノ粒子径分布測定器(Nanoparticle Size Analyzer) (LB-550, HORIBA, Japan)によって測定する。また、ピレン(pyrene)は疎水基に対して比較的高い親和力(affinity)を有する為、ピレンを蛍光プローブ(fluorescence probe)として、蛍光スペクトラム(fluorescent spectrum)上から両親媒性キトサン誘導体の臨界凝集濃度(critical aggregation concentration, CAC)を測定することが可能である。臨界凝集濃度が小さい程、中空円球が容易に生成されることを示す。両親媒性キトサン誘導体の中空円球粒径(mean size)及び臨界凝集濃度等の物理特性は表１に示す通りである。
表１の結果に示す通り、両親媒性キトサン誘導体は、二種の異なる粒径の中空円球を形成することが可能である。また、図１は平均粒径2の両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscopy, TEM) (JEOL2100, Japan)の写真である。疎水性グラフト量が大きい程、両親媒性キトサン誘導体は粒径2の中空円球を形成する傾向があり、疎水基グラフト量と粒径分布の関係は、図２に示す通りである。図２からわかるように、実施例３及び実施例４における大部分の両親媒性キトサン誘導体が粒径約200nmの中空円球を形成している。
両親媒性キトサン誘導体の中空円球の外殻(shell)に関する厚み(layer thickness)測定は次の通りである。
両親媒性キトサン誘導体が確実に中空円球を形成することを確認する為に、両親媒性キトサン誘導体の中空円球をエタノール脱水(dehydration)した後、同時に中空円球外部及び内部にある水分子を除去する。続いて、走査型電子顕微鏡(Scanning Electron Microscopy, SEM) (S6500, JEOL, Japan)を用いて脱水した両親媒性キトサン誘導体の中空円球を観察する。その結果は図３に示す通りである。その内の粒径約200nmの中空円球は脱水後、その外観の完全性を再び保てず、凹み(collapse)が現れる。嵌入(insert)は図３の写真でわかる通り、二層外殻(double shell)を合算した総厚みは約9nmである故、中空円球の外殻(single shell)の厚みは約4.5nmである。
両親媒性キトサン誘導体が確実に中空円球を形成することを確認する為に、両親媒性キトサン誘導体の中空円球をエタノール脱水(dehydration)した後、同時に中空円球外部及び内部にある水分子を除去する。続いて、走査型電子顕微鏡(Scanning Electron Microscopy, SEM) (S6500, JEOL, Japan)を用いて脱水した両親媒性キトサン誘導体の中空円球を観察する。その結果は図３に示す通りである。その内の粒径約200nmの中空円球は脱水後、その外観の完全性を再び保てず、凹み(collapse)が現れる。嵌入(insert)は図３の写真でわかる通り、二層外殻(double shell)を合算した総厚みは約9nmである故、中空円球の外殻(single shell)の厚みは約4.5nmである。
両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物内含化率(encapsulation efficiency)の測定は次の通りである。
まず、ドキソルビシン(Doxorubicin, DOX)を用意する。並びに、DOXと20 mLの比較例１及び実施例１から１２のキトサン誘導体溶液を混合する。前記DOXの最終濃度は20 μg/mLである。24時間攪拌した後、超音波プロセッサ(Automatic Ultrasonic Processor UH-500A)を使って数分間振動させると、キトサン誘導体の自己組織化により中空円球が生成される。DOXは中空円球中に内含され、医薬品用両親媒性キトサン誘導体の複合体を形成する。4℃下において2000 rpmで5分間遠心した後、中空円球中に未内含(free)DOXを分離する。その後、4℃下において15000 rpmで15分間遠心した後、医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体を溶液中から分離することができる。UV-VISスペクトラム(SP-8001, Metertech Inc.)を用いて、分離させた未内含(free)のDOXを測定することにより、両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物内含化率(encapsulation efficiency, EE)を算出できる。前記薬物内含化率はEE= (A-B)/A x 100計算で得られるものである。
そのAはDOX総量、Bは未内含のDOX量である。また、計算結果は図４に示す通りである。図中のX軸は疎水基グラフト量で、Y軸は内含化率である。図４からわかるように、内含化率は、疎水基グラフト量及び疎水基側鎖の長さの増加に従い増加する。その原因は、中空円球外殻内層の疎水性作用力を増加させることができ、DOXを中空円球内に制限することができることにある。よって、疎水性グラフト量及び側鎖(side chain)の長さを調節することにより薬物の放出行為(release behavior)を制御することが可能となる。
まず、ドキソルビシン(Doxorubicin, DOX)を用意する。並びに、DOXと20 mLの比較例１及び実施例１から１２のキトサン誘導体溶液を混合する。前記DOXの最終濃度は20 μg/mLである。24時間攪拌した後、超音波プロセッサ(Automatic Ultrasonic Processor UH-500A)を使って数分間振動させると、キトサン誘導体の自己組織化により中空円球が生成される。DOXは中空円球中に内含され、医薬品用両親媒性キトサン誘導体の複合体を形成する。4℃下において2000 rpmで5分間遠心した後、中空円球中に未内含(free)DOXを分離する。その後、4℃下において15000 rpmで15分間遠心した後、医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体を溶液中から分離することができる。UV-VISスペクトラム(SP-8001, Metertech Inc.)を用いて、分離させた未内含(free)のDOXを測定することにより、両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物内含化率(encapsulation efficiency, EE)を算出できる。前記薬物内含化率はEE= (A-B)/A x 100計算で得られるものである。
そのAはDOX総量、Bは未内含のDOX量である。また、計算結果は図４に示す通りである。図中のX軸は疎水基グラフト量で、Y軸は内含化率である。図４からわかるように、内含化率は、疎水基グラフト量及び疎水基側鎖の長さの増加に従い増加する。その原因は、中空円球外殻内層の疎水性作用力を増加させることができ、DOXを中空円球内に制限することができることにある。よって、疎水性グラフト量及び側鎖(side chain)の長さを調節することにより薬物の放出行為(release behavior)を制御することが可能となる。
両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物放出行為は次の通りである。
37℃下においてDOX及びDOX-両親媒性キトサン誘導体複合体（実施例１から４の両親媒性キトサン誘導体を使用)の溶液を0.1Mのバッファー溶液(buffer)(100 mL)で透析(dialysis)する。一定時間毎にバッファー溶液中のDOX濃度を測定し、両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物放出行為を観察する。図５に示す通り、図中のX軸は疎水基グラフト量で、Y軸はDOX放出比率(releasing percentage)である。図５の結果で明らかなように、疎水基グラフト量の増加に伴い、DOXは中空円球から放出され難くなり、よって薬物を長時間かけて放出できる故、両親媒性キトサン誘導体の疎水基グラフト量を調節すれば薬物放出行為の制御が可能となる。これにより、本発明の両親媒性キトサン誘導体は、抗癌剤用の伝達(delivery)に適合することがわかる。
37℃下においてDOX及びDOX-両親媒性キトサン誘導体複合体（実施例１から４の両親媒性キトサン誘導体を使用)の溶液を0.1Mのバッファー溶液(buffer)(100 mL)で透析(dialysis)する。一定時間毎にバッファー溶液中のDOX濃度を測定し、両親媒性キトサン誘導体の中空円球に関する薬物放出行為を観察する。図５に示す通り、図中のX軸は疎水基グラフト量で、Y軸はDOX放出比率(releasing percentage)である。図５の結果で明らかなように、疎水基グラフト量の増加に伴い、DOXは中空円球から放出され難くなり、よって薬物を長時間かけて放出できる故、両親媒性キトサン誘導体の疎水基グラフト量を調節すれば薬物放出行為の制御が可能となる。これにより、本発明の両親媒性キトサン誘導体は、抗癌剤用の伝達(delivery)に適合することがわかる。
前述をまとめると、本発明の親水性と疎水性修飾の両親媒性キトサン誘導体は、自身の自己組織化方法によって約20-200nmサイズの中空円球構造を形成し、それは親水-疎水-親水性の二層構造を備えるものである。よって、公知のテンプレートコーティング法或いはレイヤーバイレイヤー構築法で合成した二層構造のキトサン中空円球と比較すると、本発明のキトサン中空円球の製造工程は簡便で低コストである。また、本発明のキトサン中空円球は自己組織化の方法で形成される故、薬物自身の活性を破壊せずに薬物包含作業を完成させる。この他、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空構造は、薬物分子の安定性を維持し、しかもその内含化率を大幅に向上させることが可能である。更に、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球は、親水性及び疎水性官能基の種類、グラフト量、疎水性官能基の側鎖長さ等を変化させて、中空円球の臨界凝集濃度及び表面特性(surface character)を調節することにより、異なる性質を有する薬物の内含化率及び薬物放出行為を制御することが可能である。よって、本発明の両親媒性キトサン誘導体の中空円球はリポソームに取って代わる癌治療や薬物担体となるものである。
Claims (20)
- 両親媒性キトサン誘導体の中空円球は、以下の化学構造式１に示すキトサン誘導体を含み、それは、溶剤中において自己組織化によって中空円球を生成するものであり、そのR1は各自独立した水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシル基、硫酸塩、リン酸塩の何れかであり、R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基の何れかであり、mは100〜2000間の整数であることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記R1は、各自独立した水素、カルボキシメチル基、カルボキシ基、硫酸塩、リン酸塩、トリメチル基、スクシニルの何れかであることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記R1は、各自独立した水素、或いはカルボキシメチル基であることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基、トシル基、フタロイル基、シリル基の何れかであることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記R2は、各自独立した水素、カルボキシメチル基、炭素数２から１２のアシル基であることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記キトサン誘導体は、以下の化学構造式２に示す化合物を含み、そのR3は、各自独立した炭素数５から１１のアルキル基で、x、y、z、n、pは、各自独立した20から2000間の整数であることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 請求項１記載の両親媒性キトサン誘導体の中空円球において、前記中空円球の平均粒径は、10nmから500nmの範囲内であることを特徴とする両親媒性キトサン誘導体の中空円球。
- 医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、
(A) キトサンを用意し、前記キトサン上に最低一つの親水性官能基及び最低一つの疎水性官能基をグラフトしてキトサン誘導体を作り、
(B) キトサン誘導体を溶剤中で溶解し、キトサン誘導体溶液を作り、
(C) キトサン誘導体溶液と活性成分を混合すると、キトサン誘導体は自己組織化によって活性成分の内含された中空円球を生成するステップを含むことを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。 - 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記キトサンの分子量は1000から400,000 g/mol間であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記キトサンの脱アシル度は65％から100％間であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記親水性官能基は、カルボキシメチル基、カルボキシ基、硫酸塩、リン酸塩、トリメチル基、及びスクシニルによって組成されたグループであることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記疎水性官能基は、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数２から１２のアシル基、トシル基、フタロイル基、及びシリル基によって組成されたグループであることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記疎水性官能基の疎水基グラフト量は、5％から100％間であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記キトサン誘導体は、以下の化学構造式３に示す化合物であり、そのR1は、各自独立した水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシル基、硫酸塩、リン酸塩の何れかであり、R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基の何れかであり、mは100〜2000間の整数であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項１４記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記R1は、各自独立した水素、カルボキシメチル基、カルボキシ基、硫酸塩、リン酸塩、トリメチル基、スクシニルであることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項１４記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記R1は、各自独立した水素、或いはカルボキシメチル基であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項１４記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記R2は、各自独立した水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から６のカルボキシ基、炭素数２から１２のアシル基、トシル基、フタロイル基、シリル基の何れかであることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項１４記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記R2は、各自独立した水素、カルボキシメチル基、炭素数２から１２のアシル基の何れかであることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項１４記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記キトサン誘導体は、以下の化学構造式４に示す化合物であり、そのR3は、各自独立した炭素数５から１１のアルキル基で、x、y、z、n、pは、各自独立した20から2000間の整数であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
- 請求項８記載の医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法において、前記中空円球の平均粒径は、10nmから500nmの範囲内であることを特徴とする医薬品用両親媒性キトサン誘導体複合体の作製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW097139732 | 2008-10-16 | ||
| TW097139732A TW201016223A (en) | 2008-10-16 | 2008-10-16 | Hollow sphere of amphiphilic chitosan derivatives and amphiphilic chitosan derivative complex for medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010095697A true JP2010095697A (ja) | 2010-04-30 |
| JP5363840B2 JP5363840B2 (ja) | 2013-12-11 |
Family
ID=42108861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009055846A Expired - Fee Related JP5363840B2 (ja) | 2008-10-16 | 2009-03-10 | 医薬品用両親媒性キトサン誘導体の中空円球の形状を有する物質及び両親媒性キトサン誘導体複合体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8263130B2 (ja) |
| JP (1) | JP5363840B2 (ja) |
| TW (1) | TW201016223A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012056936A (ja) * | 2010-09-07 | 2012-03-22 | Jiaotong Univ | 注射用インテリジェントゲル及びその製造方法 |
| JP2016505643A (ja) * | 2012-10-31 | 2016-02-25 | ウノバ カンパニー リミテッドＷｉｎｎｏｖａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 疎水性置換基を有するグリコールキトサン誘導体、その製造方法及び用途 |
| JP2016074662A (ja) * | 2014-10-08 | 2016-05-12 | 碩英生醫股▲ふん▼有限公司 | 長期持続性注射用薬物放出ゲル組成物およびその製造方法 |
| JP2017031148A (ja) * | 2015-07-30 | 2017-02-09 | 國立交通大學 | 薬物組成物およびその製造方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8877907B2 (en) * | 2010-06-07 | 2014-11-04 | The Johns Hopkins University | Molecularly imprinted polymers |
| TWI473627B (zh) * | 2012-02-17 | 2015-02-21 | Taipei Veterans General Hospital | 用於幹細胞療法注射傳輸系統的雙性幾丁質奈米膠 |
| CN102850469B (zh) * | 2012-10-11 | 2015-01-28 | 山东大学 | O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物及其合成方法与应用 |
| TWI624270B (zh) | 2013-01-17 | 2018-05-21 | 財團法人工業技術研究院 | 藥物組合物 |
| TWI705813B (zh) * | 2019-05-24 | 2020-10-01 | 國立交通大學 | 含有ganetespib的粒子與含有該粒子的藥學組成物及其在抗癌治療上的用途 |
| US20240216531A1 (en) * | 2021-03-26 | 2024-07-04 | Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership | Chitosan-containing nanoparticles for delivery of polynucleotides |
| CN115490895B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-07-25 | 天津科技大学 | 一种淀粉基食品包装膜及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0977803A (ja) * | 1995-09-12 | 1997-03-25 | Agency Of Ind Science & Technol | キトサン含有繊維からなる中空球状素材、及びその製造 法 |
| JP2003048839A (ja) * | 2001-07-09 | 2003-02-21 | Jakwang Co Ltd | 免疫反応性ＮＯ合成を誘導するｉＮＯＳ酵素を刺激する組成剤およびその製造方法 |
-
2008
- 2008-10-16 TW TW097139732A patent/TW201016223A/zh unknown
-
2009
- 2009-03-04 US US12/379,880 patent/US8263130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-10 JP JP2009055846A patent/JP5363840B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0977803A (ja) * | 1995-09-12 | 1997-03-25 | Agency Of Ind Science & Technol | キトサン含有繊維からなる中空球状素材、及びその製造 法 |
| JP2003048839A (ja) * | 2001-07-09 | 2003-02-21 | Jakwang Co Ltd | 免疫反応性ＮＯ合成を誘導するｉＮＯＳ酵素を刺激する組成剤およびその製造方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012056936A (ja) * | 2010-09-07 | 2012-03-22 | Jiaotong Univ | 注射用インテリジェントゲル及びその製造方法 |
| JP2016505643A (ja) * | 2012-10-31 | 2016-02-25 | ウノバ カンパニー リミテッドＷｉｎｎｏｖａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 疎水性置換基を有するグリコールキトサン誘導体、その製造方法及び用途 |
| JP2016074662A (ja) * | 2014-10-08 | 2016-05-12 | 碩英生醫股▲ふん▼有限公司 | 長期持続性注射用薬物放出ゲル組成物およびその製造方法 |
| JP2017031148A (ja) * | 2015-07-30 | 2017-02-09 | 國立交通大學 | 薬物組成物およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100098731A1 (en) | 2010-04-22 |
| TW201016223A (en) | 2010-05-01 |
| JP5363840B2 (ja) | 2013-12-11 |
| US8263130B2 (en) | 2012-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5363840B2 (ja) | 医薬品用両親媒性キトサン誘導体の中空円球の形状を有する物質及び両親媒性キトサン誘導体複合体 | |
| CN102727901A (zh) | 一种氧化石墨烯/透明质酸纳米药物载体材料及其制备方法和应用 | |
| Braga | Cyclodextrin superstructures for drug delivery | |
| CN101396563B (zh) | 以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 | |
| Jamshidzadeh et al. | Three-ply biocompatible pH-responsive nanocarriers based on HNT sandwiched by chitosan/pectin layers for controlled release of phenytoin sodium | |
| US8445588B2 (en) | Hydrophilic copolymers and assemblies containing the same | |
| Iamsamai et al. | The effect of the degree of deacetylation of chitosan on its dispersion of carbon nanotubes | |
| CN109081927B (zh) | 一种水凝胶的制备方法 | |
| WO2015127332A1 (en) | Payload molecule delivery using functionalized discrete carbon nanotubes | |
| Chen et al. | Dual redox-triggered shell-sheddable micelles self-assembled from mPEGylated starch conjugates for rapid drug release | |
| CN101314622A (zh) | 水杨酸-g-壳寡糖接枝物及其合成方法 | |
| Qiu et al. | Carbohydrates in metal organic frameworks: Supramolecular assembly and surface modification for biomedical applications | |
| CN108066773A (zh) | 一种粒径可调的介孔金属有机骨架纳米材料的制备方法以及由此得到的纳米材料 | |
| CN108014344A (zh) | pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体及制备方法与应用 | |
| Bazylińska et al. | The effect of anionic dicephalic surfactants on fabrication of varied-core nanocarriers for sustained release of porphyrin photosensitizers | |
| Dokhaee et al. | Investigation of the blends of chitosan and tragacanth as potential drug carriers for the delivery of ibuprofen in the intestine | |
| Lei et al. | Effective pH-responsive nanocarrier based on the anisotropic surfaces of halloysite nanotubes for controlled drug release | |
| Mendez-Ardoy et al. | Monodisperse nanoparticles from self-assembling amphiphilic cyclodextrins: Modulable tools for the encapsulation and controlled release of pharmaceuticals | |
| Zamel et al. | Regenerated cellulose and composites for biomedical applications | |
| CN101953797B (zh) | 一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用 | |
| Abbasi et al. | Konjac glucomannan-based nanomaterials in drug delivery and biomedical applications | |
| Yang et al. | Preparation of hyaluronic acid nanoparticles via hydrophobic association assisted chemical cross-linking—an orthogonal modular approach | |
| Workie et al. | Hierarchical composite nanoarchitectonics with a graphitic core, dendrimer and fluorocarbon domains, and a poly (ethylene glycol) shell as O2 reservoirs for reactive oxygen species production | |
| CN108559008B (zh) | 一种具有聚集诱导发光特性的季铵化壳聚糖/肝素复合纳米荧光探针及其制备方法 | |
| Sridhar et al. | Creation of dextrin vesicles and their loading-delivering capabilities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120417 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120717 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130729 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130820 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130906 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5363840 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |