JP2010090076A - Anti-inflammatory agent, anti-aging agent, nitrogen monoxide production promoter and skin cosmetic - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗炎症剤、抗老化剤、一酸化窒素産生促進剤及び皮膚化粧料に関する。 The present invention relates to an anti-inflammatory agent, an anti-aging agent, a nitric oxide production promoter and a skin cosmetic.
炎症性の疾患、例えば、接触性皮膚炎（かぶれ）、乾癬、尋常性天疱瘡、その他肌荒れを伴う各種皮膚疾患等の原因や発症機構は多種多様であるが、その原因の一つとして、主にマクロファージから産生される腫瘍壊死因子（以下「ＴＮＦ−α」という）によるものが知られている。 There are various causes and onset mechanisms of inflammatory diseases such as contact dermatitis (rash), psoriasis, pemphigus vulgaris, and other skin diseases with rough skin. In addition, a tumor necrosis factor (hereinafter referred to as “TNF-α”) produced from macrophages is known.
ＴＮＦ−αは、腫瘍を壊死させる因子として見出されたが、最近では腫瘍に対してだけでなく、正常細胞の機能を調節するメディエーター的な役割を担うサイトカインであると考えられている。ＴＮＦ−αは炎症の初発から終息までの過程において重要な役割を担っているが、その持続的かつ過剰な産生は、皮膚を含めた組織の障害を引き起こし、全身的には発熱やカケクシアの原因となり、炎症の悪化を引き起こす。そのような炎症としては、例えば、関節リューマチ、変形性関節症などの慢性炎症性疾患が代表的である。したがって、病的な炎症においてはＴＮＦ−αの過剰な産生を抑制することが重要となる。ＴＮＦ−α産生抑制作用を有するものとしては、ヒルガオ科ヨウサイからの抽出物等が知られている（特許文献１参照）。 TNF-α was found as a factor that necrotizes tumors, but is recently considered to be a cytokine that plays a mediator role not only for tumors but also for regulating the function of normal cells. TNF-α plays an important role in the process from the onset to the end of inflammation, but its continuous and excessive production causes damage to tissues including the skin, and causes systemic fever and cachexia. And cause worsening of inflammation. As such inflammation, for example, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis are representative. Therefore, it is important to suppress excessive production of TNF-α in pathological inflammation. Extracts from the Convolvulaceae yosai are known as those having a TNF-α production inhibitory effect (see Patent Document 1).
また、炎症は、発赤、浮腫、発熱、痛み、機能障害等の症状を示す複雑な反応である。微視的に見ると、炎症は、血漿漏出を起こす血管反応、白血球の浸潤、炎症性細胞による組織破壊等の共通する反応からなり、発熱反応や痛覚過敏等の中枢神経系も関与する、全身反応も引き起こす場合もある。このような炎症の個々の反応には、プロスタグランジンが重要な役割を果たしており、この炎症時におけるプロスタグランジンの産生には、主として誘導型のシクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２が関与することが明らかとなっている。 Inflammation is a complex reaction that exhibits symptoms such as redness, edema, fever, pain, and dysfunction. Microscopically, inflammation consists of common reactions such as vascular reactions that cause plasma leakage, leukocyte infiltration, tissue destruction by inflammatory cells, and the central nervous system such as fever and hyperalgesia is also involved. It may also cause a reaction. It is clear that prostaglandins play an important role in such individual reactions of inflammation, and prostaglandin production during the inflammation is mainly related to cyclooxygenase-2, which is an inducible cyclooxygenase. It has become.
このため、炎症反応の防止及び予防を図る目的で、アスピリンに代表される多くのシクロオキシゲナーゼ阻害剤が用いられている（非特許文献１参照）。また、植物由来のシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、マンゴスチン果皮抽出物中のα−マンゴスチン及びγ−マンゴスチン等が知られている（特許文献２参照）。また、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を有する化合物としては、２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、その塩又はその水和物等が知られている（特許文献３参照）。 For this reason, many cyclooxygenase inhibitors represented by aspirin are used for the purpose of preventing and preventing inflammatory reactions (see Non-Patent Document 1). As plant-derived cyclooxygenase inhibitors, α-mangostin, γ-mangostin and the like in mangosteen peel extract are known (see Patent Document 2). Further, as a compound having an inhibitory action on cyclooxygenase-2 activity, 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one, a salt thereof, a hydrate thereof, or the like is known (Patent Literature). 3).
皮膚の構造は、大きく分けて、表皮、基底膜、真皮、皮下組織からなる。基底膜は、表皮と真皮との境界部に存在しており、その機能は多岐にわたり、表皮の真皮への接着、表皮の極性の決定、表皮の分化・増殖の制御、さらには真皮細胞が産生する因子や血成分由来の栄養供給の制御に関与している。そのため、基底膜は、皮膚の構造、恒常性の維持にとってきわめて重要な役割を果たしている。したがって、基底膜の構造が変化すると、しわ、たるみ等の皮膚の老化症状を呈するようになる。特に、基底膜の主要成分であるＩＶ型コラーゲンの産生量が減少すると、基底膜の構造が変化し、しわ、たるみ等の皮膚の老化症状を呈するようになる。 Skin structure is roughly divided into epidermis, basement membrane, dermis and subcutaneous tissue. The basement membrane exists at the boundary between the epidermis and the dermis, and its functions are diverse. Adhesion of the epidermis to the dermis, determination of the polarity of the epidermis, control of epidermal differentiation and proliferation, and production of dermal cells It is involved in the regulation of nutrient supply derived from factors and blood components. Therefore, the basement membrane plays an extremely important role in maintaining the structure and homeostasis of the skin. Therefore, when the structure of the basement membrane changes, skin aging symptoms such as wrinkles and sagging appear. In particular, when the production amount of type IV collagen, which is a main component of the basement membrane, decreases, the structure of the basement membrane changes, resulting in skin aging symptoms such as wrinkles and sagging.
また、皮膚の真皮は、繊維芽細胞及びこれらの細胞の外にあって皮膚構造を支持するエラスチン、ヒアルロン酸、Ｉ型コラーゲン等の細胞外マトリックスにより構成されている。そのため、真皮は、皮膚の張りや艶に必要な、水分保持、柔軟性、弾力性の確保に重要な役割を果たしている。したがって、紫外線の照射や、乾燥等、ある種の外的因子の影響、加齢等によりＩ型コラーゲンの産生量が減少すると、真皮の構造が変化し、保湿機能の低下、肌の弾力性の低下、張りや艶の低下等の皮膚の老化症状を呈するようになる。 The dermis of the skin is composed of fibroblasts and extracellular matrices such as elastin, hyaluronic acid, and type I collagen that are outside these cells and support the skin structure. For this reason, the dermis plays an important role in ensuring moisture retention, flexibility, and elasticity necessary for skin tension and gloss. Therefore, when the production of type I collagen decreases due to the influence of certain external factors such as ultraviolet irradiation and drying, aging, etc., the structure of the dermis changes, the moisturizing function decreases, and the elasticity of the skin It begins to show skin aging symptoms such as reduction, reduction in tension and gloss.
従来、コラーゲン産生促進作用を有するものとしては、五斂子抽出物（特許文献４参照）、加水分解カゼイン、ブナの芽、エリスリナ、可溶性卵殻膜、カッコン、西洋キヅタよりなる群から選ばれる植物及び動物由来の抽出物等が知られている（特許文献５参照）。 Conventionally, what has a collagen production promoting action is a plant selected from the group consisting of a quince extract (see Patent Document 4), hydrolyzed casein, beech buds, erythrina, soluble eggshell membranes, cuckoo, western ivy and Animal-derived extracts and the like are known (see Patent Document 5).
表皮は、外部刺激を緩和し、水分等の体内成分の逸失を制御する働きをしており、基底層、有棘層、顆粒層及び角質層から構成されている。基底層で分裂、増殖した細胞は、有棘層、顆粒層を通過しながら分化し、強固な架橋結合をもったケラチン蛋白線維で構成された角質層になり、最終的には垢として角質層から脱落する。特に、顆粒層では、細胞膜が肥厚して肥厚細胞膜を形成するとともに、トランスグルタミナーゼ−１の作用により、蛋白分子間がグルタミル−リジン架橋され、強靭なケラチン蛋白線維が形成される。さらに、その一部にセラミド等が共有結合し、疎水的な構造をとることで、細胞間脂質のラメラ構造の土台を供給し、角質バリア機能の基礎が形成される。 The epidermis acts to alleviate external stimuli and control the loss of body components such as moisture, and is composed of a basal layer, a spiny layer, a granular layer, and a stratum corneum. Cells that divide and proliferate in the basal layer differentiate while passing through the spiny layer and granule layer, and become a stratum corneum composed of keratin protein fibers with strong cross-linking, and finally, the stratum corneum as plaque Drop off from. In particular, in the granular layer, the cell membrane is thickened to form a thickened cell membrane, and between the protein molecules is glutamyl-lysine cross-linked by the action of transglutaminase-1 to form a strong keratin protein fiber. Furthermore, ceramide or the like is covalently bonded to a part of the ceramide to form a hydrophobic structure, thereby providing a foundation for the lamellar structure of the intercellular lipid and forming the basis of the keratin barrier function.
しかし、加齢とともに表皮におけるトランスグルタミナーゼ−１の産生量が減少すると、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下するため、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状を呈するようになる。そのため、表皮におけるトランスグルタミナーゼ−１の産生を促進することにより、皮膚の老化症状を予防又は改善することができると考えられる。このような考えに基づき、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を有するものとして、ニガリ又はその構成成分である塩化カルシウム等が知られている（特許文献６参照）。 However, when the amount of transglutaminase-1 produced in the epidermis decreases with aging, the keratin barrier function and the skin moisturizing function decrease, and skin aging symptoms such as rough skin and dry skin come to be exhibited. Therefore, it is considered that aging symptoms of skin can be prevented or improved by promoting production of transglutaminase-1 in the epidermis. Based on such an idea, bittern or calcium chloride which is a constituent component thereof is known as having transglutaminase-1 production promoting action (see Patent Document 6).
皮膚の真皮及び表皮は、表皮細胞、線維芽細胞、及びこれらの細胞の外にあって皮膚構造を支持するエラスチン等の細胞外マトリックスによって構成されている。若い皮膚では、これら皮膚組織の相互作用が恒常性を保つことによって、水分保持、柔軟性、弾力性等が確保され、肌は外見的にも張りや艶があって、みずみずしい状態が維持される。 The dermis and epidermis of the skin are composed of epidermal cells, fibroblasts, and an extracellular matrix such as elastin that is outside these cells and supports the skin structure. In young skin, the interaction between these skin tissues is kept constant, so moisture retention, flexibility, elasticity, etc. are ensured, and the skin is also stretchy and glossy in appearance, maintaining a fresh state. .
ところが、紫外線、著しい乾燥、過度の皮膚洗浄等のある種の外的因子の影響を受けたり、加齢が進んだりすると、エラスチンの分解及び変質が起こる。また、外的因子の影響や加齢に伴う線維芽細胞の増殖率低下も、天然保湿因子であるヒアルロン酸の産生量の低下を生じる。その結果、皮膚の弾力性や保湿機能は低下し、角質は異常剥離を引き起こし、肌は張りや艶を失い、荒れ、しわ、くすみ等の老化症状を呈するようになる。 However, degradation and alteration of elastin occurs when affected by certain external factors such as ultraviolet rays, significant dryness, excessive skin cleansing, and so on. In addition, the influence of external factors and a decrease in the growth rate of fibroblasts with aging also cause a decrease in the production of hyaluronic acid, which is a natural moisturizing factor. As a result, the elasticity and moisturizing function of the skin decreases, the keratin causes abnormal peeling, the skin loses its tension and gloss, and exhibits aging symptoms such as roughening, wrinkles, and dullness.
このような皮膚の老化に伴う、しわ、くすみ、きめの消失、及び弾力性の低下等には、ヒアルロン酸の減少、変性が関与している。近年、紫外線等がこの変化を誘導する因子とされており、皮膚のしわ形成等の大きな要因となると考えられる。したがって、ヒアルロン酸産生の促進は、皮膚の老化を防止及び改善する上で重要である。従来、ヒアルロン酸産生促進作用を有するものとしては、ラカシシュからの抽出物等が知られている（特許文献７参照）。 Reduction and degeneration of hyaluronic acid are involved in wrinkles, dullness, disappearance of texture, decrease in elasticity, and the like accompanying such skin aging. In recent years, ultraviolet rays and the like are considered to be a factor for inducing this change, and are considered to be a major factor such as the formation of wrinkles on the skin. Therefore, promotion of hyaluronic acid production is important in preventing and improving skin aging. Conventionally, extracts having a hyaluronic acid production promoting action are known from extracts from Lakashish (see Patent Document 7).
一酸化窒素については、その生理学的作用又は薬理学的作用が注目されており、様々な研究が行われてきている。一酸化窒素は、生体内において、Ｌ−アルギニンと分子状酸素とを基質とし、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、テトラヒドロビオプテリンを補酵素として、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成される。ＮＯＳには、酵素学的にもタンパク質分子としても異なる３種のアイソフォームが存在し、それぞれ誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、血管内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）、神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）が知られている。 As for nitric oxide, its physiological action or pharmacological action has attracted attention, and various studies have been conducted. Nitric oxide in vivo uses L-arginine and molecular oxygen as substrates, and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), flavin mononucleotide (FMN), flavin adenine dinucleotide (FAD), tetrahydro It is produced by nitric oxide synthase (NOS) using biopterin as a coenzyme. There are three isoforms of NOS, both enzymatically and as protein molecules. Inducible nitric oxide synthase (iNOS), vascular endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and neurotype 1 Nitric oxide synthase (nNOS) is known.
これらＮＯＳのうちｅＮＯＳは、血管内皮細胞に局在しており細胞膜に結合している。このｅＮＯＳが活性化されると、一酸化窒素が継続的に産生され、その一酸化窒素は直ちに血管平滑筋に取り込まれ、グアニル酸シクラーゼを活性化する。これによりサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）が産生され、ｃＧＭＰ依存性タンパク質リン酸化酵素の活性化を介して、血管平滑筋が弛緩されることにより、血圧が低く保たれる。また、ｅＮＯＳにより産生された一酸化窒素は、血液中の血小板に作用することにより、血小板の凝集を阻害するとともに、凝固した血液の血管壁への接着を阻害する（非特許文献２参照）。 Of these NOSs, eNOS is localized in vascular endothelial cells and bound to the cell membrane. When this eNOS is activated, nitric oxide is continuously produced, and the nitric oxide is immediately taken into vascular smooth muscle and activates guanylate cyclase. As a result, cyclic guanosine 3 ′, 5′-monophosphate (cGMP) is produced, and blood pressure is kept low by relaxing vascular smooth muscle through activation of cGMP-dependent protein kinase. It is. In addition, nitric oxide produced by eNOS acts on platelets in the blood, thereby inhibiting platelet aggregation and inhibiting the adhesion of coagulated blood to the blood vessel wall (see Non-Patent Document 2).
したがって、生体内、特に血管内皮細胞における一酸化窒素の産生を促進することで、血流障害、動脈硬化、高脂血症、虚血性心疾患や各種臓器での循環不全等の血管内皮機能低下に起因する疾患等を予防、治療又は改善することができると考えられる。このような考えに基づき、従来、一酸化窒素産生促進作用を有するものとして、フェネチルニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩等が知られている（特許文献８参照）。
本発明は、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、抗老化作用、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用及び一酸化窒素産生促進作用を有する物質を見出し、当該物質を有効成分とする抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生促進剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、一酸化窒素産生促進剤及び皮膚化粧料を提供することを目的とする。 The present invention includes anti-inflammatory action, TNF-α production inhibitory action, cyclooxygenase-2 activity inhibitory action, anti-aging action, type I collagen production promoting action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action, hyaluronic acid A substance having a production promoting action and a nitric oxide production promoting action is found, and an anti-inflammatory agent, TNF-α production promoting agent, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promotion comprising the substance as an active ingredient It is an object to provide an agent, a type IV collagen production promoter, a transglutaminase-1 production promoter, a hyaluronic acid production promoter, a nitric oxide production promoter, and a skin cosmetic.
上記目的を達成するために、本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、抗老化剤又はＩ型コラーゲン産生促進剤は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを有効成分として含有することを特徴とし、本発明の皮膚化粧料は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを配合したことを特徴とする。 In order to achieve the above object, the anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, anti-aging agent or type I collagen production promoter of the present invention contains marturosylarginine and / or fructosylarginine as an active ingredient. The skin cosmetic of the present invention is characterized in that it contains maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine.
また、本発明のシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤は、マルツロシルアルギニンを有効成分として含有することを特徴とする。 Further, the cyclooxygenase-2 activity inhibitor, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter or nitric oxide production promoter of the present invention contains marturosylarginine as an active ingredient. It is characterized by doing.
本発明によれば、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを有効成分として含有する抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生促進剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、一酸化窒素産生促進剤及び皮膚化粧料を提供することができる。 According to the present invention, an anti-inflammatory agent, a TNF-α production promoter, a cyclooxygenase-2 activity inhibitor, an anti-aging agent, and a type I collagen production promoter containing marturosylarginine and / or fructosylarginine as active ingredients , Type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter, nitric oxide production promoter and skin cosmetics can be provided.
以下、本発明について説明する。
〔抗炎症剤，ＴＮＦ−α産生抑制剤，シクロオキシゲナーゼ活性阻害剤，抗老化剤，Ｉ型コラーゲン産生促進剤，ＩＶ型コラーゲン産生促進剤，トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤，ヒアルロン酸産生促進剤，一酸化窒素産生促進剤〕
本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、抗老化剤又はＩ型コラーゲン産生促進剤は、マルツロシルアルギニン（Maltulosyl Arginine）及び／又はフルクトシルアルギニン（Fructosyl Arginine）を有効成分として含有する。また、本発明のシクロオキシゲナーゼ活性阻害剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤は、マルツロシルアルギニン（Maltulosyl Arginine）を有効成分として含有する。
The present invention will be described below.
[Anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter, (Nitric oxide production promoter)
The anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, anti-aging agent or type I collagen production promoter of the present invention contains maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine as an active ingredient. . Further, the cyclooxygenase activity inhibitor, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter or nitric oxide production promoter of the present invention is composed of maltulosyl arginine as an active ingredient. Contained as.
マルツロシルアルギニン及びフルクトシルアルギニンは、糖質とアミノ酸との反応により生成されるアマドリ化合物の一種である。なお、本発明において、マルツロシルアルギニンには、Ｎα−［４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニン、Ｎα−［４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−デオキシ−α−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニン、Ｎα−［４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニン、及びＮα−［４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−１−デオキシ−α−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニンのアノマー炭素の配置が異なる構造を有する４種のものが含まれる。 Martulosyl arginine and fructosyl arginine are a kind of Amadori compound produced by the reaction of carbohydrate and amino acid. In the present invention, maltulosyl arginine includes N α- [4-O-α-D-glucopyranosyl-1-deoxy-β-D-fructopyranose-1-yl] -L-arginine, N α. -[4-O-α-D-glucopyranosyl-1-deoxy-α-D-fructopyranose-1-yl] -L-arginine, N α- [4-O-β-D-glucopyranosyl-1-deoxy -Β-D-fructopyranose-1-yl] -L-arginine, and N α- [4-O-β-D-glucopyranosyl-1-deoxy-α-D-fructopyranose-1-yl]- Four types of structures having different anomeric carbon configurations of L-arginine are included.
また、本発明において、フルクトシルアルギニンには、Ｎα−［１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニン、及びＮα−［１−デオキシ−α−Ｄ−フルクトピラノース−１−イル］−Ｌ−アルギニンのアノマー炭素の配置が異なる構造を有する２種のものが含まれる。 In the present invention, fructosyl arginine includes N α- [1-deoxy-β-D-fructopyranose-1-yl] -L-arginine and N α- [1-deoxy-α-D-. Fructopyranose-1-yl] -L-arginine includes two types having different structures of the anomeric carbon.
マルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンは、アルギニンと、マルトース又はグルコースとを、酸の共存下でメイラード反応させることにより製造することができる。なお、本発明において、マルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンは、それらを含む天然物、又は天然物の加工物であってそれらを含むものから単離・精製することにより得られるものであってもよい。上記天然物の加工物としては、例えば、生薬が修治されたもの；天然物（植物、動物、担子菌類等を含む）に抽出処理、乾燥処理、加熱処理、熱湯処理、水蒸気処理、燻蒸処理、燻製処理、発酵処理等が施されたもの等が挙げられる。 Martulosyl arginine or fructosyl arginine can be produced by reacting arginine with maltose or glucose in the presence of an acid in a Maillard reaction. In the present invention, maltulosyl arginine or fructosyl arginine may be a natural product containing them, or a processed product of natural products obtained by isolation and purification from those containing them. Good. Examples of processed products of natural products include, for example, those in which crude drugs have been cured; natural products (including plants, animals, basidiomycetes, etc.), extraction treatment, drying treatment, heat treatment, hot water treatment, steam treatment, fumigation treatment, Examples include smoked processing, fermentation processing, and the like.
具体的には、まず、マルツロシルアルギニンを製造する場合、アルギニンとマルトースとを反応溶媒としての酸に溶解させ、フルクトシルアルギニンを製造する場合、アルギニンとグルコースとを反応溶媒としての酸に溶解させる。 Specifically, first, when producing maltulosyl arginine, arginine and maltose are dissolved in an acid as a reaction solvent. When producing fructosyl arginine, arginine and glucose are dissolved in an acid as a reaction solvent. Let
アルギニンとマルトース又はグルコースとの反応溶媒への添加量は、アルギニン１００質量部に対してマルトース又はグルコース１〜１０００質量部であるのが好ましく、５０〜３００質量部であるのが好ましい。 The amount of arginine and maltose or glucose added to the reaction solvent is preferably 1 to 1000 parts by weight, preferably 50 to 300 parts by weight, based on 100 parts by weight of arginine.
上記酸としては、アルギニンとマルトース又はグルコースとのメイラード反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではないが、一般に酢酸、酪酸等の有機酸を用いることができる。なお、水溶液中で両者を反応させると、その反応効率が低下するおそれがあるため、氷酢酸等の無水状態で液状を示す酸を反応溶媒として用いるのが好ましい。 The acid is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the Maillard reaction between arginine and maltose or glucose, but organic acids such as acetic acid and butyric acid can be generally used. In addition, when both are made to react in aqueous solution, there exists a possibility that the reaction efficiency may fall, Therefore It is preferable to use the acid which shows liquid state, such as glacial acetic acid, as a reaction solvent.
上記反応の温度条件としては、常温から沸点までの任意の温度であればよいが、反応速度、反応効率の点から６０〜８０℃の温度条件であるのが好ましい。また、反応時間は、反応温度や反応溶媒として用いる酸の種類によって異なるが、通常５〜３００分程度であり、１０〜６０分であるのが好ましい。 The temperature condition of the reaction may be any temperature from room temperature to the boiling point, but is preferably 60 to 80 ° C. from the viewpoint of reaction rate and reaction efficiency. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the type of acid used as the reaction solvent, but is usually about 5 to 300 minutes, preferably 10 to 60 minutes.
反応終了後、不溶性の物質をろ過又は遠心分離して除去し、得られた濾液又は上清から反応溶媒を留去することにより、マルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンを含む粗精製物を得ることができる。 After completion of the reaction, insoluble substances are removed by filtration or centrifugation, and the reaction solvent is distilled off from the obtained filtrate or supernatant to obtain a crude product containing maltulosylarginine or fructosylarginine. Can do.
このようにして得られる粗精製物を精製処理に供することで、マルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンを得ることができる。精製は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。 By subjecting the crude product thus obtained to purification treatment, it is possible to obtain maltulosyl arginine or fructosyl arginine. Purification is not particularly limited, and can be performed by a conventional method.
例えば、上記粗精製物を、陽イオン交換樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、陽イオン交換樹脂の約２〜６倍容量の水、陽イオン交換樹脂の約４〜８倍容量のアンモニア水溶液の順で溶出させ、アンモニア水溶液で溶出される画分を得る。 For example, the crude product is subjected to column chromatography using a cation exchange resin or the like, and about 2 to 6 times the volume of water of the cation exchange resin, about 4 to 8 times the volume of the cation exchange resin. Elute in the order of aqueous ammonia solution to obtain a fraction eluted with aqueous ammonia solution.
さらに、上記のようにして得られたアンモニア水溶液画分を、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、逆−逆相クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等に基づく、ペーパークロマトグラフィー（ＰＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、オープンカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取ＨＰＬＣ、分取リサイクルＨＰＬＣ等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製することにより、マルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンを得ることができる。 Furthermore, the aqueous ammonia fraction obtained as described above is subjected to normal phase chromatography, reverse phase chromatography, reverse-reverse phase chromatography (HILIC), size exclusion chromatography, ion exchange chromatography, affinity chromatography, etc. Any organic compound purification such as paper chromatography (PC), thin layer chromatography (TLC), open column chromatography, flash chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), preparative HPLC, preparative recycle HPLC Marturosylarginine or fructosylarginine can be obtained by purification using means.
このようにして得られたマルツロシルアルギニン又はフルクトシルアルギニンは、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、抗老化作用及びＩ型コラーゲン産生促進作用を有するため、抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、抗老化剤及びＩ型コラーゲン産生促進剤の有効成分として用いることができる。また、マルツロシルアルギニンは、さらにシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用及び一酸化窒素産生促進作用を有するため、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤及び一酸化窒素産生促進剤の有効成分としても用いることができる。 Since the thus obtained maltulosyl arginine or fructosyl arginine has an anti-inflammatory action, a TNF-α production inhibitory action, an anti-aging action and a type I collagen production promoting action, the anti-inflammatory agent, TNF-α production It can be used as an active ingredient of an inhibitor, an anti-aging agent and a type I collagen production promoter. Further, since maltulosyl arginine further has cyclooxygenase-2 activity inhibiting action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action, hyaluronic acid production promoting action and nitric oxide production promoting action, cyclooxygenase-2 It can also be used as an active ingredient of activity inhibitors, type IV collagen production promoters, transglutaminase-1 production promoters, hyaluronic acid production promoters and nitric oxide production promoters.
なお、本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、抗老化剤及びＩ型コラーゲン産生促進剤においては、マルツロシルアルギニン及びフルクトシルアルギニンのいずれか一方のみを上記有効成分として用いてもよいし、両者を混合して上記有効成分として用いてもよい。両者を混合して上記有効成分として用いる場合、その配合比は、それらの作用の程度に応じて適宜決定すればよい。 In the anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, anti-aging agent, and type I collagen production promoter of the present invention, only one of marturosylarginine and fructosylarginine may be used as the active ingredient. Alternatively, both may be mixed and used as the active ingredient. When both are mixed and used as the active ingredient, the blending ratio may be appropriately determined according to the degree of their action.
ここで、マルツロシルアルギニンが有する抗炎症作用は、例えば、ＴＮＦ−α産生抑制作用及び／又はシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用に基づいて発揮される。ただし、マルツロシルアルギニンが有する抗炎症作用は、上記作用に基づいて発揮される抗炎症作用に限定されるものではない。 Here, the anti-inflammatory action of marturosylarginine is exhibited based on, for example, a TNF-α production inhibitory action and / or a cyclooxygenase-2 activity inhibitory action. However, the anti-inflammatory action of marturosylarginine is not limited to the anti-inflammatory action exhibited based on the above action.
また、フルクロシルアルギニンが有する抗炎症作用は、ＴＮＦ−α産生抑制作用に基づいて発揮される。ただし、フルクトシルアルギニンが有する抗炎症作用は、上記作用に基づいて発揮される抗炎症作用に限定されるものではない。 Moreover, the anti-inflammatory action which fluclosyl arginine has is exhibited based on the TNF-α production inhibitory action. However, the anti-inflammatory action which fructosyl arginine has is not limited to the anti-inflammatory action exhibited based on the said action.
さらに、マルツロシルアルギニンが有する抗老化作用は、例えば、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用及びヒアルロン酸産生促進作用からなる群より選ばれる１種又は２種以上の作用に基づいて発揮される。ただし、マルツロシルアルギニンが有する抗老化作用は、上記作用に基づいて発揮される抗老化作用に限定されるものではない。 Further, the anti-aging action of marturosylarginine is, for example, one selected from the group consisting of type I collagen production promoting action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action, and hyaluronic acid production promoting action Or it is exhibited based on two or more kinds of actions. However, the anti-aging action of marturosylarginine is not limited to the anti-aging action exhibited based on the above action.
さらにまた、フルクトシルアルギニンが有する抗老化作用は、例えば、Ｉ型コラーゲン産生促進作用に基づいて発揮される。ただし、フルクトシルアルギニンが有する抗老化作用は、上記作用に基づいて発揮される抗老化作用に限定されるものではない。 Furthermore, the anti-aging effect of fructosyl arginine is exhibited based on, for example, an action of promoting type I collagen production. However, the anti-aging action which fructosyl arginine has is not limited to the anti-aging action exhibited based on the said action.
本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、抗老化剤又はＩ型コラーゲン産生促進剤は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンのみからなるものであってもよいし、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを製剤化したものであってもよい。また、本発明のシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤は、マルツロシルアルギニンのみからなるものであってもよいし、マルツロシルアルギニンを製剤化したものであってもよい。 The anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, anti-aging agent, or type I collagen production promoter of the present invention may be composed of only maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine, or maltulocil. Arginine and / or fructosyl arginine may be formulated. Further, the cyclooxygenase-2 activity inhibitor, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter or nitric oxide production promoter of the present invention consists only of maltulosylarginine. It may be present, or may be obtained by formulating marturosylarginine.
マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンは、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯臭剤等を用いることができる。マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンは、他の組成物（例えば、後述する皮膚化粧料等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。 Marturosyl arginine and / or fructosyl arginine can be used in the form of powder, granules, tablets, liquids, etc. according to conventional methods using pharmaceutically acceptable carriers such as dextrin and cyclodextrin and other optional auxiliaries. It can be formulated into any dosage form. In this case, as an auxiliary agent, for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a flavoring agent and the like can be used. Martulosyl arginine and / or fructosyl arginine can be used by blending with other compositions (for example, skin cosmetics described later), and also used as an ointment, external liquid, patch, etc. Can do.
なお、本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤は、必要に応じて、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、抗老化作用、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用又は一酸化窒素産生促進作用を有する他の物質（天然抽出物等を含む）を配合して有効成分として用いることができる。 The anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluron of the present invention The acid production promoter or nitric oxide production promoter may be used as needed for anti-inflammatory action, TNF-α production inhibitory action, cyclooxygenase-2 activity inhibitory action, anti-aging action, type I collagen production promoting action, type IV collagen. Other substances (including natural extracts and the like) having a production promoting action, a transglutaminase-1 production promoting action, a hyaluronic acid production promoting action or a nitric oxide production promoting action can be used as an active ingredient.
本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤の投与方法としては、一般に経皮投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。 Anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production of the present invention As a method for administering the promoter or the nitric oxide production promoter, generally, transdermal administration and the like can be mentioned. A suitable method for the prevention / treatment or the like may be appropriately selected according to the type of the disease.
また、本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。 In addition, the anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluron of the present invention The dosage of the acid production promoter or nitric oxide production promoter may be appropriately increased or decreased depending on the disease type, severity, patient individual differences, administration method, administration period, and the like.
本発明の抗炎症剤は、マルツロシルアルギニンが有するＴＮＦ−α産生抑制作用及びシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、並びにフルクトシルアルギニンが有するＴＮＦ−α産生抑制作用からなる群より選ばれる１種又は２種以上の作用を通じて、接触性皮膚炎（かぶれ）、乾癬、尋常性天疱瘡、その他肌荒れを伴う各種炎症性皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明の抗炎症剤は、これらの用途以外にもＴＮＦ−α産生抑制作用及び／又はシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The anti-inflammatory agent of the present invention is one or two selected from the group consisting of TNF-α production inhibitory action and cyclooxygenase-2 activity inhibitory action possessed by maltulosylarginine, and TNF-α production inhibitory action possessed by fructosylarginine. Through the action of more than one species, contact dermatitis (rash), psoriasis, pemphigus vulgaris, and other inflammatory skin diseases associated with rough skin can be prevented, treated or improved. However, the anti-inflammatory agent of this invention can be used for all the uses meaningful in exhibiting a TNF- (alpha) production inhibitory effect and / or a cyclooxygenase-2 activity inhibitory effect besides these uses.
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンが有するＴＮＦ−α産生抑制作用を通じて、ＴＮＦ−αの産生を抑制し、これにより接触性皮膚炎（かぶれ）、乾癬、尋常性天疱瘡、その他肌荒れを伴う各種炎症性皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、これらの用途以外にもＴＮＦ−α産生抑制作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The TNF-α production inhibitor of the present invention suppresses the production of TNF-α through the TNF-α production-inhibiting action of marturosylarginine and / or fructosylarginine, thereby causing contact dermatitis (rash), It can prevent, treat, or improve psoriasis, pemphigus vulgaris, and other inflammatory skin diseases associated with rough skin. However, the TNF-α production inhibitor of the present invention can be used for all purposes other than these uses, which are meaningful for exerting a TNF-α production inhibitory action.
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤は、マルツロシルアルギニンが有するシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を通じて、シクロオキシゲナーゼ−２の活性を阻害し、これにより接触性皮膚炎（かぶれ）、乾癬、尋常性天疱瘡、その他肌荒れを伴う各種炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明のシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤は、これらの用途以外にもシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The cyclooxygenase-2 activity inhibitor of the present invention inhibits the activity of cyclooxygenase-2 through the cyclooxygenase-2 activity inhibitory action of malturosylarginine, thereby causing contact dermatitis (rash), psoriasis, pemphigus vulgaris In addition, various inflammatory skin diseases associated with rough skin, atopic dermatitis and the like can be prevented, treated or improved. However, the cyclooxygenase-2 activity inhibitor of the present invention can be used for all uses other than these uses that are meaningful for exhibiting a cyclooxygenase-2 activity inhibitory action.
本発明の抗老化剤は、マルツロシルアルギニンが有するＩ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用及びヒアルロン酸産生促進作用、並びにフルクトシルアルギニンが有するＩ型コラーゲン産生促進作用からなる群より選ばれる１種又は２種以上の作用を通じて、しみ、しわ形成等の皮膚の老化症状を予防又は改善することができる。ただし、本発明の抗老化剤は、これらの用途以外にもＩ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用及びヒアルロン酸産生促進作用からなる群より選ばれる１種又は２種以上の作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The anti-aging agent of the present invention comprises type I collagen production promoting action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action and hyaluronic acid production promoting action possessed by maltulosyl arginine, and type I possessed by fructosyl arginine. Skin aging symptoms such as spots and wrinkles can be prevented or improved through one or more actions selected from the group consisting of collagen production promoting action. However, the anti-aging agent of the present invention is selected from the group consisting of type I collagen production promoting action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action and hyaluronic acid production promoting action in addition to these uses. It can be used for all purposes that are meaningful for exhibiting the action of two or more species.
本発明のＩ型コラーゲン産生促進剤は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンが有するＩ型コラーゲン産生促進作用を通じて、Ｉ型コラーゲンの産生を促進し、しみ、しわ形成等の皮膚の老化症状を予防又は改善することができる。ただし、本発明のＩ型コラーゲン産生促進剤は、これらの用途以外にもＩ型コラーゲン産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The type I collagen production-promoting agent of the present invention promotes the production of type I collagen through the action of promoting the production of type I collagen possessed by maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine, and causes skin aging such as spots and wrinkles. Can be prevented or improved. However, the type I collagen production-promoting agent of the present invention can be used for all purposes that are meaningful for exerting the type I collagen production-promoting action in addition to these uses.
本発明のＩＶ型コラーゲン産生促進剤は、マルツロシルアルギニンが有するＩＶ型コラーゲン産生促進作用を通じて、ＩＶ型コラーゲンの産生を促進し、しみ、しわ形成等の皮膚の老化症状を予防又は改善することができる。ただし、本発明のＩＶ型コラーゲン産生促進剤は、これらの用途以外にもＩＶ型コラーゲン産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The type IV collagen production-promoting agent of the present invention promotes the production of type IV collagen through the action of promoting the production of type IV collagen possessed by marturosylarginine, and prevents or ameliorates skin aging symptoms such as spots and wrinkles. Can do. However, the type IV collagen production-promoting agent of the present invention can be used for all purposes that are meaningful for exerting the effect of promoting type IV collagen production in addition to these uses.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤は、マルツロシルアルギニンが有するトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を通じて、トランスグルタミナーゼ−１の産生を促進し、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状を予防又は改善することができる。ただし、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤は、これらの用途以外にもトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The transglutaminase-1 production promoter of the present invention promotes the production of transglutaminase-1 through the transglutaminase-1 production promoting action of marturosylarginine to prevent or prevent skin aging symptoms such as rough skin and dry skin. Can be improved. However, the transglutaminase-1 production promoter of the present invention can be used for all uses that are meaningful for exerting a transglutaminase-1 production promoting action in addition to these uses.
本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、マルツロシルアルギニンが有するヒアルロン酸産生促進作用を通じて、ヒアルロン酸の産生を促進し、しわ形成、くすみ、きめの消失、及び弾力性の低下等の皮膚の老化症状を予防又は改善することができる。ただし、本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、これらの用途以外にもヒアルロン酸産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The hyaluronic acid production promoter of the present invention promotes hyaluronic acid production through the hyaluronic acid production promoting action of marturosylarginine, and causes skin aging such as wrinkle formation, dullness, loss of texture, and reduced elasticity. Symptoms can be prevented or ameliorated. However, the hyaluronic acid production promoter of the present invention can be used for all purposes that are meaningful for exerting hyaluronic acid production promoting action in addition to these uses.
本発明の一酸化窒素産生促進剤は、マルツロシルアルギニンが有する一酸化窒素産生促進作用を通じて、特に血管内皮細胞における一酸化窒素の産生を促進し、血流障害、動脈硬化、高脂血症、虚血性心疾患や各種臓器での循環不全等の血管内皮機能低下に起因する疾患等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明の一酸化窒素産生促進剤は、これらの用途以外にも一酸化窒素産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The nitric oxide production promoter of the present invention promotes the production of nitric oxide in vascular endothelial cells through the action of promoting nitric oxide production possessed by marturosylarginine, resulting in impaired blood flow, arteriosclerosis, hyperlipidemia. In addition, it is possible to prevent, treat or ameliorate diseases caused by vascular endothelial function decline such as ischemic heart disease and circulatory failure in various organs. However, the nitric oxide production promoter of the present invention can be used for all purposes that are meaningful for exerting a nitric oxide production promoting action in addition to these uses.
〔皮膚化粧料〕
マルツロシルアルギニン及びフルクトシルアルギニンは、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、抗老化作用及びＩ型コラーゲン産生促進作用を有しており、さらにマルツロシルアルギニンは、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用及び一酸化窒素産生促進作用を有しており、皮膚に適用した場合の使用感又は安全性に優れているため、皮膚化粧料に配合するのに好適である。この場合、皮膚化粧料には、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンをそのまま配合してもよいし、上記のようにして製剤化した抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤を配合してもよい。マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニン；上記抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤又は一酸化窒素産生促進剤を配合することにより、皮膚化粧料に抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、抗老化作用、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用又は一酸化窒素産生促進作用を付与することができる。
[Skin cosmetic]
Marturosyl arginine and fructosyl arginine have anti-inflammatory action, TNF-α production inhibitory action, anti-aging action, and type I collagen production promoting action, and marturosyl arginine has cyclooxygenase-2 activity inhibitory action. Since it has type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action, hyaluronic acid production promoting action and nitric oxide production promoting action, it has excellent usability or safety when applied to the skin. Suitable for blending into skin cosmetics. In this case, marturosyl arginine and / or fructosyl arginine may be blended in the skin cosmetic as it is, or an anti-inflammatory agent, a TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 formulated as described above. An activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluronic acid production promoter or nitric oxide production promoter may be added. Martrusyl arginine and / or fructosyl arginine; anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase -1 production promoter, hyaluronic acid production promoter or nitric oxide production promoter is added to the skin cosmetics for anti-inflammatory action, TNF-α production inhibitory action, cyclooxygenase-2 activity inhibitory action, anti-aging action, A type I collagen production promoting action, a type IV collagen production promoting action, a transglutaminase-1 production promoting action, a hyaluronic acid production promoting action or a nitric oxide production promoting action can be imparted.
マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを配合し得る皮膚化粧料の種類は特に限定されるものではなく、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ファンデーション等が挙げられる。 There are no particular limitations on the type of skin cosmetic that can be blended with maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine, and examples thereof include ointments, creams, emulsions, lotions, packs, and foundations.
マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンを皮膚化粧料に配合する場合、その配合量は、皮膚化粧料の種類に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は、皮膚化粧料中のマルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンの濃度が約０．０００１〜１０質量％であり、特に好適な配合率は、約０．００１〜１質量％である。 When marturosyl arginine and / or fructosyl arginine is blended in skin cosmetics, the blending amount can be adjusted as appropriate according to the type of skin cosmetics. The concentration of martulosyl arginine and / or fructosyl arginine is about 0.0001 to 10% by mass, and a particularly suitable blending ratio is about 0.001 to 1% by mass.
本発明の皮膚化粧料は、マルツロシルアルギニン及び／又はフルクトシルアルギニンが有する抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、抗老化作用又はＩ型コラーゲン産生促進作用；マルツロシルアルギニンがさらに有するシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用又は一酸化窒素産生促進作用を妨げない限り、通常の皮膚化粧料の製造に用いられる主剤、助剤又はその他の成分、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素除去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を併用することができる。このように併用することで、より一般性のある製品となり、また、併用された上記成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた使用効果をもたらすことがある。 The skin cosmetic composition of the present invention comprises an anti-inflammatory action, a TNF-α production inhibitory action, an anti-aging action or a type I collagen production promoting action possessed by maltulosyl arginine and / or fructosyl arginine; -2 activity inhibitory action, type IV collagen production promoting action, transglutaminase-1 production promoting action, hyaluronic acid production promoting action or nitric oxide production promoting action as long as it does not interfere with the main agent used in the production of normal skin cosmetics, Auxiliary agents or other ingredients such as astringents, bactericides / antibacterial agents, UV absorbers, moisturizers, cell activators, anti-inflammatory / antiallergic agents, antioxidant / active oxygen removers, fats and oils, waxes, hydrocarbons , Fatty acids, alcohols, esters, surfactants, fragrances and the like can be used in combination. By using together, it becomes a more general product, and the synergistic action between the above-mentioned components used in combination may bring about a superior use effect than would normally be expected.
なお、本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤、抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、一酸化窒素産生促進剤又は皮膚化粧料は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。 The anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor, cyclooxygenase-2 activity inhibitor, anti-aging agent, type I collagen production promoter, type IV collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter, hyaluron of the present invention The acid production promoter, nitric oxide production promoter, or skin cosmetic is suitably applied to humans, but is applied to animals other than humans as long as each effect is exhibited. You can also
以下、製造例、試験例及び配合例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。 Hereinafter, although a manufacture example, a test example, and a compounding example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to each following example at all.
〔製造例１〕マルツロシルアルギニンの製造
マルトース（２．０ｇ）とアルギニン（１．０ｇ）とを精密分析用酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、沸騰水浴上にて１時間加熱攪拌した。得られた溶液を濃縮し、乾燥した後、陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ，ローム・アンド・ハース社製）を充填したカラムに供し、水、４容量％アンモニア水溶液の順で溶出させ、アンモニア水溶液画分として粗マルツロシルアルギニン（２．８５ｇ）を得た。
[Production Example 1] Production of Martulosil Arginine Maltose (2.0 g) and arginine (1.0 g) were dissolved in acetic acid for precision analysis (10 mL), and the mixture was heated and stirred for 1 hour in a boiling water bath. The obtained solution is concentrated and dried, and then applied to a column packed with a cation exchange resin (Amberlite IR-120B, manufactured by Rohm and Haas) and eluted with water and 4% by volume ammonia aqueous solution in this order. As an aqueous ammonia fraction, crude maltulosylarginine (2.85 g) was obtained.
このようにして得られた画分を、順相カラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ、富士シリシア化学社製）にて７０％アセトニトリルを溶媒として分画し、マルツロシルアルギニン画分（２．７５ｇ）を得た。このようにして得られたマルツロシルアルギニン画分（１．５９ｇ）を下記条件の分取リサイクルＨＰＬＣにて精製し、マルツロシルアルギニン（１．０８ｇ）を得た（試料１）。 The fraction thus obtained was fractionated by normal phase column chromatography (Chromatorex NH, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.) using 70% acetonitrile as a solvent to obtain a marturosylarginine fraction (2.75 g). It was. The thus obtained marturosylarginine fraction (1.59 g) was purified by preparative recycling HPLC under the following conditions to obtain marturosylarginine (1.08 g) (sample 1).
＜ＨＰＬＣ条件＞
固定相：ＪＡＩＧＥＬ ＧＳ−３１０（日本分析工業社製）
カラム長：５００ｍｍ
カラム径：２１．５ｍｍ
温度：室温
移動相：水
移動相流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＲＩ
<HPLC conditions>
Stationary phase: JAIGEL GS-310 (manufactured by Nippon Analytical Industrial Co., Ltd.)
Column length: 500mm
Column diameter: 21.5mm
Temperature: Room temperature Mobile phase: Water Mobile phase flow rate: 5 mL / min
Detector: RI
〔製造例２〕フルクトシルアルギニンの製造
グルトース（１．０ｇ）とアルギニン（１．０ｇ）とを精密分析用酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、沸騰水浴上にて１時間加熱攪拌した。得られた溶液を濃縮し、乾燥した後、陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ，ローム・アンド・ハース社製）を充填したカラムに供し、水、４容量％アンモニア水溶液の順にて溶出させ、アンモニア水溶液画分として粗フルクトシルアルギニン（１．０７ｇ）を得た。
[Production Example 2] Production of fructosyl arginine Glutose (1.0 g) and arginine (1.0 g) were dissolved in acetic acid for precision analysis (10 mL), and the mixture was heated and stirred for 1 hour in a boiling water bath. The obtained solution was concentrated and dried, and then applied to a column packed with a cation exchange resin (Amberlite IR-120B, manufactured by Rohm and Haas) and eluted with water and 4% by volume aqueous ammonia solution in this order. Crude fructosyl arginine (1.07 g) was obtained as an ammonia aqueous solution fraction.
このようにして得られた画分を、順相カラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ、富士シリシア化学社製）にて７０％アセトニトリルを溶媒として分画し、フルクトシルアルギニン画分（１．０３ｇ）を得た。このようにして得られたフルクトシルアルギニン画分（１．０３ｇ）を下記条件の分取リサイクルＨＰＬＣにて精製し、フルクトシルアルギニン（３１５ｍｇ）を得た（試料２）。 The fraction thus obtained was fractionated by normal phase column chromatography (Chromatorex NH, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.) using 70% acetonitrile as a solvent to obtain a fructosyl arginine fraction (1.03 g). . The thus obtained fructosyl arginine fraction (1.03 g) was purified by preparative recycling HPLC under the following conditions to obtain fructosyl arginine (315 mg) (sample 2).
＜ＨＰＬＣ条件＞
固定相：ＪＡＩＧＥＬ ＧＳ−３１０（日本分析工業社製）
カラム長：５００ｍｍ
カラム径：２１．５ｍｍ
温度：室温
移動相：水
移動相流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＲＩ
<HPLC conditions>
Stationary phase: JAIGEL GS-310 (manufactured by Nippon Analytical Industrial Co., Ltd.)
Column length: 500mm
Column diameter: 21.5mm
Temperature: Room temperature Mobile phase: Water Mobile phase flow rate: 5 mL / min
Detector: RI
〔試験例１〕ＴＮＦ−α産生抑制作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）及び製造例２で得られたフルクトシルアルギニン（試料２）について、以下のようにしてＴＮＦ−α産生抑制作用を試験した。
[Test Example 1] TNF-α production inhibitory action test For the maltulosyl arginine obtained in Production Example 1 (Sample 1) and the fructosyl arginine obtained in Production Example 2 (Sample 2), TNF was treated as follows. -The production of α was inhibited.
マウスマクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）を、１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地を用いて培養した後、セルスクレーパーにより細胞を回収した。回収した細胞を１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地で希釈した後、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μＬずつ播種し、４時間培養した。 After culturing mouse macrophage cells (RAW264.7) using Dulbecco's MEM medium containing 10% FBS, the cells were collected with a cell scraper. The collected cells were diluted with Dulbecco's MEM medium containing 10% FBS to a cell density of 1.0 × 10 6 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well plate, and cultured for 4 hours.
培養終了後、培地を抜き、終濃度２％ＤＭＳＯを含む１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭで溶解した試料溶液（試料１及び試料２，試料濃度は下記表１を参照）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、終濃度１μｇ／ｍＬで１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭに溶解したリポポリサッカライド（LPS，E.coli0111;B4，DIFCO社製）を１００μＬ加え、２４時間培養した。培養終了後、各ウェルの培養上清中のＴＮＦ−α量を、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いて測定し、測定結果から下記式によりＴＮＦ−α産生抑制率（％）を算出した。 After completion of the culture, the medium was removed, and 100 μL of a sample solution dissolved in Dulbecco's MEM containing 10% FBS containing final concentration 2% DMSO (sample 1 and sample 2, refer to Table 1 below for sample concentration) was added to each well. 100 μL of lipopolysaccharide (LPS, E. coli 0111; B4, manufactured by DIFCO) dissolved in 10% FBS-containing Dulbecco MEM at a final concentration of 1 μg / mL was added and cultured for 24 hours. After completion of the culture, the amount of TNF-α in the culture supernatant of each well was measured using a sandwich ELISA method, and the TNF-α production inhibition rate (%) was calculated from the measurement result according to the following formula.
ＴＮＦ−α産生抑制率(％)＝{(Ｂ−Ａ)／Ｂ}×１００
式中、Ａは試料溶液添加時のＴＮＦ−α量を表し、Ｂは試料溶液無添加時のＴＮＦ−α量を表す。
結果を表１に示す。
TNF-α production inhibition rate (%) = {(B−A) / B} × 100
In the formula, A represents the amount of TNF-α when the sample solution was added, and B represents the amount of TNF-α when no sample solution was added.
The results are shown in Table 1.
表１に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）及びフルクトシルアルギニン（試料２）は、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有することが確認された。 As shown in Table 1, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) and fructosylarginine (sample 2) have a TNF-α production inhibitory effect.
〔試験例２〕シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性阻害作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）について、以下のようにしてシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を試験した。
Test Example 2 Cyclooxygenase-2 (COX-2) Activity Inhibitory Action Test The maltulosylarginine (sample 1) obtained in Production Example 1 was tested for cyclooxygenase-2 activity inhibitory action as follows.
マウスマクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）を、１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地を用いて培養した後、セルスクレーパーにより細胞を回収した。回収した細胞を２．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭで希釈した後、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、１８時間培養した。 After culturing mouse macrophage cells (RAW264.7) using Dulbecco's MEM medium containing 10% FBS, the cells were collected with a cell scraper. The collected cells were diluted with Dulbecco's MEM containing 10% FBS so that the cell density was 2.0 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well plate, and cultured for 18 hours.
培養終了後、すでに存在するＣＯＸ−１及び少量発現しているＣＯＸ−２をアセチル化して失活させるため、培地を５００μｍｏｌ／Ｌアスピリン含有培地に交換し、４時間培養した。細胞をＰＢＳ（−）で３回洗浄し、終濃度０．５％ＤＭＳＯを含む１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭで溶解した試料溶液（試料１，試料濃度は下記表２を参照）を各ウェルに１５０μＬずつ添加した後、終濃度１μｇ／ｍＬで１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭに溶解したリポポリサッカライド（ＬＰＳ，E.coli 0111；B4，DIFCO社製）を５０μＬ添加し、２４時間培養した。 After culturing, in order to acetylate and inactivate COX-1 already present and COX-2 expressed in a small amount, the medium was changed to a medium containing 500 μmol / L aspirin and cultured for 4 hours. The cells were washed three times with PBS (−), and 150 μL of a sample solution (sample 1, see sample concentration shown in Table 2 below) dissolved in Dulbecco's MEM containing 10% FBS containing 0.5% final DMSO was added to each well. After each addition, 50 μL of lipopolysaccharide (LPS, E. coli 0111; B4, manufactured by DIFCO) dissolved in Dulbecco's MEM containing 10% FBS at a final concentration of 1 μg / mL was added and cultured for 24 hours.
培養終了後、各ウェルの培養上清中のプロスタグランジンＥ２量を、ＰＧＥ２ ＥＩＡ Ｋｉｔ（Cayman Chemical社製）を用いて定量した。定量結果から、下記式によりシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害率（％）を算出した。 After completion of the culture, the amount of prostaglandin E 2 in the culture supernatant of each well was quantified using PGE 2 EIA Kit (Cayman Chemical). From the quantification result, cyclooxygenase-2 activity inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
ＣＯＸ−２活性阻害率(％)＝{１−(Ａ−Ｃ)／(Ｂ−Ｃ)}×１００
式中、Ａは「試料添加・ＬＰＳ刺激時のプロスタグランジンＥ２量」を表し、Ｂは「試料無添加・ＬＰＳ刺激時のプロスタグランジンＥ２量」を表し、Ｃは「試料無添加・ＬＰＳ無刺激時のプロスタグランジンＥ２量」を表す。
結果を表２に示す。
COX-2 activity inhibition rate (%) = {1− (AC) / (BC)} × 100
In the formula, A represents "prostaglandin E 2 amount when specimen · LPS stimulation", B represents "prostaglandin E 2 amount when no sample added · LPS stimulation", C is "no sample added “Represents prostaglandin E 2 when LPS is not stimulated”.
The results are shown in Table 2.
表２に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）は、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用を有することが確認された。 As shown in Table 2, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) has a cyclooxygenase-2 activity inhibitory action.
〔試験例３〕Ｉ型コラーゲン産生促進作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）及び製造例２で得られたフルクトシルアルギニン（試料２）について、以下のようにしてＩ型コラーゲン産生促進作用を試験した。
[Test Example 3] Type I collagen production-promoting action test For the maltulosyl arginine obtained in Production Example 1 (Sample 1) and the fructosyl arginine obtained in Production Example 2 (Sample 2), I Type collagen production promoting effect was tested.
ヒト正常線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）を、１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように上記培地で希釈した後、９６ウェルマイクロプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。 Human normal fibroblasts (NB1RGB) were cultured using Dulbecco's MEM medium containing 10% FBS, and then cells were collected by trypsin treatment. The collected cells were diluted with the above medium to a cell density of 1.6 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well microplate and cultured overnight.
培養終了後、培地を抜き、０．２５％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地に溶解した試料溶液（試料１及び試料２，試料濃度は下記表３を参照）を各ウェルに１５０μＬずつ添加し、３日間培養した。培養後、各ウェルの培地中のＩ型コラーゲン量をＥＬＩＳＡ法により測定した。測定結果から、下記式によりＩ型コラーゲン産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, the medium was removed, 150 μL of each sample solution dissolved in 0.25% FBS-containing Dulbecco's MEM medium (sample 1 and sample 2, refer to Table 3 below for sample concentration) was added, and cultured for 3 days. did. After culture, the amount of type I collagen in the medium of each well was measured by ELISA. From the measurement results, the type I collagen production promotion rate (%) was calculated by the following formula.
Ｉ型コラーゲン産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時のＩ型コラーゲン量」を表し、Ｂは「試料無添加時のＩ型コラーゲン量」を表す。
結果を表３に示す。
Type I collagen production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “amount of type I collagen when a sample is added”, and B represents “amount of type I collagen when no sample is added”.
The results are shown in Table 3.
表３に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）及びフルクトシルアルギニン（試料２）は、優れたＩ型コラーゲン産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 3, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) and fructosylarginine (sample 2) have an excellent type I collagen production promoting effect.
〔試験例４〕ＩＶ型コラーゲン産生促進作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）について、以下のようにしてＩＶ型コラーゲン産生促進作用を試験した。
[Test Example 4] Type IV collagen production promoting action test The maltulosylarginine (sample 1) obtained in Production Example 1 was tested for type IV collagen production promoting action as follows.
ヒト正常線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）を、１０％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように上記培地で希釈した後、９６ウェルマイクロプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。 Human normal fibroblasts (NB1RGB) were cultured using Dulbecco's MEM medium containing 10% FBS, and then cells were collected by trypsin treatment. The collected cells were diluted with the above medium to a cell density of 1.6 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well microplate and cultured overnight.
培養終了後、培地を抜き、０．２５％ＦＢＳ含有ダルベッコＭＥＭ培地に溶解した試料溶液（試料１，試料濃度は下記表４を参照）を各ウェルに１５０μＬずつ添加し、３日間培養した。培養後、各ウェルの培地中のＩＶ型コラーゲン量をＥＬＩＳＡ法により測定した。測定結果から、下記式に基づいてＩＶ型コラーゲン産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, the medium was removed, and 150 μL of a sample solution dissolved in 0.25% FBS-containing Dulbecco's MEM medium (Sample 1, see Table 4 below) was added to each well and cultured for 3 days. After culture, the amount of type IV collagen in the medium of each well was measured by ELISA. From the measurement results, the type IV collagen production promotion rate (%) was calculated based on the following formula.
ＩＶ型コラーゲン産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時のＩＶ型コラーゲン量」を表し、Ｂは「試料無添加時のＩＶ型コラーゲン量」を表す。
結果を表４に示す。
Type IV collagen production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “amount of type IV collagen when a sample is added”, and B represents “amount of type IV collagen when no sample is added”.
The results are shown in Table 4.
表４に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）は、優れたＩＶ型コラーゲン産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 4, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) has an excellent type IV collagen production promoting action.
〔試験例５〕トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）について、以下のようにしてトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を試験した。
[Test Example 5] Transglutaminase-1 production promoting action test The transglutaminase-1 production promoting action of the maltulosylarginine (sample 1) obtained in Production Example 1 was tested as follows.
ヒト正常新生児皮膚表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、ヒト正常新生児表皮角化細胞用培地（ＫＧＭ）を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるようにＫＧＭを用いて希釈した後、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、２日間培養した。 Human normal neonatal skin epidermal keratinocytes (NHEK) were cultured using human normal neonatal epidermal keratinocyte medium (KGM), and then cells were collected by trypsin treatment. The collected cells were diluted with KGM to a cell density of 1.0 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well plate, and cultured for 2 days.
培養終了後、ＫＧＭで溶解した試料溶液（試料１，試料濃度は下記表５を参照）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、２４時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させて細胞表面に発現したトランスグルタミナーゼ−１の量を、モノクロナール抗ヒトトランスグルタミナーゼ−１抗体を用いたＥＬＩＳＡ法により測定した。得られた測定結果から、下記式によりトランスグルタミナーゼ−１産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, 100 μL of a sample solution dissolved in KGM (Sample 1, see Table 5 below for sample concentration) was added to each well and cultured for 24 hours. After completion of the culture, the medium was removed, the cells were fixed on a plate, and the amount of transglutaminase-1 expressed on the cell surface was measured by ELISA using a monoclonal anti-human transglutaminase-1 antibody. From the obtained measurement results, the transglutaminase-1 production promotion rate (%) was calculated by the following formula.
トランスグルタミナーゼ−１産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表し、Ｂは「試料無添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表す。
結果を表５に示す。
Transglutaminase-1 production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when a sample is added”, and B represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when no sample is added”.
The results are shown in Table 5.
表５に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）は、優れたトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 5, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) has an excellent transglutaminase-1 production promoting action.
〔試験例６〕ヒアルロン酸産生促進作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）について、以下のようにしてヒアルロン酸産生促進作用を試験した。
[Test Example 6] Hyaluronic acid production promoting action test The maltulosyl arginine (sample 1) obtained in Production Example 1 was tested for hyaluronic acid production promoting action as follows.
ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）を、１０％ＦＢＳ含有α−ＭＥＭ培地を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を２．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように０．５％ＦＢＳ含有α−ＭＥＭで希釈した後、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。 Human normal skin fibroblasts (NB1RGB) were cultured using α-MEM medium containing 10% FBS, and then cells were collected by trypsin treatment. The collected cells were diluted with α-MEM containing 0.5% FBS to a cell density of 2.2 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well plate, and cultured overnight. .
培養終了後、０．５％ＦＢＳ含有α−ＭＥＭに溶解した試料溶液（試料１，試料濃度は下記表６を参照）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、３日間培養した。培養後、各ウェルの培地中のヒアルロン酸量を間接的ＥＬＩＳＡ法により測定した。測定結果から、下記式によりヒアルロン酸産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, 100 μL of a sample solution dissolved in 0.5% FBS-containing α-MEM (sample 1, see the following Table 6 for sample concentration) was added to each well and cultured for 3 days. After the culture, the amount of hyaluronic acid in the medium of each well was measured by an indirect ELISA method. From the measurement results, the hyaluronic acid production promotion rate (%) was calculated by the following formula.
ヒアルロン酸産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時のヒアルロン酸量」を表し、Ｂは「試料添加時のヒアルロン酸量」を表す。
結果を表６に示す。
Hyaluronic acid production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “the amount of hyaluronic acid at the time of sample addition”, and B represents “the amount of hyaluronic acid at the time of sample addition”.
The results are shown in Table 6.
表６に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）は、ヒアルロン酸産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 6, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) has a hyaluronic acid production promoting action.
〔試験例７〕一酸化窒素産生促進作用試験
製造例１で得られたマルツロシルアルギニン（試料１）について、以下のようにして一酸化窒素産生促進作用を試験した。
[Test Example 7] Nitric Oxide Production Promoting Action Test The marthulosyl arginine (sample 1) obtained in Production Example 1 was tested for nitric oxide production promoting action as follows.
ヒト正常皮膚微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）を、ヒト正常皮膚微小血管内皮細胞増殖培地（ＨｕＭｅｄｉａ−ＭｖＧ）を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞をアルギニン（ＮＯの基質）及びフェノールレッドフリーのＨｕＭｅｄｉａ−ＭｖＧ（特別培地）を用いて２．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるように希釈した後、９６ウェルプレートに０．２ｍＬずつ播種し、一晩培養した。 Human normal skin microvascular endothelial cells (HMVEC) were cultured using human normal skin microvascular endothelial cell growth medium (HuMedia-MvG), and then cells were collected by trypsin treatment. The collected cells were diluted with arginine (NO substrate) and phenol red-free HuMedia-MvG (special medium) to a cell density of 2.0 × 10 5 cells / mL, and then diluted to 0 in a 96-well plate. .2 mL seeded and cultured overnight.
培養終了後、培地を除去し、特別培地に溶解した試料溶液（試料１，試料濃度は下記表７を参照）を０．２ｍＬずつ添加し、さらに２４時間培養した。培養終了後、４００μＬのＰＢＳ（−）にて洗浄した後、２５ｍＭのアルギニン及び１０μＭのDiaminofluorescein-2を含む特別培地を０．２ｍＬずつ添加し、１分後に励起波長４９５ｎｍ、蛍光波長５１５ｎｍにおける蛍光強度を測定した。測定結果から、下記式により一酸化窒素（ＮＯ）産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, the medium was removed, and 0.2 mL each of the sample solution dissolved in the special medium (sample 1, refer to Table 7 below for the sample concentration) was added, and further cultured for 24 hours. After completion of the culture, the plate was washed with 400 μL of PBS (−), and then 0.2 mL of a special medium containing 25 mM arginine and 10 μM Diaminofluorescein-2 was added. After 1 minute, the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 495 nm and a fluorescence wavelength of 515 nm Was measured. From the measurement results, the nitric oxide (NO) production promotion rate (%) was calculated by the following formula.
ＮＯ産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時の蛍光強度」を表し、Ｂは「試料無添加時の蛍光強度」を表す。
結果を表７に示す。
NO production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “fluorescence intensity when a sample is added”, and B represents “fluorescence intensity when no sample is added”.
The results are shown in Table 7.
表７に示すように、マルツロシルアルギニン（試料１）は、優れた一酸化窒素産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 7, it was confirmed that marturosylarginine (sample 1) has an excellent nitric oxide production promoting action.
〔配合例１〕
下記組成の乳液を常法により製造した。
マルツロシルアルギニン（製造例１） ０．１ｇ
ホホバオイル ４．０ｇ
オリーブオイル ２．０ｇ
スクワラン ２．０ｇ
セタノール ２．０ｇ
モノステアリン酸グリセリル ２．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル（20E.O.） ２．５ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.） ２．０ｇ
黄杞エキス ０．１ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ｇ
イチョウ葉エキス ０．１ｇ
コンキオリン ０．１ｇ
オウバクエキス ０．１ｇ
カミツレエキス ０．１ｇ
１，３−ブチレングリコール ３．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ
香料 ０．０５ｇ
精製水 残部（全量を１００ｇとする）
[Formulation Example 1]
An emulsion having the following composition was produced by a conventional method.
Marutrosylarginine (Production Example 1) 0.1 g
Jojoba oil 4.0g
Olive oil 2.0g
Squalane 2.0g
Cetanol 2.0g
Glyceryl monostearate 2.0g
Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 2.5g
Oleic acid polyoxyethylene sorbitan (20E.O.) 2.0g
Twilight extract 0.1g
0.1g dipotassium glycyrrhizinate
Ginkgo biloba extract 0.1g
Conchiolin 0.1g
Oat extract 0.1g
Chamomile extract 0.1g
1,3-butylene glycol 3.0 g
Methyl paraoxybenzoate 0.15g
Fragrance 0.05g
Purified water remainder (total amount is 100 g)
〔配合例２〕
下記組成の化粧水を常法により製造した。
フルクトシルアルギニン（製造例２） ０．１ｇ
グリセリン ３．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ３．０ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.） ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ
クエン酸 ０．１ｇ
クエン酸ソーダ ０．１ｇ
油溶性甘草エキス ０．１ｇ
海藻エキス ０．１ｇ
キシロビオースミクスチャー ０．５ｇ
クジンエキス ０．１ｇ
香料 ０．０５ｇ
精製水 残部（全量を１００ｇとする）
[Formulation Example 2]
A lotion having the following composition was produced by a conventional method.
Fructosylarginine (Production Example 2) 0.1 g
Glycerin 3.0g
1,3-butylene glycol 3.0 g
Oleic acid polyoxyethylene sorbitan (20E.O.) 0.5g
Methyl paraoxybenzoate 0.15g
Citric acid 0.1g
Sodium citrate 0.1g
Oil soluble licorice extract 0.1g
Seaweed extract 0.1g
Xylobiose Mixture 0.5g
Kujin extract 0.1g
Fragrance 0.05g
Purified water remainder (total amount is 100 g)
本発明の抗炎症剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤及びシクロオキシゲナーゼ−２活性阻害剤は、各種炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善に、本発明の抗老化剤、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、ＩＶ型コラーゲン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤及びヒアルロン酸産生促進剤は、皮膚の老化症状の予防又は改善に、本発明の一酸化窒素産生促進剤は、血流障害の予防又は改善に有用である。 The anti-inflammatory agent, TNF-α production inhibitor and cyclooxygenase-2 activity inhibitor of the present invention are useful for the prevention, treatment or improvement of various inflammatory skin diseases, the anti-aging agent of the present invention, type I collagen production promoter, IV Type collagen production promoter, transglutaminase-1 production promoter and hyaluronic acid production promoter are used for the prevention or improvement of skin aging symptoms, and the nitric oxide production promoter of the present invention is used for the prevention or improvement of blood flow disorders. Useful.
Claims (10)
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