JP2010077109A

JP2010077109A - Heterocyclic compound and use of the same

Info

Publication number: JP2010077109A
Application number: JP2008303629A
Authority: JP
Inventors: Tomoyasu Ishikawa; 智康石川; Tomohiro Ohashi; 知洋大橋
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-08-28
Filing date: 2008-11-28
Publication date: 2010-04-08

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a heterocyclic compound showing a potent Raf inhibitory activity. <P>SOLUTION: This compound is expressed by formula (I) [wherein, each of substituting groups is specifically defined] or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、プロドラッグとして作用し得る複素環化合物およびその用途に関する。より詳細には、生体内で強力なＲａｆ阻害活性を発揮し、癌の予防・治療等に有用な複素環化合物に関する。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で、酵素による反応（例、酸化、還元、加水分解）や胃酸等による反応（例、加水分解）により、薬理作用を発揮する化合物に変換される化合物のことをいう。 The present invention relates to a heterocyclic compound that can act as a prodrug and use thereof. More specifically, the present invention relates to a heterocyclic compound that exhibits a strong Raf inhibitory activity in vivo and is useful for cancer prevention and treatment.
In the present specification, the term “prodrug” refers to its pharmacological action under physiological conditions in vivo by reaction with an enzyme (eg, oxidation, reduction, hydrolysis) or reaction with a gastric acid (eg, hydrolysis). Refers to a compound that is converted to a compound.

（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２、１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がなされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えば、Ｂ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは、高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆは、セリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆの存在が知られている。Ｒａｆは、Ｒａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性、変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物であれば、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。 (Background of the Invention)
Many cancer cell activities such as proliferation, metastasis, and invasion are caused by intracellular signaling from RTK: receptor tyrosine kinases (EGFR, HER2, etc.) activated by growth factor stimulation and mutation, The activation signal is transmitted downstream via the RAS protein. The Ras / Raf / MEK / ERK pathway is best known as the intracellular signal transduction pathway via Ras, and various cells such as cell proliferation, cell motility, mutation, and apoptosis (cell death) resistance are known. Deeply involved in function control.
In recent years, with the aim of blocking this pathway, inhibitors for growth factor receptors such as epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor gefitinib (trade name: Iressa), erlotinib (trade name: Tarceva) and human epidermal growth factor receptor Body type 2 (HER2) -inhibiting antibody trastuzumab (trade name: Herceptin) has been marketed and has been reported to be effective in the treatment of several cancers such as lung cancer and breast cancer. In addition, an inhibitory antibody bevacizumab (trade name: Avastin) of vascular endothelial growth factor (VEGF) has also been shown to inhibit VEGFR activation in tumor neovascular endothelial cells and exhibit an antitumor effect. When these drugs exhibit tumor growth-inhibiting action, they suppress the downstream signal transduction system through inhibition of receptor enzyme activity and receptor activation in the target cells of cancer and vascular endothelial cells. .
On the other hand, this Ras / Raf / MEK / ERK pathway is also well known to cause high frequency mutations in cancer. Ras gene has about 90% of pancreatic cancer, about 35% of non-small cell lung cancer, about 30% of liver cancer, etc. There have been many reports on the correlation between Ras mutation and malignant transformation of cancer.
In the Raf gene, an example has been reported in which B-Raf has an activation mutation in the kinase domain in cancer. B-Raf mutations, particularly V600E, are known to occur in various cancers, such as about 60% of all cases of malignant melanoma, about 30% of thyroid cancer, and about 15% of colon cancer. Yes. In particular, B-Raf (V600E) kinase has MEK phosphorylation activity approximately 13 times that of wild-type B-Raf kinase, and the activity of B-Raf is deeply involved in the growth of cancers having mutations in B-Raf. ing.
In these cancers, even if upstream growth factor receptor activity and Ras are inhibited, the signal transduction system after Raf kinase that is constitutively activated cannot be suppressed. In this case, since inhibition of downstream signals (Raf / MEK / ERK signal transduction system) cannot be expected, tumor growth inhibitory activity cannot be expected. For example, melanoma with a high frequency of B-Raf mutation is highly metastatic and has a survival rate of about 6% after 5 years, and no promising therapeutic agent currently exists.
Raf kinase is the most downstream molecule activated by mutation in the Ras / Raf / MEK / ERK pathway, and a compound that inhibits Raf activity is caused by mutation of growth factor receptor or overactivation by ligand stimulation. It is considered to be effective as a therapeutic agent for cancer caused by activating mutation of Ras or cancer caused by Ras.
Raf is a serine / threonine kinase and the presence of three isoforms A-Raf, B-Raf and c-Raf is known. Raf is activated by Ras and phosphorylates the downstream molecule MEK. The activated MEK further phosphorylates ERK, and a signal is transmitted further downstream. Among the three isoforms, B-Raf kinase has a very strong activity of phosphorylating MEK in the ground state, which is about 15 to 20 times that of A-Raf and c-Raf kinase activities. Also, in the process of activation, c-Raf must be phosphorylated at serine position 338 in the activation loop in order to obtain maximum activity (the same applies to A-Raf). It is known that the corresponding sequence is always phosphorylated and is more easily activated than A-Raf and c-Raf.
A compound that inhibits B-Raf kinase activity and mutant B-Raf kinase is considered to suppress cell growth particularly in cancer with a poor prognosis, and thus a cancer in which an inhibitor of growth factor receptor enzyme activity is ineffective. It becomes an effective cancer therapeutic drug.

Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（特許文献４）、イミダゾール誘導体（特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）、チアゾロピリジン誘導体（特許文献１６、１７）等が知られている。
国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット国際公開第９９／１０３２５号パンフレット国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット国際公開第２００６／０７１０３５号パンフレット国際公開第２００７／０５８４８２号パンフレットＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８ Examples of Raf inhibitors include sorafenib-related derivatives (Patent Literatures 1 to 3, Non-Patent Literature 1), benzylidene derivatives (Patent Literature 4), imidazole derivatives (Patent Literatures 5 to 8), and pyridylfuran derivatives (Patent Literatures 9 to 12). Benzazole derivatives (Patent Documents 13 to 15), thiazolopyridine derivatives (Patent Documents 16 and 17), and the like are known.
International Publication No. 2000/42012 Pamphlet International Publication No. 2000/41698 pamphlet International Publication No. 2002/62763 pamphlet WO99 / 10325 pamphlet International Publication No. 2002/94808 Pamphlet International Publication No. 2002/24680 Pamphlet International Publication No. 2001/66540 Pamphlet International Publication No. 2001/66539 Pamphlet International Publication No. 2003/22838 Pamphlet International Publication No. 2003/22837 Pamphlet International Publication No. 2003/22836 Pamphlet International Publication No. 2003/22833 Pamphlet International Publication No. 2003/082272 Pamphlet International Publication No. 2005/032548 Pamphlet International Publication No. 2007/030377 Pamphlet International Publication No. 2006/071035 Pamphlet International Publication No. 2007/058482 Pamphlet Current Pharmaceutical Design, 2000, 8, 2269-2278.

薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待できる。しかしながら、現状では、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。
特に、薬効成分の生体内への吸収性は、薬理作用の発現や強度、あるいは持続時間を左右する重要な要素であり、全ての医薬において、安定かつ良好な吸収性を有することが求められている。しかし、薬理作用を有する化合物には、難溶性等のために生体内への吸収性に乏しいものも多く、その吸収性が障害となり実用化に至らなかった化合物も多い。
従って、本発明の目的は、癌を予防・治療するために、生体内への吸収性に優れ、生体内で強力なＲａｆ阻害活性を発揮する、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。 A Raf inhibitor that is excellent in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other pharmaceuticals, safety, and stability can be expected to have excellent therapeutic effects. However, at present, no satisfactory product has been found in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other drugs, safety, and stability.
In particular, the absorption of medicinal ingredients into the living body is an important factor that affects the expression, strength, or duration of pharmacological action, and all pharmaceuticals are required to have stable and good absorbability. Yes. However, many compounds having a pharmacological action have poor absorbability in the living body due to poor solubility and the like, and many compounds have not been put to practical use because of their impediments to absorbability.
Accordingly, it is an object of the present invention to provide a compound that is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product that exhibits excellent in vivo absorption and exhibits strong Raf inhibitory activity in vivo in order to prevent and treat cancer. .

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が、プロドラッグとして作用することで、生体内への吸収性に優れ、生体内で優れたＲａｆ阻害活性を有することなどを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式： As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention have a compound represented by the following formula or a salt thereof that acts as a prodrug, and thus has excellent absorbability in vivo and is excellent in vivo. The present inventors have found that they have Raf inhibitory activity and have completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
[1] Formula:

［式中、
Ｒ^１は、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｒ^２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ^３−を示し；
Ｙは、−ＮＲ^４−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ^４−を示し；
Ｚ^１およびＺ^２は、
(1)Ｚ^１が−ＮＲ^５−であり、かつＺ^２が＝Ｎ−であるか、または
(2)Ｚ^１が−Ｎ＝であり、かつＺ^２が−ＮＲ^５−であり；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ同一または異なって、
(1)水素原子、
(2)Ｃ_１−３アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(7)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(8)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(10)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(12)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(14)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または
(16)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
を示し；そして
環Ａは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、以下の組み合わせを除く：
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつ
Ｒ^５が水素原子である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩；
〔２〕式 [Where:
R ¹ represents acyl or a cyclic group which may have a substituent;
R ² represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent;
X represents —O— or —NR ³ —;
Y represents —NR ⁴ —CO— or —CO—NR ⁴ —;
Z ¹ and Z ² are
(1) Z ¹ is —NR ⁵ — and Z ² is ═N—, or
(2) Z ¹ is —N═ and Z ² is —NR ⁵ —;
R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different,
(1) hydrogen atom,
(2) C _1-3 alkyl,
(3) -CO-C _1-6 alkyl,
(4) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(5) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(6) -CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(7) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
_{(8) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl,
(9) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(10) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(11) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(12) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(13) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(14) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(15) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl or,
(16) represents —CO—N (C _1-6 alkyl) -C _1-3 alkylene-O—CO—O—C _3-6 cycloalkyl; and ring A may further have a substituent. Shows a good ring.
Except for the following combinations:
X is —O—, —NH— or —N (CH ₃ ) —,
Y is —NH—CO— or —CO—NH—, and R ⁵ is a hydrogen atom. ]
Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I));
[2] Formula

（式中の各記号は、上記〔１〕と同意義を示す。）で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕式 (Each symbol in the formula represents the same meaning as in the above [1].) The compound according to the above [1];
[3] Formula

（式中の各記号は、上記〔１〕と同意義を示す。）で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬；
〔５〕Ｒａｆ阻害薬である上記〔４〕記載の医薬；
〔６〕癌の予防・治療薬である上記〔４〕記載の医薬；
〔７〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法；
〔８〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
〔９〕Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用；
〔１０〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。 (Each symbol in the formula represents the same meaning as in the above [1].) The compound according to the above [1];
[4] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above;
[5] The medicament of the above-mentioned [4], which is a Raf inhibitor;
[6] The medicament according to [4] above, which is a prophylactic / therapeutic agent for cancer;
[7] A method for inhibiting Raf, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] above to a mammal;
[8] A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] above to a mammal;
[9] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a Raf inhibitor;
[10] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a preventive / therapeutic agent for cancer.

化合物（Ｉ）またはその塩（本明細書中、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は、プロドラッグとして作用することで、生体内への吸収性に優れ、生体内で優れたＲａｆ阻害活性（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性）を発揮するので、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。 Compound (I) or a salt thereof (in this specification, sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) acts as a prodrug and is excellent in absorbability in vivo and excellent in vivo. Since it exhibits Raf inhibitory activity (particularly B-Raf inhibitory activity), it is possible to provide clinically useful preventive / therapeutic agents for cancer, cancer growth inhibitors, and cancer metastasis inhibitors.

（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ_１−３アルキル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを示す。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。 (Detailed description of the invention)
The present invention is described in detail below.
In the present specification, “halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
In the present specification, “C _1-3 alkyl” represents methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
In the present specification, “C _1-6 alkyl” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
In the present specification, “C _2-6 alkenyl” refers to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
In the present specification, “C _2-6 alkynyl” refers to, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
In the present specification, “C _3-8 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
In the present specification, “C _3-8 cycloalkenyl” refers to, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
In the present specification, “C _6-10 aryl” represents, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.

本明細書中、「アシル」としては、例えば、
(1)ホルミル、
(2)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、
(3)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル、
(4)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル、
(5)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル、
(6)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル−カルボニル、
(7)置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、
(8)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(9)カルボキシル、
(10)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、
(17)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、
(18)置換基を有していてもよいカルバモイル、
等が挙げられる。 In the present specification, as "acyl", for example,
(1) Formyl,
(2) an optionally substituted C _1-6 alkyl-carbonyl,
(3) an optionally substituted C _2-6 alkenyl-carbonyl,
(4) an optionally substituted C _2-6 alkynyl-carbonyl,
(5) C _3-8 cycloalkyl-carbonyl _optionally having substituent (s),
(6) C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl _optionally having substituent (s),
(7) C _6-10 aryl-carbonyl _optionally having substituent (s),
(8) optionally substituted heterocycle-carbonyl,
(9) carboxyl,
(10) an optionally substituted C _1-6 alkyloxy-carbonyl,
(11) an optionally substituted C _2-6 alkenyloxy-carbonyl,
(12) C _2-6 alkynyloxy-carbonyl optionally having substituent (s),
(13) an optionally substituted C _3-8 cycloalkyloxy-carbonyl,
(14) an optionally substituted C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl,
(15) C _3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl _optionally having substituent (s),
(16) an optionally substituted C _6-10 aryloxy-carbonyl,
(17) Heterocyclic-oxy-carbonyl optionally having substituent (s),
(18) an optionally substituted carbamoyl,
Etc.

上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル」の「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル」の「置換基」としては、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _1-6 alkyl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _1-6 alkyl-carbonyl” means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl , Sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
Examples of the “substituent” of the “C _1-6 alkyl-carbonyl _optionally having substituent (s)” include substituents selected from the following substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

（置換基Ａ群）
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル；
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_６−１０アリール；
(7)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ）；
(8)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル−オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
(13)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−オキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ）；
(14)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−オキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ）；
(15)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−オキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ）；
(16)モノＣ_１−６アルキル−アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）；
(17)ジＣ_１−６アルキル−アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル）；
(18)モノＣ_１−６アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
(19)ジＣ_１−６アルキル−アミノカルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
(20)ホルミル； (Substituent group A)
(1) a halogen atom;
(2) Cyano;
(3) Nitro;
(4) hydroxy;
(5) C _3-8 cycloalkyl _optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano;
(6) C _6-10 aryl _optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano;
(7) C _1-6 alkyl-oxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy) optionally having 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and cyano );
(8) C _2-6 alkenyloxy (eg, ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(9) C _2-6 alkynyloxy (eg, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(10) C _3-8 cycloalkyl-oxy (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(11) C _3-8 cycloalkenyloxy (eg, cyclopropenyloxy, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(12) C _6-10 aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy) _optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(13) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-oxy which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentyl) Methyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy);
(14) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-oxy _optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopentenylmethyloxy, cyclohexenylmethyloxy, cyclohexenylethyloxy, cyclo Hexenylpropyloxy);
(15) C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-oxy (eg, phenylmethyloxy, phenylethyloxy) _optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(16) Mono C _1-6 alkyl-aminosulfonyl (eg, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl);
(17) DiC _1-6 alkyl-aminosulfonyl (eg, dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl);
(18) Mono C _1-6 alkyl-aminocarbonyl (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl);
(19) DiC _1-6 alkyl-aminocarbonyl (eg, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl);
(20) formyl;

(21)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル)；
(22)Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
(23)Ｃ_２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(24)Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(25)Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(26)Ｃ_６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(27)Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
(28)Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
(29)Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
(30)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(31)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(32)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
(33)Ｃ_１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)；
(34)Ｃ_２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(35)Ｃ_２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル）；
(36)Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(37)Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(38)Ｃ_６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(39)Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(40)Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）； (21) C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl);
(22) C _2-6 alkenyl-carbonyl (eg, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl);
(23) C _2-6 alkynyl-carbonyl (eg, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl);
(24) C _3-8 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl);
(25) C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl (eg, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl);
(26) C _6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl);
(27) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclopropylethylcarbonyl, cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, cyclohexylethylcarbonyl);
(28) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, cyclopentenylmethylcarbonyl, cyclohexenylmethylcarbonyl, cyclohexenylethylcarbonyl, cyclohexenylpropylcarbonyl);
(29) C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, phenylethylcarbonyl);
(30) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle-carbonyl (eg, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl) , Imidazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl);
(31) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-carbonyl (eg, benzofurylcarbonyl, isobenzofurylcarbonyl, benzothienylcarbonyl, isobenzothienylcarbonyl, indolylcarbonyl, isoindolylcarbonyl, 1H-indazolyl) Carbonyl, benzimidazolylcarbonyl, benzoxazolylcarbonyl);
(32) 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic-carbonyl (eg, oxiranylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, oxetanylcarbonyl, thietanylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, tetrahydrofuryl) Carbonyl, thiolanylcarbonyl, piperidinylcarbonyl);
(33) C _1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl);
(34) C _2-6 alkenylsulfonyl (eg, ethenylsulfonyl, propenylsulfonyl);
(35) C _2-6 alkynylsulfonyl (eg, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl);
(36) C _3-8 cycloalkylsulfonyl (eg, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl);
(37) C _3-8 cycloalkenylsulfonyl (eg, cyclopropenylsulfonyl, cyclobutenylsulfonyl);
(38) C _6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl);
(39) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-sulfonyl (eg, cyclopropylmethylsulfonyl);
(40) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-sulfonyl (eg, cyclopentenylmethylsulfonyl);

(41)Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−スルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
(42)５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(43)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル）；
(44)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(45)アミノ；
(46)モノＣ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ）；
(47)ジＣ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ）；
(48)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）；
(49)モノ（Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(50)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ_６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
(51)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
(52)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ）；
(53)モノ（３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ）；
(54)チオール；
(55)Ｃ_１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル)；
(56)Ｃ_２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(57)Ｃ_２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル）；
(58)Ｃ_３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(59)Ｃ_３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(60)Ｃ_６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル）； (41) C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-sulfonyl (eg, benzylsulfonyl);
(42) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle-sulfonyl (eg, furylsulfonyl, thienylsulfonyl, pyridylsulfonyl);
(43) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-sulfonyl (eg, benzofurylsulfonyl, isobenzofurylsulfonyl);
(44) 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic-sulfonyl (eg, oxiranylsulfonyl, azetidinylsulfonyl);
(45) amino;
(46) Mono C _1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino);
(47) DiC _1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino);
(48) Mono (C _1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino) optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(49) mono (C _3-8 cycloalkyl - carbonyl) amino (e.g., cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonyl amino, cyclopentylamino carbonylamino, cyclohexylcarbonylamino);
(50) mono (C _6-10 aryl-carbonyl) amino (eg, benzoylamino) _optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(51) mono (5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic-carbonyl) amino (eg, furylcarbonylamino, thienylcarbonylamino, pyrrolylcarbonylamino, oxazolylcarbonylamino, isoxazolylcarbonylamino, Thiazolylcarbonylamino, isothiazolylcarbonylamino, imidazolylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino);
(52) Mono (8-12 membered fused aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, benzofurylcarbonylamino, isobenzofurylcarbonylamino, benzothienylcarbonylamino, isobenzothienylcarbonylamino);
(53) Mono (3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic-carbonyl) amino (eg, oxiranylcarbonylamino, azetidinylcarbonylamino, oxetanylcarbonylamino);
(54) Thiol;
(55) C _1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl, ethylsulfanyl);
(56) C _2-6 alkenylsulfanyl (eg, ethenylsulfanyl, propenylsulfanyl);
(57) C _2-6 alkynylsulfanyl (eg, ethynylsulfanyl, propynylsulfanyl, butynylsulfanyl, pentynylsulfanyl, hexynylsulfanyl);
(58) C _3-8 cycloalkylsulfanyl (eg, cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl);
(59) C _3-8 cycloalkenylsulfanyl (eg, cyclopropenylsulfanyl, cyclobutenylsulfanyl);
(60) C _6-10 arylsulfanyl (eg, phenylsulfanyl);

(61)Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−スルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(62)Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−スルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(63)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(64)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(65)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル）；
(66)５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(67)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(68)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
(69)オキソ；
(70)Ｃ_１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(71)Ｃ_２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(72)Ｃ_２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル）；
(73)Ｃ_３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(74)Ｃ_３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(75)Ｃ_６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
(76)Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(77)Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(78)モノＣ_１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
(79)ジＣ_１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
(80)カルボキシ； (61) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-sulfanyl (eg, cyclopropylmethylsulfanyl);
(62) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-sulfanyl (eg, cyclopentenylmethylsulfanyl);
(63) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl);
(64) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl);
(65) 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic group (eg, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl);
(66) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic-oxy (eg, furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyridyl) Oxy, pyrazolyloxy);
(67) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-oxy (eg, benzofuryloxy, isobenzofuryloxy, benzothienyloxy, isobenzothienyloxy, indolyloxy, isoindolyloxy, 1H-indazolyl) Oxy, benzimidazolyloxy, benzoxazolyloxy);
(68) 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic-oxy (eg, oxiranyloxy, azetidinyloxy, oxetanyloxy, thietanyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuryloxy, Thiolanyloxy, piperidinyloxy);
(69) Oxo;
(70) C _1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl);
(71) C _2-6 alkenylsulfinyl (eg, ethenylsulfinyl, propenylsulfinyl);
(72) C _2-6 alkynylsulfinyl (eg, ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl, butynylsulfinyl, pentynylsulfinyl, hexynylsulfinyl);
(73) C _3-8 cycloalkylsulfinyl (eg, cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl);
(74) C _3-8 cycloalkenylsulfinyl (eg, cyclopropenylsulfinyl, cyclobutenylsulfinyl);
(75) C _6-10 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl);
(76) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-sulfinyl (eg, cyclopropylmethylsulfinyl);
(77) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-sulfinyl (eg, cyclopentenylmethylsulfinyl);
(78) Mono C _1-6 alkyl-aminothiocarbonyl (eg, methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, propylaminothiocarbonyl);
(79) DiC _1-6 alkyl-aminothiocarbonyl (eg, dimethylaminothiocarbonyl, diethylaminothiocarbonyl, dipropylaminothiocarbonyl);
(80) carboxy;

(81)Ｃ_１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）；
(82)Ｃ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(83)Ｃ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(84)Ｃ_３−８シクロアルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(85)Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(86)Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(87)Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(88)Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；および
(89)Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）
からなる置換基群。 (81) C _1-6 alkyl-oxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(82) C _2-6 alkenyloxy - carbonyl (e.g., ethenyl oxycarbonyl, propenyloxy carbonyl, butenyl butyloxycarbonyl, hexenyl Le oxycarbonyl pentenyloxy carbonyl to,);
(83) C _2-6 alkynyloxy-carbonyl (eg, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl);
(84) C _3-8 cycloalkyl-oxy-carbonyl (eg, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl);
(85) C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl (eg, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclopentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl);
(86) C _6-10 aryloxy-carbonyl (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl);
(87) C _3-8 cycloalkyl-C _1-6 alkyl-oxy-carbonyl (eg, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclopropylethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, Cyclohexylethyloxycarbonyl);
(88) C _3-8 cycloalkenyl-C _1-6 alkyl-oxy-carbonyl (eg, cyclopentenylmethyloxycarbonyl, cyclohexenylmethyloxycarbonyl, cyclohexenylethyloxycarbonyl, cyclohexenylpropyloxycarbonyl);
(89) C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-oxy-carbonyl (eg, phenylmethyloxycarbonyl, phenylethyloxycarbonyl)
Substituent group consisting of

上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル」の「Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _2-6 alkenyl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _2-6 alkenyl-carbonyl” means, for example, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl. Etc.
Examples of the “substituent” of the above-mentioned “C _2-6 alkenyl-carbonyl _optionally having substituent (s)” include substituents selected from Substituent group A, and the number of substituents may be any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル」の「Ｃ_２−６アルキニル−カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _2-6 alkynyl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _2-6 alkynyl-carbonyl” means, for example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynyl. Carbonyl etc. are shown.
Examples of the “substituent” of the above “optionally substituted C _2-6 alkynyl-carbonyl” include substituents selected from the above-mentioned substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル」の「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _3-8 cycloalkyl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkyl-carbonyl” includes, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like are shown.
The “substituent” of the above-mentioned “C _3-8 cycloalkyl-carbonyl _optionally having substituent (s)” may have (1) 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano. Good C _1-6 alkyl and (2) substituents selected from the substituent group A can be mentioned. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl” means, for example, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclo Hexenylcarbonyl, cycloheptenylcarbonyl, cyclooctenylcarbonyl and the like are shown.
The “substituent” of the above-mentioned “C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl _optionally having substituent (s)” may have (1) 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano. Good C _1-6 alkyl and (2) Substituents selected from Substituent group A (excluding oxo) are mentioned. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _6-10 aryl-carbonyl” in the above “optionally substituted C _6-10 aryl-carbonyl” refers to, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
The “substituent” of the “optionally substituted C _6-10 aryl-carbonyl” may have 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and cyano. And C _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環−カルボニルの場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “heterocycle” of the above-mentioned “heterocycle optionally having substituent-carbonyl” is, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, Oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole), (2) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole), (3) 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine), etc. Indicates.
As the “substituent” of the above-mentioned “heterocycle-carbonyl optionally having substituent (s)”, (1) C ₁ -C ₁ optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano ₆ alkyl, and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A (however, in the case of aromatic heterocyclic-carbonyl, excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_１−６アルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _1-6 alkyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _1-6 alkyloxy-carbonyl” means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy Examples thereof include carbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
Examples of the “substituent” of the “C _1-6 alkyloxy-carbonyl _optionally having substituent (s)” include substituents selected from the above-mentioned substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _2-6 alkenyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _2-6 alkenyloxy-carbonyl” includes, for example, ethenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, Pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl and the like are shown.
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted C _2-6 alkenyloxy-carbonyl” include substituents selected from the above-mentioned substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _2-6 alkynyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _2-6 alkynyloxy-carbonyl” means, for example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentyl Nyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl, etc. are shown.
Examples of the “substituent” of the “C _2-6 alkynyloxy-carbonyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxy Examples thereof include carbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl and the like.
The “substituent” of the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” has (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano. And C _1-6 alkyl, and (2) a substituent selected from the above substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclo Pentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl, cycloheptenyloxycarbonyl, cyclooctenyloxycarbonyl and the like are shown.
The “substituent” of the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” includes (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano. And C _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropynyloxycarbonyl, cyclobutynyloxycarbonyl, cyclo Examples include pentynyloxycarbonyl, cyclohexynyloxycarbonyl, cycloheptynyloxycarbonyl, cyclooctynyloxycarbonyl, and the like.
The “substituent” in the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” has (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano. And C _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “C _6-10 aryloxy-carbonyl” in the above “optionally substituted C _6-10 aryloxy-carbonyl” means, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl. Etc.
The “substituent” of the above-mentioned “C _6-10 aryloxy-carbonyl _optionally having substituent (s)” may have (1) 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano. Good C _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above substituent group A (excluding oxo) are mentioned. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環−オキシ−カルボニルの場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “heterocycle” of the above-mentioned “optionally substituted heterocycle-oxy-carbonyl” is, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole), (2) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, iso Indole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole), (3) 3-8 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine) ) Etc.
As the “substituent” of the above-mentioned “heterocycle-oxy-carbonyl optionally having substituent (s)”, C (1) optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A (however, in the case of aromatic heterocyclic-oxy-carbonyl, excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、以下から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイルを示す：
(1)シアノ、
(2)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、
(3)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル、
(4)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル、
(5)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
(6)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル、
(7)置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール、
(8)置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）、
(9)ホルミル、
(10)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(17)カルボキシル、
(18)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル、
(19)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル、
(20)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル、
(21)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(23)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(24)置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、および
(25)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル。 The above “optionally substituted carbamoyl” refers to carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the following:
(1) cyano,
(2) C _1-6 alkyl which may have a substituent,
(3) C _2-6 alkenyl which may have a substituent,
(4) C _2-6 alkynyl which may have a substituent,
(5) an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl,
(6) C _3-8 cycloalkenyl which may have a substituent,
(7) C _6-10 aryl _optionally having substituent (s),
(8) a heterocyclic group which may have a substituent (however, having a bond at a carbon atom),
(9) Formyl,
(10) an optionally substituted C _1-6 alkyl-carbonyl,
(11) an optionally substituted C _2-6 alkenyl-carbonyl,
(12) C _2-6 alkynyl-carbonyl optionally having substituent (s),
(13) an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl-carbonyl,
(14) C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl _optionally having substituent (s),
(15) an optionally substituted C _6-10 aryl-carbonyl,
(16) optionally substituted heterocycle-carbonyl,
(17) carboxyl,
(18) an optionally substituted C _1-6 alkyloxy-carbonyl,
(19) an optionally substituted C _2-6 alkenyloxy-carbonyl,
(20) C _2-6 alkynyloxy-carbonyl optionally having substituent (s),
(21) an optionally substituted C _3-8 cycloalkyloxy-carbonyl,
(22) an optionally substituted C _3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl,
(23) C _3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl _optionally having substituent (s),
(24) an optionally substituted C _6-10 aryloxy-carbonyl, and
(25) Heterocyclic-oxy-carbonyl optionally having substituent (s).

上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル」、および「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル」の「置換基」としては、各々、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The "optionally substituted C _1-6 alkyl", "optionally C _2-6 alkenyl optionally having substituent (s)", and "optionally substituted C _2-6 Examples of the “substituent” of “alkynyl” include substituents selected from the above-mentioned Substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 As the “substituent” of the above-mentioned “C _3-8 cycloalkyl _optionally having substituent (s)”, (1) C 1-3 optionally having a substituent selected from a halogen atom and cyano _1-6 alkyl and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A are mentioned, and the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but preferably 1 to 5, more preferably 1 Or three. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “substituent” of the above “optionally substituted C _3-8 cycloalkenyl” is (1) C 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano. _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 As the “substituent” of the above “optionally substituted C _6-10 aryl”, (1) C ₁ optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano _-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、後述の「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」で例示する、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）および非芳香族複素環基のうち、炭素原子に結合手を有するものが挙げられる。 The “heterocyclic group which may have a substituent (however, having a bond at a carbon atom)” is a “cyclic group” of the “cyclic group which may have a substituent” described later. Of the aromatic heterocyclic groups (eg, monocyclic aromatic heterocyclic groups, condensed aromatic heterocyclic groups) and non-aromatic heterocyclic groups exemplified, those having a bond on the carbon atom are exemplified.

上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 As the “substituent” of the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (s) having a bond at a carbon atom”, 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atom and cyano are used. And C _1-6 alkyl which may be present, and (2) substituents selected from the above-mentioned substituent group A (excluding oxo in the case of an aromatic heterocyclic ring). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

上記「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」および「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」としては、各々、アシルとして例示したものが挙げられる。 The above “optionally substituted C _1-6 alkyl-carbonyl”, “optionally substituted C _2-6 alkenyl-carbonyl”, “optionally substituted C _“2-6 alkynyl-carbonyl”, “optionally substituted C _3-8 cycloalkyl-carbonyl”, “optionally substituted C _3-8 cycloalkenyl-carbonyl”, “substituted” C _6-10 aryl-carbonyl which may have a group ”,“ heterocyclic-carbonyl which may have a substituent ”,“ C _1-6 alkyloxy which may have a substituent ” Carbonyl ”,“ optionally substituted C _2-6 alkenyloxy-carbonyl ”,“ optionally substituted C _2-6 alkynyloxy-carbonyl ”,“ substituted ” C _3-8 cycloal Kiruokishi - carbonyl "," optionally substituted C _3-8 cycloalkenyloxy - carbonyl "," optionally substituted C _3-8 cycloalkynyl oxy - carbonyl "," substituent Examples of “C _6-10 aryloxy-carbonyl _optionally having a substituent” and “heterocyclic-oxy-carbonyl _optionally having substituent” include those exemplified as acyl.

本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基、これらの縮合環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ_６−１０アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。 In the present specification, the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic aromatic heterocyclic group) , Condensed aromatic heterocyclic groups), non-aromatic cyclic hydrocarbon groups, non-aromatic heterocyclic groups, and condensed ring groups thereof.
Examples of the aromatic hydrocarbon group include C _6-10 aryl. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.

単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。 Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and the like are included.
Specific examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl) ), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3- Pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, -Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1, 2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazi Le (e.g., 1,3,5-triazin-2-yl), and the like.

縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ_６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。 The condensed aromatic heterocyclic group contains, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms A group in which a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the like are condensed with C _6-10 aryl; a group in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed with each other Can be mentioned.
Specific examples of the condensed aromatic heterocyclic group include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl ( Examples, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benz Oxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-5-yl), indolyl (eg, indole-1- , Indol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H- Imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), benzisoxazolyl (eg, 3-benz Isoxazolyl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl ), Pyrazo Thienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b] thiophen-2-yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl) Etc.

非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、Ｃ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、Ｃ_３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル））等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic cyclic hydrocarbon group include cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl and the like, each of which may be condensed with a benzene ring.
Specific examples of the non-aromatic cyclic hydrocarbon group include C _3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl), C _3-8 cycloalkenyl (eg, cyclo Propenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl), C _4-10 cycloalkadienyl (eg, cyclobutadienyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, Cyclononadienyl, cyclodecadienyl), condensed ring groups obtained by condensing these groups with a benzene ring (eg, indanyl (eg, 1-indanyl)), tetrahydronaphthyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydro) Naphthalen-1-yl), fluorenyl Example 9-fluorenyl)) and the like.

非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic heterocyclic group include a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group.
Specific examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl (eg, 2-oxiranyl), azetidinyl (eg, 2-azetidinyl), oxetanyl (eg, 2-oxetanyl), thietanyl (eg, 2-thietanyl), Pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), tetrahydrofuryl (eg, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl), thiolanyl (eg, 2-thiolanyl), piperidinyl (eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thianyl (eg, 2-thianyl), morpholinyl (eg, , 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl , Thiomorpholinyl (eg, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 4-thiomorpholinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), azepanyl (eg, 2-azepanyl), oxepanyl (eg, 2-oxepanyl), thiepanyl (Eg, 2-thiepanyl), oxazepanyl (eg, 1,4-oxazepan-5-yl), thiazepanyl (eg, 1,4-thiazepan-5-yl), azocanyl (eg, 2-azocanyl), oxocanyl (eg, , 2-oxocanyl), thiocanyl (eg, 2-thiocanyl), oxazocanyl (eg, 1,4-oxazocan-5-yl), thiazocanyl (eg, 1,4-thiazocan-5-yl), dioxinyl (eg, 2) -Dioxynyl) and the like.

本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香環基の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the “substituent” of “optionally substituted cyclic group” is (1) C 1 -C 3 optionally having a substituent selected from a halogen atom and cyano. _1-6 alkyl, and (2) substituents selected from the above substituent group A (however, in the case of an aromatic ring group, oxo is excluded). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とは、例えば、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールを示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、Ｃ_２−６アルキニル（例、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the “aromatic hydrocarbon group _optionally having substituent (s)” represents, for example, C _6-10 aryl _optionally having substituent (s).
As the “substituent” of the above-mentioned “C _6-10 aryl _optionally having substituent (s)”, a substituent selected from (1) a halogen atom, C _2-6 alkynyl (eg, ethynyl) and cyano is 1 _{Or a} C _1-6 alkyl which may have 3 and a substituent selected from (2) substituent group A (excluding oxo). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

以下、化合物（Ｉ）について詳説する。
Ｒ^１は、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ^１としては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、
(2)置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル、
(3)置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル、または
(4)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル
が好ましい。
とりわけ、Ｒ^１としては、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）が好ましい。 Hereinafter, the compound (I) will be described in detail.
R ¹ represents acyl or a cyclic group which may have a substituent.
R ¹ is preferably acyl,
(1) an optionally substituted C _1-6 alkyl-carbonyl,
(2) an optionally substituted C _2-6 alkenyl-carbonyl,
(3) C _3-8 cycloalkyl-carbonyl which may have a substituent, or
(4) Heterocyclic-carbonyl which may have a substituent is preferable.
In particular, R ¹ is preferably C _3-8 cycloalkyl-carbonyl (particularly cyclopropylcarbonyl).

Ｒ^２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ^２としては、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールが好ましく、なかでも、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。 R ² represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
As R ² , C _6-10 aryl _optionally having substituent (s) is preferable,
(1) Halogen atoms (eg, chlorine atoms),
(2) C _3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having cyano, and
(3) C _1-6 alkyl (eg, methyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
Good C _6-10 aryl optionally having 1 or 2 substituents selected from (especially phenyl) being preferred.

Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ^３−を示す。
ここで、Ｒ^３は、
(1)水素原子、あるいは、
以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す：
（置換基Ｂ群）
(2)Ｃ_１−３アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(7)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(8)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(10)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(12)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(14)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、および
(16)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる置換基群。 X represents —O— or —NR ³ —.
Where R ³ is
(1) hydrogen atom, or
A substituent selected from the following substituent group B is shown:
(Substituent group B)
(2) C _1-3 alkyl,
(3) -CO-C _1-6 alkyl,
(4) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(5) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(6) -CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(7) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
_{(8) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl,
(9) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(10) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(11) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(12) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(13) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(14) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(15) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl, and
(16) A substituent group consisting of —CO—N (C _1-6 alkyl) -C _1-3 alkylene-O—CO—O—C _3-6 cycloalkyl.

置換基Ｂ群において、「Ｃ_１−３アルキル」は、メチルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ_１−３アルキレン」とは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−等を示し、なかでも、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２−および−（ＣＨ_２）_３−が好ましい。
上記置換基Ｂ群は、プロドラッグとして作用するために有用である。 In the substituent group B, “C _1-3 alkyl” is preferably methyl.
In the substituent group B, “C _1-6 alkyl” is preferably methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl.
In the substituent group B, “C _3-6 cycloalkyl” is preferably cyclopropyl and cyclohexyl.
In the substituent group B, “C _1-3 alkylene” is —CH ₂ —, —CH (CH ₃ ) —, — (CH ₂ ) ₂ —, —CH (CH ₃ ) —CH ₂ —, —CH. _2- CH (CH ₃ ) —, — (CH ₂ ) ₃ — and the like are shown, among which —CH ₂ —, —CH (CH ₃ ) —, — (CH ₂ ) ₂ — and — (CH ₂ ) ₃ -Is preferred.
The above substituent group B is useful for acting as a prodrug.

Ｘとしては、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−が好ましく、なかでも−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−が好ましい。 X is preferably —O—, —NH— or —N (CH ₃ ) —, more preferably —O— or —N (CH ₃ ) —.

Ｙは、−ＮＲ^４−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ^４−を示す。
ここで、Ｒ^４は、
(1)水素原子、または(2)上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す。 Y represents —NR ⁴ —CO— or —CO—NR ⁴ —.
Where R ⁴ is
(1) A hydrogen atom, or (2) a substituent selected from the above-mentioned substituent group B.

Ｙとしては、−ＮＲ^４−ＣＯ−が好ましい。 Y is preferably —NR ⁴ —CO—.

Ｚ^１およびＺ^２は、
（１）Ｚ^１が−ＮＲ^５−であり、かつＺ^２が＝Ｎ−であるか、または
（２）Ｚ^１が−Ｎ＝であり、かつＺ^２が−ＮＲ^５−である。
換言すれば、１つの実施形態において、式（Ｉ）は、 Z ¹ and Z ² are
(1) Z ¹ is —NR ⁵ — and Z ² is ═N—, or (2) Z ¹ is —N═ and Z ² is —NR ⁵ —.
In other words, in one embodiment, formula (I) is

（各記号は、上記と同意義を示す）であり、
別の実施形態において、式（Ｉ）は、 (Each symbol has the same meaning as above),
In another embodiment, formula (I) is:

（各記号は、上記と同意義を示す）である。 (Each symbol has the same meaning as above).

ここで、Ｒ^５は、(1)水素原子、または(2)上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す。 Here, R ⁵ represents (1) a hydrogen atom, or (2) a substituent selected from the above substituent group B.

１つの好適な実施形態では、
式（Ｉ）において、
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；
Ｙが、−ＮＲ^４−ＣＯ−であり（ここで、Ｒ^４は、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基である）；かつ
Ｒ^５が、水素原子である。 In one preferred embodiment,
In formula (I):
X is —O— or —N (CH ₃ ) —;
Y is —NR ⁴ —CO— (wherein R ⁴ is a substituent selected from the above substituent group B); and R ⁵ is a hydrogen atom.

別の好適な実施形態では、
式（Ｉ）において、
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−であり；かつ
Ｒ^５が、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基である。 In another preferred embodiment,
In formula (I):
X is —O— or —N (CH ₃ ) —;
Y is —NH—CO—; and R ⁵ is a substituent selected from the above substituent group B.

本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい環を示す。
該「環」とは、（１）芳香族炭化水素環、（２）単環式芳香族複素環、（３）縮合芳香族複素環、（４）非芳香族環状炭化水素環、（５）非芳香族複素環、（６）これらの縮合環等が挙げられる。 In the present specification, the “ring optionally having a substituent” represented by ring A represents a ring which may have a substituent other than the substituent shown in the formula.
The “ring” means (1) an aromatic hydrocarbon ring, (2) a monocyclic aromatic heterocyclic ring, (3) a condensed aromatic heterocyclic ring, (4) a non-aromatic cyclic hydrocarbon ring, (5) Non-aromatic heterocyclic rings, (6) condensed rings thereof, and the like can be mentioned.

該「芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。 Examples of the “aromatic hydrocarbon ring” include a benzene ring and a naphthalene ring.

該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。 The “monocyclic aromatic heterocycle” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 4 to 4 groups.
Specific examples include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, and triazole.

該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等と、芳香族炭化水素環等が縮合した縮合芳香族複素環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合した縮合芳香族複素環等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、具体的には、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等が挙げられる。 Examples of the “fused aromatic heterocycle” include 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles and the like, condensed aromatic heterocycles condensed with aromatic hydrocarbon rings, etc .; the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles are condensed with each other And condensed aromatic heterocycles.
Specific examples of the “fused aromatic heterocycle” include quinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, benzine. Examples include isoxazole, benzotriazole, pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, and pyrazolotriazine.

該「非芳香族環状炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられる。
該「非芳香族環状炭化水素環」として具体的には、Ｃ_３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ_３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ_４−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）、これらの環とベンゼン環とが縮合した縮合環（例、インダン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等）等が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic cyclic hydrocarbon ring” include cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene and the like, which may be condensed with a benzene ring, respectively.
Specific examples of the “non-aromatic cyclic hydrocarbon ring” include C _3-8 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane), C _3-8 cycloalkene (eg, , Cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene), C _4-10 cycloalkadiene (eg, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, cyclononadiene, cyclodecadiene), Examples include condensed rings in which these rings and benzene rings are condensed (eg, indane, tetrahydronaphthalene, fluorene, etc.).

該「非芳香族複素環」としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic heterocycle” include 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocycle.
Specific examples of the “non-aromatic heterocycle” include oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, azepan, oxepane, thiepan, oxazepan, and thiazepan. It is done.

環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、芳香環の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The “substituent” of the “ring optionally having substituent (s)” represented by ring A is (1) optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano. And a substituent selected from C _1-6 alkyl and (2) Substituent group A (excluding oxo in the case of an aromatic ring). The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

環Ａとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ_１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環が好ましい。 As ring A, an optionally substituted benzene ring is preferable,
(1) C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(2) cyano,
(3) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), and
(4) C _1-6 alkyl-oxy (eg, methoxy)
A benzene ring optionally having 1 or 2 substituents selected from is preferred.

式（Ｉ）において、以下を除く範囲は新規である：
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつ
Ｒ^５が水素原子である。 In formula (I), the ranges except for the following are novel:
X is —O—, —NH— or —N (CH ₃ ) —,
Y is —NH—CO— or —CO—NH—, and R ⁵ is a hydrogen atom.

本発明の化合物としては、実施例１〜５に記載の化合物が好ましい。 As a compound of this invention, the compound as described in Examples 1-5 is preferable.

本発明の化合物の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物Ａ１）
式（Ｉ）が、 Preferable specific examples of the compound of the present invention include the following.
(Compound A1)
Formula (I) is

であり、ここで、
Ｒ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）であり；
Ｒ^２が、
(1)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（特に、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_６−１０アリール（特に、フェニル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；
Ｙが、−ＮＲ^４−ＣＯ−であり；
Ｒ^４が、
(1)Ｃ_１−３アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(4)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(6)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(7)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(8)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(10)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(12)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(14)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ^５が、水素原子であり；そして
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ_１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である、
化合物またはその塩。 And where
R ¹ is C _3-8 cycloalkyl-carbonyl (especially cyclopropylcarbonyl);
R ² is
(1) halogen atoms (especially chlorine atoms),
(2) C _3-8 cycloalkyl (especially cyclopropyl) optionally having cyano, and
(3) C _1-6 alkyl (especially methyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms)
C _6-10 aryl (especially phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from
Is;
X is —O— or —N (CH ₃ ) —;
Y is —NR ⁴ —CO—;
R ⁴ is
(1) C _1-3 alkyl,
(2) -CO-C _1-6 alkyl,
(3) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(4) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(5) -CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(6) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
_{(7) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl,
(8) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(9) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(10) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(11) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(12) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(13) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(14) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl or,
(15) it is a _{-CO-N (C 1-6} _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl;
R ⁵ is a hydrogen atom; and ring A is
(1) C _1-6 alkyl (especially methyl, ethyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms),
(2) cyano,
(3) halogen atoms (especially fluorine atoms, chlorine atoms), and
(4) C _1-6 alkyl-oxy (especially methoxy)
A benzene ring optionally having 1 or 2 substituents selected from:
Compound or salt thereof.

（化合物Ａ２）
式（Ｉ）が、 (Compound A2)
Formula (I) is

または Or

であり、ここで、
Ｒ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）であり；
Ｒ^２が、
(1)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（特に、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_６−１０アリール（特に、フェニル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｒ^５が、
(1)Ｃ_１−３アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(4)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(6)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(7)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(8)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(10)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(12)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(14)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
であり；そして
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ_１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である、
化合物またはその塩。 And where
R ¹ is C _3-8 cycloalkyl-carbonyl (especially cyclopropylcarbonyl);
R ² is
(1) halogen atoms (especially chlorine atoms),
(2) C _3-8 cycloalkyl (especially cyclopropyl) optionally having cyano, and
(3) C _1-6 alkyl (especially methyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms)
C _6-10 aryl (especially phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from
Is;
X is —O— or —N (CH ₃ ) —;
Y is -NH-CO-;
R ⁵ is
(1) C _1-3 alkyl,
(2) -CO-C _1-6 alkyl,
(3) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(4) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(5) -CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(6) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
_{(7) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl,
(8) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(9) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(10) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(11) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(12) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(13) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(14) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl or,
_{(15) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} is an alkylene _{-O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl; and ring A,
(1) C _1-6 alkyl (especially methyl, ethyl) _optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms),
(2) cyano,
(3) halogen atoms (especially fluorine atoms, chlorine atoms), and
(4) C _1-6 alkyl-oxy (especially methoxy)
A benzene ring optionally having 1 or 2 substituents selected from:
Compound or salt thereof.

化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.

以下に、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。 Below, the manufacturing method of compound (I) is described.
In the following reaction, each compound used as a raw material may be used as a salt. Examples of such salts include those exemplified as the salts of compound (I).
In the following reaction, the product may remain in the reaction solution or be used in the next reaction as a crude product. Alternatively, it may be isolated from the reaction mixture using a separation means known per se (eg, recrystallization, distillation, chromatography) and used in the next reaction.

以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第２版, ACADEMIC PRESS, INC.,1989年刊に記載の方法；Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., １９８９年刊に記載の方法）に従って行われる。 In the following reactions, alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, acylation reaction, urealation reaction, aryl coupling reaction, etc. Unless otherwise stated, methods known per se (for example, methods described in ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., Published in 1989; methods described in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989) Done according to

以下の反応において、脱保護反応は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法）に従って行われる。 In the following reactions, the deprotection reaction is performed according to a method known per se (for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)) unless otherwise specified.

以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。 In the following reaction, the functional group in the molecule of the obtained compound can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se. Examples of such chemical reactions include alkylation reactions, hydrolysis reactions, amination reactions, amidation reactions, esterification reactions, etherification reactions, oxidation reactions, reduction reactions, acylation reactions, urealation reactions, aryl cups. Examples include a ring reaction and a deprotection reaction.

以下の反応で用いられる、略語について説明する。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における、「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。 Abbreviations used in the following reactions will be described.
Examples of the “halogenated hydrocarbons” in the solvent include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like.
Examples of the “aromatic hydrocarbons” in the solvent include benzene, toluene, xylene and the like.
Examples of the “alcohols” in the solvent include methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, phenol and the like.
Examples of the “ethers” in the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like.

以下の反応において、塩基とは、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。 In the following reaction, the base means an inorganic base or an organic base. Examples of such bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-dimethylamino. Examples include pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, sodium amide, diazabicycloundecene (DBU) and the like.

（製法１）
化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−である化合物［化合物（Ｉ−１）］は、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）を、アシル化、アミド基導入、アルキル化などの変換反応に付すことにより製造できる。 (Production method 1)
In the compound (I), the compound in which X is —O— [compound (I-1)] is, for example, subjecting the compound (IC) to a conversion reaction such as acylation, amide group introduction, alkylation and the like. Can be manufactured.

［式中、 [Where:

で表される部分は、 The part represented by

を示し；Ｐ^１は、水素原子、またはベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基を示し；Ｙ^ａは、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。］ P ¹ represents a hydrogen atom, or a protecting group for nitrogen such as a benzyl group or a silyl group; Y ^a represents —NH—CO— or —CO—NH—; Shows the same significance. ]

（製法１−１：アシル化反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、
(1)−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(3)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、および
(7)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下、「Ｒ^ａ」という。Ｒ^ａが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアシル化反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。 (Production method 1-1: acylation reaction)
Of the compounds (I-1)
One or both of R ⁴ and R ⁵ are
(1) -CO-C _1-6 alkyl,
(2) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(3) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(4) _{-CO-C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
(5) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(6) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl, and
_{(7) -CO-O-C} 1-3 _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} group selected from cycloalkyl (hereinafter, if .R ^a referred to as ^{"R a"} is plural, different from each identical The compound (1) may be produced by subjecting compound (IC) to a known acylation reaction and, if necessary, a known functional group conversion reaction.

アシル化反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）と、Ｒ^ａに対応するエステル、無水物または反応性誘導体（例えば、ハロゲン化物、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることにより行うことができる。
該エステル、無水物または反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｃ）は、後述する方法で製造することができる。
また、Ｒ^ａに対応するエステル、無水物または反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。 In the acylation reaction, the compound (IC) is reacted with an ester, an anhydride, or a reactive derivative (for example, a halide, an acid halide, an acid anhydride, an active ester, an acid imidazolide, etc.) corresponding to ^Ra . Can be done.
The amount of the ester, anhydride or reactive derivative to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
This reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
In addition, this reaction may be performed in a solvent as necessary. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone. Pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like.
The reaction temperature is generally −30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
Compound (IC) used as a raw material can be produced by the method described later.
The ester, anhydride or reactive derivative corresponding to R ^a may be commercially available or can be produced by a method known per se.

（製法１−２：アミド基導入反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、
(1)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および
(4)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下「Ｒ^ｂ」という。Ｒ^ｂが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアミド基導入反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。 (Production 1-2: Amide group introduction reaction)
Of the compounds (I-1)
One or both of R ⁴ and R ⁵ are
(1) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
_{(2) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
(3) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl, and
_{(4) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} group selected from cycloalkyl (hereinafter referred to as ^{"R b"} .R ^b is more In this case, each compound may be the same or different.) The compound (IC) is subjected to a per se known amide group introduction reaction and, if necessary, a per se known functional group conversion reaction. Can be manufactured.

本反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）と、Ｒ^ｂに対応するイソシアナートやカルバモイルクロリドなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該Ｒ^ｂに対応する反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられるＲ^ｂに対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。 This reaction can be carried out by reacting compound (IC) with a reactive derivative such as isocyanate or carbamoyl chloride corresponding to ^Rb .
The usage-amount of the reactive derivative corresponding to this ^Rb is 1-10 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IC).
This reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
In addition, this reaction may be performed in a solvent as necessary. Examples of such a solvent include those exemplified in the acylation reaction.
The reaction temperature is usually −30 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
The reactive derivative corresponding to ^Rb used as a raw material may be a commercially available one, or can be produced by a method known per se.

（製法１−３：アルキル化反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、
(1)Ｃ_１−３アルキル、
(2)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、および
(3)−Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下「Ｒ^ｃ」という。Ｒ^ｃが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアルキル化反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。
アルキル化反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）とアルキル化剤とを、塩基の存在下で反応させることによって行われる。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
アルキル化剤としては、例えば、シアノアルキルハライド（例、ブロモアセトニトリル）、アルケニルニトリル（例、アクリロニトリル）、ハロゲン化アルキル（例、ヨウ化メチル）等が挙げられる。
該アルキル化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものと同様のものが挙げられる。
また、この反応は必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加剤として用いてもよい。
該添加剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常０．０５〜５当量である。
反応温度は、通常−７８〜１２０℃で、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられるアルキル化剤は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
前記各反応において、化合物（Ｉ−Ｃ）のＰ^１がベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基である場合、化合物（Ｉ−Ｃ）の前記変換反応が終了した後、自体公知の脱保護反応に供することで、化合物（Ｉ−１）が得られる。 (Production method 1-3: alkylation reaction)
Of the compounds (I-1)
One or both of R ⁴ and R ⁵ are
(1) C _1-3 alkyl,
_{(2) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl, and
(3) a group selected from —C _1-3 alkylene-O—CO—O—C _3-6 cycloalkyl (hereinafter referred to as “R ^c ”; when there are a plurality of R ^{c s} , they may be the same or different). The compound which is can be produced by subjecting compound (IC) to a known alkylation reaction and, if necessary, performing a known functional group conversion reaction.
The alkylation reaction is carried out by reacting compound (IC) with an alkylating agent in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
Examples of the alkylating agent include cyanoalkyl halide (eg, bromoacetonitrile), alkenyl nitrile (eg, acrylonitrile), halogenated alkyl (eg, methyl iodide) and the like.
The amount of the alkylating agent to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
You may perform this reaction in a solvent as needed. Examples of such a solvent include the same solvents as those exemplified in the acylation reaction.
In this reaction, if necessary, sodium iodide, tetrabutylammonium iodide or the like may be used as an additive.
The amount of the additive to be used is generally 0.05 to 5 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IC).
The reaction temperature is generally −78 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
As the alkylating agent used as a raw material, a commercially available one can be used, or can be produced by a method known per se.
In each of the above reactions, when P ¹ of the compound (IC) is a nitrogen protecting group such as a benzyl group or a silyl group, the per se known deprotection is performed after the conversion reaction of the compound (IC) is completed. Compound (I-1) is obtained by subjecting to reaction.

（製法２）
化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば、以下の化合物（Ｉ−Ｄａ）のＰ^２を、自体公知の官能基変換反応（例えば、アミド化反応）に付すことにより製造することができる。 (Manufacturing method 2)
Compound (I-C) is, for example, can be produced by the P ² of the following compounds (I-Da), subjected to per se known functional group conversion reaction (e.g., amidation reaction).

［式中、Ｐ^２は、−Ｙ^ａ−Ｒ^２（各記号は前記と同意義を示す）へ変換可能な官能基（例、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ）を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein, P ² represents a functional group (eg, —NH ₂ , —COOH) that can be converted into —Y ^a —R ² (wherein each symbol has the same meaning as described above); Is equivalent to ]

（製法２−１）
具体例として、Ｙ^aが−ＮＨ−ＣＯ−である化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｄａ）においてＰ^２が−ＮＨ_２である化合物［化合物（Ｉ−Ｄａａ）］を、自体公知のアミド化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、
（製法２−１ａ）化合物（Ｉ−Ｄａａ）と、式：Ｒ^２−ＣＯＯＨ（Ｒ^２は、前記と同意義を示す）で表される化合物［化合物（ＩＩ−Ｄａａ）］とを、溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法；または
（製法２−１ｂ）化合物（Ｉ−Ｄａａ）と、化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体とを反応させる方法；
等を用いて行われる。 (Production method 2-1)
As a specific example, compound (IC) in which Y ^a is —NH—CO— is known per se as a compound [compound (I-Daa)] in which P ² is —NH ₂ in compound (I-Da). It can manufacture by attaching | subjecting to amidation reaction.
This reaction
(Production Method 2-1a) Compound (I-Daa) and a compound represented by formula: R ² —COOH (R ² is as defined above) [compound (II-Daa)] in a solvent Or (Method 2-1b) a method of reacting compound (I-Daa) with a reactive derivative of compound (II-Daa);
Etc. are performed.

（製法２−１ａ）
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄａａ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ−Ｄａａ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
この反応に用いられる溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いてもよい。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃で、より好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜６０時間で、より好ましくは１〜２４時間である。
原料として用いられる化合物（ＩＩ−Ｄａａ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法で製造することができる。 (Production method 2-1a)
Examples of the condensing agent include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate, azide). Diphenylphosphoryl), N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N Examples include '-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
The amount of compound (II-Daa) to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Daa).
The usage-amount of a condensing agent is 0.1-10 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (II-Daa).
Examples of the solvent used in this reaction include those exemplified in the acylation reaction.
In this reaction, a condensation accelerator (eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide) may be used as necessary.
The reaction temperature is usually −30 to 120 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 60 hours, more preferably 1 to 24 hours.
As the compound (II-Daa) used as a raw material, a commercially available product can be used, or it can be produced by a method known per se.

（製法２−１ｂ）
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲ^ａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
この反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。 (Production method 2-1b)
Examples of the reactive derivative of compound (II-Daa) include those similar to the reactive derivative of R ^{a in} the above production method 1-1.
This reaction can be carried out in the same procedure as in Production Method 1-1.
As the reactive derivative of compound (II-Daa), a commercially available one can be used, or it can be produced by a method known per se.

（製法２−２）
また、Ｙ^aが−ＣＯ−ＮＨ−である化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｄａ）においてＰ^２が−ＣＯＯＨである化合物［化合物（Ｉ−Ｄａｂ）］を、自体公知のアミド化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、
（製法２−２ａ）化合物（Ｉ−Ｄａｂ）と、式：Ｒ^２−ＮＨ_２（Ｒ^２は、前記と同意義を示す）で表される化合物［化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）］とを、溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法；または
（製法２−２ｂ）化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体と、化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）とを反応させる方法；
等を用いて行われる。
（製法２−２ａ）
この反応は、前記製法２−１ａと同様の手順で行うことができる。
原料である化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法で製造することができる。
（製法２−２ｂ）
化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲ^ａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
この反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体は、自体公知の方法により製造することができる。 (Production method 2-2)
In addition, compound (IC) in which Y ^a is —CO—NH— is obtained by converting a compound [compound (I-Dab)] in which P ² is —COOH in compound (I-Da) into a known amidation. It can manufacture by attaching | subjecting to reaction.
This reaction
(Manufacturing method 2-2a) Compound (I-Dab) and a compound represented by formula: R ² —NH ₂ (R ² is as defined above) [compound (II-Dab)] are used as a solvent. A method of reacting with a condensing agent in the process; or (Process 2-2b) a method of reacting a reactive derivative of compound (I-Dab) with compound (II-Dab);
Etc. are performed.
(Production method 2-2a)
This reaction can be carried out in the same procedure as in Production Method 2-1a.
Compound (II-Dab) as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
(Production method 2-2b)
As the reactive derivative of the compound (I-Dab), the same as the reactive derivative of the R ^a of the formula 1-1 can be mentioned.
This reaction can be carried out in the same procedure as in Production Method 1-1.
The reactive derivative of the compound (I-Dab) used as a raw material can be produced by a method known per se.

化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ−Ｃ）および化合物（Ｉ−Ｄａ）は、以下の化合物（Ｉ−Ｄ）を製造する製法Ａ、ＢまたはＣに従って製造できる。
（製法Ａ） Compound (I), compound (IC) and compound (I-Da) can be produced according to production method A, B or C for producing the following compound (ID).
(Manufacturing method A)

[式中、Ｌ^１は、脱離基を示し；Ｇは、水素原子または金属原子を示し；Ｐ^３は、Ｒ^５あるいはベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基を示し；Ｐ^４は、−Ｙ−Ｒ^２または−Ｐ^２を示し；Ｗは、水素原子、−ＳＲ^６または−ＳＣＮを示し；Ｒ^６は、水素原子またはメルカプト基の保護基（例、メチル、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。] Wherein, L ¹ represents a leaving group; G is a hydrogen atom or a metal atom; P ³ represents a protecting group for nitrogen such as R ^5, or a benzyl group or a silyl group; P ⁴ is -Y-R ² or -P ² ; W represents a hydrogen atom, -SR ⁶ or -SCN; R ⁶ represents a protecting group for a hydrogen atom or a mercapto group (eg, methyl, phenyl, benzyl, t- Butyl). Other symbols are as defined above. ]

化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｅ）に対して、式：Ｒ^１ａ−ＯＨ（Ｒ^１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ｄ）を製造できる。
アシル化反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
式：Ｒ^１ａ−ＯＨ（Ｒ^１ａはアシルを示す）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲ^ａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
Ｒ^１ａ−ＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。 Compound (ID) can be produced by subjecting compound (IE) to a known functional group conversion reaction.
For example, the compound (IE) was subjected to an acylation reaction known per se using a carboxylic acid represented by the formula: R ^1a -OH (R ^1a represents acyl) or a reactive derivative thereof. Then, compound (ID) can be produced by performing a per se known functional group conversion reaction as necessary.
The acylation reaction can be carried out in the same procedure as in Production Method 1-1.
Examples of the reactive derivative of the formula: R ^1a —OH (R ^1a represents acyl) include those similar to the reactive derivative of R ^{a in} the production method 1-1.
The carboxylic acid represented by R ^1a —OH or a reactive derivative thereof can be produced by a method known per se.

化合物（Ｉ−Ｅ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｆ）を、自体公知のアシル化反応、アミド基導入反応、アルキル化反応、保護基導入反応などに供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ｅ）を製造できる。
アシル化反応、アミド基導入反応およびアルキル化反応は、それぞれ、前記製法１と同様の手順で行うことができる。 Compound (IE) can be produced by subjecting compound (IF) to a known functional group conversion reaction.
For example, the compound (IF) is subjected to a per se known acylation reaction, amide group introduction reaction, alkylation reaction, protective group introduction reaction, and the like, and if necessary, a per se known functional group conversion reaction is performed. Thus, compound (IE) can be produced.
The acylation reaction, the amide group introduction reaction and the alkylation reaction can be carried out in the same procedure as in Production Method 1, respectively.

化合物（Ｉ−Ｆ）は、化合物（Ｉ−Ｇ）から製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＲ^６である化合物（Ｉ−Ｇ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 Compound (IF) can be produced from compound (IG).
For example, the compound (IG) in which W is —SR ⁶ is subjected to a per se known deprotection reaction to convert W to —SH, and then cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazole— 1-ylmethanimine can be allowed to act to produce compound (IF).
The amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG). is there.
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction may be performed in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｇ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 Moreover, a compound (IF) can be manufactured by making an acid act on the compound (IG) whose W is -SCN in a solvent.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, and sulfuric acid.
The usage-amount of an acid is 1-10 equivalent with respect to 1 equivalent of compound (IG), or the amount of solvent depending on the case, Preferably it is 1-5 equivalent.
Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2. -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｇ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 In addition, compound (IF) can be produced by reacting compound (IG) in which W is a hydrogen atom with potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate and bromine.
The amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
The amount of bromine to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（Ｉ−Ｈ）を自体公知の還元反応に付すことにより製造できる。 Compound (IG) can be produced by subjecting compound (IH) to a reduction reaction known per se.

例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｈ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｇ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｆ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｈ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 For example, by subjecting compound (IH) in which W is —SCN to a reduction reaction, compound (IF) can be directly produced without going through compound (IG) in which W is —SCN. .
For example, compound (IF) can be produced by allowing reduced iron to act on compound (IH) in which W is -SCN in the presence of an acid.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
The amount of the acid to be used is 1 to 20 equivalents, or in some cases, the solvent amount, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-H).
The amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-H).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

化合物（Ｉ−Ｈ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）と、化合物（Ｉ−Ｊ）とを反応させることにより製造できる。
Ｇは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｊ）において、Ｌ^１で表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
式：−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^７［式中、ｋは０、１または２の整数を示し；Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ_６−１０アリール基（例、ベンジル、フェニル、トリル）などを示す。］で表される基；あるいは
式：−ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は前記と同意義を示す。］で表される基
などが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｉ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｉ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物（Ｉ−Ｊ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 Compound (IH) can be produced by reacting compound (II) with compound (IJ).
G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom (for example, an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or cesium; or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium).
In the compound (I-J), examples of the leaving group represented by L ¹ include:
Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
Formula: —S (O) _k R ⁷ [wherein k represents an integer of 0, 1 or 2; R ⁷ represents a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl), C _6-10 aryl group (eg, benzyl, phenyl, tolyl) and the like are shown. Or a group represented by formula: —OR ⁷ wherein R ⁷ is as defined above. And the like are used.
The amount of compound (II) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-J).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction may also use a base or an ammonium salt.
Examples of ammonium salts include pyridine hydrochloride, pyridine hydrobromide, pyridine p-toluenesulfonate, quinoline hydrochloride, isoquinoline hydrochloride, pyrimidine hydrochloride, pyrazine hydrochloride, triazine hydrochloride, trimethylamine hydrochloride, Examples include triethylamine hydrochloride and N-ethyldiisopropylamine hydrochloride.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-J).
This reaction may also use palladium complexes or phosphine ligands as catalysts.
Examples of the palladium complex include palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl- 2-yl) phosphine (X-phos) and the like.
The usage-amount of a palladium complex is 0.05-10 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IJ), Preferably it is 0.05-2 equivalent.
The usage-amount of a phosphine ligand is 0.1-20 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IJ), Preferably it is 0.1-4 equivalent.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
Compound (II) used as a starting material in this reaction may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
Compound (I-J) may be commercially available or can be produced by a method known per se.

（製法Ｂ） (Manufacturing method B)

[式中、Ｌ^２は脱離基を示し；Ｕは、−Ｘ−Ｇまたは−Ｘ−Ｇへ変換可能な官能基（例、−ＮＯ_２、−ＯＲ^７）を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。] [Wherein L ² represents a leaving group; U represents a functional group (eg, —NO ₂ , —OR ⁷ ) that can be converted to —XG or —XG; The meaning is the same as above. ]

化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｋ）と、化合物（Ｉ−Ｌ）とを反応させることによって製造できる。 Compound (ID) can be produced by reacting compound (IK) with compound (IL).

化合物（Ｉ−Ｋ）において、Ｌ^２で表される脱離基としては、前記Ｌ^１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｌ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｌ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｋ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 In the compound (IK), the leaving group represented by L ² is the same as the leaving group represented by L ¹ .
In the compound (IL), G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom (for example, an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or cesium; or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium).
The amount of compound (IL) to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
In this reaction, a base or an ammonium salt may be used.
Examples of ammonium salts include pyridine hydrochloride, pyridine hydrobromide, pyridine p-toluenesulfonate, quinoline hydrochloride, isoquinoline hydrochloride, pyrimidine hydrochloride, pyrazine hydrochloride, triazine hydrochloride, trimethylamine hydrochloride, Examples include triethylamine hydrochloride and N-ethyldiisopropylamine hydrochloride.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
This reaction may also use palladium complexes or phosphine ligands as catalysts.
Examples of the palladium complex include palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl- 2-yl) phosphine (X-phos) and the like.
The usage-amount of a palladium complex is 0.05-10 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IK), Preferably it is 0.05-2 equivalent.
The usage-amount of a phosphine ligand is 0.1-20 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IK), Preferably it is 0.1-4 equivalent.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually about 1 to 30 hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 1 to 10 hours.
This reaction may also be performed under microwave irradiation.
Compound (IK) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.

化合物（Ｉ−Ｌ）は、化合物（Ｉ−Ｍ）のＵを、自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、Ｕが−ＮＯ_２である化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の還元反応により、−Ｘ−Ｇが−ＮＨ_２である化合物（Ｉ−Ｌ）を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＮＨＲ^８（Ｒ^８はメチル基またはアミノ基の保護基（例、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す）である化合物（Ｉ−Ｌ）を製造できる。
あるいは、Ｕが−ＯＲ^７（Ｒ^７は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＯＨである化合物（Ｉ−Ｌ）を製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。 Compound (IL) can be produced by subjecting U of compound (IM) to a functional group conversion reaction known per se.
For example, compound (IM) in which U is —NO ₂ can produce compound (IL) in which —XG is —NH ₂ by a reduction reaction known per se. Furthermore, by subjecting this compound to a reductive amination reaction known per se, a coupling reaction known per se using a palladium catalyst, etc., -XG is -NHR ⁸ (R ⁸ is a methyl group or an amino group). Compound (IL) which is a protecting group (eg, showing benzyl, t-butyl) can be produced.
Alternatively, the compound (IM) in which U is —OR ⁷ (R ⁷ is as defined above) is subjected to a deprotection reaction known per se, whereby the compound in which —X—G is —OH ( IL) can be produced.
Compound (IM) used as a raw material can be produced by a means known per se.

例えば、Ｒ^１がアシルである化合物（Ｉ−Ｍ）は、化合物（Ｉ−Ｎ）と、式：Ｒ^１ａ−ＯＨ（Ｒ^１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｎ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。 For example, compound (IM) in which R ¹ is acyl includes compound (IN) and a carboxylic acid represented by the formula: R ^1a -OH (R ^1a represents acyl) or a reactive derivative thereof Can be produced by subjecting to a known acylation reaction by the same procedure as in Production Method A.
Compound (IN) used as a raw material can be produced by applying means known per se.

例えば、化合物（Ｉ−Ｎ）は、化合物（Ｉ−Ｏ）を、自体公知の保護基導入反応や官能基変換に付すことにより製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｏ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。 For example, compound (IN) can be produced by subjecting compound (I-O) to a per se known protecting group introduction reaction or functional group conversion.
Compound (I-O) used as a raw material can be produced by a means known per se.

例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）は、化合物（Ｉ−Ｐ）から製造することができる。
例えば、Ｗが−ＳＲ^６（Ｒ^６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｐ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 For example, compound (IO) can be produced from compound (IP).
For example, the compound (IP) in which W is —SR ⁶ (R ⁶ has the same meaning as described above) is subjected to a known deprotection reaction to convert W to —SH, and then cyanate bromide Alternatively, compound (I-O) can be produced by reacting 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine.
The amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP). is there.
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction may be performed in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 In addition, compound (I-O) can be produced by reacting compound (IP) in which W is -SCN with an acid in a solvent.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, and sulfuric acid.
The amount of the acid to be used is 1 to 10 equivalents or optionally the amount of solvent, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2. -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｐ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｐ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 Further, compound (I-O) can be produced by reacting compound (IP) in which W is a hydrogen atom with potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate and bromine.
The amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
The amount of bromine to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
As the compound (IP) used as a raw material, a commercially available product can be used, or it can be produced by a means known per se.

例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）は、化合物（Ｉ−Ｑ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｏ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 For example, compound (IP) can be produced by subjecting compound (IQ) to a known reduction reaction to convert a nitro group into an amino group.
For example, by subjecting compound (IQ) in which W is —SCN to a reduction reaction, compound (I—O) can be directly produced without going through compound (IP) in which W is —SCN. .
For example, compound (I-O) can be produced by allowing reduced iron to act on compound (I-Q) in which W is -SCN in the presence of an acid.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
The usage-amount of an acid is 1-20 equivalent with respect to 1 equivalent of compound (IQ), or the amount of solvent depending on the case, Preferably it is 1-10 equivalent.
The amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-Q).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｑ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 Compound (IQ) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.

（製法Ｃ） (Manufacturing method C)

[式中、Ｌ^３は脱離基を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。] [Wherein L ³ represents a leaving group; other symbols are as defined above. ]

化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｒ）と、化合物（Ｉ−Ｓ）とを反応させることによっても製造できる。
化合物（Ｉ−Ｒ）において、Ｇは、主に水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｓ）において、Ｌ^３で表される脱離基としては、前記のＬ^１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｒ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｒ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
また、化合物（Ｉ−Ｓ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。 Compound (ID) can also be produced by reacting compound (IR) with compound (IS).
In the compound (IR), G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom (for example, an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or cesium; or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium). .
In the compound (IS), the leaving group represented by L ³ is the same as the leaving group represented by L ¹ described above.
The amount of compound (IR) to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IS).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
In this reaction, a base or an ammonium salt may be used.
Examples of ammonium salts include pyridine hydrochloride, pyridine hydrobromide, pyridine p-toluenesulfonate, quinoline hydrochloride, isoquinoline hydrochloride, pyrimidine hydrochloride, pyrazine hydrochloride, triazine hydrochloride, trimethylamine hydrochloride, Examples include triethylamine hydrochloride and N-ethyldiisopropylamine hydrochloride.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IS).
This reaction may also use palladium complexes or phosphine ligands as catalysts.
Examples of the palladium complex include palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl- 2-yl) phosphine (X-phos) and the like.
The usage-amount of a palladium complex is 0.05-10 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IS), Preferably it is 0.05-2 equivalent.
The usage-amount of a phosphine ligand is 0.1-20 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compounds (IS), Preferably it is 0.1-4 equivalent.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually about 1 to 30 hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
As the compound (IR) used as a raw material, a commercially available product can be used, or it can be produced by a means known per se.
Compound (IS) can be produced by a method known per se.

例えば、Ｒ^１がアシルである原料化合物（Ｉ−Ｓ）は、化合物（Ｉ−Ｔ）と、式：Ｒ^１ａ−ＯＨ（Ｒ^１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｔ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。 For example, the raw material compound (IS) in which R ¹ is acyl includes the compound (IT) and a carboxylic acid represented by the formula: R ^1a -OH (R ^1a represents acyl) or a reactive derivative thereof Can be produced by subjecting to a known acylation reaction by the same procedure as in Production Method A.
Compound (IT) used as a raw material can be produced by a method known per se.

例えば、原料化合物（Ｉ−Ｔ）は、化合物(Ｉ−Ｕ）を自体公知の保護基導入反応や官能基変換に付すことにより製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｕ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 For example, the raw material compound (IT) can be produced by subjecting the compound (IU) to a known protective group introduction reaction or functional group conversion.
As the compound (IU) used as a raw material, a commercially available product can be used, or it can be produced by a means known per se.

例えば、化合物（Ｉ−Ｕ）は、化合物（Ｉ−Ｖ）から製造することができる。
例えば、Ｗが−ＳＲ^６（Ｒ^６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｖ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 For example, compound (IU) can be produced from compound (IV).
For example, a compound (IV) in which W is —SR ⁶ (R ⁶ has the same meaning as described above) is subjected to a per se known deprotection reaction to convert W to —SH, and then cyanate bromide Alternatively, compound (IU) can be produced by allowing 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine to act.
The amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV). is there.
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction may be performed in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IV).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｖ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 In addition, compound (I-U) can be produced by reacting compound (IV) where W is -SCN with an acid in a solvent.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, and sulfuric acid.
The amount of the acid to be used is 1 to 10 equivalents or optionally the amount of solvent, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV).
Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2. -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｖ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｖ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 In addition, compound (I-U) can be produced by allowing potassium thiocyanate, sodium thiocyanate, or ammonium thiocyanate and bromine to act on compound (IV) in which W is a hydrogen atom.
The amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV).
The amount of bromine used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
Compound (IV) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.

例えば、化合物（Ｉ−Ｖ）は、化合物（Ｉ−Ｗ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｗ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｖ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｕ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｗ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｗ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｗ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。 For example, compound (IV) can be produced by subjecting compound (I-W) to a known reduction reaction to convert a nitro group into an amino group.
For example, by subjecting compound (I-W) in which W is -SCN to a reduction reaction, compound (I-U) can be directly produced without going through compound (IV) in which W is -SCN. .
For example, compound (I-U) can be produced by allowing reduced iron to act on compound (I-W) in which W is -SCN in the presence of an acid.
Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
The usage-amount of an acid is 1-20 equivalent with respect to 1 equivalent of compounds (I-W), or the amount of solvent depending on the case, Preferably it is 1-10 equivalent.
The amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-W).
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.

原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｗ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。 As the compound (I-W) used as a raw material, a commercially available product can be used, or it can be produced by a means known per se.

上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In the above production method, when the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.

アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a C _1-6 alkoxy-carbonyl group, a benzoyl group, a C _7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C _7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C _2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C _1-6 alkoxy group and a nitro group.

カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C _1-6 alkyl group, a C _7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C _2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C _1-6 alkoxy group and a nitro group.

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protective group for the hydroxy group include a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C _7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C _7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), a _C2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group and a nitro group.

カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C _1-6 alkylacetal) and the like.

メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、モノＣ_１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the mercapto group-protecting group include a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C _7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, and a C _7- group. ₁₀ aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C _1-6 alkoxy-carbonyl group, C _6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C _7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, mono C _1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group and a nitro group.

上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。 The above-described method for removing the protecting group can be carried out by a deprotection reaction known per se.

本発明の化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。本発明の化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。 The compound of the present invention can be isolated and purified by a known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When the compound of the present invention is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.

本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。 When the compound of the present invention has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer, any one of the isomers and a mixture are included in the compound of the present invention. For example, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in the compound of the present invention. Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).

本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物、酢酸溶媒和物、エタノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
さらに、^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。 The compounds of the present invention are solvates (eg, hydrates, acetic acid solvates, ethanol solvates, 2-propanol solvates, acetone solvates, dimethyl sulfoxide solvates, ethyl acetate solvates, etc. ) Or solvate-free, and both are included in the compound of the present invention.
Compounds labeled with isotopes (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I etc.) are also encompassed in the compounds of the present invention.
Furthermore, a deuterium converter obtained by converting ¹ H into ² H (D) is also encompassed in the compound of the present invention.

本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。 The compound of the present invention may be a crystal, and a single crystal form or a crystal form mixture is included in the compound of the present invention. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
The crystal of the compound of the present invention is excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy), and pharmaceuticals. As extremely useful.

本発明の化合物は、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆ阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。また、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。 The compound of the present invention has Raf, particularly B-Raf inhibitory activity, and can provide a clinically useful preventive / therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor. It can also be used for the prevention or treatment of B-Raf-dependent diseases in mammals.

本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。 The compounds of the present invention also have inhibitory activity against vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR; in particular VEGFR2).

本発明の化合物は、生体内で、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆに対し強い阻害活性を示す。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。 The compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against Raf, particularly B-Raf, in vivo. In addition, the compound of the present invention has a medicinal effect, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), solubility (water solubility, etc.), interaction with other pharmaceuticals, safety (acute toxicity, chronic toxicity, Genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, etc.) and stability (chemical stability, stability to enzymes, etc.) are also excellent and useful as pharmaceuticals.

従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害剤として有用である。本発明の化合物は、Ｒａｆ関連疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、本発明の化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明の化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。 Therefore, the compound of the present invention is useful as a Raf (particularly B-Raf) inhibitor for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.). is there. The compounds of the present invention can be used in Raf-related diseases such as cancer (eg, colon cancer (eg, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, Small cell lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), breast cancer (eg, invasive) Breast cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor, etc.), prostate cancer ( For example, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer, etc.), thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer, etc.), kidney cancer (eg, Renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, brain tumor For example, blood including pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, melanoma, sarcoma, bladder cancer, multiple myeloma Cancer, etc.), diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, COPD, pain, asthma, endometriosis, nephritis, osteoarthritis, etc., prevention and treatment of hypertension It is used as a pharmaceutical for cancer growth inhibitors, cancer metastasis inhibitors, apoptosis promoters, and the like. Among them, the compound of the present invention is useful for colorectal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, thyroid cancer, kidney cancer, brain tumor, melanoma, bladder cancer, blood cancer. In particular, the compounds of the present invention are effective against patients with melanoma, thyroid cancer, lung cancer, colon cancer, ovarian cancer, prostate cancer and kidney cancer.

本発明の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
The dosage form when the compound of the present invention is orally administered includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules Oral agents such as agents (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, and film agents (eg, oral mucosa adhesive film). Examples of dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like. In addition, an appropriate base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a sustained-release preparation in combination.

本発明の化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。 As a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) can be applied. In addition, when manufacturing into the above-mentioned dosage forms, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, interfaces usually used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms, if necessary. An appropriate amount of additives such as an activator, a suspending agent, and an emulsifier can be appropriately contained.

例えば、本発明の化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。 For example, when the compound of the present invention is produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules. , Excipients, binders, disintegrants and the like. In addition, when producing powders and capsules, excipients, etc., when producing syrups, sweeteners, etc., when producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants It can be produced by adding an emulsifier and the like.

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
Examples of disintegrants include starch and calcium carbonate.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
Examples of sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
Examples of emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.

更に、本発明の化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。 Furthermore, when the compound of the present invention is produced into the above-mentioned dosage form, an appropriate amount of a coloring agent, preservative, fragrance, flavoring agent, stabilizer, thickener, etc., which is usually used in the pharmaceutical field, is appropriately added if desired. Can be added.

注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。 In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous infusions, and the like are included as injections, and sustained-release preparations include iontophoretic transdermal agents and the like.

かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。 Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid. Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizers such as , Alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50) and the like may be used in combination. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil. As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.) may be blended. The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.

本発明製剤中の本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。 The content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is generally about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 5 to 70% by weight.

本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。 The content of the additive in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.

本発明の化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明の化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。 The compounds of the present invention can be safely used with stable and low toxicity. The daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of cancer treatment, the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as an active ingredient (compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times. .

本発明の化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。 When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 in the form of injection. It is convenient to administer from about 50 mg, more preferably from about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.

本発明の化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。 The compound of the present invention can be used in combination with other drugs. Specifically, the compounds of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or drugs that inhibit the action of cell growth factors and their receptors. Hereinafter, a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。 Examples of the `` hormone therapeutic agent '' include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, leto Sol, exemestane, borozole, formestane, etc.), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, etc.), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone, Betamethasone, triamcinolone, etc.), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone, etc.), retinoids, drugs that delay the metabolism of retinoids (eg, riarosol, etc.), etc. are used.

「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。 Examples of the “chemotherapeutic agent” include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents, and the like.

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide, Roh statins scan chima Lamar, adozelesin, cystemustine, Bizereshin, DDS preparations thereof, and the like are used.

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine, etc.), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine pendant, hydroxycarbamide pendant , Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation or the like is used.

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “anticancer antibiotics” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations.

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 As the “plant-derived anticancer agent”, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.

「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。 Examples of the “immunotherapeutic agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacteria Umparbum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody and the like are used.

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。 The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less. Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor. Specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that (for example, TGFα, etc.], (2) Insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fibroblast growth factor) Or a substance having substantially the same activity [eg, acidic FGF Basic FGF, KGF (Keratinocyte Growth Factor), FGF-10, etc.], (4) Other cell growth factors [eg, CSF (Colony Stimulating Factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (Used growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor β), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (velocity growth factor), and VEGF (velocity growth factor).

「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ３等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Ｔｉｅ２等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。 The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER3, etc.) Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (Tie2 etc.), PDGF receptor and the like are used.

「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシンナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。 Examples of “agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGFα inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Body, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src Inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK inhibitor An agent or the like is used. More specifically, anti-VEGF antibody (Bevacizumab etc.), anti-HER2 antibody (Trastuzumab, Pertuzumab etc.), anti-EGFR antibody (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab etc.), anti-VEGFR antibody, Imatinib, Erlotinib, Geibinib, , Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171 ), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy) -5- [3- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] ureido] isothiazole-4-carboxamide ( CP-547632), Axitinib, N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- (pyridin-4-ylmethylamino) pyridine-3-carboxamide (AMG- 706), Nilotinib, 6- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl L] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N- [4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -6- (3-Methyl-1H-pyrazol-5-ylamino) pyrimidin-2-ylsulfanyl] phenyl] cyclopropanecarboxamide (VX-680), 2- [N- [3- [4- [5- [N- (3-Fluorophenyl) carbamoylmethyl] -1H-pyrazol-3-ylamino] quinazolin-7-yloxy] propyl] -N-ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro- 7- (2,6-difluorophenyl) -5H-pyrimido [5,4-d] [2] benzazepin-2-ylamino] benzoic acid (MLN-8054), N- [2-methoxy-5-[(E ) -2- (2,4,6-Trimethoxyphenyl) vinylsulfonylmethyl] phenyl] glycine sodium salt (ON-1910Na), 4- [8-cyclopentyl-7 (R) -ethyl-5-methyl-6- Oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino] -3- Methoxy-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide (BI-2536), 5- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbo Hydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester (AZD-6244), N- [2 (R), 3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzamide (PD- 0325901) and the like are used.

上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。 In addition to the above drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitors (eg, irinotecan, topotecan etc.), topoisomerase II inhibitors (eg, sobuzoxane etc.) ), Differentiation inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), other angiogenesis inhibitors (eg, fumagillin, shark extract, COX-2 inhibitor, etc.), α-blockers (eg, tamsulosin hydrochloride, etc.), Bisphosphonic acid (pamidronate, zoledronate, etc.), thalidomide, 5-azacytidine, decitabine, bortezomib, anti-tumor antibodies such as anti-CD20 antibody, toxin-labeled antibodies, and the like can also be used.

本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) The dose can be reduced compared to when the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone.
(2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.),
(3) The treatment period can be set longer.
(4) The therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.

以下、本発明の化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 Hereinafter, the case where the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
In the use of the concomitant drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May also be administered. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.

本発明の化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。 Examples of the dosage form when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) Simultaneous administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound and the concomitant drug by the same route of administration, (3) Two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug Administration at the same administration route with a time difference, (4) simultaneous administration of two different preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → the concomitant drug, or in the reverse order) Administration). The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet. (Including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical , Rectal, intravenous administration, etc.). The injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。 The pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention is the same as the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the pharmaceutical of the present invention described above. Is mentioned. Further, if necessary, an appropriate amount of additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like that may be used in the production of the medicament of the present invention described above may be appropriately used. it can.

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
Further, when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately, the same content may be used.

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。 These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
For example, the compound of the present invention or the concomitant drug includes a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphorus) Acids and alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.) ), Preservatives (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid) , Methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, etc.), solubilizers (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizing agents (eg, propylene glycol, saccharose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) It can be formed into an oily injection by dissolving, suspending or emulsifying in an aqueous injection, or in a vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil or corn oil, or a solubilizing agent such as propylene glycol.

また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。 Further, according to a method known per se, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (eg, Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) and the like, and compression molding, and then, if necessary, masking of taste For enteric or long-lasting purposes, an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se. Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.) are used. The preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.

さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。 Furthermore, according to a method known per se, the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily base, an aqueous base or an aqueous gel base to give an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository. It can be. Examples of the oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), glycerides of medium chain fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)] Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.

上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。 Examples of the sustained-release preparation include sustained-release microcapsules. The sustained-release microcapsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].

本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。 The compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule), or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
The concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.

以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。 The following are [1] injection of the compound of the present invention or a concomitant drug and preparation thereof, [2] sustained release preparation or immediate release preparation of the compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof, and [3] The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent of the compound or the concomitant drug and the preparation thereof will be specifically described.

〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。 [1] Injection and preparation thereof An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferable. The injection may contain benzoate and / or salicylate.
The injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, a benzoate and / or salicylate in water.

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。 Examples of the benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and salts with other organic bases such as trometamol. It is done.

注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。 The concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. The concentration of benzoate or / and salicylate is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.

また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。 In addition, the present injection includes additives generally used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), acceptable Solvent (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersing agents (Eg, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH adjuster (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.) , Solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) and the like can be appropriately blended. These additives are generally blended in a proportion usually used for injections.

注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。 The injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0, by adding a pH adjusting agent.
An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。 The aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
The aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat for 5 to 30 minutes under conditions of 100 to 121 ° C, for example.
Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multidose administration formulation.

〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。 [2] Sustained-release preparation or immediate-release preparation and preparation thereof Sustained-release preparation comprising a core containing the compound of the present invention or a concomitant drug optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer Is preferred. For example, a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.

被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。 Examples of water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, and acrylic acid. / Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) ), Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, Dragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE- Curing of acrylic acid-based polymers such as Eudragits (manufactured by Rohm Pharma) such as 30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer), hardened castor oil (eg, love wax (manufactured by Freund Sangyo), etc.) Examples thereof include oils, carnauba wax, fatty acid glycerin esters, waxes such as paraffin, and polyglycerin fatty acid esters.

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。 As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. A polymer having an acidic dissociation group is preferred.
Examples of the polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like. (Calcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), etc.

徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 The film agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
Examples of the hydrophilic substance include polysaccharides that may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, hydroxyalkyl or carboxyalkyl such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose. Examples thereof include polysaccharides, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 The content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%. The swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w). Here, the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent solution.

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。 The sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then coating the obtained core with a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.

Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。 I. Preparation of Nuclei Containing Drug A form of a nucleus containing a drug coated with a film agent (hereinafter sometimes simply referred to as a nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into a granular shape such as a granule or a fine granule.
When the core is a granule or a fine granule, the average particle size is preferably about 150 to about 2,000 μm, more preferably about 500 to about 1,400 μm.
The preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug, and prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like.
The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.

核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。 Examples of excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。 As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As the disintegrant, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable. As the lubricant and the aggregation inhibitor, for example, talc, magnesium stearate and an inorganic salt thereof, and polyethylene glycol or the like as a lubricant are used. As the stabilizer, acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.

核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。 In addition to the above production method, for example, the core is a drug while spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on an inert carrier particle that becomes the center of the core. Alternatively, it can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 μm to about 1,500 μm are preferable.

核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。 In order to separate the drug contained in the nucleus and the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance, or the like is used. The protective agent is preferably a polysaccharide having polyethylene glycol or hydroxyalkyl or carboxyalkyl, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. The protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or a lubricant such as talc as a stabilizer. When a protective agent is used, the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).

防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。 The protective agent can be coated by a normal coating method, and specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.

ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。 II. Coating of core with coating agent The core obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, pH-dependent swellable polymer, and hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. As a result, a sustained-release preparation is produced.
Examples of the coating method using the core coating solution include a spray coating method.
The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above-described content.
The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to about 35% (w / w).

被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。 As a solvent for the film agent solution, water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances. For example, lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as the solvent for the film agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution to stabilize the coating agent solution.

噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。 The operation in the case of coating by spray coating can be carried out by an ordinary coating method. Specifically, for example, the coating solution is spray coated on the core by a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like. Can be implemented. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as a lubricant. You may add as an agent.

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。 After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
The immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particle, pill, tablet, etc.). As the immediate-release preparation, a parenterally administered agent such as an orally administered agent and an injectable agent is used, and an orally administered agent is preferable.

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。 The immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient. . The excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like are preferable, and corn starch and mannitol are preferable. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30, relative to the total amount of the immediate-release preparation. Or about 97 w / w%.

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。 The content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95 w / w%, preferably about 1 to about 60 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation.

速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。 When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. Examples of such disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (for example, BASF Corporation, Kollidon CL ), Low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Protab), partially pregelatinized starch (Asahi Kasei ( Co., Ltd., PCS), etc. are used, for example, those that disintegrate granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or creating channels between the active ingredient constituting the core and excipients. Can be used. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. The amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.

速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。 When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, in addition to the above-described composition, an additive commonly used in the solid preparation may be further contained as desired. Examples of such additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants ( For example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (manufactured by Nippon Aerosil)), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and Non-ionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives), colorants (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavins) If necessary, corrigents (e.g., sweeteners, flavors, etc.), adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents and the like are used. Moreover, you may add organic acids, such as tartaric acid, a citric acid, a succinic acid, and a fumaric acid, as a stabilizer.

上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。 As the binder, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.

速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。 The immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-described components, further kneading, if necessary, and molding based on a normal preparation manufacturing technique. The above mixing is performed by a generally used method, for example, mixing, kneading and the like. Specifically, for example, when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC Co., Ltd.) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.

このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。 The immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval. Alternatively, both of them may be formulated into a single oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate together with formulation excipients. Both preparations may be produced into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare for oral administration.

〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。 [3] Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof The sublingual tablet, buccal preparation and intraoral quick disintegrating agent may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch (film) It may be.
As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent, a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer. Further, β-cyclodextrin or a β-cyclodextrin derivative (eg, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.) may be contained in order to facilitate absorption and increase the bioavailability.

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable. Examples of the hydrophilic carrier include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, cross-linkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred. Examples of water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, Alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable. Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable. Examples of the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.

舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。 The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se. Furthermore, auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired. After mixing the above components simultaneously or at a time difference, a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。 When molding into a mucous membrane adhesive tablet (film), dissolve the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipients, etc. in a solvent such as water. The resulting solution is cast into a film. Furthermore, additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added. Bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol, etc.) are added to increase the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity and to contain glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film moderate elasticity. ) May be included. Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.

好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。 Preferred intraoral quick disintegrating agents include solid rapid diffusion administration comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug. Agents. The network is obtained by sublimating a solvent from a composition composed of a solution obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in a suitable solvent.

該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。 The composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.

該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。 Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, guar gum, agar and xanthan; Examples include saccharides; alginic acids; carboxymethylcelluloses; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; Furthermore, saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.

マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。 One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded. In addition to forming the matrix, the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the invention or the concomitant drug in the solution or suspension.

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。 Secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, colorants, pH adjusters, flavoring agents, sweeteners or taste masking agents may be included in the composition. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis & Everald. Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor and combinations thereof. Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, thaumatin and the like. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.

製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 The preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of a compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 A preparation capable of dissolving 90% or more of the compound of the present invention or the concomitant drug (in water) between about 2 minutes and about 15 minutes, more preferably between about 2 minutes and about 5 minutes (in the above sublingual tablets) , Buccals, etc.) and intraoral fast disintegrating agents that disintegrate within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity are preferred.

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。 The content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight. The content of β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent, and a preservative as necessary.

本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the compound of the present invention. For example, per cancer patient (adult, body weight of about 60 kg), Usually, the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg per day. About 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg, is intravenously administered once a day or several times a day. Of course, as described above, the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.

本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, the compound of the present invention may be administered. The compound of the present invention may be administered first, followed by administration of the concomitant drug. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably A method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour is mentioned. When the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. A method is mentioned.

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明の化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。 As a preferred administration method, for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug molded into an orally administered preparation is orally administered, and about 0.005 to about 0.005 to about 10 minutes of the compound of the present invention formed into an orally administered preparation after about 15 minutes. 100 mg / kg is orally administered as a daily dose.

さらに、本発明の化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。 Furthermore, the compound of the present invention or the combination agent of the present invention can be used in combination with non-drug therapy. Specifically, the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5 It can also be combined with non-drug therapies such as)) cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.

例えば、本発明の化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。 For example, by using the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after surgery, etc., or before or after treatment with a combination of these two or three kinds, prevention of resistance development, disease-free (Disease-Free Survival ), Suppression of metastasis or recurrence, prolongation of life, etc. are obtained.

また、本発明の化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。 In addition, treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics for co-occurrence of various infectious diseases (for example, β-lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin, etc. ), (Ii) high calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukocytes Reduction, thrombocytopenia, hemoglobin concentration reduction, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, administration of drugs to improve side effects such as fever, and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.] Can also be combined.

前記の処置を施す前または施した後に、本発明の化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。 Before or after the treatment described above, the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (bolus, infusion, inclusion body) Preferably), subcutaneous and intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.

手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。 The timing of administering the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like. The administration can be divided into 1 to 3 cycles about 3 to 6 months before. Thus, by administering the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like, for example, cancer tissue can be reduced, so that surgery and the like are facilitated.

手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。 When the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered in units of, for example, several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery or the like. Thus, by administering the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention after surgery or the like, the effect of surgery or the like can be enhanced.

以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

以下の実施例において、粉末Ｘ線回折のデータは、ＲｉｇａｋｕＲＩＮＴ２１００Ｕｌｔｉｍａ＋を用い、以下の測定条件で取得した。
管電流／管電圧：４０ｋＶ／５０ｍＡ
測定角：２θ＝２．０００°〜３５．０００°
サンプリング幅：０．０２０°
スキャンスピード：６．０００°／ｍｉｎ In the following examples, powder X-ray diffraction data was obtained using the Rigaku RINT2100 Ultimate + under the following measurement conditions.
Tube current / tube voltage: 40 kV / 50 mA
Measurement angle: 2θ = 2.000 ° to 35.000 °
Sampling width: 0.020 °
Scan speed: 6.000 ° / min

参考例１
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造 Reference example 1
2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-5-yl} Oxy) -2-fluorophenyl] benzamide

（ｉ）２−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２５．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（２ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１８．０ｇ，６６％）を淡橙色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz). (I) Production of methyl 2-chloro-3-methylbenzoate A mixture of 2-chloro-3-methylbenzoic acid (25.0 g, 146 mmol), concentrated sulfuric acid (2 mL), and methanol (160 mL) at 80 ° C. for 3 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, and neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered through a basic silica gel pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (18.0 g, 66%) as a pale orange oil. The obtained compound was used in the next reaction without further purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.56 (1H , dd, J = 1.2, 7.6 Hz).

（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（３．６０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１．４６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）（９６０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４２ｇ，６６％）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz). (Ii) Preparation of methyl 3- (bromomethyl) -2-chlorobenzoate To a solution of methyl 2-chloro-3-methylbenzoate (3.60 g, 19.4 mmol) in acetonitrile (60 mL), 1-bromopyrrolidine-2, Add 5-dione (11.46 g, 64.3 mmol), 2,2 ′-(E) -diazene-1,2-diylbis (2-methylpropanenitrile) (960 mg, 5.84 mmol) and add 26 ° C. at 26 ° C. Stir for hours. Insoluble material was filtered off from the reaction mixture, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 95/5), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.42 g, 66%). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz ), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).

（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（７４８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（４１２ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２０／８０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（４７０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m). (Iii) Preparation of methyl 2-chloro-3- (cyanomethyl) benzoate Cyanide into a solution of methyl 3- (bromomethyl) -2-chlorobenzoate (748 mg, 2.84 mmol) in N, N-dimethylformamide (7 mL) Sodium (412 mg, 8.41 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (1: 1). This solution was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/98 → 20/80), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (470 mg, 79%) as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.72 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m).

（ｉｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１１．６ｇ，２８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に１，２−ジブロモエタン（１６．５ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）を１５℃で１０分間かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１，３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）で精製し、標題化合物（１３．５ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz). (Iv) Preparation of methyl 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoate A solution of methyl 2-chloro-3- (cyanomethyl) benzoate (20.0 g, 95.3 mmol) in dimethyl sulfoxide (200 mL) was prepared. The mixture was cooled to 15 ° C., 60% sodium hydride (11.6 g, 289 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this suspension, 1,2-dibromoethane (16.5 mL, 191 mmol) was added dropwise at 15 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added aqueous ammonium chloride solution (200 mL), and the mixture was extracted with diethyl ether / ethyl acetate (1: 1, 3 × 200 mL). The combined organic layers were washed successively with water (200 mL) and saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 65/35) to give the title compound (13.5 g, 60%) as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 1.31-1.41 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).

（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１３．５ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）／メタノール（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．６２ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物（１１．４ｇ，９０％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s). (V) Preparation of 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoic acid Methyl 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoate (13.5 g, 57.3 mmol) in tetrahydrofuran (180 mL) To a solution of methanol / methanol (60 mL) / water (60 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (3.62 g, 86.3 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 6N hydrochloric acid (20 mL) was added dropwise to the resulting residue. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the title compound (11.4 g, 90%) as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 1.40-1.50 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s).

（ｖｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１６．０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、さらに塩化オキサリル（７．２ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを淡黄色油状物として得た。
３−アミノ−４−フルオロフェノール（９．００ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液と炭酸水素ナトリウム（１３．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）の二層系混合液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から結晶化して、標題化合物（２３．４ｇ，１００％）を褐色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 6.52 - 6.63 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s). (Vi) Preparation of 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- (2-fluoro-5-hydroxyphenyl) benzamide 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoic acid (16. (0 g, 72.2 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added N, N-dimethylformamide (0.1 mL), and oxalyl chloride (7.2 mL, 84.0 mmol) was added dropwise at 0 ° C. Stir for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoyl chloride as a pale yellow oil.
While vigorously stirring a two-layer mixture of 3-amino-4-fluorophenol (9.00 g, 70.8 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) and sodium bicarbonate (13.9 g, 166 mmol) in water (100 mL), A solution of 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzoyl chloride synthesized above in tetrahydrofuran (60 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane / ethyl acetate (120 mL / 40 mL) to give the title compound (23.4 g, 100%) as a brown powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 1.40-1.49 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 6.52-6.63 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53-7.60 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s).

（ｖｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２３．０ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１２．２ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（２９．３ｇ，９３％）を灰色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 7.08 - 7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 10.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.62 (1H, s). (Vii) Preparation of 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- {2-fluoro-5-[(5-nitropyridin-2-yl) oxy] phenyl} benzamide 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- (2-fluoro-5-hydroxyphenyl) benzamide (23.0 g, 69.6 mmol), 2-chloro-5-nitropyridine (12.2 g, 77.1 mmol), carbonic acid A mixture of potassium (11.5 g, 83.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (70 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. N, N-dimethylformamide (130 mL) and water (250 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The precipitate was collected by filtration, washed with water (200 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (29.3 g, 93%) as a gray powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300MHz) δ 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 7.08-7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz ), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 10.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz) , 7.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.62 (1H, s).

（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（６．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、還元鉄（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で、１８時間攪拌した。室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）とセライト（５０ｇ）を加えて攪拌した。混合物をセライト濾過し、不溶物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗いこんだ。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させて標題化合物（４．２３ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 1.35 - 1.42 (2H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 3.45 - 3.57 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 - 8.03 (1H, br s), 8.28 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz). (Viii) Preparation of N- {5-[(5-aminopyridin-2-yl) oxy] -2-fluorophenyl} -2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzamide 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- {2-fluoro-5-[(5-nitropyridin-2-yl) oxy] phenyl} benzamide (6.60 g, 14.6 mmol), reduced iron (1.68 g, 30.0 mmol), calcium chloride (3.33 g, 30.0 mmol), water (80 mL), and ethanol (20 mL) were stirred at 80 ° C. for 18 hours. After cooling to room temperature, water (250 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (250 mL), ethyl acetate (300 mL) and celite (50 g) were added and stirred. The mixture was filtered through celite, and the insoluble material was washed with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (4.23 g, 69%) as a pale-yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 1.35-1.42 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 3.45-3.57 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.82-6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 ( 1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97-8.03 (1H, br s), 8.28 ( (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).

（ｉｘ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（３．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に１５℃下、臭素（２．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。黄色懸濁液をセライトで濾過し、黄色不溶物を酢酸（５０ｍＬ）で洗いこんだ。濾液と洗浄液をあわせ、減圧下で濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（３．３２ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.53 (1H, s). (Ix) N- {5-[(2-amino [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-5-yl) oxy] -2-fluorophenyl} -2-chloro-3- (1- Preparation of cyanocyclopropyl) benzamide N- {5-[(5-aminopyridin-2-yl) oxy] -2-fluorophenyl} -2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzamide (4.23 g (10 mmol) and potassium thiocyanate (3.89 g, 40 mmol) in acetic acid (50 mL) were added dropwise bromine (2.40 g, 15 mmol) at 15 ° C. and stirred at room temperature for 6 hours. The yellow suspension was filtered through celite, and the yellow insoluble material was washed with acetic acid (50 mL). The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 0/100). The obtained residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (3.32 g, 69%) as a pale yellow powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300MHz) δ 1.41-1.49 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.03 (1H, m ), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56-7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.53 (1H, s).

（ｘ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（１．８９ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。さらに塩化シクロプロパンカルボニル（６３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、懸濁液とした後、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で繰り返し洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（９．８５ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s). (X) 2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 Preparation of -yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide N- {5-[(2-amino [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-5-yl) oxy] -2-fluorophenyl } -2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) benzamide (9.0 g, 18.8 mmol) and pyridine (2.3 mL, 28.1 mmol) in tetrahydrofuran (90 mL) were added to a solution of cyclochloride under ice cooling. Propanecarbonyl (1.89 mL, 20.8 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. Further, cyclopropanecarbonyl chloride (63 μL, 0.69 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water (100 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) were added to the reaction mixture to form a suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The precipitate was collected by filtration, washed repeatedly with water and dried under reduced pressure to give the title compound (9.85 g, 96%) as a white powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 1.01-1.09 (2H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62-1.70 ( 1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).

実施例１
Ｎ−アセチル−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造 Example 1
N-acetyl-2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine- 5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide

参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１８．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（１３８μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）、および分取液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水＝４５／５５→６０／４０）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／アセトンより粉末化し、標題化合物（６８．５ｍｇ，３５％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.26 - 1.44 (2H, m), 1.64 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.35 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.5, 6.3 Hz), 7.52 - 7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.72 (1H, br s). 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Reference Example 1 (x) -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide (180 mg, 0.328 mmol) in a pyridine (2 mL) solution was added N, N-dimethylpyridin-4-amine (18.0 mg, 0. 147 mmol) and acetic anhydride (138 μL, 1.46 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 mL × 4). The organic layers were combined, washed successively with water (5 mL) and saturated brine (5 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 20/80) and preparative liquid chromatography (acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid / water containing 0.1% trifluoroacetic acid = 45 / 55 → 60/40). The obtained residue was triturated with diisopropyl ether / acetone to give the title compound (68.5 mg, 35%) as a white powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.87-1.01 (4H, m), 1.26-1.44 (2H, m), 1.64-1.87 (2H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.35 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.33-7.45 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.5, 6.3 Hz) , 7.52-7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.72 (1H, br s).

実施例２
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造 Example 2
2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4- b] Preparation of Pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide

参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、１０℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．８７ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（３．０ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（２．４７ｇ，６３％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.84 - 1.03 (8H, m), 1.33 - 1.44 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.93 (1H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.64 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.71 (1H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 2.52, 2.76, 4.22, 4.86, 5.24, 7.46, 8.46, 9.76, 10.18, 10.54, 11.36, 11.62, 12.38, 13.04, 13.52, 13.84, 14.14, 14.78, 15.28, 15.56, 15.88, 16.32, 16.6, 16.8, 17.34, 17.8, 18.68, 19.12, 19.54, 20.02, 21.02, 21.56, 21.98, 22.7, 22.94, 23.4, 23.8, 24.5, 24.86. 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Reference Example 1 (x) -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide (3.5 g, 6.39 mmol) in pyridine (35 mL) at 10 ° C. under N, N-dimethylpyridin-4-amine ( 3.87 g, 31.7 mmol) and cyclopropanecarbonyl chloride (3.0 mL, 33.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water (70 mL) and extracted with ethyl acetate (80 mL × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (50 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 20/80). The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (2.47 g, 63%) as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.84-1.03 (8H, m), 1.33-1.44 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.64 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.71 (1H, br s).
Powder X-ray diffraction data (Cu-Kα ray; diffraction angle: 2θ (°)): 2.52, 2.76, 4.22, 4.86, 5.24, 7.46, 8.46, 9.76, 10.18, 10.54, 11.36, 11.62, 12.38, 13.04, 13.52 , 13.84, 14.14, 14.78, 15.28, 15.56, 15.88, 16.32, 16.6, 16.8, 17.34, 17.8, 18.68, 19.12, 19.54, 20.02, 21.02, 21.56, 21.98, 22.7, 22.94, 23.4, 23.8, 24.5, 24.86.

実施例３
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸エチルの製造 Example 3
{[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] ethyl carbamate

参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１５１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に二炭酸ジエチル（１９７μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した後、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（７７．６ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93 - 1.00 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 - 7.40 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.58 (1H, m), 7.59 - 7.70 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s). 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Reference Example 1 (x) -B] Pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide (151 mg, 0.278 mmol) in pyridine (1.5 mL) was added diethyl dicarbonate (197 μL, 1.36 mmol) and 1 at room temperature. Stir for hours. Water (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 mL × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (5 mL) and saturated brine (2 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 20/80) and crystallized from ethyl acetate to give the title compound (77.6 mg, 45%) as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93-1.00 (4H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32-7.40 (1H, m), 7.43-7.51 (2H , m), 7.51-7.58 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).

実施例４
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造 Example 4
{[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] carbamate tert-butyl production

参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下で留去することで無色油状物を得た。この無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製し、目的のフラクションを集め、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（２．２５ｇ，６３％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.86 - 0.99 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 4.1 Hz), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s). 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Reference Example 1 (x) -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide (3.0 g, 5.47 mmol) in pyridine (55 mL) di-tert-butyl dicarbonate (3.58 g, 16.4 mmol) Of tetrahydrofuran (17 mL) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 1 hour, then diluted with water (120 mL) and extracted with ethyl acetate (240 mL). The organic layer was washed with saturated brine (120 mL) and then dried over anhydrous sodium sulfate. Insoluble matter was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. The colorless oil was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 → 20/80), the desired fraction was collected, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.25 g, 63 %) As a white powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.86-0.99 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.39-1.50 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.99 ( 1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 4.1 Hz), 7.42-7.57 (3H, m), 7.61-7.72 (2H , m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).

実施例５
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造 Example 5
2-chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) (methyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide

参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１９９ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０μＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→２０／８０）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→３４／６６）で精製し、標題化合物（８２．５ｍｇ，４０％）を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.99 - 1.11 (4H, m), 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m), 2.30 - 2.43 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.02 - 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 - 7.70 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s). 2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) -N- [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Reference Example 1 (x) -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] benzamide (199 mg, 0.363 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) in cesium carbonate (186 mg, 0.571 mmol), methyl iodide (30 μL, 0.482 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. Aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 mL × 4). The organic layers were combined, washed successively with water (5 mL) and saturated brine (5 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 20/80) and basic silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90/10 → 34/66) to give the title compound (82. 5 mg, 40%) was obtained as a white powder.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.99-1.11 (4H, m), 1.39-1.51 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.02-7.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz ), 7.55-7.70 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).

実施例６
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル酢酸溶媒和物の製造 Example 6
{[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] carbamic acid tert-butyl Acetic acid solvate

実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（１．０ｍＬ）に３８℃下で溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、同温にて２時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、５０％酢酸、水で順次洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（２００ｍｇ，９１％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.85 - 1.05 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38 - 1.53 (2H, m), 1.74 - 1.85 (2H, m), 1.90 (3H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 - 7.40 (1H, m), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.73 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.95 - 12.93 (2H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 6.16, 7.72, 8.4, 8.78, 9.1, 10.84, 11.16, 11.64, 12.44, 12.64, 12.92, 13.38, 13.98, 14.26, 14.58, 15.4, 16.1, 16.42, 17.06, 17.74, 17.98, 18.48, 18.8, 19.72, 20.04, 20.34, 20.72, 21.08, 21.58, 21.92, 22.54, 22.94, 23.62, 24.04, 24.28, 24.82. {[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Example 4 -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] carbamate tert-butyl (200 mg, 0.31 mmol) was dissolved in 80% acetic acid (1.0 mL) at 38 ° C. and stirred at room temperature. The mixture was cooled to 2 hours and stirred at the same temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with 50% acetic acid and water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 91%) as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.85-1.05 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38-1.53 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 1.90 ( 3H, s), 1.94-2.07 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.40 (1H, m), 7.42-7.57 (3H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.95-12.93 (2H, br s).
Powder X-ray diffraction data (Cu-Kα ray; diffraction angle: 2θ (°)): 6.16, 7.72, 8.4, 8.78, 9.1, 10.84, 11.16, 11.64, 12.44, 12.64, 12.92, 13.38, 13.98, 14.26, 14.58 , 15.4, 16.1, 16.42, 17.06, 17.74, 17.98, 18.48, 18.8, 19.72, 20.04, 20.34, 20.72, 21.08, 21.58, 21.92, 22.54, 22.94, 23.62, 24.04, 24.28, 24.82.

実施例７
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエタノール溶媒和物の製造 Example 7
{[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] carbamic acid tert-butyl Preparation of ethanol solvate

実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（０．４４ｍＬ）に５５℃下で溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、同温にて終夜攪拌した。析出した結晶を濾取した後、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（４５ｍｇ，８４％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.82 - 1.00 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (9H, s), 1.35 - 1.58 (2H, m), 1.71 - 1.85 (2H, m), 1.94 - 2.07 (1H, m), 3.38 - 3.53 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.41 (1H, m), 7.41 - 7.57 (3H, m), 7.60 - 7.74 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 5.98, 9.76, 10, 11.64, 12.04, 12.98, 13.32, 14.46, 14.78, 15.16, 15.9, 16.56, 16.98, 17.76, 18.16, 18.58, 18.94, 19.32, 19.62, 20.08, 20.42, 20.98, 21.2, 21.46, 22.22, 22.56, 23.28, 23.44, 23.9, 24.32, 24.78. {[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Example 4 -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] carbamate tert-butyl (50 mg, 0.077 mmol) was dissolved in 10% aqueous ethanol (0.44 mL) at 55 ° C. and stirred. The mixture was cooled to room temperature and stirred at the same temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (45 mg, 84%) as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) δ 0.82-1.00 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (9H, s), 1.35-1.58 (2H, m) , 1.71-1.85 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.26-7.41 (1H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 7.60-7.74 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).
X-ray powder diffraction data (Cu-Kα ray; diffraction angle: 2θ (°)): 5.98, 9.76, 10, 11.64, 12.04, 12.98, 13.32, 14.46, 14.78, 15.16, 15.9, 16.56, 16.98, 17.76, 18.16 , 18.58, 18.94, 19.32, 19.62, 20.08, 20.42, 20.98, 21.2, 21.46, 22.22, 22.56, 23.28, 23.44, 23.9, 24.32, 24.78.

実施例８
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアセトン溶媒和物の製造 Example 8
{[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridine-5 -Il} oxy) -2-fluorophenyl] carbamic acid tert-butyl acetone solvate preparation

実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をアセトン（０．６ｍＬ）に５０℃下で溶解し、攪拌下、水（０．６ｍＬ）を加えた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した後、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（４５ｍｇ，８５％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 - 1.04 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.87 (2H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 2.09 (6H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 - 7.41 (1H, m), 7.41 - 7.56 (3H, m), 7.60 - 7.73 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 9.7, 11.28, 11.66, 12.84, 13.18, 14.82, 15.46, 16.56, 17.2, 17.78, 18.26, 19.44, 20.06, 20.44, 20.9, 21.62, 21.9, 22.2, 22.48, 22.86, 23.16, 23.48, 23.78, 24.16, 24.44, 25.00. {[2-Chloro-3- (1-cyanocyclopropyl) phenyl] carbonyl} [5-({2-[(cyclopropylcarbonyl) amino] [1,3] thiazolo [5,4] prepared in Example 4 -B] pyridin-5-yl} oxy) -2-fluorophenyl] carbamate tert-Butyl (50 mg, 0.077 mmol) was dissolved in acetone (0.6 mL) at 50 ° C. and stirred under water (0 .6 mL) was added. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (45 mg, 85%) as white crystals.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.83-1.04 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38-1.51 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 1.93- 2.05 (1H, m), 2.09 (6H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.41 (1H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).
X-ray powder diffraction data (Cu-Kα ray; diffraction angle: 2θ (°)): 9.7, 11.28, 11.66, 12.84, 13.18, 14.82, 15.46, 16.56, 17.2, 17.78, 18.26, 19.44, 20.06, 20.44, 20.9 , 21.62, 21.9, 22.2, 22.48, 22.86, 23.16, 23.48, 23.78, 24.16, 24.44, 25.00.

製剤例１
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物４０ｍｇ
（２）ラクトース７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
１カプセル１２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example 1
A medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 40 mg of the compound obtained in Example 2
(2) Lactose 70mg
(3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) Magnesium stearate 1mg
1 capsule 120mg
After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.

２．錠剤
（１）実施例２で得られた化合物４０ｍｇ
（２）ラクトース５８ｍｇ
（３）コーンスターチ１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
１錠１２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 2. Tablet (1) Compound obtained in Example 2 40 mg
(2) Lactose 58mg
(3) Corn starch 18mg
(4) Microcrystalline cellulose 3.5mg
(5) Magnesium stearate 0.5mg
1 tablet 120mg
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。 Formulation Example 2
After dissolving 50 mg of the compound obtained in Example 2 in 50 mL of JP injection distilled water, JP JP distilled water is added to make 100 mL. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 mL of this solution is taken and filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.

試験例１
ｉｎｖｉｖｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９細胞内ＥＲＫリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９の細胞をＨＢＳＳ（ＬｏｎｚａＢ０５０８３）にて１０，０００，０００細胞／ｍｌとなるよう調製し、ヌードラット（日本クレア F344/N Jcl-rnu/rnu 雌）の皮下に２００μｌ／匹ずつ２６Ｇの注射筒を用いて注射した。注射1〜２週間後にデジタルノギス（ミツトヨＣＤ−１５Ｃ）を用いて腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）×（短径ｍｍ）／２（癌と化学療法ｖｏｌ．７（６）ｐ．９４９１９８０．より引用）により腫瘍体積を算出した。腫瘍体積が、２５０ｍｍ^３から５００ｍｍ^３の範囲にあるラットが必要数以上得られた時点でＰＣＰ（統計解析ソフト）を用いた群分けを行った（１群あたり２匹）。群分け後、各個体について電子天秤（ザルトリウスＬＰ２２００Ｓ）を用いて体重を測定した。
実施例２および４に記載の化合物について、各々、２．８１ｍｇ／ｍｌおよび２．９６ｍｇ／ｍｌとなるよう０．５％メチルセルロース懸濁液を調製した（乳鉢を用いて懸濁液を調製）。群分けを行った個体に対して、調製した懸濁液を１０ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となるよう経口で投与した。投与から４時間後に腫瘍を採取し、ＲＩＰＡバッファー（１％ＮＰ−４０，０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳ，１％ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｏｋｔａｉｌ２ＳＩＧＭＡ，０．１％ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｏｋｔａｉｌ３Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて溶解した。
上記で得た腫瘍溶解液を１５，０００ｒｍｐで１０分間遠心後、タンパク質量を補正し、等量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加し９５℃にて５分間加熱した。その後ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−Ｂｌｏｔ^ＴＭＰＶＤＦＭｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。５％（ｗ／ｖ）となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液（雪印）を用いてブロッキングを行い、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃９１０１）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃７０７４）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＥＲＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓＤｅｔｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。被検化合物を投与していない群の発光量を１００％とし、残存発光量が対照群の何％となるかを算出した。結果を表１に示す（値は、各測定群における平均値を示す）。 Test example 1
In vivo colon cancer cell HT-29 intracellular ERK phosphorylation inhibitory effect Human colon cancer cell HT-29 cells were prepared to 10,000,000 cells / ml in HBSS (Lonza B05083), and nude rats (Japan Claire F344 / N Jcl-rnu / rnu female) was subcutaneously injected with 200 μl / animal using a 26G syringe. One to two weeks after injection, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured using digital calipers (Mitutoyo CD-15C), and the tumor volume (mm ³ ) = (major axis mm) × (minor axis mm) Tumor volume was calculated by x (minor axis mm) / 2 (cited from cancer and chemotherapy vol. 7 (6) p.949 1980.). When a necessary number of rats having a tumor volume in the range of 250 mm ³ to 500 mm ³ were obtained, grouping was performed using PCP (statistical analysis software) (two per group). After grouping, the weight of each individual was measured using an electronic balance (Sartorius LP2200S).
About the compound as described in Example 2 and 4, 0.5% methylcellulose suspension was prepared so that it might become 2.81 mg / ml and 2.96 mg / ml, respectively (preparing suspension using a mortar). The prepared suspension was orally administered to the grouped individuals so as to be 10 ml / kg (rat weight). Tumors were collected 4 hours after administration and RIPA buffer (1% NP-40, 0.5% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 1% phosphatase inhibitor cocktail 2 SIGMA, 0.1% protease inhibitor cocktail 3 Calbiochem) Was used to dissolve.
The tumor lysate obtained above was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes, the protein amount was corrected, an equal amount of 2 × SDS sample buffer was added, and the mixture was heated at 95 ° C. for 5 minutes. Subsequently, SDS-PAGE was performed, and the protein was transferred to Sequi-Blot ^™ PVDF Membrane (BioRad) by Western blotting. Blocked with Block Ace Solution (Snow Mark) dissolved in phosphate buffer to 5% (w / v) and diluted 1000 times with phosphate buffer containing 0.4% Block Ace. The reaction was allowed to proceed overnight using ERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) (Cell Signaling # 9101). After washing the membrane with a phosphate buffer containing 0.1% Tween 20 (Wako Pure Chemical), the HRP-labeled rabbit IgG polyclonal antibody (Cell signaling) diluted 1000-fold with a phosphate buffer containing 0.4% Block Ace. # 7074) for 1 hour at room temperature. After the membrane was washed in the same procedure as above, phosphorylated ERK1 / 2 protein labeled with an antibody was chemiluminescentd using ECL-plus Detection Reagent (Amersham Bioscience), and luminoimage analyzer LAS-1000 (Fuji Film). Detected. The amount of luminescence in the group not administered with the test compound was defined as 100%, and the remaining luminescence amount was calculated as what percentage of the control group. The results are shown in Table 1 (values indicate average values in each measurement group).

以上の結果から、本発明化合物が、生体内でＲａｆを阻害することが示された。 From the above results, it was shown that the compound of the present invention inhibits Raf in vivo.

本発明の化合物は、生体内で、Ｒａｆに対する優れた阻害作用を示すので、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。 Since the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action against Raf in vivo, it can provide a clinically useful prophylactic / therapeutic agent for Raf-related diseases (for example, cancer and the like). The compound of the present invention is also useful as a pharmaceutical because it is excellent in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other pharmaceuticals, safety, and stability.

本出願は、日本で出願された特願2008-220046を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on patent application No. 2008-220046 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

formula:

[Where:
R ¹ represents acyl or a cyclic group which may have a substituent;
R ² represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent;
X represents —O— or —NR ³ —;
Y represents —NR ⁴ —CO— or —CO—NR ⁴ —;
Z ¹ and Z ² are
(1) Z ¹ is —NR ⁵ — and Z ² is ═N—, or
(2) Z ¹ is —N═ and Z ² is —NR ⁵ —;
R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different,
(1) hydrogen atom,
(2) C _1-3 alkyl,
(3) -CO-C _1-6 alkyl,
(4) -CO-C _3-6 cycloalkyl,
(5) -CO-O-C _1-6 alkyl,
(6) -CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(7) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl,
_{(8) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 3-6} cycloalkyl,
(9) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(10) -CO-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(11) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(12) -CO-O-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
(13) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _1-6 alkyl,
(14) -CO-NH-C _1-3 alkylene-O-CO-O-C _3-6 cycloalkyl,
_{(15) -CO-N (C} 1-6 _{alkyl) -C 1-3} _{alkylene--O-CO-O-C 1-6} alkyl or,
(16) represents —CO—N (C _1-6 alkyl) -C _1-3 alkylene-O—CO—O—C _3-6 cycloalkyl; and ring A may further have a substituent. Shows a good ring.
Except for the following combinations:
X is —O—, —NH— or —N (CH ₃ ) —,
Y is —NH—CO— or —CO—NH—, and R ⁵ is a hydrogen atom. ]
Or a salt thereof.

formula

The compound according to claim 1, wherein each symbol in the formula is as defined in claim 1.

formula

A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.

The medicament according to claim 4, which is a Raf inhibitor.

The medicament according to claim 4, which is a prophylactic / therapeutic agent for cancer.

A method for inhibiting Raf, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to a mammal.

A method for preventing or treating cancer, which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to a mammal.

Use of a compound according to claim 1 or a salt thereof for the manufacture of a Raf inhibitor.

Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for cancer.