WO2009119776A1 - Fused heterocyclic derivative and use thereof - Google Patents

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WO2009119776A1
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聡 佐々木
ひろ美 小林
俊雄 田中
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武田薬品工業株式会社
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    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Definitions

  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative and its use, and more particularly to a compound having strong Smo inhibitory activity and useful for the prevention and treatment of cancer and the use thereof.
  • the Hedgehog gene (hh) was found as one of the genes exhibiting morphological abnormalities in Drosophila Embryo due to its mutation.
  • the Hedgehog gene product (Hh) is a secreted protein that is produced as a precursor of approximately 45 kDa and then undergoes autolysis to form the active body, the 20 kDa N-terminal domain and the 25 kDa C-terminal domain. It is divided into.
  • the active body, the 20 kDa N-terminal domain is modified at the N-terminus with a fatty acid and at the C-terminus with cholesterol.
  • the Hedgehog signal transduction system is formed by the protein group described below.
  • the receptor for Hh is Patched (Ptch), a 12-transmembrane protein.
  • Ptch acts on Smoothened (Smo), a seven-transmembrane protein, and suppresses the function of Smo in the absence of Hh.
  • Smo Smoothened
  • a signal generated by the activation of Smo activates the transcription factor Ci, and the expression of genes involved in morphogenesis is regulated (Non-patent Document 1). Pathways corresponding to the Drosophila Hedgehog signaling system have also been identified in mammals.
  • Non-Patent Document 2 sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh), and desert hedgehog (Dhh), and post-translational modifications similar to those of Drosophila Hh are known.
  • Shh sonic hedgehog
  • Ihh indian hedgehog
  • Dhh desert hedgehog
  • Post-translational modifications similar to those of Drosophila Hh are known.
  • Non-Patent Document 3 In human Shh, an active body of 19 kDa is excised from a 45 kDa precursor protein by autolysis, and a fatty acid is added to the N-terminus and cholesterol is added to the C-terminus. These modifications are thought to be necessary for maintaining the activity of Shh. For example, when palmitic acid is added to E.
  • Non-patent Document 4 human Smo is known as a human gene corresponding to Drosophila Smo, and Ptch1 and Ptch2 are known as human genes corresponding to Drosophila Ptch. Furthermore, the transcription factor corresponding to Drosophila Ci is considered to be Gli in humans, and three types of Gli1, Gli2, and Gli3 are known (Non-patent Document 5).
  • Shh / Ihh / Dhh each binds to Ptch1 and activates Smo by inhibiting the binding between Ptch1 and Smo.
  • Shh / Ihh / Dhh binds Ptch2, Hip1, Gas1, Cdo / Boc in addition to Ptch1 and controls Smo activation.
  • Signal transduction from Smo causes nuclear translocation of Gli1 and Gli2, and activates transcription of Gli1 (Non-patent Document 6).
  • the Hedgehog signal is also involved in morphogenesis during development.
  • Non-patent Document 7 a mutation of Shh was found in a patient with global forebrain encephalopathy (Holoprosencephaly), a congenital developmental abnormality in humans (Non-patent Document 7).
  • the natural compound Cyclopamine derived from white hellebore (Non-patent Document 8), which is known as a compound that causes monophthalmia (Cyclopus) in sheep, is confirmed to be a compound that inhibits Smo as its mechanism of action.
  • Non-patent document 9 Shh knockout mice were prepared, and monophthalmia, limb dysplasia (Non-patent Document 10), and neural plate dysplasia (Non-patent Document 11) were observed as phenotypes.
  • the Hedgehog signal which is an originally generated signal, is increased in tumor tissue and functions as a cancer cell proliferation and survival signal.
  • Hedgehog signal is considered to function in cancer cell growth and survival in autocrine mode, and in paracrine mode between cancer cells and cancer stromal cells (non-contained) Patent Document 12).
  • Autocrine mode Gli-1 transcriptional activation increases cell cycle control due to increased Cyclin D expression, decreased p21 expression, and increased proliferation signal due to EGFR pathway activation. work.
  • Paracrine mode Shh expressed in cancer cells acts on Smo of cancer stromal cells, so that, for example, insulin-like growth factor-1, fibroblast growth factor, and platelet-derived growth factor can be obtained from cancer stromal cells.
  • Non-patent Document 13 Cancers in which the Hedgehog signal is enhanced by mutation of Ptch1 and cancers that are enhanced by overexpression of Shh, which is one of the ligands, have been reported (Non-Patent Document 14). ).
  • the basal cell carcinoma and medulloblastoma are known as cancers whose Hedgehog signal is enhanced by the mutation, and the mutation of Ptch1 observed in these cancers thereby activates the Hedgehog signal in a ligand-independent manner (non-patented) Reference 15).
  • pancreatic cancer Non-patent Document 16
  • Shh was forcibly expressed in the pancreas
  • PanIN-like lesions were observed in the pancreas, which was the early stage of cancer progression, so the Hedgehog signal was involved not only in the growth and maintenance of cancer but also in the carcinogenesis process.
  • Non-patent Document 17 Furthermore, the Hedgehog signal functions in cancer stem cell proliferation and survival, and is thought to play an important role in tumor metastasis or postoperative recurrence (Non-patent Document 18).
  • the following are known as Hedgehog signal inhibitors.
  • Cymopamine a natural product inhibitor compound of Smo, has been reported to have a tumor growth inhibitory effect against glioma (Non-patent Document 19) and the like.
  • CUR-61414 (nonpatent literature 20) and SANT-1, 2, 3, 4 are reported as a synthetic low molecular weight compound which inhibits Smo.
  • Hedgohog signal-inhibiting antibodies it has been reported that regression of cancer was observed when anti-Shh antibodies were administered to tumor-bearing nude mice transplanted with colon cancer cell line HT-29 (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 describes the following compounds.
  • Patent Document 3 describes the following compounds.
  • Patent Document 4 describes the following compounds.
  • Patent Document 5 describes the following compounds.
  • Patent Document 6 describes the following compounds.
  • Patent Document 7 describes the following compounds.
  • Patent Document 8 describes the following compounds.
  • Patent Document 9 describes the following compounds.
  • Patent Document 10 describes the following compounds.
  • Patent Document 11 describes the following compounds.
  • Patent Document 12 describes the following compounds.
  • Non-Patent Document 22 describes the following compounds.
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent Smo inhibitory activity, low toxicity and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula or a salt thereof has excellent Smo inhibitory activity, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom
  • R 2 represents a cyclic group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom
  • R 4 represents an optionally substituted cyclic group
  • R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted ring
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom,
  • R 1 may have may have a substituent group C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted, the substituent C 1-6
  • the compound according to the above (1) which is alkylthio or optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl; (3) The compound according to (2) above, wherein R 1 is C 1-6 alkyl; (4) R 2 may be optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 3
  • the compound according to the above (1), which is an optionally substituted heterocyclic group, and R 5 is a hydrogen
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered A non-aromatic heterocyclic group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group.
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom; and
  • R 7 is a hydrogen atom;
  • 10 N- ⁇ 4-[(diethylcarbamoyl) amino] phenyl ⁇ -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof has a strong Smo inhibitory action, it can provide a clinically useful preventive / therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • heterocyclic group includes an aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group) and a non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic).
  • aromatic heterocyclic group eg, monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group
  • non-aromatic heterocyclic group eg, monocyclic
  • Non-aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group and the like.
  • examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include 1 to 4 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups. Specific examples of monocyclic aromatic heterocyclic groups include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-furyl).
  • the “fused aromatic heterocyclic group” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • a 4- to 8-membered condensed aromatic heterocyclic group for example, a group obtained by condensing the above-mentioned 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the like with C 6-10 aryl (eg, phenyl); And a group in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed).
  • fused aromatic heterocyclic group examples include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (Eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (Eg, indol-3-yl, indo
  • the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” is, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 8 to 12-membered saturated or unsaturated condensed aromatic heterocyclic group for example, the above-mentioned 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and the like and C 6-10 aryl (eg, Phenyl) condensed group; a group in which the above 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group is condensed; a group in which these groups are partially saturated).
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-iso).
  • Indol-2-yl dihydrobenzofuryl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), dihydroisobenzofuryl (eg, 1,3-dihydro-2-benzofuran-6-yl), Dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl) ), Tetrahydrobenzofuryl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), tetrahydrobenzothiazolyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo) Azol-2-yl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydrochromenyl (eg,
  • heterocycle includes aromatic heterocycle (eg, monocyclic aromatic heterocycle, condensed aromatic heterocycle), non-aromatic heterocycle (eg, monocyclic non-aromatic heterocycle) , Condensed non-aromatic heterocycle) and the like.
  • the “monocyclic aromatic heterocycle” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 4 or 4 units.
  • monocyclic aromatic heterocycles include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole And triazine.
  • the “fused aromatic heterocycle” includes, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle for example, a ring in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle and the like are condensed with a benzene ring; the 5- to 7-membered monocyclic aromatic A ring in which heterocycles are condensed with each other).
  • fused aromatic heterocycle examples include quinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, benzisoxazole, benzotriazole , Pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, and pyrazolotriazine.
  • examples of the “monocyclic non-aromatic heterocycle” include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • examples thereof include 1 to 4 3- to 8-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic ring.
  • the monocyclic non-aromatic heterocycle include oxirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyran, thiane, morpholine, thiomorpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, dihydrothio Examples include pyran, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, azepan, oxepane, thiepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxocan, thiocan, oxazocan, thiazocan, dioxin and the like.
  • the “fused non-aromatic heterocycle” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 4 to 12-membered saturated or unsaturated condensed non-aromatic heterocyclic ring for example, a ring obtained by condensing the 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and a benzene ring; A ring in which member monocyclic non-aromatic heterocycles are condensed; a ring in which these rings are partially saturated).
  • fused non-aromatic heterocycle examples include dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzodioxin, dihydrobenzodioxepin, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzothiazole, chromene, dihydrochromene, dihydroquinoline. , Tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine and the like.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom (eg, pyridine).
  • 8- to 12-membered fused aromatic heterocycles eg, quinolines
  • cyclic portion of “cyclic carbamoyl” includes a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and optionally condensed with a benzene ring ( Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, azepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxazocan, thiazocan).
  • the ring portion of “cyclic sulfamoyl” includes a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and optionally condensed with a benzene ring ( Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, azepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxazocan, thiazocan, tetrahydroquinoline).
  • examples of the “cyclic ureido” include 3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3-ethyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3- And ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl.
  • examples of the “cyclic phosphono” include 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl and 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl.
  • the “group bonded through a carbon atom” means (1) cyano, (2) optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl), (3) an alkenyl optionally having a substituent (eg, C 2-6 alkenyl), (4) Alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) which may have a substituent, (5) optionally substituted cycloalkyl (eg, C 3-8 cycloalkyl), (6) optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl), (7) aryl optionally having substituent (eg, C 6-10 aryl), (8) acyl, (9) Heterocyclic group which may have a substituent (however, having a bond at a carbon atom) Etc.
  • alkyl eg, C 1-6 alkyl
  • an alkenyl optionally having a substituent eg, C 2-6 alkenyl
  • Alkynyl eg
  • C 1-10 alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Examples thereof include isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • C 1-6 alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like are shown.
  • C 2-6 alkenyl for example, shown ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl refers to, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkenyl refers to, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • C 6-10 aryl represents, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexyl. Carbonyl etc. are shown.
  • C 2-6 alkenyl-carbonyl means, for example, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl-carbonyl means, for example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyl refers to, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl refers to, for example, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, cycloheptenylcarbonyl, cyclooctenylcarbonyl and the like.
  • C 6-10 aryl-carbonyl refers to, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl Oxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. are shown.
  • C 2-6 alkenyloxy-carbonyl means, for example, ethenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl and the like.
  • C 2-6 alkynyloxy-carbonyl refers to, for example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl means, for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl and the like. Show.
  • C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl means, for example, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclopentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl, cycloheptenyloxycarbonyl, cyclooctyl Tenyloxycarbonyl and the like are shown.
  • C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl means, for example, cyclopropynyloxycarbonyl, cyclobutynyloxycarbonyl, cyclopentynyloxycarbonyl, cyclohexynyloxycarbonyl, cycloheptynyloxycarbonyl, Cyclooctynyloxycarbonyl and the like are shown.
  • C 6-10 aryloxy-carbonyl represents, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “substituent” of “alkyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from the following substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • Substituent group A (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom); (2) Cyano; (3) Nitro; (4) hydroxy; (5) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl); (6) (a) a halogen atom, (b) cyano, (c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl) C 6-10 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl); (7) (a) a halogen atom, and (b
  • C 1-6 alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl
  • C 2-6 alkenylsulfonyl eg, ethenylsulfonyl, propenylsulfonyl
  • C 2-6 alkynylsulfonyl eg, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl
  • C 3-8 cycloalkylsulfonyl eg, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl
  • C 3-8 cycloalkenylsulfonyl eg, cyclopropenylsulfonyl, cyclopropenylsulf
  • examples of the “substituent” of “alkenyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituents of “cycloalkyl which may have a substituent” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituted cycloalkenyl (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituent group A (excluding oxo) The substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituent of “aryl optionally having substituent (s)
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • Substituent group A excluding oxo
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • acyl means (1) Formyl, (2) an optionally substituted alkyl-carbonyl (eg, C 1-6 alkyl-carbonyl), (3) alkenyl-carbonyl optionally having substituent (eg, C 2-6 alkenyl-carbonyl), (4) optionally substituted alkynyl-carbonyl (eg, C 2-6 alkynyl-carbonyl), (5) optionally substituted cycloalkyl-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl), (6) an optionally substituted cycloalkenyl-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl), (7) aryl-carbonyl optionally having substituent (eg, C 6-10 aryl-carbonyl), (8) optionally substituted heterocycle-carbonyl, (9) Carboxyl, (10) optionally substituted alkoxy-carbonyl (eg, C 1-6 alkoxy-carbonyl), (11)
  • examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “substituent” of “optionally substituted alkenyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “cycloalkyl-carbonyl optionally having substituent (s)” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “optionally substituted cycloalkenyl-carbonyl” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituent group A (excluding oxo) The substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituent of “aryl-carbonyl optionally having substituent (s)”
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • Substituent group A excluding oxo
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • heterocycle of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” means, for example, (1) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole), (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole), (3) 3- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine) Etc.
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle eg, furan,
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • Substituent group A excluding oxo in the case of aromatic heterocycle-carbonyl
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “alkoxy-carbonyl optionally having substituent (s)” includes a substituent selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “substituent” of “optionally substituted alkenyloxy-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyloxy-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “cycloalkyloxy-carbonyl optionally having substituent (s)” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • substituent of “optionally substituted cycloalkenyloxy-carbonyl”
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • Substituent group A excluding oxo
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “optionally substituted cycloalkynyloxy-carbonyl” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituent group A (excluding oxo) The substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “substituent” of “aryloxy-carbonyl optionally having substituent (s)” (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituent group A (excluding oxo) The substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • heterocycle of “optionally substituted heterocycle-oxy-carbonyl” means, for example, (1) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole), (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole), (3) 3- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine) Etc.
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle eg, fur
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • Substituent group A excluding oxo in the case of aromatic heterocycle-oxy-carbonyl
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • optionally substituted carbamoyl refers to the above-mentioned “optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl)”, “substituent Optionally substituted alkenyl (eg, C 2-6 alkenyl) ”,“ optionally substituted alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) ”,“ optionally substituted cycloalkyl ” (Eg, C 3-8 cycloalkyl) ”,“ optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl) ”and“ optionally substituted aryl (eg, C 6-10 aryl) ”represents an optionally substituted carbamoyl having 1 or 2 substituents.
  • optionally substituted alkyl eg, C 1-6 alkyl
  • substituted alkenyl eg, C 2-6 alkenyl
  • optionally substituted alkynyl eg, C 2-6 alkynyl
  • the “optionally substituted heterocyclic group (however, having a bond at a carbon atom)” is an aromatic heterocyclic group having a bond at a carbon atom (eg, Monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group), non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic non-aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group) and the like.
  • substituent of the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (however, having a bond at a carbon atom)”, (1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and (2) Substituent group A (excluding oxo in the case of an aromatic heterocyclic group) The substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “group bonded through an oxygen atom” include hydroxy optionally having one of the above “group bonded through a carbon atom”.
  • examples of the “group bonded through a nitrogen atom” include (1) nitro and (2) one or two of the above “group bonded through a carbon atom”. Good amino is mentioned.
  • the “group bonded through a sulfur atom” includes, for example, one of the above “group bonded through a carbon atom” or “group bonded through a nitrogen atom”.
  • the mercapto may be mentioned, and the sulfur atom may be oxidized.
  • the “non-aromatic heterocyclic group bonded through a carbon atom” in the “non-aromatic heterocyclic group bonded through a carbon atom which may have a substituent” includes 3 To 8 membered (preferably 5 or 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic group, 8 to 12 membered saturated or unsaturated condensed non-aromatic heterocyclic group, etc.
  • a group having a bond on a carbon atom can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” includes C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), C 3 condensed with a benzene ring.
  • cycloalkyl eg, indanyl, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-2-yl)
  • C 6-10 aryl eg, phenyl, Naphthyl
  • aromatic heterocyclic groups eg, monocyclic aromatic heterocyclic groups, condensed aromatic heterocyclic groups
  • non-aromatic heterocyclic groups eg, monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, condensed non-aromatic
  • Group heterocyclic group eg, indanyl, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-2-yl)
  • C 6-10 aryl eg, phenyl, Naphthyl
  • aromatic heterocyclic groups eg, monocyclic aromatic heterocycl
  • substituent group A e.g, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, 1-ethyl) Propyl, 2-ethylbutyl
  • substituent group A e.g, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, 1-ethyl) Propyl, 2-ethylbutyl
  • Substituent group A however, in the case of an aromatic ring group, oxo is excluded
  • the substituent selected from is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • optionally substituted hydrocarbon group means the above “optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl)”, “substituent Optionally substituted alkenyl (eg, C 2-6 alkenyl) ”,“ optionally substituted alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) ”,“ optionally substituted ” Cycloalkyl (eg, C 3-8 cycloalkyl) ”,“ optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl) ”and“ optionally substituted aryl ( Examples thereof are the same as those described above, for example, C 6-10 aryl).
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” is a 5- or 6-membered non-aromatic (preferably saturated) nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine, Morpholine, thiomorpholine) and the like.
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • one of X and Y is a carbon atom and the other is a nitrogen atom. That is, the compound (I)
  • compound (I) examples include a compound represented by the formula (Ia) (compound (Ia)) and a compound represented by the formula (Ib) (hereinafter referred to as “compound (Ib)”). May be abbreviated).
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group bonded through a carbon atom, (4) a group bonded through an oxygen atom, (5) a group bonded through a nitrogen atom, or (6) A group bonded through a sulfur atom.
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) an optionally substituted alkyl, (4) an alkenyl optionally having a substituent, (5) an alkynyl optionally having a substituent, (6) an optionally substituted cycloalkyl, (7) aryl optionally having a substituent, (8) a non-aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom, which may have a substituent, (9) acyl, (10) a group bonded through an oxygen atom, (11) a group bonded through a nitrogen atom, or (12) is a group bonded through a sulfur atom; More preferably, R 1 is (1) hydrogen atom, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl, (3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent, (4) an optionally substituted C 1-6 alkylthio, (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl, (6) amino optionally having one
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy), and (d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), (4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl), (5) C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), (6) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), or (7) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Is; More preferably, R 1
  • R 2 represents a cyclic group which may have a substituent.
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, (2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or (3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent; More preferably, R 2 is (1) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl), (e) diC 1-6
  • C 6-10 aryl eg, phenyl, naphthyl
  • substituent selected from (3) (a) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), (b) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl), (c) C 1-6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl), and (d) which may have one hydroxy C 1-6 alkyl (e.g., ethyl) A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) optionally having one substituent selected from: More preferably, R 2 is (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (d) C
  • R 3 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group bonded through a carbon atom, (4) a group bonded through an oxygen atom, (5) a group bonded through a nitrogen atom, or (6) A group bonded through a sulfur atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 represents a cyclic group which may have a substituent.
  • R 4 is preferably (1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s), (2) C 3-8 cycloalkyl condensed with an optionally substituted benzene ring, or (3) A heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 (1) (a) (i) hydroxy, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl), (iii) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl), (iv) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl), (v) a 5-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl), (vi) 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl)) and (vii) C 1-6 alkyl optionally having one substituent selected from carboxy (eg, Methyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl), (b) C 1-6 alkoxy (
  • R 4 (1) (a) (i) hydroxy, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl), (iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom) 2) hydroxy, 3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from: 5) Carbamoyl, 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl) C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbam
  • Ethoxycarbonyl) Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl), (r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy, Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from (s) amino, (t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom), (u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (e
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 5 (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl which may have a substituent is preferable, (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl (eg, methyl) is preferred.
  • R 4 and R 5 may form a ring optionally having a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 4 and R 5 may have a substituent which may be formed together with the adjacent nitrogen atom, and the optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic ring (preferably saturated) nitrogen-containing heterocyclic (e.g., pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine) are preferred,, C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., which may have one ethoxycarbonyl) C 6 1-piperazine which may have one -10 aryl (eg, phenyl) is preferred.
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group bonded through a carbon atom, (4) a group bonded through an oxygen atom, (5) a group bonded through a nitrogen atom, or (6) A group bonded through a sulfur atom.
  • R 6 (1) hydrogen atom, or (2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms) Of these, a hydrogen atom is preferable.
  • R 7 is (1) hydrogen atom, (2) a group bonded through a carbon atom, (3) a group bonded through an oxygen atom, (4) a group bonded through a nitrogen atom, or (5) A group bonded through a sulfur atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • Preferred embodiments of compound (I) include the following: formula
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) an optionally substituted alkyl, (4) an alkenyl optionally having a substituent, (5) an alkynyl optionally having a substituent, (6) an optionally substituted cycloalkyl, (7) a non-aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom, which may have a substituent, (8) a group bonded through an oxygen atom, (9) a group bonded through a nitrogen atom, or (10) a group bonded via a sulfur atom (preferably a C 1-6 alkyl which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy which may have a substituent, a substituent An optionally substituted C 1-6 alkylthio, or an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl, More preferably C 1-6 alkyl); R 2 may be a
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group (preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl); Alternatively, R 4 and R 5 may form an optionally substituted ring with an adjacent nitrogen atom;
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group bonded through a carbon atom, (4) a group bonded through an oxygen atom, (5) a group bonded through a nitrogen atom, or (6) a group bonded through a sulfur atom (preferably a hydrogen atom or a halogen atom);
  • R 7 is (1) hydrogen atom, (2) a group bonded through a carbon atom, (3) a group bonded through an oxygen atom, (4) a group bonded through a nitrogen atom, or (5) a group bonded through a sulfur atom (preferably a hydrogen atom); and
  • Compound (I) includes a benzimidazole derivative represented by compound (Ia) and an imidazopyridine derivative represented by compound (Ib).
  • compound (Ia) an imidazopyridine derivative represented by compound (Ib).
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl, (3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent, (4) an optionally substituted C 1-6 alkylthio, (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl, (6) C 6-10 aryl optionally having a substituent, or (7) is amino optionally having one or two groups bonded via a carbon atom;
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, (2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or (3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s), (2) C 3-8 cycloalkyl condensed with an optionally substituted benzene ring, or (3) a heterocyclic group which
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group.
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Compound (Ia) wherein R 7 is a hydrogen atom.
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) or (4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
  • R 2 is (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (d) C 1-6 alkyl-carb
  • Phenyl (2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)), which may have one substituent selected from Or (3) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) and one or two have good C 6-10 aryl (e.g., phenyl) which may be optionally having C 1-6 alkyl ( E.g.
  • R 5 is (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl (eg, methyl); Alternatively, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom form 1-piperazine which may have 1 C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have 1 C 6-10 aryl.
  • R 6 is a hydrogen atom; Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy), and (d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), (4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl), (5) C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), (6) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), or (7) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Is; R
  • C 6-10 aryl eg, phenyl, naphthyl
  • C 6-10 aryl optionally having one substituent selected from (3) (a) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), (b) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl), (c) C 1-6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl), and (d) which may have one hydroxy C 1-6 alkyl (e.g., ethyl) Piperidyl optionally having one substituent selected from: R 3 is a hydrogen atom; R 4 is (1) (a) (i) hydroxy, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl), (iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom) 2) hydroxy, 3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4) 1) Hal
  • Ethoxycarbonyl) Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl), (r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy, Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from (s) amino, (t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom), (u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (e
  • R 1 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or (3) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) Is;
  • R 2 is (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethyl
  • Ethoxycarbonyl) Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl), (r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy, Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from (s) amino, (t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom), (u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (e
  • R 1 is C 1-6 alkyl (especially methyl);
  • R 2 is phenyl having one fluorine atom;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) (a) (i) hydroxy, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl), (iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom) 2) hydroxy, 3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from: 5) Carbamoyl, 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl) C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituent selected from
  • Ethoxycarbonyl) Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl), (r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy, Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from (s) amino, (t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom), (u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (e
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl, (3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent, or (4) is an optionally substituted C 1-6 alkylthio
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, (2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or (3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s), (2) a monocyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or (3) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • R 5 is (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl which may have a substituent;
  • R 4 and R 5 form a 5- or 6-membered non-aromatic (preferably
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) or (4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
  • R 2 is (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (d) C 1-6 alkyl-carbamo
  • R 5 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl); Alternatively, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom form 1-piperazinyl which may have one C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have one C 6-10 aryl. ; R 6 is a hydrogen atom; A compound in which R 7 is a hydrogen atom is more preferable.
  • the compound described in Example 84 described later is preferable.
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the production method of the compound of the present invention is described below.
  • alkylation reaction amidation reaction (condensation reaction), esterification reaction, reduction reaction, reductive amination reaction, amination reaction, halogenation reaction, oxidation reaction, etc.
  • these reactions are performed according to a known method. Examples of such methods include the methods described in Organic Functional Group Preparations 2nd edition, Academic Press, Inc. 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • the protection reaction and the deprotection reaction are performed by a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. 1999, or a method analogous thereto.
  • alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • esters include ethyl acetate, methyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, and the like.
  • amides for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like are used.
  • halogenated hydrocarbons include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethylene, chlorobenzene and the like.
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • ketones for example, acetone, 2-butanone and the like are used.
  • organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • aromatic amines include pyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the production method shown below or a method analogous thereto.
  • the raw material compound or production intermediate may be used as a salt, and examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • the raw material compound or production intermediate when the raw material compound or production intermediate has an amino group, carboxy group or hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, Benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, Trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • a formyl group eg, a C 1-6 alkyl-carbonyl
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like.
  • a C 1-6 alkyl group eg, phenyl group, a trityl group, a C 7-10
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the method for removing the protecting group include methods known per se, such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • R 8 represents C 1-6 alkyl or benzyl, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the C 1-6 alkyl represented by R 8 include methyl, ethyl, tert-butyl, and the like, preferably methyl and ethyl.
  • the conversion from compound (III) to compound (II) can be performed by a hydrolysis reaction in a solvent that does not adversely influence the reaction under acidic or basic conditions.
  • R 8 is benzyl
  • a catalytic hydrogenation reaction can be used in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the amount to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (III).
  • As the catalyst for the catalytic hydrogenation reaction for example, Raney nickel, platinum oxide, or palladium, ruthenium, rhodium, iridium supported on activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate, or the like is used.
  • the amount thereof to be used is generally 0.01-1 molar equivalent, preferably 0.05-0.5 molar equivalent, relative to compound (III).
  • the hydrogen source for the catalytic hydrogenation reaction hydrogen, cyclohexene, hydrazine, ammonium formate, or the like is used.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, etc., preferably alcohols, ethers, and water. . Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the condensation reaction of compound (II) and amine (1) can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example, using a condensing agent.
  • the condensing agent include carbodiimide (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), water-soluble carbodiimide (WSCD), etc.), phosphate ester (eg, diethyl cyanophosphonate, diethyl chlorophosphonate, diphenylphosphoroazide, etc.), BOP reagent (1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), carbonyl
  • Amine (1) is commercially available, or can be produced from the corresponding raw material by applying a known method.
  • the amount of amine (1) and condensing agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (II).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • compound (I) in which X is a carbon atom and Y is a nitrogen atom can be produced, for example, by the following [Method B] or a method analogous thereto.
  • [Method B] The compound (4) is obtained by hydrolysis or catalytic hydrogenation of the compound (2), followed by reaction with the compound (1), and the compound (Ia) can be produced from the obtained compound (4).
  • Q is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methyl atom) optionally having a halogen atom.
  • Hydrolysis or catalytic hydrogenation of compound (2) can be carried out according to the hydrolysis or catalytic hydrogenation method of compound (III) to compound (II) in [Method A], followed by amine (1) Can be carried out according to the conversion method of compound (II) to compound (I) in [Method A].
  • the reaction from the compound (3) to the compound (4) can also be carried out by reacting the compound (3) with an amine (1) after making the compound (3) an acid halide.
  • the reaction using the compound (3) as an acid halide can be carried out using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or the like in a solvent that does not affect the reaction or without solvent.
  • the amount of thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride and the like to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, relative to compound (3).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction between the acid halide and amine (1) can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • the amount of amine (1) to be used is generally 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the acid halide.
  • Examples of the base used if necessary include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and the amount used is usually 1 to 3 mole equivalents, preferably 1 to 2 moles, based on the acid halide. Is equivalent.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • reaction from compound (4) to compound (Ia) can be carried out using a method according to the method described in International Publication WO2006 / 038738.
  • Compound (2) may be commercially available, or can be produced from the corresponding raw material by applying a known method.
  • compound (III) in which X is a carbon atom and Y is a nitrogen atom is produced from compound (2) according to the method described in International Publication WO2006 / 038738, for example. be able to.
  • Compound (IIIb) in which X is a nitrogen atom and Y is a carbon atom in compound (III) can be produced, for example, by [Method C] or a method analogous thereto.
  • [Method C] Compound (IIIb-2) is obtained by the reaction of Compound (5) and Compound (6), and then Compound (IIIb-1) into which leaving group Q ′′ has been introduced is further produced as Compound (IIIb)) Can do.
  • the leaving group Q ′ or Q ′′ is the same as the above Q, and is preferably a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom).
  • the conversion from compound (5) to compound (IIIb-2) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • the amount of compound (6) to be used is generally 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (5).
  • Examples of the base used if necessary include sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount to be used is generally 2 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (5).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, and the like, preferably alcohols, ethers, and water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (5) may be commercially available, or can be produced from the corresponding starting material by applying a known method.
  • Conversion of compound (IIIb-2) to compound (IIIb-1) can be carried out using a halogenating reagent or the like in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a halogenating reagent N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine and the like are used, and the amount used is usually 1 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 2 moles relative to compound (IIIb-2). 1.5 molar equivalents.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, carbon halides, nitriles, amides, esters, etc., preferably ethers, hydrocarbons, halogenated carbons. is there. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 50 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Conversion of compound (IIIb-1) to compound (IIIb) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction using a coupling reaction with a boric acid derivative or the like in the presence of a base.
  • a boric acid derivative a commercially available one can be used, or it can be produced from the corresponding raw material by applying a known method, and the amount used is usually 1 to 2 molar equivalents relative to compound (IIIb-1), preferably Is 1 to 1.5 molar equivalents.
  • the catalyst used in the coupling reaction for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate and the like are used, and the amount used is usually 0.01 to 1 molar equivalent, preferably about compound (IIIb-1). 0.05 to 0.5 molar equivalent.
  • the base for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, triethylamine and the like are used.
  • the amount thereof to be used is generally 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to compound (IIIb-1).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, amides and the like.
  • the reaction temperature is usually 20 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying means known per se to compound (I) to further introduce substituents or convert functional groups.
  • substituent conversion known general methods are used. For example, conversion to carboxy by hydrolysis of ester, conversion to carbamoyl by amidation of carboxy, conversion to hydroxymethyl by reduction of carboxy, reduction of carbonyl or alkyl To alcohol by rehydration, reductive amination of carbonyl, oximation of carbonyl, acylation / urealation / sulfonylation / alkylation of amino, substitution / amination of active halogen with amine, amination by reduction of nitro , Hydroxy alkylation, hydroxy substitution / amination.
  • a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • compounds ( I) hydroxy-acylated, alkylated, phosphorylated, borated compounds for example, compound (I) hydroxy-acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); carboxy of compound (I) is an este
  • prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a co-crystal.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound (I) may be a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D).
  • the compound (I) of the present invention, a salt thereof, and a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a compound of the present invention) interact with, for example, a human Smo protein and change its three-dimensional structure, thereby changing its cytoplasm. Inhibits Hedgehog signal transduction system by inhibiting complex formation with proteins involved in signal transduction. Alternatively, the compound of the present invention interacts with the human Smo protein and inhibits the Hedgehog signaling system by directly inhibiting the complex formation of the human Smo protein and the protein involved in the Hedgehog signaling system in the cytoplasm.
  • the compound of the present invention inhibits modifications such as phosphorylation of Smo by interacting with a modification site received from a protein involved in the Hedgehog signaling system of the Smo protein, such as a phosphorylation site, thereby inhibiting the Hedgehog signaling system.
  • Inhibit Inhibition of the Hedgehog signal transduction system can be measured, for example, by quantifying the decrease in the expression level of a reporter gene linked downstream of the Gli binding site according to the test example described below, using fluorescence intensity. Alternatively, it can be measured by quantifying the expression of Gli-1 mRNA in the cell extract by quantitative PCR or the like.
  • a compound that inhibits the Hedgehog signal targets Smo.
  • the amount of fluorescence of the cell is measured, and the value is determined based on the test compound. This can be confirmed by a decrease compared to the case of no addition.
  • the compound of the present invention is useful as a Smo inhibitor for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.).
  • the compounds of the present invention can be affected by diseases that may be affected by Smo, such as cancer (eg, colon cancer (eg, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.), lung cancer ( For example, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor, etc.), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous epithelium) Cancer), breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian
  • the compound of the present invention is effective for glioma, medulloblastoma, basal cell cancer, small cell lung cancer, pancreatic cancer, bile duct cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer and breast cancer.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • dosage forms for oral administration of the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), and syrups.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to make a combined sustained release preparation.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules, It can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients when producing powders and capsules, excipients, etc., when producing syrups, sweeteners, etc., when producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants It can be produced by containing an emulsifier and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binder examples include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
  • disintegrant include starch and calcium carbonate.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
  • suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • intravenous injections In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous infusions and the like are included as injections, and iontophoretic transdermal agents and the like are included as sustained-release preparations.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizing agents such as You may use together with alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), a nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50), etc.
  • the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
  • benzyl benzoate As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.) may be blended.
  • the prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
  • the content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 5 to 70% by weight.
  • the content of the additive in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • the compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc.
  • the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection).
  • a liquid for example, an injection.
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 in the form of injection. It is convenient to administer from about 50 mg, more preferably from about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozo
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like are used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine, etc.), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine pendant, hydroxycarbamide pendant , Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and those DDS formulation or the like is used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT,
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations.
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
  • Examples of the “immunotherapy agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacteria Umparbum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody and the like are used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • Examples of peptides include factors that exert an action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.
  • FGF fibroblast growth factor
  • Other cell growth factors eg, CSF (erythropoietin), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2) , NGF (near growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor, thor factor).
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER3, etc.) Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (Tie2, etc.), PDGF receptor and the like are used.
  • “Agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, heregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, S rc inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK In
  • anti-VEGF antibodies Bevacizumab, etc.
  • anti-HER2 antibodies Trastuzumab, Pertuzumab, etc.
  • anti-EGFR antibodies Cetuximab, Panitumumab, Matsuzumab, Matsuzu) Matuzumab), Nimotuzumab etc.
  • anti-VEGFR antibody anti-HGF antibody, imatinib mesylate, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sinib, unitiib , Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD) -2171), Restaurtinib (Lestaurtinib), Pazopanib, Canertinib Tandutinib, 3- (4-bromo-2
  • topoisomerase I inhibitor eg, iri
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) The treatment period can be set longer. (4) The therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention and a concomitant drug in combination, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combination agent of the present invention the case where the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • Examples of administration forms when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention.
  • Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same administration route (3) By the same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Combining the compound of the present invention and the concomitant drug Administration of two types of preparations obtained by separate formulation at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order), etc. .
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( (Including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc., orally or parenterally (eg, topical , Rectal, intravenous administration, etc.).
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used when the aforementioned compound of the present invention is produced into a dosage form.
  • carrier is mentioned.
  • additives such as colorants, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like that may be used in the production of the above-described compound of the present invention into a dosage form. An appropriate amount can be used as appropriate.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug includes a dispersing agent (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphorus) Acids and alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydroch
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate etc.), a binder (eg, starch) , Gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) etc., and compression molded, and if necessary, taste masking,
  • an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se.
  • Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer), pigments (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.) are used.
  • the preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily base, an aqueous base or an aqueous gel base to thereby form an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), glycerides of medium chain fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)] Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
  • the sustained-release microcapsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
  • the compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are particularly preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
  • injection of compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof As an injection of the compound of the present invention or concomitant drug, an injection obtained by dissolving the compound of the present invention or concomitant drug in water is preferable.
  • the injection may contain benzoate and / or salicylate.
  • the injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water.
  • benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and salts with other organic bases such as trometamol. It is done.
  • the concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the concentration of benzoate or / and salicylate is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the present injection includes additives generally used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), acceptable Solvent (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersing agents (Eg, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH adjuster (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.) , Solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.),
  • the injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
  • An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be provided as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat at a temperature of 100 to 121 ° C. for 5 to 30 minutes. Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose preparation.
  • Sustained-release preparation or immediate-release preparation of the compound of the present invention or a concomitant drug and preparation thereof As a sustained-release preparation of the compound of the present invention or a concomitant drug, a nucleus comprising the compound of the present invention or the concomitant drug is optionally provided. Sustained-release preparations coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer are preferred. For example, a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, and acrylic acid.
  • cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose
  • cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate
  • polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate
  • acrylic acid acrylic acid
  • swellable polymer a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine.
  • a polymer having an acidic dissociation group is preferred.
  • the polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like. (Calcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), etc.
  • the film agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides that may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, hydroxyalkyl or carboxyalkyl such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium.
  • examples thereof include polysaccharides, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%.
  • the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w).
  • the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent solution.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then the obtained core is a film agent solution in which a water-insoluble substance, a swellable polymer or the like is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
  • nucleus containing a drug coated with a coating agent is not particularly limited, but is preferably formed into a granular shape such as a granule or a fine granule.
  • the average particle size is preferably about 150 to about 2,000 ⁇ m, more preferably about 500 to about 1,400 ⁇ m.
  • the preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, anti-aggregation agents, lubricants, stabilizers, etc.
  • the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
  • excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • disintegrant for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable.
  • talc magnesium stearate and inorganic salts thereof, and as the lubricant, polyethylene glycol or the like is used.
  • the stabilizer acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
  • the core is a drug while spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on an inert carrier particle that becomes the center of the core.
  • an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • it can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 ⁇ m to about 1,500 ⁇ m are preferable.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • a protective agent for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance and the like are used.
  • a polysaccharide having polyethylene glycol, hydroxyalkyl or carboxyalkyl, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is used.
  • the protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or a lubricant such as talc as a stabilizer.
  • the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
  • the protective agent can be coated by a normal coating method, and specifically, the protective agent can be coated by spraying the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • the core obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent.
  • a sustained-release preparation is produced.
  • the coating method using the core coating solution include a spray coating method.
  • the composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to about 35% (w / w).
  • water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used.
  • the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances.
  • lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the film agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution to stabilize the coating agent solution.
  • the operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a normal coating method, specifically, for example, by coating the core with a coating solution by a fluidized bed coating method, pan coating method or the like can do. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as a lubricant. You may add as an agent.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed.
  • the immediate-release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
  • a parenterally administered agent such as an orally administered agent and an injectable agent is used, and an orally administered agent is preferable.
  • the immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient.
  • the excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like can be mentioned, preferably corn starch and mannitol.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30, relative to the total amount of the immediate-release preparation. Or about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95 w / w%, preferably about 1 to about 60 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation.
  • the immediate-release preparation When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (for example, BASF Corp., Kollidon CL ), Low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Protab), partially pregelatinized starch (Asahi Kasei ( Co., Ltd., PCS), etc.
  • disintegrants are used, for example, those that disintegrate granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or creating channels between the active ingredient constituting the core and excipients. Can be used. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. The amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.
  • an additive commonly used in the solid preparation may be further included as desired.
  • additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.)
  • Reagents for example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (manufactured by Nippon Aerosil)
  • surfactants for example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid) Esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, nonionic surfactants such as polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.
  • colorants eg tar dyes, caramels, bengaras, oxides
  • binder hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
  • the immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading and molding if necessary, based on a normal preparation manufacturing technique.
  • the above mixing is performed by a generally used method, for example, mixing, kneading and the like.
  • a vertical granulator when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
  • FD-5S manufactured by POWREC
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval.
  • both of them may be formulated into a single oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate together with formulation excipients.
  • Both preparations may be produced into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • Sublingual tablet, buccal or buccal fast disintegrating agent of the compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof may be a solid preparation such as a tablet, Oral mucosa patch (film) may be used.
  • a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer.
  • ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivatives may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, cross-linkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred.
  • swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, cross-linkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred.
  • water-dispersible polymers examples include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, Alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • alginates eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxy
  • Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
  • a sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se.
  • auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired.
  • a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting.
  • it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • excipients etc.
  • a solvent such as water
  • the resulting solution is cast into a film.
  • additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added.
  • Bioadhesive polymers eg, polycarbophil, carbopol, etc. to contain glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol in order to give the film moderate elasticity and to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity ) May be included.
  • Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved.
  • the film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
  • a solid rapid diffusion agent comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • the network is obtained by sublimating a solvent from the solid composition composed of the compound of the present invention or a concomitant drug dissolved in an appropriate solvent.
  • composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix-forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, soy, wheat, psyllium seed protein and other animal proteins or vegetable proteins; gum arabic, guar gum, agar, xanthan and other rubbery substances; Examples include sugars, alginic acids, carboxymethylcelluloses, carrageenans, dextrans, pectins, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, gelatin-gum arabic complex, and the like.
  • saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose, trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride, aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine, and L-phenylalanine.
  • One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded.
  • the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
  • Secondary components include preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, colorants, pH adjusters, flavoring agents, sweeteners, taste masking agents, and the like.
  • Suitable colorants include red, black or yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis & Everard.
  • Suitable flavoring agents include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry, and grape flavor, and combinations thereof.
  • Suitable pH adjusters include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, thaumatin and the like.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials and microencapsulated apomorphine.
  • the preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of the compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 minute.
  • the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent, and a preservative as necessary.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the kind of the compound of the present invention, the age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the subject of administration, but for example, cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person
  • the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg per day, In particular, about 0.1 to about 50 mg / kg, particularly about 1.5 to about 30 mg / kg is intravenously administered once to several times a day.
  • the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of a mammal, for example, by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered.
  • the inventive compound may be administered first, followed by the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • administering the concomitant drug first within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention Is mentioned.
  • a concomitant drug molded into an orally administered preparation is orally administered, and about 0.005 to 100 mg of the compound of the present invention formed into an orally administered preparation after about 15 minutes. / Kg is orally administered as a daily dose.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) It can also be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
  • the use of the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention before or after surgery, etc., or before or after treatment combining these two or three kinds prevents the development of resistance, disease-free (Disease-Free Survival) Effects such as prolongation of cancer, suppression of cancer metastasis or recurrence, and life extension.
  • treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics for concurrent occurrence of various infectious diseases (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin, etc.) (Ii) administration of high calorie infusions for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) administration of morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia , Thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, administration of drugs to improve side effects such as fever, (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.] It can also be combined.
  • antibiotics for concurrent occurrence of various infectious diseases for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin, etc.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneously administered and muscle It is preferable to administer by injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal administration, intratumoral administration, proximal administration and the like.
  • the time when the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like.
  • the administration can be divided into 1 to 3 cycles 3 to 6 months before.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention when administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery.
  • the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the compound of the present invention or the combination agent of the present invention after surgery or the like.
  • Measuring equipment Micromass Platform II or Waters ZMD Ionization method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) or Electron Spray Ionization (ESI)
  • APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionization
  • ESI Electron Spray Ionization
  • HPLC-mass spectrum LC-MS was measured under the following conditions.
  • Measuring instruments Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 and 1200 LC / MSD Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ⁇ m, 1.5 X 35 mm
  • Injection volume 2 ⁇ l, flow rate: 0.5 ml / min
  • detection method UV 220 nm
  • Ionization method Electron Spray Ionization (ESI) 1 H-NMR spectra were measured with Bruker AVANCE DPX-300 (300 MHz) and VARIAN Mercury-
  • Emrys Optimizer manufactured by Biotage was used as the microwave reaction apparatus.
  • the numerical value shown in the mixed solvent is a volume mixing ratio of each solvent unless otherwise specified.
  • % Means weight percent unless otherwise specified.
  • the room temperature (normal temperature) in this specification represents a temperature of about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly limited. Other abbreviations used in the text have the following meanings.
  • Diisopropylethylamine (0.310 mL, 3.4 mmol) and 4-aminopiperidine-1-carboxylic acid benzyl hydrochloride (690 mg, 2.6 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 6 (600 mg, 1.7 mmol) in DMSO (5.0 mL). In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Diisopropylethylamine (0.310 mL, 3.4 mmol) and benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate hydrochloride (230 mg, 0.85 mmol) were further added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • O-Chloroaniline (2.0 mL, 19 mmol) was added to the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.4 mmol), and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 days.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (7.5 mL) -water (7.5 mL), iron powder (369 mg, 6.6 mmol) and ammonium chloride (382 mg, 7.2 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 21 hours.
  • the reaction mixture was filtered through a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was filtered through a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 1,1′-thiocarbonyldiimidazole 250 mg, 1.4 mmol was added to a solution of the compound of Reference Example 47 (600 mg, 1.4 mmol) in THF (10 mL) and heated at 70 ° C. for 16 hours in a nitrogen atmosphere. .
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-bromosuccinimide (793 mg, 4.45 mmol) was added to a chloroform (15 mL) solution of the compound of Reference Example 49 (770 mg, 4.05 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed 3 times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.04 g, 95%) as a beige solid.
  • 1,1-carbonyldiimidazole (482 mg, 2.98 mmol) was added to a THF (30 mL) solution of the compound of Reference Example 47 (500 mg, 1.19 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (490 mg, 92%) as colorless crystals.
  • a mixture of the obtained solid, 10% palladium / carbon (0.86 g), ethanol (100 mL), THF (100 mL) and acetic acid (50 mL) was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere (0.4 MPa). .
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Acetic anhydride (0.20 mL) was added to a solution of the compound of Reference Example 36 (120 mg, 0.28 mmol) in acetic acid (1.0 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the title compound (125 mg, 38%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.740 mmol) and 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline (153 mg, 0.962 mmol). ) was obtained as a white powder.
  • Example 86 A solution of Example 86 described later (250 mg, 0.589 mmol) and an 8N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) in ethanol (7 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-( ⁇ [1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl. ] Carbonyl ⁇ amino) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid was obtained.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the title compound (445 mg, 89%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (300 mg, 1.11 mmol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (289 mg, 1.44 mmol). ) was obtained as a white powder.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the title compound (172 mg, 80%) was obtained from the compound of Example 24 (202 mg, 0.5 mmol), diethylamine hydrochloride (82 mg, 1.0 mmol) and triethylamine (0.277 mL, 2.0 mmol). ) was obtained as colorless crystals.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the title compound (159 mg, 70 mmol) was obtained from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol), the compound of Reference Example 21 (177 mg, 0.75 mmol) and triethylamine (0.416 mL, 3.0 mmol). %) As colorless crystals.
  • Propionyl chloride (68 ⁇ L, 0.78 mmol) and triethylamine (198 ⁇ L, 1.42 mmol) were added to a mixed solution of the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) in acetonitrile (20 mL) -THF (5 mL) at room temperature. Stir for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Concentrated hydrochloric acid (2 mL) was added to a solution of the residue in ethanol (20 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours.
  • Acetoxyacetyl chloride 100 ⁇ L, 0.85 mmol
  • triethylamine 198 ⁇ L, 1.42 mmol
  • acetonitrile 20 mL
  • room temperature room temperature was added.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 42 By a method similar to that in Example 42, the title compound was obtained from the compound of Reference Example 29 (110 mg, 0.406 mmol) and 1- (4-aminophenyl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (74 mg, 0.387 mmol). (77 mg, 45%) was obtained as light brown crystals.
  • Tetramethoxymethane (3 mL) and acetic acid (47 ⁇ L, 0.82 mmol) were added to the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was diluted with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-hexane to give the title compound (290 mg, 80%) as pale brown crystals.
  • Iron powder 49 mg, 0.87 mmol was added to a solution of the compound of Reference Example 34 (100 mg, 0.17 mmol) in acetic acid (1.5 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (1.5 mL), acetic anhydride (0.20 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 88 to Example 177 In the same manner as in Example 87, the compounds shown in Tables 1-1 to 1-25 were obtained from the compound of Example 24 and the corresponding amine.

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Abstract

Disclosed are a fused heterocyclic derivative having strong kinase inhibitory activity, and use of the fused heterocyclic derivative. Specifically disclosed is a compound represented by formula (I) (wherein the symbols are as defined in the description) or a salt thereof. Also disclosed is a pharmaceutical product containing the compound or a prodrug thereof, which is a kinase inhibitor or an agent for prevention/treatment of cancers.

Description

縮合複素環誘導体およびその用途Fused heterocyclic derivatives and uses thereof
　本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。 The present invention relates to a fused heterocyclic derivative and its use, and more particularly to a compound having strong Smo inhibitory activity and useful for the prevention and treatment of cancer and the use thereof.
（発明の背景）
　発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog遺伝子（hh）はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（非特許文献１）。
　ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog（Shh）、indian hedgehog（Ihh）、desert hedgehog（Dhh）の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（非特許文献２）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸が、C-末端にコレステロールが付加される（非特許文献３）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（非特許文献４）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1およびPtch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（非特許文献５）。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合し、Ptch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合しSmoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1およびGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（非特許文献６）。
　哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された（非特許文献７）。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopus）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine（非特許文献８）は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（非特許文献９）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現型として単眼症、四肢形成異常（非特許文献１０）、および神経板形成異常（非特許文献１１）が認められた。
　本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルは、Autocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（非特許文献１２）。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは、癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えばインスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によるVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（非特許文献１３）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（非特許文献１４）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異はそれによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルを活性化する（非特許文献１５）。一方Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（非特許文献１６）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(非特許文献１７)。さらにHedgehogシグナルは、癌幹細胞の増殖、生存に機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（非特許文献１８）。
　Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（非特許文献１９）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（非特許文献２０）、SANT-1、2、3、4（非特許文献２１）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については、抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている（特許文献１）。 (Background of the Invention)
Developmental morphogenesis has been studied by screening mutants using Drosophila. The Hedgehog gene (hh) was found as one of the genes exhibiting morphological abnormalities in Drosophila Embryo due to its mutation. The Hedgehog gene product (Hh) is a secreted protein that is produced as a precursor of approximately 45 kDa and then undergoes autolysis to form the active body, the 20 kDa N-terminal domain and the 25 kDa C-terminal domain. It is divided into. The active body, the 20 kDa N-terminal domain, is modified at the N-terminus with a fatty acid and at the C-terminus with cholesterol. The Hedgehog signal transduction system is formed by the protein group described below. The receptor for Hh is Patched (Ptch), a 12-transmembrane protein. Ptch acts on Smoothened (Smo), a seven-transmembrane protein, and suppresses the function of Smo in the absence of Hh. When Hh binds to the receptor Ptch, the suppression of Smo is released and Smo is activated. A signal generated by the activation of Smo activates the transcription factor Ci, and the expression of genes involved in morphogenesis is regulated (Non-patent Document 1).
Pathways corresponding to the Drosophila Hedgehog signaling system have also been identified in mammals. For example, in humans, there are three known gene products corresponding to Drosophila Hh: sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh), and desert hedgehog (Dhh), and post-translational modifications similar to those of Drosophila Hh are known. (Non-Patent Document 2). In human Shh, an active body of 19 kDa is excised from a 45 kDa precursor protein by autolysis, and a fatty acid is added to the N-terminus and cholesterol is added to the C-terminus (Non-patent Document 3). These modifications are thought to be necessary for maintaining the activity of Shh. For example, when palmitic acid is added to E. coli recombinant human Shh without N-terminal fatty acid modification, the activity is increased 40 times, and when myristic acid is added, it is active. Was increased 160 times (Non-patent Document 4). On the other hand, human Smo is known as a human gene corresponding to Drosophila Smo, and Ptch1 and Ptch2 are known as human genes corresponding to Drosophila Ptch. Furthermore, the transcription factor corresponding to Drosophila Ci is considered to be Gli in humans, and three types of Gli1, Gli2, and Gli3 are known (Non-patent Document 5). Shh / Ihh / Dhh each binds to Ptch1 and activates Smo by inhibiting the binding between Ptch1 and Smo. Shh / Ihh / Dhh binds Ptch2, Hip1, Gas1, Cdo / Boc in addition to Ptch1 and controls Smo activation. Signal transduction from Smo causes nuclear translocation of Gli1 and Gli2, and activates transcription of Gli1 (Non-patent Document 6).
In mammals, the Hedgehog signal is also involved in morphogenesis during development. For example, a mutation of Shh was found in a patient with global forebrain encephalopathy (Holoprosencephaly), a congenital developmental abnormality in humans (Non-patent Document 7). In addition, the natural compound Cyclopamine derived from white hellebore (Non-patent Document 8), which is known as a compound that causes monophthalmia (Cyclopus) in sheep, is confirmed to be a compound that inhibits Smo as its mechanism of action. (Non-patent document 9). Furthermore, Shh knockout mice were prepared, and monophthalmia, limb dysplasia (Non-patent Document 10), and neural plate dysplasia (Non-patent Document 11) were observed as phenotypes.
The Hedgehog signal, which is an originally generated signal, is increased in tumor tissue and functions as a cancer cell proliferation and survival signal. In tumor tissue, Hedgehog signal is considered to function in cancer cell growth and survival in autocrine mode, and in paracrine mode between cancer cells and cancer stromal cells (non-contained) Patent Document 12). In Autocrine mode, Gli-1 transcriptional activation increases cell cycle control due to increased Cyclin D expression, decreased p21 expression, and increased proliferation signal due to EGFR pathway activation. work. On the other hand, in Paracrine mode, Shh expressed in cancer cells acts on Smo of cancer stromal cells, so that, for example, insulin-like growth factor-1, fibroblast growth factor, and platelet-derived growth factor can be obtained from cancer stromal cells. Growth factors such as these are transmitted to cancer cells and function in the growth and survival of cancer cells. Furthermore, it is also considered that tumor angiogenesis is enhanced by enhancement of VEGF, PDGF pathway and the like by Gli-1 (Non-patent Document 13). Regarding the mechanism of enhancement of the Hedgehog signal, cancers in which the Hedgehog signal is enhanced by mutation of Ptch1 and cancers that are enhanced by overexpression of Shh, which is one of the ligands, have been reported (Non-Patent Document 14). ). The basal cell carcinoma and medulloblastoma are known as cancers whose Hedgehog signal is enhanced by the mutation, and the mutation of Ptch1 observed in these cancers thereby activates the Hedgehog signal in a ligand-independent manner (non-patented) Reference 15). On the other hand, pancreatic cancer (Non-patent Document 16) has been reported as a cancer whose Hedgehog signal is enhanced by overexpression of Shh. On the other hand, in transgenic mice in which Shh was forcibly expressed in the pancreas, PanIN-like lesions were observed in the pancreas, which was the early stage of cancer progression, so the Hedgehog signal was involved not only in the growth and maintenance of cancer but also in the carcinogenesis process. (Non-patent Document 17). Furthermore, the Hedgehog signal functions in cancer stem cell proliferation and survival, and is thought to play an important role in tumor metastasis or postoperative recurrence (Non-patent Document 18).
The following are known as Hedgehog signal inhibitors. Cymopamine, a natural product inhibitor compound of Smo, has been reported to have a tumor growth inhibitory effect against glioma (Non-patent Document 19) and the like. Moreover, CUR-61414 (nonpatent literature 20) and SANT-1, 2, 3, 4 (nonpatent literature 21) are reported as a synthetic low molecular weight compound which inhibits Smo. Regarding Hedgohog signal-inhibiting antibodies, it has been reported that regression of cancer was observed when anti-Shh antibodies were administered to tumor-bearing nude mice transplanted with colon cancer cell line HT-29 (Patent Document 1).
　特許文献２には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 2 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　特許文献３には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 3 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　特許文献４には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 4 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献５には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 5 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献６には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 6 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　特許文献７には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 7 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献８には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 8 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献９には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 9 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　特許文献１０には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 10 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　特許文献１１には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 11 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　特許文献１２には以下の化合物が記載されている。 Patent Document 12 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　非特許文献２２には以下の化合物が記載されている。 Non-Patent Document 22 describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
国際公開第ＷＯ２００４／０２０５９９号パンフレットInternational Publication No. WO 2004/020599 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００７／０８６０８０号パンフレットInternational Publication No. WO2007 / 086080 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００６／０４４５０９号パンフレットInternational Publication No. WO2006 / 044509 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００５／１０８３７０号パンフレットInternational Publication No. WO2005 / 108370 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０２１９８９号パンフレットInternational Publication No. WO2004 / 021989 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００３／０９９８１１号パンフレットInternational Publication No. WO2003 / 099811 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００３／０００６８２号パンフレットInternational Publication No. WO2003 / 000682 Pamphlet 国際公開第ＷＯ０１／００２１３号パンフレットInternational Publication No. WO01 / 00213 Pamphlet 米国特許第４００８２４３号明細書US Patent No. 4008243 国際公開第ＷＯ２００２／０６４５４５号パンフレットInternational Publication No. WO2002 / 064545 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００８／０８８６８８号パンフレットInternational Publication No. WO2008 / 086888 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００９／００２５３４号パンフレットInternational Publication No. WO2009 / 002534 Pamphlet
　本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound having excellent Smo inhibitory activity, low toxicity and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）　式 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula or a salt thereof has excellent Smo inhibitory activity, and has completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
(1) Expression
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、
ＸおよびＹは、一方が炭素原子であり、他方が窒素原子；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
Ｒ２は、置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
Ｒ４は、置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ５は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭化水素基；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
Ｒ７は、水素原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；および [Where,
One of X and Y is a carbon atom and the other is a nitrogen atom;
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
R 2 represents a cyclic group which may have a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
R 4 represents an optionally substituted cyclic group;
R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group;
R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted ring;
R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
R 7 is a hydrogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom; and
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は単結合または二重結合を示す。
但し、下記化合物を除く Represents a single bond or a double bond.
However, the following compounds are excluded
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〕で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）；
（２）　Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルである、上記（１）記載の化合物；
（３）　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、上記（２）記載の化合物；
（４）　Ｒ２が、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基である、上記（１）記載の化合物；
（５）　Ｒ４が、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、かつ
Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルである、上記（１）記載の化合物；
（６）　式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ） Or a salt thereof (in this specification, sometimes abbreviated as “compound (I)”);
(2) R 1 is, may have may have a substituent group C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy optionally substituted, the substituent C 1-6 The compound according to the above (1), which is alkylthio or optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl;
(3) The compound according to (2) above, wherein R 1 is C 1-6 alkyl;
(4) R 2 may be optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 3 The compound according to (1) above, which is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
(5) R 4 has an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted benzene ring condensed with a C 3-8 cycloalkyl group, or a substituent. The compound according to the above (1), which is an optionally substituted heterocyclic group, and R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
(6) Formula (I) is converted into the following formula (Ia)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す〕である、上記（１）記載の化合物（本明細書中、式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩を「化合物（Ｉａ）」と略記する場合がある）；
（７）　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
Ｒ７が、水素原子である、上記（６）記載の化合物；
（８）　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
（９）　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
（１０）　N-{4-[(ジエチルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
（１１）　1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
（１２）　上記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１３）　上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１４）　Ｓｍｏ阻害剤である、上記（１３）記載の医薬；
（１５）　癌の予防または治療剤である、上記（１３）記載の医薬；
（１６）　哺乳動物に対し、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
（１７）　癌の予防または治療剤を製造するための、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。 [Wherein each symbol has the same meaning as described in (1) above], wherein the compound represented by formula (Ia) or a salt thereof is represented by “compound ( Ia) ”may be abbreviated as“);
(7) R 1 is C 1-6 alkyl;
R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered A non-aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group. A good heterocyclic group;
R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
The compound according to (6) above, wherein R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom; and R 7 is a hydrogen atom;
(8) N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
(9) N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
(10) N- {4-[(diethylcarbamoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
(11) 1- (4-Fluorophenyl) -N- {4-[(2-methoxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
(12) A prodrug of the compound according to (1) above;
(13) A medicament comprising the compound according to (1) above or a prodrug thereof;
(14) The medicament according to (13) above, which is a Smo inhibitor;
(15) The medicament according to (13) above, which is a preventive or therapeutic agent for cancer;
(16) A method for preventing or treating cancer in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to (1) above to the mammal;
(17) Use of the compound of the above (1) or a prodrug thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer;
Etc.
　本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。 Since the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof has a strong Smo inhibitory action, it can provide a clinically useful preventive / therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor.
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 The present invention is described in detail below.
In the present specification, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
　本明細書中、「複素環基」としては、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基（例、単環式非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基）等が挙げられる。 In the present specification, the “heterocyclic group” includes an aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group) and a non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic). Non-aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group) and the like.
　本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環基の具体例としては、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、２－トリアジニル）等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include 1 to 4 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups.
Specific examples of monocyclic aromatic heterocyclic groups include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-furyl). Pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl) 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxa Diazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole) -1-yl, 1,2,4-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazole-2 -Yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-2-yl, tetrazole) 5-yl), triazinyl (e.g., 2-triazinyl) and the like.
　本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例えば、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基等とＣ６－１０アリール（例、フェニル）が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基）等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環基の具体例としては、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等が挙げられる。 In the present specification, the “fused aromatic heterocyclic group” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. A 4- to 8-membered condensed aromatic heterocyclic group (for example, a group obtained by condensing the above-mentioned 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the like with C 6-10 aryl (eg, phenyl); And a group in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed).
Specific examples of the fused aromatic heterocyclic group include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (Eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (Eg, indol-3-yl, indol-4-yl, India Lu-5-yl, indol-6-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) , Imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), benzotriazolyl (eg, 1H -1,2,3-benzotriazol-5-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4- b] Thiophene - yl) pyrazolo triazinyl (e.g., pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl), and the like.
　本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
　単環式非芳香族複素環基の具体例としては、オキシラニル（例、２－オキシラニル）、アゼチジニル（例、２－アゼチジニル）、オキセタニル（例、２－オキセタニル、３－オキセタニル）、チエタニル（例、２－チエタニル、３－チエタニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル）、チオラニル（例、２－チオラニル、３－チオラニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、ジヒドロピリジル（例、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２－チアニル、３－チアニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン－３－イル、ジヒドロチオピラン－４－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、３－イミダゾリニル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、オキセパニル（例、２－オキセパニル、３－オキセパニル、４－オキセパニル）、チエパニル（例、２－チエパニル、３－チエパニル、４－チエパニル）、オキサゼパニル（例、２－オキサゼパニル、３－オキサゼパニル、４－オキサゼパニル）、チアゼパニル（例、２－チアゼパニル、３－チアゼパニル、４－チアゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、オキソカニル（例、２－オキソカニル、３－オキソカニル、４－オキソカニル）、チオカニル（例、２－チオカニル、３－チオカニル、４－チオカニル）、オキサゾカニル（例、２－オキサゾカニル、３－オキサゾカニル、４－オキサゾカニル）、チアゾカニル（例、２－チアゾカニル、３－チアゾカニル、４－チアゾカニル）等が挙げられる。 In the present specification, the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” is, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 3 to 8-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 of
Specific examples of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl (eg, 2-oxiranyl), azetidinyl (eg, 2-azetidinyl), oxetanyl (eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl), thietanyl (eg, 2-thietanyl, 3-thietanyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl), thiolanyl (eg, 2-thiolanyl, 3- Thiolanyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl), dihydropyridyl (eg, 1,2-dihydropyridin-1-yl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thianyl Examples, 2-thianyl, 3-thianyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg, 1,1-dioxidethiomorpholino), piperazinyl (Eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), dihydrothiopyranyl (eg, dihydrothiopyran-3-yl, dihydro Thiopyran-4-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazoline-2-yl), imidazolinyl (Eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 3-imidazolinyl Azepanyl (eg, 1-azepanyl, 2-azepanyl, 3-azepanyl, 4-azepanyl), oxepanyl (eg, 2-oxepanyl, 3-oxepanyl, 4-oxepanyl), thiepanyl (eg, 2-thiepanyl, 3-thiepanyl) 4-thiepanyl), oxazepanyl (eg, 2-oxazepanyl, 3-oxazepanyl, 4-oxazepanyl), thiazepanyl (eg, 2-thiazepanyl, 3-thiazepanyl, 4-thiazepanyl), azocanyl (eg, 1-azocanyl, 2- Azocanyl, 3-azocanyl, 4-azocanyl), oxocanyl (eg, 2-oxocanyl, 3-oxocanyl, 4-oxocanyl), thiocanyl (eg, 2-thiocanyl, 3-thiocanyl, 4-thiocanyl), oxazocanyl (eg, 2 -Oxazocanyl, 3-oxazocanyl, 4- Oxazocanyl), thiazocanyl (eg, 2-thiazocanyl, 3-thiazocanyl, 4-thiazocanyl) and the like.
　本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、８ないし１２員の飽和あるいは不飽和の縮合芳香族複素環基（例えば、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基等とＣ６－１０アリール（例、フェニル）が縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基；これらの基が部分飽和した基）等が挙げられる。
　縮合非芳香族複素環基の具体例としては、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフリル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロイソベンゾフリル（例、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－６－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフリル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、テトラヒドロベンゾチアゾリル（例、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾチアゾール－２－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル（例、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－（１，２，４）トリアゾロ（４，３－ａ）アゼピン－３－イル）、ジヒドロイミダゾチアゾリル（例、２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］[１，３]チアゾール－６－イル）等が挙げられる。 In the present specification, the “fused non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 8 to 12-membered saturated or unsaturated condensed aromatic heterocyclic group (for example, the above-mentioned 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and the like and C 6-10 aryl (eg, Phenyl) condensed group; a group in which the above 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group is condensed; a group in which these groups are partially saturated).
Specific examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-iso). Indol-2-yl), dihydrobenzofuryl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), dihydroisobenzofuryl (eg, 1,3-dihydro-2-benzofuran-6-yl), Dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl) ), Tetrahydrobenzofuryl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), tetrahydrobenzothiazolyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo) Azol-2-yl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydrochromenyl (eg, 3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl), dihydro Quinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1 , 2-dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl), dihydrophthalazinyl (eg, 1,4-dihydrophthalazine- 4-yl), tetrahydrotriazoloazepinyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H- (1,2,4) triazolo (4,3-a) azepin-3-yl), dihydride Imidazothiazolyl (e.g., 2,3-dihydro-imidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-6-yl) and the like.
　本明細書中、「複素環」としては、芳香族複素環（例、単環式芳香族複素環、縮合芳香族複素環）、非芳香族複素環（例、単環式非芳香族複素環、縮合非芳香族複素環）等が挙げられる。
　本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環の具体例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンが挙げられる。 In the present specification, “heterocycle” includes aromatic heterocycle (eg, monocyclic aromatic heterocycle, condensed aromatic heterocycle), non-aromatic heterocycle (eg, monocyclic non-aromatic heterocycle) , Condensed non-aromatic heterocycle) and the like.
In the present specification, the “monocyclic aromatic heterocycle” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 4 or 4 units.
Specific examples of monocyclic aromatic heterocycles include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole And triazine.
　本明細書中、「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例えば、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環等とベンゼン環が縮合した環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合した環）等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環の具体例としては、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジンが挙げられる。 In the present specification, the “fused aromatic heterocycle” includes, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (for example, a ring in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle and the like are condensed with a benzene ring; the 5- to 7-membered monocyclic aromatic A ring in which heterocycles are condensed with each other).
Specific examples of the fused aromatic heterocycle include quinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, benzisoxazole, benzotriazole , Pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, and pyrazolotriazine.
　本明細書中、「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。
　単環式非芳香族複素環の具体例としては、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロチオピラン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン、ジオキシン等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “monocyclic non-aromatic heterocycle” include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include 1 to 4 3- to 8-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic ring.
Specific examples of the monocyclic non-aromatic heterocycle include oxirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyran, thiane, morpholine, thiomorpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, dihydrothio Examples include pyran, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, azepan, oxepane, thiepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxocan, thiocan, oxazocan, thiazocan, dioxin and the like.
　本明細書中、「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、８ないし１２員の飽和あるいは不飽和の縮合非芳香族複素環（例えば、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環とベンゼン環が縮合した環；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環同士が縮合した環；これらの環が部分飽和した環）等が挙げられる。
　縮合非芳香族複素環の具体例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチアゾール、クロメン、ジヒドロクロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン等が挙げられる。 In the present specification, the “fused non-aromatic heterocycle” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 4 to 12-membered saturated or unsaturated condensed non-aromatic heterocyclic ring (for example, a ring obtained by condensing the 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and a benzene ring; A ring in which member monocyclic non-aromatic heterocycles are condensed; a ring in which these rings are partially saturated).
Specific examples of the fused non-aromatic heterocycle include dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzodioxin, dihydrobenzodioxepin, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzothiazole, chromene, dihydrochromene, dihydroquinoline. , Tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine and the like.
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、例えば、上記複素環のうち、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン）；８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン）；３ないし８員の単環式非芳香族複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキサゾカン、チアゾカン）；８ないし１２員の縮合非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン）等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom (eg, pyridine). , Pyrimidines, pyridazines, pyrazines, pyrroles, imidazoles, pyrazoles, thiazoles, isothiazoles, oxazoles, isoxazoles, oxadiazoles, thiadiazoles, triazoles, tetrazoles, triazines; 8- to 12-membered fused aromatic heterocycles (eg, quinolines) Quinazoline, quinoxaline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, benzisoxazole, benzotriazole, pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, pyra 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, azepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxazocan, thiazocan); 8 to 12 membered Examples include condensed non-aromatic heterocycles (eg, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine).
　本明細書中、「環状カルバモイル」の環部分としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を有する、ベンゼン環と縮合していてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキサゾカン、チアゾカン）が挙げられる。 In the present specification, the cyclic portion of “cyclic carbamoyl” includes a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and optionally condensed with a benzene ring ( Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, azepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxazocan, thiazocan).
　本明細書中、「環状スルファモイル」の環部分としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を有する、ベンゼン環と縮合していてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキサゾカン、チアゾカン、テトラヒドロキノリン）が挙げられる。 In the present specification, the ring portion of “cyclic sulfamoyl” includes a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and optionally condensed with a benzene ring ( Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, azepan, oxazepan, thiazepan, azocan, oxazocan, thiazocan, tetrahydroquinoline).
　本明細書中、「環状ウレイド」としては、例えば、３－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル、３－エチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル、３－エチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “cyclic ureido” include 3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3-ethyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3- And ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl.
　本明細書中、「環状ホスホノ」としては、例えば、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “cyclic phosphono” include 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl and 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl.
　本明細書中、「炭素原子を介して結合する基」とは、
(1) シアノ、
(2) 置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１－６アルキル）、
(3) 置換基を有していてもよいアルケニル（例、Ｃ２－６アルケニル）、
(4) 置換基を有していてもよいアルキニル（例、Ｃ２－６アルキニル）、
(5) 置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３－８シクロアルキル）、
(6) 置換基を有していてもよいシクロアルケニル（例、Ｃ３－８シクロアルケニル）、
(7) 置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６－１０アリール）、
(8) アシル、
(9) 置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
等を示す。 In the present specification, the “group bonded through a carbon atom” means
(1) cyano,
(2) optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl),
(3) an alkenyl optionally having a substituent (eg, C 2-6 alkenyl),
(4) Alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) which may have a substituent,
(5) optionally substituted cycloalkyl (eg, C 3-8 cycloalkyl),
(6) optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl),
(7) aryl optionally having substituent (eg, C 6-10 aryl),
(8) acyl,
(9) Heterocyclic group which may have a substituent (however, having a bond at a carbon atom)
Etc.
　本明細書中、「Ｃ１－１０アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、１,２－ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を示す。 In the present specification, “C 1-10 alkyl” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Examples thereof include isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
In the present specification, “C 1-6 alkyl” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like are shown.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。 In the present specification, the "C 2-6 alkenyl", for example, shown ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。 In the present specification, “C 2-6 alkynyl” refers to, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkenyl” refers to, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール」とは、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等を示す。 In the present specification, “C 6-10 aryl” represents, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 1-6 alkyl-carbonyl” means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexyl. Carbonyl etc. are shown.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル－カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 2-6 alkenyl-carbonyl” means, for example, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル－カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 2-6 alkynyl-carbonyl” means, for example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” refers to, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl” refers to, for example, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, cycloheptenylcarbonyl, cyclooctenylcarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール－カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等を示す。 In the present specification, “C 6-10 aryl-carbonyl” refers to, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 1-6 alkoxy-carbonyl” means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl Oxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. are shown.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 2-6 alkenyloxy-carbonyl” means, for example, ethenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 2-6 alkynyloxy-carbonyl” refers to, for example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl and the like. Show.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclopentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl, cycloheptenyloxycarbonyl, cyclooctyl Tenyloxycarbonyl and the like are shown.
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropynyloxycarbonyl, cyclobutynyloxycarbonyl, cyclopentynyloxycarbonyl, cyclohexynyloxycarbonyl, cycloheptynyloxycarbonyl, Cyclooctynyloxycarbonyl and the like are shown.
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル等を示す。 In the present specification, “C 6-10 aryloxy-carbonyl” represents, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、下記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；
(2) シアノ；
(3) ニトロ；
(4) ヒドロキシ；
(5) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）；
(6)(a) ハロゲン原子、
   (b) シアノ、
   (c) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
   (d) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）；
(7)(a) ハロゲン原子、および
   (b) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル、ピリジル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ）；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12)(a) ハロゲン原子、
    (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
    (c) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ）；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ）；
(14) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルコキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ）；
(15) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ）；
(16) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）;
(17) Ｃ１－６アルキル－アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）；
(18) ジＣ１－６アルキル－アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル）；
(19) カルバモイル；
(20)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
    (b) ヒドロキシ、
    (c) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
    (d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
       (ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
    (e) ５または６員の芳香族複素環基（例、フリル、ピリジル）、
    (f) カルバモイル、
    (g) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
    (h) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
    (i) Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）、
    (j) Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、
    (k) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および
    (l) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１，１，３，３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）；
(21) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）；
(22)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
    (b) ヒドロキシ、
    (c) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
    (d) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
    (e) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル、ピリジル）、および
    (f) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）；
(23) Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(24) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルカルバモイル）、
(25)(a) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
    (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）；
(26) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキルを１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル）；
(27)(a) ヒドロキシ、
    (b) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
    (c) カルバモイル、
    (d) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
    (e) オキソ、および
    (f) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－アゼチジニルカルボニル、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルジオキシド、１－ピペラジニルカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）；
(28) チオカルバモイル；
(29) スルファモイル；
(30) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル）；
(31) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環－スルファモイル（例、チアゾリルスルファモイル、オキサゾリルスルファモイル、イソオキサゾリルスルファモイル）；
(32) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル）；
(33)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
    (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい環状スルファモイル（例、ピペリジノスルホニル、１－ピペラジニルスルホニル、１－テトラヒドロキノリニルスルホニル）；
(34) ホルミル；
(35) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル）；
(36) Ｃ２－６アルケニル－カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
(37) Ｃ２－６アルキニル－カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(38) Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(39) Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(40) Ｃ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル）；
(41) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
(42) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
(43) Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
(44) ５または６員の芳香族複素環－カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(45) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環－カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ－インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(46) ５または６員の非芳香族複素環－カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル）； In the present specification, examples of the “substituent” of “alkyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from the following substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
Substituent group A:
(1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom);
(2) Cyano;
(3) Nitro;
(4) hydroxy;
(5) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl);
(6) (a) a halogen atom,
(b) cyano,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl)
C 6-10 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl);
(7) (a) a halogen atom, and (b) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl, pyridyl)
C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(8) C 2-6 alkenyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy);
(9) C 2-6 alkynyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy);
(10) C 3-8 cycloalkyl-oxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy);
(11) C 3-8 cycloalkenyloxy which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropenyloxy, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy);
(12) (a) a halogen atom,
(b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(13) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy);
(14) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopentenylmethyloxy, cyclohexenylmethyloxy, cyclohexenylethyloxy, cyclohexenylpropyloxy) );
(15) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, phenylmethyloxy, phenylethyloxy);
(16) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy);
(17) C 1-6 alkyl-aminosulfonyl (eg, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl);
(18) DiC 1-6 alkyl-aminosulfonyl (eg, dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl);
(19) Carbamoyl;
(20) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having one hydroxy,
(d) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
(e) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furyl, pyridyl),
(f) carbamoyl,
(g) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino),
(h) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopentyl, cyclohexyl) optionally having one hydroxy,
(i) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio),
(j) C 1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl),
(k) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), and (l) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert -Butylcarbamoyl, 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkyl-carbamoyl);
(21) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl optionally having one hydroxy (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl);
(22) (a) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(b) hydroxy,
(c) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
(d) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(e) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl, pyridyl), and (f) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl);
(23) N—C 1-6 alkoxy-N—C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(24) N—C 1-6 alkyl-N—C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, N-ethyl-N-phenylcarbamoyl),
(25) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
A C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl) optionally having one substituent selected from:
(26) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic-carbamoyl (eg, 1 to 3 C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, Thiazolylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl);
(27) (a) hydroxy,
(b) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl),
(c) carbamoyl,
(d) di-C 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino),
(e) oxo, and (f) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
5- to 7-membered cyclic carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (for example, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholino) Carbonyl dioxide, 1-piperazinylcarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl);
(28) Thiocarbamoyl;
(29) Sulfamoyl;
(30) C 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
(31) 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl-sulfamoyl (eg, thiazolylsulfamoyl, oxazolylsulfamoyl, isoxa) optionally having one C 1-6 alkyl (eg, methyl) Zolylsulfamoyl);
(32) DiC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl);
(33) (a) C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) C 1-6 alkyl optionally having one (e.g., methyl), and (b) C 1-6 alkoxy - carbonyl (Eg, ethoxycarbonyl)
Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, 1-tetrahydroquinolinylsulfonyl);
(34) formyl;
(35) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl);
(36) C 2-6 alkenyl-carbonyl (eg, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl);
(37) C 2-6 alkynyl-carbonyl (eg, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl);
(38) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl);
(39) C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl (eg, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl);
(40) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl);
(41) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclopropylethylcarbonyl, cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, cyclohexylethylcarbonyl);
(42) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, cyclopentenylmethylcarbonyl, cyclohexenylmethylcarbonyl, cyclohexenylethylcarbonyl, cyclohexenylpropylcarbonyl);
(43) C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, phenylethylcarbonyl);
(44) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbonyl (eg furylcarbonyl, thienylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl) , Pyridylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl);
(45) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-carbonyl (eg, benzofurylcarbonyl, isobenzofurylcarbonyl, benzothienylcarbonyl, isobenzothienylcarbonyl, indolylcarbonyl, isoindolylcarbonyl, 1H-indazolyl) Carbonyl, benzimidazolylcarbonyl, benzoxazolylcarbonyl);
(46) 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle-carbonyl (eg, oxiranylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, oxetanylcarbonyl, thietanylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl, thiolanylcarbonyl, piperidylcarbonyl , Morpholinylcarbonyl);
(47) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(48) Ｃ２－６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(49) Ｃ２－６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル）；
(50) Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(51) Ｃ３－８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(52) Ｃ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(53) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(54) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
(56) ５または６員の芳香族複素環－スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(57) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環－スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル）；
(58) ５または６員の非芳香族複素環－スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(59) アミノ；
(60) モノＣ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ）；
(61) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ）；
(62) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）；
(63) (i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
     (ii) ヒドロキシ、および
     (iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
     (iv) ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、（１－エチルプロピル）カルボニルアミノ）；
(64) モノ（Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(65) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６－１０アリール－カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
(66) モノ（５または６員の芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
(67) モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ）；
(68) モノ（５または６員の非芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ）；
(69) ５ないし７員の環状カルバモイルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ）；
(70) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）；
(71) Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、エチルスルホニルアミノ）;
(72) Ｎ－Ｃ６－１０アリール－Ｎ－Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）;
(73) メルカプト；
(74) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(75) Ｃ２－６アルケニルチオ（例、エテニルチオ、プロペニルチオ）；
(76) Ｃ２－６アルキニルチオ（例、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ）；
(77) Ｃ３－８シクロアルキルチオ（例、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ）；
(78) Ｃ３－８シクロアルケニルチオ（例、シクロプロペニルチオ、シクロブテニルチオ）；
(79) Ｃ６－１０アリールチオ（例、フェニルチオ）；
(80) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環チオ（例、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）；
(81) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルチオ（例、シクロプロピルメチルチオ）；
(82)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキルチオ（例、シクロペンテニルメチルチオ）； (47) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl);
(48) C 2-6 alkenylsulfonyl (eg, ethenylsulfonyl, propenylsulfonyl);
(49) C 2-6 alkynylsulfonyl (eg, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl);
(50) C 3-8 cycloalkylsulfonyl (eg, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl);
(51) C 3-8 cycloalkenylsulfonyl (eg, cyclopropenylsulfonyl, cyclobutenylsulfonyl);
(52) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl);
(53) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-sulfonyl (eg, cyclopropylmethylsulfonyl);
(54) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkyl-sulfonyl (eg, cyclopentenylmethylsulfonyl);
(55) C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-sulfonyl (eg, benzylsulfonyl);
(56) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic-sulfonyl (eg, furylsulfonyl, thienylsulfonyl, pyridylsulfonyl);
(57) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-sulfonyl (eg, benzofurylsulfonyl, isobenzofurylsulfonyl);
(58) 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle-sulfonyl (eg, oxiranylsulfonyl, azetidinylsulfonyl);
(59) Amino;
(60) Mono C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino);
(61) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino);
(62) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, tert-butoxycarbonylamino);
(63) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(ii) hydroxy, and (iii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
(iv) mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atoms; Isobutylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino);
(64) mono (C 3-8 cycloalkyl-carbonyl) amino (eg, cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino);
(65) Mono (C 6-10 aryl-carbonyl) amino (eg, benzoylamino) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(66) Mono (5- or 6-membered aromatic heterocyclic-carbonyl) amino (eg, furylcarbonylamino, thienylcarbonylamino, pyrrolylcarbonylamino, oxazolylcarbonylamino, isoxazolylcarbonylamino, thiazolyl) Carbonylamino, isothiazolylcarbonylamino, imidazolylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino);
(67) Mono (8 to 12 membered fused aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, benzofurylcarbonylamino, isobenzofurylcarbonylamino, benzothienylcarbonylamino, isobenzothienylcarbonylamino);
(68) mono (5- or 6-membered non-aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, oxiranylcarbonylamino, azetidinylcarbonylamino, oxetanylcarbonylamino);
(69) 5- to 7-membered cyclic carbamoylamino (eg, piperidinocarbonylamino);
(70) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino);
(71) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, ethylsulfonylamino);
(72) N—C 6-10 aryl-N—C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, N-phenyl-N-methylsulfonylamino);
(73) Mercapto;
(74) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
(75) C 2-6 alkenylthio (eg, ethenylthio, propenylthio);
(76) C 2-6 alkynylthio (eg, ethynylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio, hexynylthio);
(77) C 3-8 cycloalkylthio (eg, cyclopropylthio, cyclobutylthio);
(78) C 3-8 cycloalkenylthio (eg, cyclopropenylthio, cyclobutenylthio);
(79) C 6-10 arylthio (eg, phenylthio);
(80) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic thio (eg, imidazolylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl);
(81) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkylthio (eg, cyclopropylmethylthio);
(82) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkylthio (eg, cyclopentenylmethylthio);
(83)(a) ヒドロキシ、
    (b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル）、
    (c) Ｃ３－６シクロアルキル（例、シクロペンチル）、
    (d) シアノ、
    (e) カルバモイル、
    (f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
    (g) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）；
(84) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル）；
(85)(a) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
    (b) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
    (c)オキソ、および
    (d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリジル）；
(86) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、テトラヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル）;
(87)(a) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
    (b) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環－オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(88) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環－オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ－インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(89) ５または６員の非芳香族複素環－オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(90) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環－オキシ（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ）；
(91) オキソ；
(92) Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）；
(93) Ｃ２－６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(94) Ｃ２－６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル）；
(95) Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(96) Ｃ３－８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(97) Ｃ６－１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
(98) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(99) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(100) Ｃ１－６アルキル－アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
(101) ジＣ１－６アルキル－アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
(102) カルボキシ；
(103) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル）；
(104) Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(105) Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(106) Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(107) Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(108) Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）；
(109) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(110) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(111) Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）；
(112) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環－アミノ－カルバモイル（例、トリアジニル－アミノ－カルバモイル）；
(113) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）およびオキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ２－３アルキレンオキシ（例、エチレンオキシ）；
(114) Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
(115) オキソを有していてもよいＣ２－４アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレン）；
(116) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）およびオキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ２－４アルケニレンオキシ（例、プロペニレンオキシ）；
(117) ウレイド；
(118) Ｎ’－Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’－メチルウレイド、Ｎ’－エチルウレイド、Ｎ’－イソプロピルウレイド）；
(119) Ｎ’－Ｃ３－８シクロアルキル－ウレイド（例、Ｎ’－シクロヘキシルウレイド）；
(120) Ｎ’－Ｃ６－１０アリール－ウレイド（例、Ｎ’－フェニルウレイド）；
(121) Ｎ’－（Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル）－ウレイド（例、Ｎ’－ベンジルウレイド）；
(122) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）；
(123) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）；
(124) 環状ウレイド（例、３－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル、３－エチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル、３－エチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）；
(125) ジＣ１－６アルコキシホスホリル（例、ジエトキシホスホリル）；
(126) ビス（Ｃ１－６アルキルアミノ）ホスホリル（例、ビス（エチルアミノ）ホスホリル）；
(127) 環状ホスホノ（例、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニル）；および
(128) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいイミノからなる置換基群。 (83) (a) hydroxy,
(b) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 6-10 aryl (eg, phenyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopentyl),
(d) cyano,
(e) Carbamoyl,
(f) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (g) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 or 2 substituents selected from Oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl);
(84) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group which may have 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl) (eg, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothienyl) , Indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl);
(85) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(b) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(c) oxo, and (d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, morpholinyl, imidazolidinyl, which may have one or two substituents selected from , Piperazinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydropyridyl);
(86) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrobenzothiazolyl, dihydroimidazolazolyl, tetrahydrotriazoloazepinyl);
(87) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
5- or 6-membered aromatic heterocyclic-oxy optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, pyridyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyl) Oxy, thiazolyloxy, thiadiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy);
(88) 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle-oxy (eg, benzofuryloxy, isobenzofuryloxy, benzothienyloxy, isobenzothienyloxy, indolyloxy, isoindolyloxy, 1H-indazolyl) Oxy, benzimidazolyloxy, benzoxazolyloxy);
(89) 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle-oxy (eg, oxiranyloxy, azetidinyloxy, oxetanyloxy, thietanyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuryloxy, thiolanyloxy, piperidyloxy);
(90) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic-oxy (eg, dihydrobenzofuryloxy) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl);
(91) Oxo;
(92) C 1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl);
(93) C 2-6 alkenylsulfinyl (eg, ethenylsulfinyl, propenylsulfinyl);
(94) C 2-6 alkynylsulfinyl (eg, ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl, butynylsulfinyl, pentynylsulfinyl, hexynylsulfinyl);
(95) C 3-8 cycloalkylsulfinyl (eg, cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl);
(96) C 3-8 cycloalkenylsulfinyl (eg, cyclopropenylsulfinyl, cyclobutenylsulfinyl);
(97) C 6-10 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl);
(98) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkylsulfinyl (eg, cyclopropylmethylsulfinyl);
(99) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkylsulfinyl (eg, cyclopentenylmethylsulfinyl);
(100) C 1-6 alkyl-aminothiocarbonyl (eg, methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, propylaminothiocarbonyl);
(101) DiC 1-6 alkyl-aminothiocarbonyl (eg, dimethylaminothiocarbonyl, diethylaminothiocarbonyl, dipropylaminothiocarbonyl);
(102) carboxy;
(103) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl) Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl);
(104) C 2-6 alkenyloxy-carbonyl (eg, ethenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl);
(105) C 2-6 alkynyloxy-carbonyl (eg, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl);
(106) C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl (eg, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl);
(107) C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl (eg, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclopentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl);
(108) C 6-10 aryloxy-carbonyl (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl);
(109) C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclopropylethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, cyclohexylethyl) Oxycarbonyl);
(110) C 3-8 cycloalkenyl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, cyclopentenylmethyloxycarbonyl, cyclohexenylmethyloxycarbonyl, cyclohexenylethyloxycarbonyl, cyclohexenylpropyloxycarbonyl);
(111) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, phenylmethyloxycarbonyl, phenylethyloxycarbonyl);
(112) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic-amino-carbamoyl (eg, triazinyl-amino-carbamoyl) optionally having two C 1-6 alkoxy (eg, methoxy);
(113) C 1-3 alkyleneoxy (eg, ethyleneoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl (eg, methyl) and oxo;
(114) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy);
(115) C 2-4 alkylene optionally having oxo (eg, trimethylene, tetramethylene);
(116) C 2-4 alkenyleneoxy (eg, propenyleneoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl (eg, methyl) and oxo;
(117) Ureid;
(118) N′—C 1-6 alkyl-ureido (eg, N′-methylureido, N′-ethylureido, N′-isopropylureido);
(119) N'-C 3-8 cycloalkyl-ureido (eg, N'-cyclohexylureido);
(120) N′—C 6-10 aryl-ureido (eg, N′-phenylureido);
(121) N ′-(C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl) -ureido (eg, N′-benzylureido);
(122) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido);
(123) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido);
(124) Cyclic ureido (eg, 3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3-ethyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl, 3-ethyl-2-oxoimidazo Lysine-1-yl);
(125) DiC 1-6 alkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl);
(126) bis (C 1-6 alkylamino) phosphoryl (eg, bis (ethylamino) phosphoryl);
(127) cyclic phosphono (eg, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl); and
(128) A substituent group consisting of imino optionally substituted with C 1-6 alkoxy (eg, methoxy).
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “alkenyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「置換基」としては、
(1)置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2)置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, as the “substituent” of “cycloalkyl which may have a substituent”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, as the “substituent” of “optionally substituted cycloalkenyl”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, as the “substituent” of “aryl optionally having substituent (s)”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「アシル」とは、
(1) ホルミル、
(2) 置換基を有していてもよいアルキル－カルボニル（例、Ｃ１－６アルキル－カルボニル）、
(3) 置換基を有していてもよいアルケニル－カルボニル（例、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル）、
(4) 置換基を有していてもよいアルキニル－カルボニル（例、Ｃ２－６アルキニル－カルボニル）、
(5) 置換基を有していてもよいシクロアルキル－カルボニル（例、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル）、
(6) 置換基を有していてもよいシクロアルケニル－カルボニル（例、Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル）、
(7) 置換基を有していてもよいアリール－カルボニル（例、Ｃ６－１０アリール－カルボニル）、
(8) 置換基を有していてもよい複素環－カルボニル、
(9) カルボキシル、
(10) 置換基を有していてもよいアルコキシ－カルボニル（例、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）、
(11) 置換基を有していてもよいアルケニルオキシ－カルボニル（例、Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル）、
(12) 置換基を有していてもよいアルキニルオキシ－カルボニル（例、Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル）、
(13) 置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ－カルボニル（例、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル）、
(14) 置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ－カルボニル（例、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル）、
(15) 置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ－カルボニル（例、Ｃ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル）、
(16) 置換基を有していてもよいアリールオキシ－カルボニル（例、Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル）、
(17) 置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル、
(18) 置換基を有していてもよいカルバモイル
等を示す。 In the present specification, “acyl” means
(1) Formyl,
(2) an optionally substituted alkyl-carbonyl (eg, C 1-6 alkyl-carbonyl),
(3) alkenyl-carbonyl optionally having substituent (eg, C 2-6 alkenyl-carbonyl),
(4) optionally substituted alkynyl-carbonyl (eg, C 2-6 alkynyl-carbonyl),
(5) optionally substituted cycloalkyl-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl),
(6) an optionally substituted cycloalkenyl-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl),
(7) aryl-carbonyl optionally having substituent (eg, C 6-10 aryl-carbonyl),
(8) optionally substituted heterocycle-carbonyl,
(9) Carboxyl,
(10) optionally substituted alkoxy-carbonyl (eg, C 1-6 alkoxy-carbonyl),
(11) alkenyloxy-carbonyl optionally substituted (eg, C 2-6 alkenyloxy-carbonyl),
(12) alkynyloxy-carbonyl (eg, C 2-6 alkynyloxy-carbonyl) optionally having substituent (s),
(13) optionally substituted cycloalkyloxy-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl),
(14) an optionally substituted cycloalkenyloxy-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl),
(15) optionally substituted cycloalkynyloxy-carbonyl (eg, C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl),
(16) aryloxy-carbonyl optionally having substituent (eg, C 6-10 aryloxy-carbonyl),
(17) optionally substituted heterocycle-oxy-carbonyl,
(18) The carbamoyl etc. which may have a substituent are shown.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “optionally substituted alkenyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyl-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “cycloalkyl-carbonyl optionally having substituent (s)”
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “optionally substituted cycloalkenyl-carbonyl”
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, as the “substituent” of “aryl-carbonyl optionally having substituent (s)”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル」の「複素環」とは、例えば、
(1) ５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、
(2) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、
(3) ３ないし６員の単環式非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）
等を示す。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、芳香族複素環－カルボニルの場合、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “heterocycle” of “optionally substituted heterocycle-carbonyl” means, for example,
(1) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole),
(2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole),
(3) 3- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine)
Etc.
As the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted heterocycle-carbonyl”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo in the case of aromatic heterocycle-carbonyl)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルコキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “alkoxy-carbonyl optionally having substituent (s)” includes a substituent selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “optionally substituted alkenyloxy-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, examples of the “substituent” of “optionally substituted alkynyloxy-carbonyl” include substituents selected from the substituent group A.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “cycloalkyloxy-carbonyl optionally having substituent (s)”
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, as the “substituent” of “optionally substituted cycloalkenyloxy-carbonyl”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “optionally substituted cycloalkynyloxy-carbonyl”
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいアリールオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “substituent” of “aryloxy-carbonyl optionally having substituent (s)”
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル」の「複素環」とは、例えば、
(1) ５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、
(2) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、
(3) ３ないし６員の単環式非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）
等を示す。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群（但し、芳香族複素環－オキシ－カルボニルの場合、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 In the present specification, the “heterocycle” of “optionally substituted heterocycle-oxy-carbonyl” means, for example,
(1) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole),
(2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole),
(3) 3- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine)
Etc.
As the “substituent” of the above-mentioned “heterocycle-oxy-carbonyl optionally having substituent”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo in the case of aromatic heterocycle-oxy-carbonyl)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、前記の「置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１－６アルキル）」、「置換基を有していてもよいアルケニル（例、Ｃ２－６アルケニル）」、「置換基を有していてもよいアルキニル（例、Ｃ２－６アルキニル）」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３－８シクロアルキル）」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル（例、Ｃ３－８シクロアルケニル）」および「置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６－１０アリール）」から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。 In the present specification, “optionally substituted carbamoyl” refers to the above-mentioned “optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl)”, “substituent Optionally substituted alkenyl (eg, C 2-6 alkenyl) ”,“ optionally substituted alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) ”,“ optionally substituted cycloalkyl ” (Eg, C 3-8 cycloalkyl) ”,“ optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl) ”and“ optionally substituted aryl (eg, C 6-10 aryl) ”represents an optionally substituted carbamoyl having 1 or 2 substituents.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、それぞれ炭素原子に結合手を有する、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基（例、単環式非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基）等が挙げられる。 In the present specification, the “optionally substituted heterocyclic group (however, having a bond at a carbon atom)” is an aromatic heterocyclic group having a bond at a carbon atom (eg, Monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group), non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic non-aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group) and the like.
　上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、
(1)置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2)置換基Ａ群（但し、芳香族複素環基の場合、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 As the “substituent” of the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (however, having a bond at a carbon atom)”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituent group A (excluding oxo in the case of an aromatic heterocyclic group)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「酸素原子を介して結合する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介して結合する基」を１個有していてもよいヒドロキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “group bonded through an oxygen atom” include hydroxy optionally having one of the above “group bonded through a carbon atom”.
　本明細書中、「窒素原子を介して結合する基」としては、例えば、（１）ニトロ、（２）上記の「炭素原子を介して結合する基」を１または２個有していてもよいアミノが挙げられる。 In the present specification, examples of the “group bonded through a nitrogen atom” include (1) nitro and (2) one or two of the above “group bonded through a carbon atom”. Good amino is mentioned.
　本明細書中、「硫黄原子を介して結合する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介して結合する基」または「窒素原子を介して結合する基」を１個有していてもよいメルカプトが挙げられ、該硫黄原子は酸化されていてもよい。 In the present specification, the “group bonded through a sulfur atom” includes, for example, one of the above “group bonded through a carbon atom” or “group bonded through a nitrogen atom”. The mercapto may be mentioned, and the sulfur atom may be oxidized.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する非芳香族複素環基」の「炭素原子を介して結合する非芳香族複素環基」としては、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基、８ないし１２員の飽和あるいは不飽和の縮合非芳香族複素環基等であって、炭素原子に結合手を有する基が挙げられる。 In the present specification, the “non-aromatic heterocyclic group bonded through a carbon atom” in the “non-aromatic heterocyclic group bonded through a carbon atom which may have a substituent” includes 3 To 8 membered (preferably 5 or 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic group, 8 to 12 membered saturated or unsaturated condensed non-aromatic heterocyclic group, etc. In addition, a group having a bond on a carbon atom can be mentioned.
　上記「置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する非芳香族複素環基」の「置換基」としては、
(1) 置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2) 置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 As the “substituent” of the above “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル（例、インダニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプチル（例、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテン－２－イル））、Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基（例、単環式非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基）等が挙げられる。 In the present specification, the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” includes C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), C 3 condensed with a benzene ring. -8 cycloalkyl (eg, indanyl, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-2-yl)), C 6-10 aryl (eg, phenyl, Naphthyl), aromatic heterocyclic groups (eg, monocyclic aromatic heterocyclic groups, condensed aromatic heterocyclic groups), non-aromatic heterocyclic groups (eg, monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, condensed non-aromatic) Group heterocyclic group) and the like.
　上記「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、
(1)置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、および
(2)置換基Ａ群（但し、芳香環基の場合、オキソを除く）
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 As the “substituent” of the “cyclic group optionally having substituent (s)”,
(1) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, 1-ethyl) Propyl, 2-ethylbutyl), and
(2) Substituent group A (however, in the case of an aromatic ring group, oxo is excluded)
The substituent selected from is mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、上記の「置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１－６アルキル）」、「置換基を有していてもよいアルケニル（例、Ｃ２－６アルケニル）」、「置換基を有していてもよいアルキニル（例、Ｃ２－６アルキニル）」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３－８シクロアルキル）」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル（例、Ｃ３－８シクロアルケニル）」および「置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６－１０アリール）」と同様のものが挙げられる。 In the present specification, “optionally substituted hydrocarbon group” means the above “optionally substituted alkyl (eg, C 1-6 alkyl)”, “substituent Optionally substituted alkenyl (eg, C 2-6 alkenyl) ”,“ optionally substituted alkynyl (eg, C 2-6 alkynyl) ”,“ optionally substituted ” Cycloalkyl (eg, C 3-8 cycloalkyl) ”,“ optionally substituted cycloalkenyl (eg, C 3-8 cycloalkenyl) ”and“ optionally substituted aryl ( Examples thereof are the same as those described above, for example, C 6-10 aryl).
　本明細書中、「置換基を有していてもよい環」の「環」としては、５または６員の非芳香族（好ましくは飽和）含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）等が挙げられる。 In the present specification, the “ring” of the “optionally substituted ring” is a 5- or 6-membered non-aromatic (preferably saturated) nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine, Morpholine, thiomorpholine) and the like.
　上記「置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、
(1)置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル）、および
(2)置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。 As the “substituent” of the “optionally substituted ring”,
(1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A, and
(2) Substituents selected from Substituent group A can be mentioned.
The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
　化合物（Ｉ）において、 In compound (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
は単結合または二重結合を示す。 Represents a single bond or a double bond.
　化合物（Ｉ）において、ＸおよびＹは、一方が炭素原子であり、他方が窒素原子である。
　すなわち、化合物（Ｉ）の In compound (I), one of X and Y is a carbon atom and the other is a nitrogen atom.
That is, the compound (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
部分としては、以下 As part, the following
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
が挙げられる。 Is mentioned.
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、式（Ｉａ）で表される化合物（化合物（Ｉａ））および式（Ｉｂ）で表される化合物（本明細書中、「化合物（Ｉｂ）」と略記することがある）が挙げられる。 Preferred specific examples of the compound (I) include a compound represented by the formula (Ia) (compound (Ia)) and a compound represented by the formula (Ib) (hereinafter referred to as “compound (Ib)”). May be abbreviated).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 炭素原子を介して結合する基、
(4) 酸素原子を介して結合する基、
(5) 窒素原子を介して結合する基、または
(6) 硫黄原子を介して結合する基
を示す。 In compound (I), R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a group bonded through a carbon atom,
(4) a group bonded through an oxygen atom,
(5) a group bonded through a nitrogen atom, or
(6) A group bonded through a sulfur atom.
　Ｒ１の好ましい例としては、以下が挙げられる：
　Ｒ１は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 置換基を有していてもよいアルキル、
(4) 置換基を有していてもよいアルケニル、
(5) 置換基を有していてもよいアルキニル、
(6) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、
(7) 置換基を有していてもよいアリール、
(8) 置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する非芳香族複素環基、
(9) アシル、
(10) 酸素原子を介して結合する基、
(11) 窒素原子を介して結合する基、または
(12) 硫黄原子を介して結合する基
であり；
　より好ましくは、Ｒ１は、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
(3) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル、
(6) 炭素原子を介して結合する基を１または２個有していてもよいアミノ、または
(7) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、
であり；
　さらに好ましくは、Ｒ１は、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
(3) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル、または
(6) 炭素原子を介して結合する基を１または２個有していてもよいアミノ
である。
　特に好ましくは、Ｒ１は、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）、および
   (d) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）、
(5) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、
(6) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、または
(7) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
であり；
　より好ましくは、Ｒ１は、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、および
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3) Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
であり；
　なかでも好ましくは、Ｒ１がＣ１－６アルキル（特に、メチル）である。 Preferred examples of R 1 include the following:
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) an optionally substituted alkyl,
(4) an alkenyl optionally having a substituent,
(5) an alkynyl optionally having a substituent,
(6) an optionally substituted cycloalkyl,
(7) aryl optionally having a substituent,
(8) a non-aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom, which may have a substituent,
(9) acyl,
(10) a group bonded through an oxygen atom,
(11) a group bonded through a nitrogen atom, or
(12) is a group bonded through a sulfur atom;
More preferably, R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl,
(3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkylthio,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl,
(6) amino optionally having one or two groups bonded via a carbon atom, or
(7) C 6-10 aryl optionally having substituent (s),
Is;
More preferably, R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl,
(3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkylthio,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl, or
(6) Amino optionally having one or two groups bonded via a carbon atom.
Particularly preferably, R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy), and (d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(5) C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl),
(6) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), or
(7) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Is;
More preferably, R 1 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or
(3) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio)
Is;
Among these, R 1 is preferably C 1-6 alkyl (particularly methyl).
　化合物（Ｉ）において、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基を示す。
　Ｒ２の好ましい例としては、以下が挙げられる：
　Ｒ２は、
(1) 置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または
(3) 置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族（好ましくは飽和）複素環基であり；
　より好ましくは、Ｒ２は、
(1) Ｃ３－６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
   (e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
   (f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(3)(a) Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）、
   (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）、
   (c) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および
   (d) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）
から選ばれる置換基をを１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル）であり；
　さらに好ましくは、Ｒ２は、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）であり；
　特に好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子を１個有するフェニルである。 In compound (I), R 2 represents a cyclic group which may have a substituent.
Preferred examples of R 2 include the following:
R 2 is
(1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl,
(2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or
(3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent;
More preferably, R 2 is
(1) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl),
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and (f) cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl).
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from
(3) (a) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl),
(b) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl),
(c) C 1-6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl), and (d) which may have one hydroxy C 1-6 alkyl (e.g., ethyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) optionally having one substituent selected from:
More preferably, R 2 is
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) a diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and
(f) Cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from:
Particularly preferably R 2 is phenyl having one fluorine atom.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ３は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介して結合する基、
(4)酸素原子を介して結合する基、
(5)窒素原子を介して結合する基、または
(6)硫黄原子を介して結合する基
を示す。
　Ｒ３としては、水素原子が好ましい。 In compound (I), R 3 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a group bonded through a carbon atom,
(4) a group bonded through an oxygen atom,
(5) a group bonded through a nitrogen atom, or
(6) A group bonded through a sulfur atom.
R 3 is preferably a hydrogen atom.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ４は、置換基を有していてもよい環状基を示す。
　Ｒ４は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、
(2) 置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基
である。
　なかでも、Ｒ４のより好ましい態様としては、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
      (iv) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
      (v) ５員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル）、
      (vi) ５員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル））および
      (vii) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、イソプロピル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (d) カルバモイル、
   (e) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
   (f) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
   (g) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (h) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、エチルカルボニルアミノ）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (j) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (k) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (l) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾリル－３－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル））、
   (m)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピリミジニル（例、２－テトラヒドロピリミジニル））、
   (n) ５または６員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル）、および
   (o) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）；
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））；または
(3)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））である。 In compound (I), R 4 represents a cyclic group which may have a substituent.
R 4 is preferably
(1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s),
(2) C 3-8 cycloalkyl condensed with an optionally substituted benzene ring, or
(3) A heterocyclic group which may have a substituent.
Among these, as a more preferable embodiment of R 4 ,
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl),
(iv) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl),
(v) a 5-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl),
(vi) 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl)) and (vii) C 1-6 alkyl optionally having one substituent selected from carboxy (eg, Methyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having one 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl)),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) carbamoyl,
(e) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl),
(f) DiC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl),
(g) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(h) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, ethylcarbonylamino),
(i) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(j) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(k) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(l) a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one C 1-6 alkyl (eg, methyl) (eg, oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) 1,2,4-oxadiazolyl-3-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl)),
(m) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo ( Eg, tetrahydropyrimidinyl (eg, 2-tetrahydropyrimidinyl)),
(n) 5- or 6-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl), and (o) C 6-10 aryl optionally having one substituent selected from carboxy (eg Phenyl);
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)) optionally having one substituent selected from: Or
(3) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally C 6-10 aryl (e.g., phenyl) optionally having one or two optionally having one to a C 1-6 Alkyl (eg, methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) which may have one substituent selected from
あるいは、Ｒ４の別のより好ましい態様としては、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) 1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
            2) ヒドロキシ、
            3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
            4) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
               2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
            5) カルバモイル、
            6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
            7) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
      (iv) 1) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
           2) ヒドロキシ、
           3) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
           4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
           5) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
           6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (v) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (vi) ジＣ１－６アルコキシホスホリル（例、ジエトキシホスホリル）、
      (vii) ビス（Ｃ１－６アルキルアミノ）ホスホリル（例、ビス（エチルアミノ）ホスホリル）、
      (viii) 環状ホスホノ（例、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニル）、
      (ix) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
      (x) 1) ヒドロキシ、
          2) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
          3) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
      (xi) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
      (xii) Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
      (xiii) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
      (xiv) 1) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、および
            2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、ピリジル（例、２－ピリジル））、
      (xv) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル）、
      (xvi) 1) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
            2) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
            3) オキソ、および
            4) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、１－イミダゾリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ））、
      (xvii) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、テトラヒドロベンゾチアゾリル）、
      (xviii) カルボキシ、
      (xix) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
      (xx) Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）、および
      (xxi) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されたイミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、イソプロピルカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (e) カルバモイル、
   (f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (iv) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
           2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) カルバモイル、
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
      (vii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
   (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
      (iv) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (h) Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－Ｎ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１０アリールカルバモイル（例、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルカルバモイル）、
   (j) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
   (k)Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
   (l) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
   (m)(i) ヒドロキシ、
      (ii) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (iii) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
   (n) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル）、
   (o) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (p)５または６員の芳香族複素環－スルファモイル（例、チアゾリルスルファモイル、イソオキサゾリルスルファモイル）、
   (q)(i) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい環状スルファモイル（例、ピペリジノスルホニル、１－ピペラジニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル）、
   (r) (i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
      (ii) ヒドロキシ、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、（１－エチルプロピル）カルボニルアミノ）、
   (s) アミノ、
   (t) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、
   (u) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
   (w) モノ（５または６員の芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
   (x) Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、エチルスルホニルアミノ）、
   (y) Ｎ－Ｃ６－１０アリール－Ｎ－Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）、
   (z) Ｎ’－Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’－エチルウレイド、Ｎ’－イソプロピルウレイド）、
   (aa) Ｎ’－Ｃ3－8シクロアルキル－ウレイド（例、Ｎ’－シクロヘキシルウレイド）、
   (ab) Ｎ’－Ｃ６－１０アリール－ウレイド（例、Ｎ’－フェニルウレイド）、
   (ac) Ｎ’－（Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル）－ウレイド（例、Ｎ’－ベンジルウレイド）、
   (ad) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (ae) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (af) ５ないし７員の環状カルバモイルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ）、
   (ag)(i) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
       (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
       (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル（例、２－フリル）、チアゾリル（例、４－チアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル））、
   (ah) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）、
   (ai)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
       (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロピリジル（例、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル））、
   (aj) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル）、
   (ak) カルボキシ、
   (al) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (am) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環チオ（例、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）、
   (an)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環オキシ（例、ピリジルオキシ、チアジアゾリルオキシ）、
   (ao) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環－オキシ（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ）、
   (ap) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
   (aq)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
   (ar) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）；
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））；
(3) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）；
(4)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））；
(5)(a) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、および
   (b) オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソベンゾフリル）；または
(6) オキソ基を１個有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル（例、テトラヒドロベンゾシクロヘプチル（例、６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテン－２－イル））
である。 Alternatively, as another more preferable aspect of R 4 ,
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom)
2) hydroxy,
3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
5) Carbamoyl,
6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(iv) 1) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
2) hydroxy,
3) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
4) C 6-10 aryl (eg phenyl),
5) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(v) N—C 1-6 alkyl-N—C 1-6 alkoxycarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(vi) diC 1-6 alkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl),
(vii) bis (C 1-6 alkylamino) phosphoryl (eg, bis (ethylamino) phosphoryl),
(viii) cyclic phosphono (eg, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl),
(ix) halogen atoms (eg fluorine atoms),
(x) 1) hydroxy,
2) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and 3) 5- to 7-membered optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(xi) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl) which may have one hydroxy,
(xii) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(xiii) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg, thiazolylcarbamoyl),
(xiv) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl), and 2) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), triazolyl (eg, 1 to 2) optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazole- 2-yl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)),
(xv) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(xvi) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
2) C 6-10 aryl (eg phenyl),
3) Oxo, and 4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, imidazolidinyl (eg, 1-imidazolidinyl), piperidyl (eg, piperidino), piperazinyl (eg, azolidinyl) which may have one or two substituents selected from 1-piperazinyl), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg 1,1-dioxidethiomorpholino)),
(xvii) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrobenzothiazolyl),
(xviii) carboxy,
(xix) C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) one has to have also a C 1-6 alkyl - carbonylamino (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino),
1 to 3 substituents selected from (xx) C 1-3 alkylenedioxy (eg, ethylenedioxy) and (xxi) imino substituted with C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)) , Methoxy),
(c) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, isopropylcarbonyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(e) Carbamoyl,
(f) (i) Halogen atom (eg, fluorine atom)
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(iv) 1) a halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
(v) Carbamoyl,
(vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and (vii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(g) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(ii) hydroxy,
(iii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
(iv) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(v) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and (vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(h) N—C 1-6 alkoxy-N—C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(i) N—C 1-6 alkyl-N—C 6-10 arylcarbamoyl (eg, N-ethyl-N-phenylcarbamoyl),
(j) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl optionally having one hydroxy (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl),
(k) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(l) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg thiazolylcarbamoyl),
(m) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and (iii) optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(n) C 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(o) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(p) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-sulfamoyl (eg, thiazolylsulfamoyl, isoxazolylsulfamoyl),
(q) (i) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) C 1-6 alkyl optionally having one (e.g., methyl), and (ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g. , Ethoxycarbonyl)
Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl),
(r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy,
Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from
(s) amino,
(t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom),
(u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(v) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg tert-butoxycarbonylamino),
(w) mono (5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, pyridylcarbonylamino),
(x) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, ethylsulfonylamino),
(y) N—C 6-10 aryl-N—C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, N-phenyl-N-methylsulfonylamino),
(z) N′—C 1-6 alkyl-ureido (eg, N′-ethylureido, N′-isopropylureido),
(aa) N′—C 3-8 cycloalkyl-ureido (eg, N′-cyclohexylureido),
(ab) N′—C 6-10 aryl-ureido (eg, N′-phenylureido),
(ac) N ′-(C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl) -ureido (eg, N′-benzylureido),
(ad) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(ae) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(af) 5- to 7-membered cyclic carbamoylamino (eg, piperidinocarbonylamino),
(ag) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furyl (eg, 2-furyl), thiazolyl (eg, 4-thiazolyl)), oxadiazolyl (eg, optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1, 2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl), pyrimidinyl (eg , 2-pyrimidinyl)),
(ah) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl),
(ai) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo Groups (eg, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, 1-tetrahydropyrimidinyl), dihydropyridyl (eg, 1,2-dihydropyridin-1-yl) )),
(aj) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroimidazothiazolyl, tetrahydrotriazoloazepinyl),
(ak) carboxy,
(al) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(am) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic thio (eg, imidazolylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(an) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy (eg, pyridyloxy, thiadiazolyloxy), which may have one substituent selected from
(ao) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic-oxy (eg dihydrobenzofuryloxy) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl),
(ap) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(aq) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (ii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from: and (ar) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Good C 1-6 alkylthio (eg methylthio)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)) optionally having one substituent selected from:
(3) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl);
(4) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally C 6-10 aryl (e.g., phenyl) optionally having one or two optionally having one to a C 1-6 Alkyl (eg, methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) optionally having one substituent selected from:
(5) (a) a C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), and (b) an 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group optionally having one substituent selected from oxo ( Eg, dihydroindolyl, dihydroisobenzofuryl); or
(6) C 3-8 cycloalkyl condensed with a benzene ring which may have one oxo group (eg, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a ] Cyclohepten-2-yl)))
It is.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ５は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
　Ｒ５としては、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましく、なかでも
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）が好ましい。 In compound (I), R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
As R 5 ,
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl which may have a substituent is preferable,
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl (eg, methyl) is preferred.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい。
　Ｒ４およびＲ５が、隣接する窒素原子とともに形成してもよい置換基を有していてもよい環としては、置換基を有していてもよい５または６員の非芳香族（好ましくは飽和）含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）が好ましく、なかでも、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよい１－ピペラジンが好ましい。 In compound (I), R 4 and R 5 may form a ring optionally having a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
R 4 and R 5 may have a substituent which may be formed together with the adjacent nitrogen atom, and the optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic ring (preferably saturated) nitrogen-containing heterocyclic (e.g., pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine) are preferred,, C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., which may have one ethoxycarbonyl) C 6 1-piperazine which may have one -10 aryl (eg, phenyl) is preferred.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ６は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)炭素原子を介して結合する基、
(4)酸素原子を介して結合する基、
(5)窒素原子を介して結合する基、または
(6)硫黄原子を介して結合する基
を示す。
　Ｒ６としては、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
が好ましく、なかでも水素原子が好ましい。 In compound (I), R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a group bonded through a carbon atom,
(4) a group bonded through an oxygen atom,
(5) a group bonded through a nitrogen atom, or
(6) A group bonded through a sulfur atom.
As R 6 ,
(1) hydrogen atom, or
(2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms)
Of these, a hydrogen atom is preferable.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ７は、
(1)水素原子、
(2)炭素原子を介して結合する基、
(3)酸素原子を介して結合する基、
(4)窒素原子を介して結合する基、または
(5)硫黄原子を介して結合する基
を示す。
　Ｒ７としては、水素原子が好ましい。 In compound (I), R 7 is
(1) hydrogen atom,
(2) a group bonded through a carbon atom,
(3) a group bonded through an oxygen atom,
(4) a group bonded through a nitrogen atom, or
(5) A group bonded through a sulfur atom.
R 7 is preferably a hydrogen atom.
　化合物（Ｉ）の好適な実施形態としては、以下が挙げられる：
式 Preferred embodiments of compound (I) include the following:
formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
〔式中、
ＸおよびＹは、一方が炭素原子であり、他方が窒素原子であり；
Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 置換基を有していてもよいアルキル、
(4) 置換基を有していてもよいアルケニル、
(5) 置換基を有していてもよいアルキニル、
(6) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、
(7) 置換基を有していてもよい、炭素原子を介して結合する非芳香族複素環基、
(8) 酸素原子を介して結合する基、
(9) 窒素原子を介して結合する基、または
(10) 硫黄原子を介して結合する基
（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルであり、
より好ましくは、Ｃ１－６アルキルである）であり；
Ｒ２が、置換基を有していてもよい環状基
（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基であり）であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 炭素原子を介して結合する基、
(4) 酸素原子を介して結合する基、
(5) 窒素原子を介して結合する基、または
(6) 硫黄原子を介して結合する基
（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ４が、置換基を有していてもよい環状基
（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル、または置換基を有していてもよい複素環基であり）であり；
Ｒ５が、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基
（好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり）であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
Ｒ６が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 炭素原子を介して結合する基、
(4) 酸素原子を介して結合する基、
(5) 窒素原子を介して結合する基、または
(6) 硫黄原子を介して結合する基
（好ましくは、水素原子またはハロゲン原子）であり；
Ｒ７が、
(1) 水素原子、
(2) 炭素原子を介して結合する基、
(3) 酸素原子を介して結合する基、
(4) 窒素原子を介して結合する基、または
(5) 硫黄原子を介して結合する基
（好ましくは、水素原子）であり；および [Where,
One of X and Y is a carbon atom and the other is a nitrogen atom;
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) an optionally substituted alkyl,
(4) an alkenyl optionally having a substituent,
(5) an alkynyl optionally having a substituent,
(6) an optionally substituted cycloalkyl,
(7) a non-aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom, which may have a substituent,
(8) a group bonded through an oxygen atom,
(9) a group bonded through a nitrogen atom, or
(10) a group bonded via a sulfur atom (preferably a C 1-6 alkyl which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy which may have a substituent, a substituent An optionally substituted C 1-6 alkylthio, or an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl,
More preferably C 1-6 alkyl);
R 2 may be a cyclic group which may have a substituent (preferably C 3-6 cycloalkyl which may have a substituent, C 6-10 aryl which may have a substituent, Or a 3- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent);
R 3 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a group bonded through a carbon atom,
(4) a group bonded through an oxygen atom,
(5) a group bonded through a nitrogen atom, or
(6) a group bonded through a sulfur atom (preferably a hydrogen atom);
R 4 is a cyclic group which may have a substituent (preferably C 6-10 aryl which may have a substituent, C 3 condensed with a benzene ring which may have a substituent. -8 cycloalkyl, or an optionally substituted heterocyclic group);
R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group (preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl);
Alternatively, R 4 and R 5 may form an optionally substituted ring with an adjacent nitrogen atom;
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a group bonded through a carbon atom,
(4) a group bonded through an oxygen atom,
(5) a group bonded through a nitrogen atom, or
(6) a group bonded through a sulfur atom (preferably a hydrogen atom or a halogen atom);
R 7 is
(1) hydrogen atom,
(2) a group bonded through a carbon atom,
(3) a group bonded through an oxygen atom,
(4) a group bonded through a nitrogen atom, or
(5) a group bonded through a sulfur atom (preferably a hydrogen atom); and
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物。 Represents a single bond or a double bond].
　化合物（Ｉ）には、化合物（Ｉａ）で表されるベンゾイミダゾール誘導体、および、化合物（Ｉｂ）で表されるイミダゾピリジン誘導体が包含される。以下、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）のそれぞれ好ましい化合物について説明する。 Compound (I) includes a benzimidazole derivative represented by compound (Ia) and an imidazopyridine derivative represented by compound (Ib). Hereinafter, preferred compounds of Compound (Ia) and Compound (Ib) will be described.
化合物（Ｉａ） Compound (Ia)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
　化合物（Ｉａ）としては、以下が好ましい：
（化合物（Ｉａ－Ａ））
　Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
(3) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、
(5) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル、
(6) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または
(7) 炭素原子を介して結合する基を１または２個有していてもよいアミノ
であり；
Ｒ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または
(3) 置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族（好ましくは飽和）複素環基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、
(2) 置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル、または
(3) 置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい５または６員の非芳香族（好ましくは飽和）含窒素複素環を形成し；
Ｒ６が、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 As compound (Ia), the following are preferred:
(Compound (Ia-A))
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl,
(3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent,
(4) an optionally substituted C 1-6 alkylthio,
(5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl,
(6) C 6-10 aryl optionally having a substituent, or
(7) is amino optionally having one or two groups bonded via a carbon atom;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl,
(2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or
(3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent;
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s),
(2) C 3-8 cycloalkyl condensed with an optionally substituted benzene ring, or
(3) a heterocyclic group which may have a substituent;
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) optionally substituted C 1-6 alkyl; or R 4 and R 5 are optionally substituted with adjacent nitrogen atoms, 5- or 6-membered non-aromatic Forming a nitrogen-containing heterocycle (preferably saturated);
R 6 is
(1) hydrogen atom, or
(2) is a halogen atom;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｂ））
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基であり；
Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 (Compound (Ia-B))
R 1 is C 1-6 alkyl;
R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered A non-aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group. A good heterocyclic group;
R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｃ））
　Ｒ１が
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、および
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）または
(4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）であり；
Ｒ２が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
      (iv) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
      (v) ５員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル）
      (vi) ５員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル））および
      (vii) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、イソプロピル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (d) カルバモイル、
   (e) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
   (f) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
   (g) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (h) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、エチルカルボニルアミノ）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (j) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (k) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (l) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾリル－３－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル））、
   (m)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル））、
   (n) ５または６員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル）、および
   (o) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともにＣ１－６アルコキシ－カルボニルを１個有していてもよいＣ６－１０アリールを１個有していてもよい１－ピペラジンを形成し；
Ｒ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 (Compound (Ia-C))
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) or
(4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
R 2 is
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) a diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and
(f) Cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from:
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl),
(iv) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl),
(v) 5-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl)
(vi) 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl)) and (vii) C 1-6 alkyl optionally having one substituent selected from carboxy (eg, Methyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having one 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl)),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) carbamoyl,
(e) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl),
(f) DiC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl),
(g) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(h) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, ethylcarbonylamino),
(i) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(j) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(k) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(l) a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one C 1-6 alkyl (eg, methyl) (eg, oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) 1,2,4-oxadiazolyl-3-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl)),
(m) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo ( Examples, tetrahydropyrimidinyl (eg, 1-tetrahydropyrimidinyl)),
(n) 5 or 6-membered cyclic carbamoyl (e.g., 1-pyrrolidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl), and (o) substituent optionally having one C 6-10 aryl selected from carboxy (e.g. , Phenyl),
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)), which may have one substituent selected from Or
(3) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) and one or two have good C 6-10 aryl (e.g., phenyl) which may be optionally having C 1-6 alkyl ( E.g. methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) which may have one substituent selected from:
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl (eg, methyl);
Alternatively, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom form 1-piperazine which may have 1 C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have 1 C 6-10 aryl. ;
R 6 is a hydrogen atom;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｄ））
　Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）、および
   (d) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）、
(5) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、
(6) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、または
(7) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、
(1) Ｃ３－６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
   (e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
   (f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(3)(a) Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）、
   (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）、
   (c) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および
   (d) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）
から選ばれる置換基をを１個有していてもよいピペリジルであり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) 1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
            2) ヒドロキシ、
            3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
            4) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
               2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
            5) カルバモイル、
            6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
            7) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
      (iv) 1) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
           2) ヒドロキシ、
           3) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
           4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
           5) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
           6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (v) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (vi) ジＣ１－６アルコキシホスホリル（例、ジエトキシホスホリル）、
      (vii) ビス（Ｃ１－６アルキルアミノ）ホスホリル（例、ビス（エチルアミノ）ホスホリル）、
      (viii) 環状ホスホノ（例、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニル）、
      (ix) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
      (x) 1) ヒドロキシ、
          2) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
          3) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
      (xi) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
      (xii) Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
      (xiii) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
      (xiv) 1) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、および
            2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、ピリジル（例、２－ピリジル））、
      (xv) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル）、
      (xvi) 1) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
            2) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
            3)オキソ、および
            4) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、１－イミダゾリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ））、
      (xvii) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、テトラヒドロベンゾチアゾリル）、
      (xviii) カルボキシ、
      (xix) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
      (xx) Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）、および
      (xxi) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されたイミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、イソプロピルカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (e) カルバモイル、
   (f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (iv) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
           2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) カルバモイル、
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
      (vii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
   (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
      (iv) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (h) Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－Ｎ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１０アリールカルバモイル（例、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルカルバモイル）、
   (j) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
   (k)Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
   (l) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
   (m)(i) ヒドロキシ、
      (ii) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (iii) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
   (n) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル）、
   (o) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (p)５または６員の芳香族複素環－スルファモイル（例、チアゾリルスルファモイル、イソオキサゾリルスルファモイル）、
   (q)(i) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい環状スルファモイル（例、ピペリジノスルホニル、１－ピペラジニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル）、
   (r) (i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
       (ii) ヒドロキシ、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、（１－エチルプロピル）カルボニルアミノ）、
   (s) アミノ、
   (t) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、
   (u) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
   (w) モノ（５または６員の芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
   (x) Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、エチルスルホニルアミノ）、
   (y) Ｎ－Ｃ６－１０アリール－Ｎ－Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）、
   (z) Ｎ’－Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’－エチルウレイド、Ｎ’－イソプロピルウレイド）、
   (aa) Ｎ’－Ｃ3－8シクロアルキル－ウレイド（例、Ｎ’－シクロヘキシルウレイド）、
   (ab) Ｎ’－Ｃ６－１０アリール－ウレイド（例、Ｎ’－フェニルウレイド）、
   (ac) Ｎ’－（Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル）－ウレイド（例、Ｎ’－ベンジルウレイド）、
   (ad) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (ae) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (af) ５ないし７員の環状カルバモイルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ）、
   (ag)(i) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
       (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
       (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル（例、２－フリル）、チアゾリル（例、４－チアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル））、
   (ah) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）、
   (ai)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
       (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロピリジル（例、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル））、
   (aj) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル）、
   (ak) カルボキシ、
   (al) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (am) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環チオ（例、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）、
   (an)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環オキシ（例、ピリジルオキシ、チアジアゾリルオキシ）、
   (ao) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環－オキシ（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ）、
   (ap) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
   (aq)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
   (ar) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）；
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））；
(3) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）；
(4)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））；
(5)(a) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、および
   (b) オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソベンゾフリル）；または
(6) オキソ基を１個有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル（例、テトラヒドロベンゾシクロヘプチル（例、６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテン－２－イル））
であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５が、隣接する窒素原子とともに、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよい１－ピペラジンを形成し；
Ｒ６が、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 (Compound (Ia-D))
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy), and (d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(5) C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl),
(6) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), or
(7) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Is;
R 2 is
(1) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl),
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and (f) cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl).
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from
(3) (a) C 6-10 aryl-C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl),
(b) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl),
(c) C 1-6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl), and (d) which may have one hydroxy C 1-6 alkyl (e.g., ethyl)
Piperidyl optionally having one substituent selected from:
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom)
2) hydroxy,
3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
5) Carbamoyl,
6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(iv) 1) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
2) hydroxy,
3) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
4) C 6-10 aryl (eg phenyl),
5) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(v) N—C 1-6 alkyl-N—C 1-6 alkoxycarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(vi) diC 1-6 alkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl),
(vii) bis (C 1-6 alkylamino) phosphoryl (eg, bis (ethylamino) phosphoryl),
(viii) cyclic phosphono (eg, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl),
(ix) halogen atoms (eg fluorine atoms),
(x) 1) hydroxy,
2) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and 3) 5- to 7-membered optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(xi) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl) which may have one hydroxy,
(xii) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(xiii) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg, thiazolylcarbamoyl),
(xiv) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl), and 2) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), triazolyl (eg, 1 to 2) optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazole- 2-yl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)),
(xv) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(xvi) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
2) C 6-10 aryl (eg phenyl),
3) Oxo, and 4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, imidazolidinyl (eg, 1-imidazolidinyl), piperidyl (eg, piperidino), piperazinyl (eg, azolidinyl) which may have one or two substituents selected from 1-piperazinyl), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg 1,1-dioxidethiomorpholino)),
(xvii) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrobenzothiazolyl),
(xviii) carboxy,
(xix) C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) one has to have also a C 1-6 alkyl - carbonylamino (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino),
1 to 3 substituents selected from (xx) C 1-3 alkylenedioxy (eg, ethylenedioxy) and (xxi) imino substituted with C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)) , Methoxy),
(c) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, isopropylcarbonyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(e) Carbamoyl,
(f) (i) Halogen atom (eg, fluorine atom)
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(iv) 1) a halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
(v) Carbamoyl,
(vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and (vii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(g) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(ii) hydroxy,
(iii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
(iv) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(v) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and (vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(h) N—C 1-6 alkoxy-N—C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(i) N—C 1-6 alkyl-N—C 6-10 arylcarbamoyl (eg, N-ethyl-N-phenylcarbamoyl),
(j) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl optionally having one hydroxy (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl),
(k) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(l) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg thiazolylcarbamoyl),
(m) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and (iii) optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(n) C 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(o) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(p) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-sulfamoyl (eg, thiazolylsulfamoyl, isoxazolylsulfamoyl),
(q) (i) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) C 1-6 alkyl optionally having one (e.g., methyl), and (ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g. , Ethoxycarbonyl)
Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl),
(r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy,
Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from
(s) amino,
(t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom),
(u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(v) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg tert-butoxycarbonylamino),
(w) mono (5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, pyridylcarbonylamino),
(x) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, ethylsulfonylamino),
(y) N—C 6-10 aryl-N—C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, N-phenyl-N-methylsulfonylamino),
(z) N′—C 1-6 alkyl-ureido (eg, N′-ethylureido, N′-isopropylureido),
(aa) N′—C 3-8 cycloalkyl-ureido (eg, N′-cyclohexylureido),
(ab) N′—C 6-10 aryl-ureido (eg, N′-phenylureido),
(ac) N ′-(C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl) -ureido (eg, N′-benzylureido),
(ad) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(ae) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(af) 5- to 7-membered cyclic carbamoylamino (eg, piperidinocarbonylamino),
(ag) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furyl (eg, 2-furyl), thiazolyl (eg, 4-thiazolyl)), oxadiazolyl (eg, optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1, 2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl), pyrimidinyl (eg , 2-pyrimidinyl)),
(ah) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl),
(ai) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo Groups (eg, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, 1-tetrahydropyrimidinyl), dihydropyridyl (eg, 1,2-dihydropyridin-1-yl) )),
(aj) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroimidazothiazolyl, tetrahydrotriazoloazepinyl),
(ak) carboxy,
(al) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(am) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic thio (eg, imidazolylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(an) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy (eg, pyridyloxy, thiadiazolyloxy), which may have one substituent selected from
(ao) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic-oxy (eg dihydrobenzofuryloxy) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl),
(ap) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(aq) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (ii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from: and (ar) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Good C 1-6 alkylthio (eg methylthio)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)) optionally having one substituent selected from:
(3) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl);
(4) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally C 6-10 aryl (e.g., phenyl) optionally having one or two optionally having one to a C 1-6 Alkyl (eg, methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) optionally having one substituent selected from:
(5) (a) a C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), and (b) an 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group optionally having one substituent selected from oxo ( Eg, dihydroindolyl, dihydroisobenzofuryl); or
(6) C 3-8 cycloalkyl condensed with a benzene ring which may have one oxo group (eg, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a ] Cyclohepten-2-yl)))
Is;
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
Or alternatively
R 4 and R 5 have one C 6-10 aryl (eg phenyl) which may have one C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl) together with the adjacent nitrogen atom Forming an optional 1-piperazine;
R 6 is
(1) hydrogen atom, or
(2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms)
Is;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｅ））
　Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、および
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3) Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
であり；
Ｒ２が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) 1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
            2) ヒドロキシ、
            3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
            4) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
               2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
            5) カルバモイル、
            6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
            7) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
      (iv) 1) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
           2) ヒドロキシ、
           3) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
           4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
           5) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
           6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (v) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (vi) ジＣ１－６アルコキシホスホリル（例、ジエトキシホスホリル）、
      (vii) ビス（Ｃ１－６アルキルアミノ）ホスホリル（例、ビス（エチルアミノ）ホスホリル）、
      (viii) 環状ホスホノ（例、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニル）、
      (ix) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
      (x) 1) ヒドロキシ、
          2) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
          3) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
      (xi) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
      (xii) Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
      (xiii) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
      (xiv) 1) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、および
            2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、ピリジル（例、２－ピリジル））、
      (xv) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル）、
      (xvi) 1) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
            2) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
            3)オキソ、および
            4) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、１－イミダゾリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ））、
      (xvii) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、テトラヒドロベンゾチアゾリル）、
      (xviii) カルボキシ、
      (xix) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
      (xx) Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）、および
      (xxi) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されたイミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、イソプロピルカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (e) カルバモイル、
   (f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (iv) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
           2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) カルバモイル、
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
      (vii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
   (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
      (iv) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (h) Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－Ｎ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１０アリールカルバモイル（例、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルカルバモイル）、
   (j) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
   (k)Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
   (l) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
   (m)(i) ヒドロキシ、
      (ii) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (iii) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
   (n) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル）、
   (o) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (p)５または６員の芳香族複素環－スルファモイル（例、チアゾリルスルファモイル、イソオキサゾリルスルファモイル）、
   (q)(i) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい環状スルファモイル（例、ピペリジノスルホニル、１－ピペラジニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル）、
   (r) (i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
       (ii) ヒドロキシ、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、（１－エチルプロピル）カルボニルアミノ）、
   (s) アミノ、
   (t) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、
   (u) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
   (w) モノ（５または６員の芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
   (x) Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、エチルスルホニルアミノ）、
   (y) Ｎ－Ｃ６－１０アリール－Ｎ－Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）、
   (z) Ｎ’－Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’－エチルウレイド、Ｎ’－イソプロピルウレイド）、
   (aa) Ｎ’－Ｃ3－8シクロアルキル－ウレイド（例、Ｎ’－シクロヘキシルウレイド）、
   (ab) Ｎ’－Ｃ６－１０アリール－ウレイド（例、Ｎ’－フェニルウレイド）、
   (ac) Ｎ’－（Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル）－ウレイド（例、Ｎ’－ベンジルウレイド）、
   (ad) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (ae) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (af) ５ないし７員の環状カルバモイルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ）、
   (ag)(i) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
       (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
       (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル（例、２－フリル）、チアゾリル（例、４－チアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル））、
   (ah) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）、
   (ai)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
       (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロピリジル（例、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル））、
   (aj) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル）、
   (ak) カルボキシ、
   (al) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (am) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環チオ（例、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）、
   (an)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環オキシ（例、ピリジルオキシ、チアジアゾリルオキシ）、
   (ao) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環－オキシ（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ）、
   (ap) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
   (aq)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
   (ar) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）；
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））；
(3) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）；
(4)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））；
(5)(a) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、および
   (b) オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソベンゾフリル）；または
(6) オキソ基を１個有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル（例、テトラヒドロベンゾシクロヘプチル（例、６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテン－２－イル））
であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５が、隣接する窒素原子とともに、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよい１－ピペラジンを形成し；
Ｒ６が、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 (Compound (Ia-E))
R 1 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or
(3) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio)
Is;
R 2 is
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) a diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and
(f) Cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from:
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom)
2) hydroxy,
3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
5) Carbamoyl,
6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(iv) 1) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
2) hydroxy,
3) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
4) C 6-10 aryl (eg phenyl),
5) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(v) N—C 1-6 alkyl-N—C 1-6 alkoxycarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(vi) diC 1-6 alkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl),
(vii) bis (C 1-6 alkylamino) phosphoryl (eg, bis (ethylamino) phosphoryl),
(viii) cyclic phosphono (eg, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl),
(ix) halogen atoms (eg fluorine atoms),
(x) 1) hydroxy,
2) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and 3) 5- to 7-membered optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(xi) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl) which may have one hydroxy,
(xii) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(xiii) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg, thiazolylcarbamoyl),
(xiv) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl), and 2) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), triazolyl (eg, 1 to 2) optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazole- 2-yl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)),
(xv) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(xvi) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
2) C 6-10 aryl (eg phenyl),
3) Oxo, and 4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, imidazolidinyl (eg, 1-imidazolidinyl), piperidyl (eg, piperidino), piperazinyl (eg, azolidinyl) which may have one or two substituents selected from 1-piperazinyl), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg 1,1-dioxidethiomorpholino)),
(xvii) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrobenzothiazolyl),
(xviii) carboxy,
(xix) C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) one has to have also a C 1-6 alkyl - carbonylamino (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino),
1 to 3 substituents selected from (xx) C 1-3 alkylenedioxy (eg, ethylenedioxy) and (xxi) imino substituted with C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)) , Methoxy),
(c) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, isopropylcarbonyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(e) Carbamoyl,
(f) (i) Halogen atom (eg, fluorine atom)
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(iv) 1) a halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
(v) Carbamoyl,
(vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and (vii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(g) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(ii) hydroxy,
(iii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
(iv) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(v) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and (vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(h) N—C 1-6 alkoxy-N—C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(i) N—C 1-6 alkyl-N—C 6-10 arylcarbamoyl (eg, N-ethyl-N-phenylcarbamoyl),
(j) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl optionally having one hydroxy (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl),
(k) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(l) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg thiazolylcarbamoyl),
(m) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and (iii) optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(n) C 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(o) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(p) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-sulfamoyl (eg, thiazolylsulfamoyl, isoxazolylsulfamoyl),
(q) (i) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) C 1-6 alkyl optionally having one (e.g., methyl), and (ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g. , Ethoxycarbonyl)
Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl),
(r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy,
Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from
(s) amino,
(t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom),
(u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(v) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg tert-butoxycarbonylamino),
(w) mono (5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, pyridylcarbonylamino),
(x) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, ethylsulfonylamino),
(y) N—C 6-10 aryl-N—C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, N-phenyl-N-methylsulfonylamino),
(z) N′—C 1-6 alkyl-ureido (eg, N′-ethylureido, N′-isopropylureido),
(aa) N′—C 3-8 cycloalkyl-ureido (eg, N′-cyclohexylureido),
(ab) N′—C 6-10 aryl-ureido (eg, N′-phenylureido),
(ac) N ′-(C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl) -ureido (eg, N′-benzylureido),
(ad) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(ae) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(af) 5- to 7-membered cyclic carbamoylamino (eg, piperidinocarbonylamino),
(ag) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furyl (eg, 2-furyl), thiazolyl (eg, 4-thiazolyl)), oxadiazolyl (eg, optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1, 2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl), pyrimidinyl (eg , 2-pyrimidinyl)),
(ah) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl),
(ai) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo Groups (eg, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, 1-tetrahydropyrimidinyl), dihydropyridyl (eg, 1,2-dihydropyridin-1-yl) )),
(aj) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroimidazothiazolyl, tetrahydrotriazoloazepinyl),
(ak) carboxy,
(al) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(am) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic thio (eg, imidazolylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(an) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy (eg, pyridyloxy, thiadiazolyloxy), which may have one substituent selected from
(ao) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic-oxy (eg dihydrobenzofuryloxy) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl),
(ap) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(aq) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (ii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from: and (ar) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Good C 1-6 alkylthio (eg methylthio)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)) optionally having one substituent selected from:
(3) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl);
(4) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally C 6-10 aryl (e.g., phenyl) optionally having one or two optionally having one to a C 1-6 Alkyl (eg, methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) optionally having one substituent selected from:
(5) (a) a C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), and (b) an 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group optionally having one substituent selected from oxo ( Eg, dihydroindolyl, dihydroisobenzofuryl); or
(6) C 3-8 cycloalkyl condensed with a benzene ring which may have one oxo group (eg, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a ] Cyclohepten-2-yl)))
Is;
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
Or alternatively
R 4 and R 5 have one C 6-10 aryl (eg phenyl) which may have one C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl) together with the adjacent nitrogen atom Forming an optional 1-piperazine;
R 6 is
(1) hydrogen atom, or
(2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms)
Is;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｆ））
　Ｒ１がＣ１－６アルキル（特に、メチル）であり；
Ｒ２が、フッ素原子を１個有するフェニルであり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) 1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
            2) ヒドロキシ、
            3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
            4) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
               2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
            5) カルバモイル、
            6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
            7) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
      (iv) 1) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
           2) ヒドロキシ、
           3) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
           4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
           5) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
           6) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (v) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
      (vi) ジＣ１－６アルコキシホスホリル（例、ジエトキシホスホリル）、
      (vii) ビス（Ｃ１－６アルキルアミノ）ホスホリル（例、ビス（エチルアミノ）ホスホリル）、
      (viii) 環状ホスホノ（例、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフィナニル、２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスフェパニル）、
      (ix) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
      (x) 1) ヒドロキシ、
          2) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
          3) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
      (xi) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
      (xii) Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
      (xiii) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
      (xiv) 1) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、および
            2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、ピリジル（例、２－ピリジル））、
      (xv) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル）、
      (xvi) 1) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
            2) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
            3)オキソ、および
            4) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、１－イミダゾリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ））、
      (xvii) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、テトラヒドロベンゾチアゾリル）、
      (xviii) カルボキシ、
      (xix) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
      (xx) Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）、および
      (xxi) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されたイミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）、
   (b) ５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、イソプロピルカルボニル）、
   (d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
   (e) カルバモイル、
   (f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (iv) 1) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
           2) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) カルバモイル、
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
      (vii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１０アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル、１－エチルプロピルカルバモイル、１，２－ジメチルプロピルカルバモイル、１,１,３,３－テトラメチルブチルカルバモイル；好ましくは、Ｃ１－６アルキルカルバモイル）、
   (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
      (ii) ヒドロキシ、
      (iii) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
      (iv) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
      (v) ５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
      (vi) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (h) Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－Ｎ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１０アリールカルバモイル（例、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルカルバモイル）、
   (j) ヒドロキシを１個有していていもよいＣ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、
   (k)Ｃ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
   (l) ５または６員の芳香族複素環－カルバモイル（例、チアゾリルカルバモイル）、
   (m)(i) ヒドロキシ、
      (ii) ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
      (iii) カルバモイル
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル）、
   (n) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル）、
   (o) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）、
   (p)５または６員の芳香族複素環－スルファモイル（例、チアゾリルスルファモイル、イソオキサゾリルスルファモイル）、
   (q)(i) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
      (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい環状スルファモイル（例、ピペリジノスルホニル、１－ピペラジニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル）、
   (r)(i) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
      (ii) ヒドロキシ、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、（１－エチルプロピル）カルボニルアミノ）、
   (s) アミノ、
   (t) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、
   (u) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）、
   (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
   (w) モノ（５または６員の芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
   (x) Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、エチルスルホニルアミノ）、
   (y) Ｎ－Ｃ６－１０アリール－Ｎ－Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）、
   (z) Ｎ’－Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’－エチルウレイド、Ｎ’－イソプロピルウレイド）、
   (aa) Ｎ’－Ｃ3－8シクロアルキル－ウレイド（例、Ｎ’－シクロヘキシルウレイド）、
   (ab) Ｎ’－Ｃ６－１０アリール－ウレイド（例、Ｎ’－フェニルウレイド）、
   (ac) Ｎ’－（Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル）－ウレイド（例、Ｎ’－ベンジルウレイド）、
   (ad) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
   (ae) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）、
   (af) ５ないし７員の環状カルバモイルアミノ（例、ピペリジノカルボニルアミノ）、
   (ag)(i) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
       (ii) Ｃ１－６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
       (iii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル（例、２－フリル）、チアゾリル（例、４－チアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル））、
   (ah) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）、
   (ai)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
       (ii) オキソ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロピリジル（例、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル））、
   (aj) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル）、
   (ak) カルボキシ、
   (al) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (am) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい５または６員の芳香族複素環チオ（例、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）、
   (an)(i) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環オキシ（例、ピリジルオキシ、チアジアゾリルオキシ）、
   (ao) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環－オキシ（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ）、
   (ap) Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
   (aq)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、および
       (ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
   (ar) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）；
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））；
(3) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル）；
(4)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））；
(5)(a) Ｃ１－６アルキルカルボニル（例、アセチル）、および
   (b) オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソベンゾフリル）；または
(6) オキソ基を１個有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル（例、テトラヒドロベンゾシクロヘプチル（例、６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ａ］シクロヘプテン－２－イル））
であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
であり；あるいは、
Ｒ４およびＲ５が、隣接する窒素原子とともに、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよい１－ピペラジンを形成し；
Ｒ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物（Ｉａ）。 (Compound (Ia-F))
R 1 is C 1-6 alkyl (especially methyl);
R 2 is phenyl having one fluorine atom;
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) 1) Halogen atom (eg, fluorine atom)
2) hydroxy,
3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
4) 1) Halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
5) Carbamoyl,
6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and 7) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(iv) 1) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
2) hydroxy,
3) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
4) C 6-10 aryl (eg phenyl),
5) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and 6) DiC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(v) N—C 1-6 alkyl-N—C 1-6 alkoxycarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(vi) diC 1-6 alkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl),
(vii) bis (C 1-6 alkylamino) phosphoryl (eg, bis (ethylamino) phosphoryl),
(viii) cyclic phosphono (eg, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepanyl),
(ix) halogen atoms (eg fluorine atoms),
(x) 1) hydroxy,
2) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and 3) 5- to 7-membered optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(xi) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl) which may have one hydroxy,
(xii) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(xiii) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg, thiazolylcarbamoyl),
(xiv) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl), and 2) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), triazolyl (eg, 1 to 2) optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazole- 2-yl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)),
(xv) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(xvi) 1) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
2) C 6-10 aryl (eg phenyl),
3) Oxo, and 4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, imidazolidinyl (eg, 1-imidazolidinyl), piperidyl (eg, piperidino), piperazinyl (eg, azolidinyl) which may have one or two substituents selected from 1-piperazinyl), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg 1,1-dioxidethiomorpholino)),
(xvii) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrobenzothiazolyl),
(xviii) carboxy,
(xix) C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) one has to have also a C 1-6 alkyl - carbonylamino (e.g., methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino),
1 to 3 substituents selected from (xx) C 1-3 alkylenedioxy (eg, ethylenedioxy) and (xxi) imino substituted with C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl)) , Methoxy),
(c) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, isopropylcarbonyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(e) Carbamoyl,
(f) (i) Halogen atom (eg, fluorine atom)
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(iv) 1) a halogen atom (eg, chlorine atom), and 2) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one substituent selected from:
(v) Carbamoyl,
(vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino), and (vii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl)
C 1-10 alkyl-carbamoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl) 1-ethylpropylcarbamoyl, 1,2-dimethylpropylcarbamoyl, 1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamoyl; preferably C 1-6 alkylcarbamoyl)
(g) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(ii) hydroxy,
(iii) C 3-8 cycloalkyl (eg, cyclohexyl),
(iv) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(v) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), and (vi) diC 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino)
Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl) Carbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(h) N—C 1-6 alkoxy-N—C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methoxy-N-methylcarbamoyl),
(i) N—C 1-6 alkyl-N—C 6-10 arylcarbamoyl (eg, N-ethyl-N-phenylcarbamoyl),
(j) C 3-6 cycloalkyl-carbamoyl optionally having one hydroxy (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl),
(k) C 6-10 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl),
(l) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbamoyl (eg thiazolylcarbamoyl),
(m) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkyl optionally having one hydroxy (eg, methyl, ethyl), and (iii) optionally having 1 or 2 substituents selected from carbamoyl Membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl),
(n) C 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(o) diC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl),
(p) 5- or 6-membered aromatic heterocycle-sulfamoyl (eg, thiazolylsulfamoyl, isoxazolylsulfamoyl),
(q) (i) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g., ethoxycarbonyl) C 1-6 alkyl optionally having one (e.g., methyl), and (ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (e.g. , Ethoxycarbonyl)
Cyclic sulfamoyl optionally having one substituent selected from (for example, piperidinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, tetrahydroquinolinylsulfonyl),
(r) (i) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (ii) hydroxy,
Mono (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, ethylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, (1-ethylpropyl) carbonylamino) optionally having one substituent selected from
(s) amino,
(t) C 6-10 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino) optionally having one halogen atom (eg, fluorine atom),
(u) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino),
(v) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg tert-butoxycarbonylamino),
(w) mono (5- or 6-membered aromatic heterocycle-carbonyl) amino (eg, pyridylcarbonylamino),
(x) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, ethylsulfonylamino),
(y) N—C 6-10 aryl-N—C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, N-phenyl-N-methylsulfonylamino),
(z) N′—C 1-6 alkyl-ureido (eg, N′-ethylureido, N′-isopropylureido),
(aa) N′—C 3-8 cycloalkyl-ureido (eg, N′-cyclohexylureido),
(ab) N′—C 6-10 aryl-ureido (eg, N′-phenylureido),
(ac) N ′-(C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl) -ureido (eg, N′-benzylureido),
(ad) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido),
(ae) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido),
(af) 5- to 7-membered cyclic carbamoylamino (eg, piperidinocarbonylamino),
(ag) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(ii) C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), and (iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furyl (eg, 2-furyl), thiazolyl (eg, 4-thiazolyl)), oxadiazolyl (eg, optionally having 1 or 2 substituents selected from 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1, 2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl), pyrimidinyl (eg , 2-pyrimidinyl)),
(ah) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl),
(ai) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (ii) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo Groups (eg, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, 1-tetrahydropyrimidinyl), dihydropyridyl (eg, 1,2-dihydropyridin-1-yl) )),
(aj) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroimidazothiazolyl, tetrahydrotriazoloazepinyl),
(ak) carboxy,
(al) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(am) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic thio (eg, imidazolylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(an) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic oxy (eg, pyridyloxy, thiadiazolyloxy), which may have one substituent selected from
(ao) 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic-oxy (eg dihydrobenzofuryloxy) optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl),
(ap) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having one C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(aq) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (ii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy)
C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy) optionally having 1 or 2 substituents selected from: and (ar) C 6-10 aryl (eg, phenyl) Good C 1-6 alkylthio (eg methylthio)
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)) optionally having one substituent selected from:
(3) 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl);
(4) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally C 6-10 aryl (e.g., phenyl) optionally having one or two optionally having one to a C 1-6 Alkyl (eg, methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) optionally having one substituent selected from:
(5) (a) a C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl), and (b) an 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group optionally having one substituent selected from oxo ( Eg, dihydroindolyl, dihydroisobenzofuryl); or
(6) C 3-8 cycloalkyl condensed with a benzene ring which may have one oxo group (eg, tetrahydrobenzocycloheptyl (eg, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a ] Cyclohepten-2-yl)))
Is;
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
Or alternatively
R 4 and R 5 have one C 6-10 aryl (eg phenyl) which may have one C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl) together with the adjacent nitrogen atom Forming an optional 1-piperazine;
R 6 is a hydrogen atom;
Compound (Ia), wherein R 7 is a hydrogen atom.
（化合物（Ｉａ－Ｇ））
　実施例１～８３および８５～３０６に記載の化合物。 (Compound (Ia-G))
Compounds described in Examples 1-83 and 85-306.
（化合物（Ｉａ－Ｈ））
　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
　N-{4-[(ジエチルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩；
　1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩。 (Compound (Ia-H))
N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
N- {4-[(diethylcarbamoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof;
1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-methoxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof.
化合物（Ｉｂ） Compound (Ib)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
　化合物（Ｉｂ）としては、
　Ｒ１が、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
(3) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、または
(4) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオであり；
Ｒ２が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、
(2) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または
(3) 置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族（好ましくは飽和）複素環基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1) 置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、
(2) 置換基を有していてもよい単環式芳香族複素環基、または
(3) 置換基を有していてもよい単環式非芳香族複素環基であり；
Ｒ５が、
(1) 水素原子、または
(2) 置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい５または６員の非芳香族（好ましくは飽和）含窒素複素環を形成し；
Ｒ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物が好ましい。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
As compound (Ib),
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl,
(3) C 1-6 alkoxy which may have a substituent, or
(4) is an optionally substituted C 1-6 alkylthio;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl,
(2) C 6-10 aryl which may have a substituent, or
(3) a 3- to 6-membered non-aromatic (preferably saturated) heterocyclic group which may have a substituent;
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) C 6-10 aryl optionally having substituent (s),
(2) a monocyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or
(3) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent;
R 5 is
(1) hydrogen atom, or
(2) C 1-6 alkyl which may have a substituent;
Alternatively, R 4 and R 5 form a 5- or 6-membered non-aromatic (preferably saturated) nitrogen-containing heterocycle that may have a substituent with the adjacent nitrogen atom;
R 6 is a hydrogen atom;
A compound in which R 7 is a hydrogen atom is preferred.
　さらには、化合物（Ｉｂ）としては、
Ｒ１が
(1)水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
   (b) ヒドロキシ、および
   (c) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル、イソブチル）、
(3) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）または
(4) Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ）であり；
Ｒ２が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(e) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル）、および
(f) 環状カルバモイル（例、モルホリノカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)(i) ヒドロキシ、
      (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
      (iii) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
      (iv) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
      (v) ５員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル）
      (vi) ５員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル））および
      (vii) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、イソプロピル、１－エチルプロピル、２－エチルブチル）；
   (b) ５員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル））を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）；
   (c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）；
   (d) カルバモイル;
   (e) Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、エチルカルバモイル）；
   (f) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）；
   (g) ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジエチルスルファモイル）；
   (h) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、エチルカルボニルアミノ）；
   (i) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、Ｎ－エチルカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）；
   (j) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチル－Ｎ－メチルウレイド）；
   (k) Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキル－ウレイド（例、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルウレイド）；
   (l) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラゾリル（例、１Ｈ－ピラゾール－１－イル））；
   (m) Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）およびオキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル））；
   (n) ５または６員の環状カルバモイル（例、１－ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル）；および
   (o) カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
   (b) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
   (b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
   (c)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル（例、４－ピペリジル））であり；
Ｒ５が、水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり;
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともにＣ１－６アルコキシ－カルボニルを１個有していてもよいＣ６－１０アリールを１個有していてもよい１－ピペラジニルを形成し；
Ｒ６が、水素原子であり；
Ｒ７が、水素原子である、化合物がより好ましい。 Furthermore, as compound (Ib),
R 1 is
(1) hydrogen atom,
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) hydroxy, and (c) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) or
(4) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio) optionally having one C 6-10 aryl (eg, phenyl);
R 2 is
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(d) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl),
(e) a diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl), and
(f) Cyclic carbamoyl (eg, morpholinocarbonyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having one substituent selected from:
R 3 is a hydrogen atom;
R 4 is
(1) (a) (i) hydroxy,
(ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg ethoxycarbonyl),
(iii) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl),
(iv) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl),
(v) 5-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl)
(vi) 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl)) and (vii) C 1-6 alkyl optionally having one substituent selected from carboxy (eg, Methyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylbutyl);
(b) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having one 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl));
(c) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl);
(d) carbamoyl;
(e) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, ethylcarbamoyl);
(f) DiC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl);
(g) DiC 1-6 alkyl-sulfamoyl (eg, diethylsulfamoyl);
(h) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, ethylcarbonylamino);
(i) N—C 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (eg, N-ethylcarbonyl-N-methylamino);
(j) N—C 1-6 alkyl-N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethyl-N-methylureido);
(k) N ′, N′-diC 1-6 alkyl-ureido (eg, N ′, N′-diethylureido);
(l) a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one C 1-6 alkyl (eg, methyl) (eg, oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) 1,2,4-oxadiazol-3-yl), pyrazolyl (eg, 1H-pyrazol-1-yl));
(m) C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl) and non-aromatic Hajime Tamaki substituents one or two have each may be a 6-membered selected from oxo (e.g., tetrahydropyrimidinyl (e.g., 1-tetrahydropyrimidinyl));
(n) a 5- or 6-membered cyclic carbamoyl (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl); and (o) a C 6-10 aryl optionally having one substituent selected from carboxy (eg, , Phenyl),
(2) (a) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (b) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl)), which may have one substituent selected from Or
(3) (a) C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy) and one or two have good C 6-10 aryl (e.g., phenyl) which may be optionally having C 1-6 alkyl ( E.g. methyl),
(b) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and (c) diC 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, diethylcarbamoyl)
A 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl (eg, 4-piperidyl)) which may have one substituent selected from:
R 5 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl);
Alternatively, R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom form 1-piperazinyl which may have one C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have one C 6-10 aryl. ;
R 6 is a hydrogen atom;
A compound in which R 7 is a hydrogen atom is more preferable.
　とりわけ、化合物（Ｉｂ）としては、後述の実施例８４に記載の化合物が好ましい。 In particular, as the compound (Ib), the compound described in Example 84 described later is preferable.
　化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
　本発明の化合物の製造法について以下に述べる。
　以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版，Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。保護反応および脱保護反応は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis 第3版，John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法またはこれに準ずる方法により行われる。
　以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
　「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
　「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
　「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
　「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
　「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
　「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
　「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
　「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２－ブタノンなどが用いられる。
　「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
　「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
　「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 The production method of the compound of the present invention is described below.
In the following production methods, when alkylation reaction, amidation reaction (condensation reaction), esterification reaction, reduction reaction, reductive amination reaction, amination reaction, halogenation reaction, oxidation reaction, etc., these reactions are performed. Is performed according to a known method. Examples of such methods include the methods described in Organic Functional Group Preparations 2nd edition, Academic Press, Inc. 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, and the like. The protection reaction and the deprotection reaction are performed by a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. 1999, or a method analogous thereto.
The general solvent used in the following reaction is described below.
Examples of “alcohols” include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like.
Examples of the “ethers” include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
Examples of “esters” include ethyl acetate, methyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
Examples of “hydrocarbons” include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, and the like.
As the “amides”, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like are used.
Examples of the “halogenated hydrocarbons” include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethylene, chlorobenzene and the like.
As the “nitriles”, for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
As the “ketones”, for example, acetone, 2-butanone and the like are used.
Examples of the “organic acids” include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
Examples of the “aromatic amines” include pyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like.
Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide.
　化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。 Compound (I) can be produced, for example, by the production method shown below or a method analogous thereto.
　以下の各製造法において、原料化合物や製造中間体は塩として用いてもよく、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　また以下の各製造法において、原料化合物や製造中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより、目的化合物を得ることができる。
　本明細書中、アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　上記保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。 In each of the following production methods, the raw material compound or production intermediate may be used as a salt, and examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
In each of the following production methods, when the raw material compound or production intermediate has an amino group, carboxy group or hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
In the present specification, examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, Benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, Trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
Examples of the method for removing the protecting group include methods known per se, such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) The method used, the reduction method, etc. are used.
〔Ａ法〕
　化合物（ＩＩＩ）を加水分解あるいは接触水素化し、得られる化合物（ＩＩ）をアミン（１）と縮合することで化合物（Ｉ）を製造する。 [Method A]
Compound (I) is produced by hydrolysis or catalytic hydrogenation of compound (III) and condensation of the resulting compound (II) with amine (1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
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〔式中、Ｒ８はＣ１－６アルキルまたはベンジルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
　Ｒ８で示されるＣ１－６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、tert-ブチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチルである。
　化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）への変換は、酸性または塩基性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加水分解反応により行うことができる。特にＲ８がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
　加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。その使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、または活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウムなどが用いられる。その使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し、通常０．０１～１モル当量、好ましくは０．０５～０．５モル当量である。
　接触水素化反応の水素源としては、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが用いられ、好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。 [Wherein R 8 represents C 1-6 alkyl or benzyl, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the C 1-6 alkyl represented by R 8 include methyl, ethyl, tert-butyl, and the like, preferably methyl and ethyl.
The conversion from compound (III) to compound (II) can be performed by a hydrolysis reaction in a solvent that does not adversely influence the reaction under acidic or basic conditions. In particular, when R 8 is benzyl, a catalytic hydrogenation reaction can be used in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide. The amount to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (III).
As the catalyst for the catalytic hydrogenation reaction, for example, Raney nickel, platinum oxide, or palladium, ruthenium, rhodium, iridium supported on activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate, or the like is used. The amount thereof to be used is generally 0.01-1 molar equivalent, preferably 0.05-0.5 molar equivalent, relative to compound (III).
As the hydrogen source for the catalytic hydrogenation reaction, hydrogen, cyclohexene, hydrazine, ammonium formate, or the like is used.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, etc., preferably alcohols, ethers, and water. . Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
　化合物（ＩＩ）とアミン（１）の縮合反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば縮合剤を用いて行うことができる。
　縮合剤としては、例えばカルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）など）、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジドなど）、ＢＯＰ試薬（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられ、好ましくはＷＳＣＤ、ＨＡＴＵである。
　アミン（１）は市販のものを使用するか、または公知の方法を適用して対応する原料から製造することができる。
　アミン（１）および縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常１～1０モル当量、好ましくは１～２モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。 The condensation reaction of compound (II) and amine (1) can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example, using a condensing agent.
Examples of the condensing agent include carbodiimide (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), water-soluble carbodiimide (WSCD), etc.), phosphate ester (eg, diethyl cyanophosphonate, diethyl chlorophosphonate, diphenylphosphoroazide, etc.), BOP reagent (1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), carbonyldiimidazole (CDI) and the like are preferable, and WSCD and HATU are preferable.
Amine (1) is commercially available, or can be produced from the corresponding raw material by applying a known method.
The amount of amine (1) and condensing agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (II).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
　化合物（Ｉ）中、Ｘが炭素原子であり、かつＹが窒素原子である化合物（Ｉａ）は、例えば以下に示す〔Ｂ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｂ法〕
　化合物（２）の加水分解あるいは接触水素化、続いて化合物（１）との反応により化合物（４）を得、得られた化合物（４）から化合物（Ｉａ）を製造することができる。 In compound (I), compound (Ia) in which X is a carbon atom and Y is a nitrogen atom can be produced, for example, by the following [Method B] or a method analogous thereto.
[Method B]
The compound (4) is obtained by hydrolysis or catalytic hydrogenation of the compound (2), followed by reaction with the compound (1), and the compound (Ia) can be produced from the obtained compound (4).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
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〔式中、Ｑは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
　Ｑで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキルを有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４－トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
　化合物（２）の加水分解あるいは接触水素化は〔Ａ法〕の化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）への加水分解あるいは接触水素化法に準じて行うことができ、引き続き行われるアミン（１）との反応は〔Ａ法〕の化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換方法に準じて行うことができる。 [Wherein Q is a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methyl atom) optionally having a halogen atom. Sulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy), C 6-10 arylsulfonyloxy optionally having C 1-6 alkyl (eg, benzenesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy), methyl mercapto, Examples include methanesulfonyl, and a halogen atom is preferred.
Hydrolysis or catalytic hydrogenation of compound (2) can be carried out according to the hydrolysis or catalytic hydrogenation method of compound (III) to compound (II) in [Method A], followed by amine (1) Can be carried out according to the conversion method of compound (II) to compound (I) in [Method A].
　また、化合物（３）から化合物（４）への反応は、化合物（３）を酸ハロゲン化物とした後にアミン（１）と反応させることでも行うことができる。
　化合物（３）を酸ハロゲン化物とする反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリルなどを用いて行うことができる。
　塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリルなどの使用量は、化合物（３）に対し、通常１～1０モル当量、好ましくは1～４モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などでが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　酸ハロゲン化物とアミン（１）との反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基存在下に行うことができる。
　アミン（１）の使用量は、酸ハロゲン化物に対し、通常１～５モル当量、好ましくは１～２モル当量である。
　必要であれば用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は酸ハロゲン化物に対し、通常１～３モル当量、好ましくは１～２モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは０～６０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。 The reaction from the compound (3) to the compound (4) can also be carried out by reacting the compound (3) with an amine (1) after making the compound (3) an acid halide.
The reaction using the compound (3) as an acid halide can be carried out using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or the like in a solvent that does not affect the reaction or without solvent.
The amount of thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride and the like to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, relative to compound (3).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
The reaction between the acid halide and amine (1) can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, if necessary, in the presence of a base.
The amount of amine (1) to be used is generally 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the acid halide.
Examples of the base used if necessary include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and the amount used is usually 1 to 3 mole equivalents, preferably 1 to 2 moles, based on the acid halide. Is equivalent.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and the like, preferably ethers and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
　化合物（４）から化合物（Ｉａ）への反応は、国際公開WO2006/038738号記載の方法に準じる方法を用いて行うことができる。
　化合物（２）は市販のものを使用するか、または公知の方法を適用して対応する原料から製造することができる。 The reaction from compound (4) to compound (Ia) can be carried out using a method according to the method described in International Publication WO2006 / 038738.
Compound (2) may be commercially available, or can be produced from the corresponding raw material by applying a known method.
　また、化合物（ＩＩＩ）中、Ｘが炭素原子であり、かつＹが窒素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、国際公開WO2006/038738号記載の方法に準じて、化合物（２）から製造することができる。 Further, in compound (III), compound (IIIa) in which X is a carbon atom and Y is a nitrogen atom is produced from compound (2) according to the method described in International Publication WO2006 / 038738, for example. be able to.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
　化合物（ＩＩＩ）中、Ｘが窒素原子であり、かつＹが炭素原子である化合物（ＩＩＩｂ）は、例えば〔Ｃ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｃ法〕
化合物（５）と化合物（６）の反応で化合物（ＩＩＩｂ－２）を得、続いて脱離基Ｑ’’を導入した化合物（ＩＩＩｂ－１）とし、さらに化合物（ＩＩＩｂ）)を製造することができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
Compound (IIIb) in which X is a nitrogen atom and Y is a carbon atom in compound (III) can be produced, for example, by [Method C] or a method analogous thereto.
[Method C]
Compound (IIIb-2) is obtained by the reaction of Compound (5) and Compound (6), and then Compound (IIIb-1) into which leaving group Q ″ has been introduced is further produced as Compound (IIIb)) Can do.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
〔式中、Ｑ’およびＱ’’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
脱離基Ｑ’またはＱ’’は、前記Ｑと同様のものを示し、好ましくはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）である。
　化合物（５）から化合物（ＩＩＩｂ－２）への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基存在下に行うことができる。
　化合物（６）の使用量は化合物（５）に対し、通常１～３モル当量、好ましくは１～２モル当量である。
　必要であれば用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は化合物（５）に対し、通常２～５モル当量、好ましくは１～２モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などであり、好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　化合物（５）は市販のものを使用するか、または公知の方法を適用して対応する原料から製造することができる。 [Wherein Q ′ and Q ″ are leaving groups, and other symbols are as defined above. ]
The leaving group Q ′ or Q ″ is the same as the above Q, and is preferably a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom).
The conversion from compound (5) to compound (IIIb-2) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
The amount of compound (6) to be used is generally 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (5).
Examples of the base used if necessary include sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The amount to be used is generally 2 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (5).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, and the like, preferably alcohols, ethers, and water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
Compound (5) may be commercially available, or can be produced from the corresponding starting material by applying a known method.
　化合物（ＩＩＩｂ－２）から化合物（ＩＩＩｂ－１）への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、ハロゲン化試薬などを用いて行うことができる。
　ハロゲン化試薬としては、N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、臭素などが用いられ、その使用量は化合物（ＩＩＩｂ－２）に対し、通常１～２モル当量、好ましくは１～１．５モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭素類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭素類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常－１０～５０℃、好ましくは０～４０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。 Conversion of compound (IIIb-2) to compound (IIIb-1) can be carried out using a halogenating reagent or the like in a solvent that does not adversely influence the reaction.
As the halogenating reagent, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine and the like are used, and the amount used is usually 1 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 2 moles relative to compound (IIIb-2). 1.5 molar equivalents.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, carbon halides, nitriles, amides, esters, etc., preferably ethers, hydrocarbons, halogenated carbons. is there. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
　化合物（ＩＩＩｂ－１）から化合物（ＩＩＩｂ）への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、ほう酸誘導体などとのカップリング反応などを用いて行うことができる。
　ほう酸誘導体は市販のものを使用するか、または公知の方法を適用して対応する原料から製造することができ、その使用量は化合物（ＩＩＩｂ－１）に対し、通常１～２モル当量、好ましくは１～１．５モル当量である。
　カップリング反応に用いる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが用いられ、その使用量は化合物（ＩＩＩｂ－１）に対し、通常０．０１～１モル当量、好ましくは０．０５～０．５モル当量である。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられる。その使用量は化合物（ＩＩＩｂ－１）に対し、通常２～１０モル当量、好ましくは２～３モル当量である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水、アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類などが挙げられる。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常２０～１５０℃、好ましくは４０～１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。 Conversion of compound (IIIb-1) to compound (IIIb) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction using a coupling reaction with a boric acid derivative or the like in the presence of a base.
As the boric acid derivative, a commercially available one can be used, or it can be produced from the corresponding raw material by applying a known method, and the amount used is usually 1 to 2 molar equivalents relative to compound (IIIb-1), preferably Is 1 to 1.5 molar equivalents.
As the catalyst used in the coupling reaction, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate and the like are used, and the amount used is usually 0.01 to 1 molar equivalent, preferably about compound (IIIb-1). 0.05 to 0.5 molar equivalent.
As the base, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, triethylamine and the like are used. The amount thereof to be used is generally 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to compound (IIIb-1).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, amides and the like. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 20 to 150 ° C., preferably 40 to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
　化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。 A compound within the scope of the present invention can also be produced by applying means known per se to compound (I) to further introduce substituents or convert functional groups. For the substituent conversion, known general methods are used. For example, conversion to carboxy by hydrolysis of ester, conversion to carbamoyl by amidation of carboxy, conversion to hydroxymethyl by reduction of carboxy, reduction of carbonyl or alkyl To alcohol by rehydration, reductive amination of carbonyl, oximation of carbonyl, acylation / urealation / sulfonylation / alkylation of amino, substitution / amination of active halogen with amine, amination by reduction of nitro , Hydroxy alkylation, hydroxy substitution / amination. When introducing a substituent or converting a functional group, if there is a reactive substituent that causes a reaction other than the intended purpose, a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary. In addition, after carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
　化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。 Compound (I) can be isolated and purified by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。 Compound (I) may be used as a prodrug. A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。 As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); compounds ( I) hydroxy-acylated, alkylated, phosphorylated, borated compounds (for example, compound (I) hydroxy-acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); carboxy of compound (I) is an ester Amidated compounds (for example, carboxy of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。 When the compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I). For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I). Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。 Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
Compound (I) may be a co-crystal.
Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
Compounds labeled with isotopes (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) are also encompassed in compound (I).
Further, the compound (I) may be a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D).
　本発明の化合物（I）、その塩、そのプロドラッグ（以下本発明の化合物と略記することがある）は、例えばヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明の化合物は、ヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することによりHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明の化合物は、Smo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えばリン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
　Hedgehogシグナル伝達系の阻害は例えば後述の試験例に準じてGli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。 The compound (I) of the present invention, a salt thereof, and a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a compound of the present invention) interact with, for example, a human Smo protein and change its three-dimensional structure, thereby changing its cytoplasm. Inhibits Hedgehog signal transduction system by inhibiting complex formation with proteins involved in signal transduction. Alternatively, the compound of the present invention interacts with the human Smo protein and inhibits the Hedgehog signaling system by directly inhibiting the complex formation of the human Smo protein and the protein involved in the Hedgehog signaling system in the cytoplasm. Alternatively, the compound of the present invention inhibits modifications such as phosphorylation of Smo by interacting with a modification site received from a protein involved in the Hedgehog signaling system of the Smo protein, such as a phosphorylation site, thereby inhibiting the Hedgehog signaling system. Inhibit.
Inhibition of the Hedgehog signal transduction system can be measured, for example, by quantifying the decrease in the expression level of a reporter gene linked downstream of the Gli binding site according to the test example described below, using fluorescence intensity. Alternatively, it can be measured by quantifying the expression of Gli-1 mRNA in the cell extract by quantitative PCR or the like. A compound that inhibits the Hedgehog signal targets Smo. For example, after fluorescent labeled Cyclopamine and a test compound are bound to a cell expressing Smo, the amount of fluorescence of the cell is measured, and the value is determined based on the test compound. This can be confirmed by a decrease compared to the case of no addition.
　従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明の化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、皮膚癌（基底細胞癌、悪性黒色腫など）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも例えば、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌および乳癌に対して有効である。特に本発明化合物は神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞癌、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌および乳癌に有効である。 Therefore, the compound of the present invention is useful as a Smo inhibitor for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). The compounds of the present invention can be affected by diseases that may be affected by Smo, such as cancer (eg, colon cancer (eg, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.), lung cancer ( For example, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor, etc.), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous epithelium) Cancer), breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovary Low-grade tumors), prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer, etc.), thyroid cancer (eg, medullary thyroid) Like), kidney cancer (eg renal cell carcinoma, renal pelvis and urine) Transitional cell carcinoma), uterine cancer, brain tumor (eg, medulloblastoma, glioma, pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma Etc.), skin cancer (basal cell cancer, malignant melanoma, etc.), sarcoma, bladder cancer, blood cancer including multiple myeloma, etc.) growth inhibitor, cancer metastasis inhibitor, apoptosis promoter, etc. It is done. Among them, for example, it is effective for brain tumor, skin cancer, lung cancer, pancreatic cancer, bile duct cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer and breast cancer. In particular, the compound of the present invention is effective for glioma, medulloblastoma, basal cell cancer, small cell lung cancer, pancreatic cancer, bile duct cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer and breast cancer.
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
　本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
Examples of dosage forms for oral administration of the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), and syrups. In addition, examples of dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like. In addition, an appropriate base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a combined sustained release preparation.
　本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。 As a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art can be applied. In addition, when manufacturing into the above-mentioned dosage forms, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, interfaces usually used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms, if necessary. An appropriate amount of additives such as an activator, a suspending agent, and an emulsifier can be appropriately contained.
　例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。 For example, when the compound of the present invention is produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules, It can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like. In addition, when producing powders and capsules, excipients, etc., when producing syrups, sweeteners, etc., when producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants It can be produced by containing an emulsifier and the like.
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
　崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
Examples of the disintegrant include starch and calcium carbonate.
Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
Examples of sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
Examples of emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
　更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。 Furthermore, when the compound of the present invention is produced into the above dosage form, an appropriate amount of coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like that are commonly used in the pharmaceutical field are added as desired. can do.
　注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。 In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous infusions and the like are included as injections, and iontophoretic transdermal agents and the like are included as sustained-release preparations.
　かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。 Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid. Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizing agents such as You may use together with alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), a nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50), etc. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil. As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.) may be blended. The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
　本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。 The content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 5 to 70% by weight.
　本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。 The content of the additive in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
　本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。 The compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity. The daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of cancer treatment, the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。 When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 in the form of injection. It is convenient to administer from about 50 mg, more preferably from about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。 The compound of the present invention can be used in combination with other drugs. Specifically, the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors. Hereinafter, a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。 Examples of the `` hormone therapeutic agent '' include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, reso Rosole, exemestane, borozole, formestane, etc.), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, etc.), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone, Betamethasone, triamcinolone, etc.), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone), retinoids and drugs that delay the metabolism of retinoids (eg, riarosol), thyroid hormones, their DDS (Drug Delivery System) preparations, and the like.
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。 As the “chemotherapeutic agent”, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like are used.
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, adozelesin, cystemustine, Bizereshin, DDS preparations thereof, and the like are used.
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine, etc.), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine pendant, hydroxycarbamide pendant , Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and those DDS formulation or the like is used.
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 Examples of the “anticancer antibiotic” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations.
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。 As the “plant-derived anticancer agent”, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
　「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。 Examples of the “immunotherapy agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacteria Umparbum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody and the like are used.
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。 The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less. Examples of peptides include factors that exert an action at a low concentration by binding to a receptor. Specifically, (1) EGF (epidemal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that (for example, TGFα, etc.], (2) Insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fibroblast growth factor) Or substances having substantially the same activity (eg, acidic GF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10, etc.), (4) Other cell growth factors [eg, CSF (erythropoietin), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2) , NGF (near growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor β), HGF (hepatocyte growth factor, thor factor).
　「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。 The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER3, etc.) Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (Tie2, etc.), PDGF receptor and the like are used.
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ（Bevacizumab）等）、抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Trastuzumab）、パーツズマブ（Pertuzumab）等）、抗ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、マツズマブ（Matuzumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、メシル酸イマチニブ（Imatinib mesylate）、エルロチニブ（Erlotinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、スニチニブ（Sunitinib）、ダサチニブ（Dasatinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、バタラニブ（Vatalanib）、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、レスタウルチニブ（Lestaurtinib）、パゾパニブ（Pazopanib）、カネルチニブ（Canertinib）、タンズチニブ（Tandutinib）、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、アキシチニブ（Axitinib）、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、ニロチニブ（Nilotinib）、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、バンデタニブ（Vandetanib）、テムシロリムス（Temsirolimus）、エベロリムス（Everolimus）、エンザスタウリン（Enzastaurin）、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン　ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミノ（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）等が用いられる。 “Agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGFα inhibitors, heregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, S rc inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK Inhibitors and the like are used. More specifically, anti-VEGF antibodies (Bevacizumab, etc.), anti-HER2 antibodies (Trastuzumab, Pertuzumab, etc.), anti-EGFR antibodies (Cetuximab, Panitumumab, Matsuzumab, Matsuzu) Matuzumab), Nimotuzumab etc.), anti-VEGFR antibody, anti-HGF antibody, imatinib mesylate, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sinib, unitiib , Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD) -2171), Restaurtinib (Lestaurtinib), Pazopanib, Canertinib Tandutinib, 3- (4-bromo-2,6-difluorobenzyloxy) -5- [3- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] ureido] isothiazole-4-carboxamide (CP-547632), Axitinib, N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- (pyridin-4-ylmethylamino) pyridine-3-carboxamide (AMG-706) Nilotinib, 6- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Amine (AEE-788), Vandetanib (Vandetanib), Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N- [4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6- (3-Methyl-1H-pyrazol-5-ylamino) pyrimidin-2-ylsulfanyl] phenyl] cyclopropanecarboxamide (VX-680), 2- [N- [3- [4- [5- [N- (3- Fluorophenyl) carbamoylmethyl] -1H-pyrazol-3-ylamino] quinazolin-7-yloxy] propyl] -N-ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro-7- (2,6- Difluorophenyl) -5H-pyrimido [5,4-d] [2] benzazepin-2-ylamino] benzoic acid (MLN-8054), N- [2-methoxy-5-[(E) -2- (2, 4,6-Trimethoxyphenyl) vinylsulfonylmethyl] phenyl] glycine sodium salt (ON-1910Na), 4- [8-cyclopentyl-7 (R) -ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7 , 8-Tetrahydropteridin-2-ylamino] -3-methoxy-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamino (BI-2536), 5- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -4-fluoro -1-Methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester (AZD-6244), N- [2 (R), 3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluoro-2- (2 -Fluoro-4 -Iodophenylamino) benzamide (PD-0325901), everolimus (RAD001), etc. are used.
　上記の薬剤の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。 In addition to the above-mentioned drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan), topoisomerase II inhibitor (eg, sobuzoxane), Differentiation inducer (eg, retinoid, vitamin D), other angiogenesis inhibitors (eg, fumagillin, shark extract, COX-2 inhibitor), α-blocker (eg, tamsulosin hydrochloride), bisphosphonic acid (eg, Pamidronate, zoledronate), thalidomide, 5azacytidine, decitabine, proteasome inhibitors (eg, bortezomib), anti-tumor antibodies such as anti-CD20 antibodies, toxin-labeled antibodies, and the like can also be used.
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone.
(2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
(3) The treatment period can be set longer.
(4) The therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention and a concomitant drug in combination, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 Hereinafter, the case where the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
When using the concomitant drug of the present invention, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。 Examples of administration forms when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention. Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same administration route, (3) By the same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Combining the compound of the present invention and the concomitant drug Administration of two types of preparations obtained by separate formulation at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → concomitant drug, or administration in the reverse order), etc. . The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放性製剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈内投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( (Including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc., orally or parenterally (eg, topical , Rectal, intravenous administration, etc.). The injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の化合物を剤形に製造する場合に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の化合物を剤形にする製造する場合に用いられてもよい着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。 As the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention, the pharmacologically acceptable carrier that may be used when the aforementioned compound of the present invention is produced into a dosage form. The thing similar to a support | carrier is mentioned. Further, if necessary, additives such as colorants, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like that may be used in the production of the above-described compound of the present invention into a dosage form. An appropriate amount can be used as appropriate.
　本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
　これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
　例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。 These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
For example, the compound of the present invention or the concomitant drug includes a dispersing agent (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphorus) Acids and alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.) ), Preservatives (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, methyl) Aqueous with parabens, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizers (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (eg, propylene glycol, saccharose, etc.) It can be formed into an oily injection by dissolving, suspending or emulsifying in an injection, or in a vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil or corn oil, or a solubilizing agent such as propylene glycol.
　また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール　６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン　８０、プルロニック　Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）、色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。 In addition, according to a method known per se, the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate etc.), a binder (eg, starch) , Gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) etc., and compression molded, and if necessary, taste masking, For enteric or long-lasting purposes, an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se. Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer), pigments (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.) are used. The preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
　さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。 Further, according to a method known per se, the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily base, an aqueous base or an aqueous gel base to thereby form an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository. can do. Examples of the oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), glycerides of medium chain fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)] Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
　上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。 Examples of the sustained-release preparation include sustained-release microcapsules. The sustained-release microcapsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
　本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
　併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。 The compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
The concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
　以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。 The following are [1] injection of the compound of the present invention or a concomitant drug and preparation thereof, [2] sustained-release preparation or immediate-release preparation of the compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof, [3] compound of the present invention or concomitant use The drug sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and its preparation will be specifically described.
〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製
　本発明化合物または併用薬物の注射剤としては、本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
　該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と、所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。 [1] Injection of compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof As an injection of the compound of the present invention or concomitant drug, an injection obtained by dissolving the compound of the present invention or concomitant drug in water is preferable. The injection may contain benzoate and / or salicylate.
The injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water.
　上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。 Examples of the benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and salts with other organic bases such as trometamol. It is done.
　注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。 The concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. The concentration of benzoate or / and salicylate is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
　また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。 In addition, the present injection includes additives generally used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), acceptable Solvent (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersing agents (Eg, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH adjuster (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.) , Solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) and the like can be appropriately blended. These additives are generally blended in a proportion usually used for injections.
　注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
　注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。 The injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
　注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
　注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分間高圧加熱滅菌するのがよい。
　さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。 The aqueous solution for injection is preferably heated, and can be provided as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
The aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat at a temperature of 100 to 121 ° C. for 5 to 30 minutes.
Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose preparation.
〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
　本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤としては、本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質、膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。 [2] Sustained-release preparation or immediate-release preparation of the compound of the present invention or a concomitant drug and preparation thereof As a sustained-release preparation of the compound of the present invention or a concomitant drug, a nucleus comprising the compound of the present invention or the concomitant drug is optionally provided. Sustained-release preparations coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer are preferred. For example, a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
　被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ－１００、ＲＬ－１００、ＲＳ－３０Ｄ、ＲＬ－３０Ｄ、ＲＬ－ＰＯ、ＲＳ－ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ－３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。 Examples of water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, and acrylic acid. / Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) ), Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially Hydragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE- 30D (Methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer) and other Eudragits (Rohm Pharma Co.) and other acrylic acid polymers, hydrogenated castor oil (e.g., Labrax wax (Freund Industries) etc.) Examples thereof include carnauba wax, fatty acid glycerin ester, waxes such as paraffin, polyglycerin fatty acid ester and the like.
　膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
　このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。 As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. A polymer having an acidic dissociation group is preferred.
Examples of the polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like. (Calcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), etc.
　徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
　該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 The film agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
Examples of the hydrophilic substance include polysaccharides that may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, hydroxyalkyl or carboxyalkyl such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium. Examples thereof include polysaccharides, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
　徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 The content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%. The swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w). Here, the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent solution.
　徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質、膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。 The sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then the obtained core is a film agent solution in which a water-insoluble substance, a swellable polymer or the like is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
Ｉ．薬物を含む核の調製
　被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
　核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
　核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、潤滑剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
　核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。 I. Preparation of Nuclei Containing Drug A form of a nucleus containing a drug coated with a coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as a nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into a granular shape such as a granule or a fine granule.
When the core is a granule or a fine granule, the average particle size is preferably about 150 to about 2,000 μm, more preferably about 500 to about 1,400 μm.
The preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, anti-aggregation agents, lubricants, stabilizers, etc. are mixed with the drug and prepared by wet extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, etc. .
The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
　核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。 Examples of excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
　結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としては、ポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。 As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As the disintegrant, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable. As the lubricant and the aggregation inhibitor, for example, talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof, and as the lubricant, polyethylene glycol or the like is used. As the stabilizer, acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
　核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。 In addition to the above production method, for example, the core is a drug while spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on an inert carrier particle that becomes the center of the core. Alternatively, it can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 μm to about 1,500 μm are preferable.
　核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質、水不溶性物質等が用いられる。防護剤としては、好ましくはポリエチレングリコール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。 In order to separate the drug contained in the nucleus and the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance and the like are used. As the protective agent, a polysaccharide having polyethylene glycol, hydroxyalkyl or carboxyalkyl, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is used. The protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or a lubricant such as talc as a stabilizer. When a protective agent is used, the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
　防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーすることで被覆することができる。 The protective agent can be coated by a normal coating method, and specifically, the protective agent can be coated by spraying the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
　前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質、pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
　核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
　被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
　被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。 II. Coating of the core with a coating agent The core obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. As a result, a sustained-release preparation is produced.
Examples of the coating method using the core coating solution include a spray coating method.
The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above content.
The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to about 35% (w / w).
　被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。 As a solvent for the coating agent solution, water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances. For example, lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the film agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution to stabilize the coating agent solution.
　噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により、被膜剤液で核を被覆することで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。 The operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a normal coating method, specifically, for example, by coating the core with a coating solution by a fluidized bed coating method, pan coating method or the like can do. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as a lubricant. You may add as an agent.
　被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。 After coating with a coating agent, if necessary, an antistatic agent such as talc may be mixed.
　速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。 The immediate-release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.). As the immediate-release preparation, a parenterally administered agent such as an orally administered agent and an injectable agent is used, and an orally administered agent is preferable.
　速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ－システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。 The immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient. . The excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like can be mentioned, preferably corn starch and mannitol. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30, relative to the total amount of the immediate-release preparation. Or about 97 w / w%.
　速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。 The content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95 w / w%, preferably about 1 to about 60 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation.
　速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ－５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。 When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. Examples of such disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (for example, BASF Corp., Kollidon CL ), Low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Protab), partially pregelatinized starch (Asahi Kasei ( Co., Ltd., PCS), etc. are used, for example, those that disintegrate granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or creating channels between the active ingredient constituting the core and excipients. Can be used. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. The amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.
　速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。 When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, in addition to the above-described composition, an additive commonly used in the solid preparation may be further included as desired. Examples of such additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.) Reagents (for example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (manufactured by Nippon Aerosil)), surfactants (for example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid) Esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, nonionic surfactants such as polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.), colorants (eg tar dyes, caramels, bengaras, oxides) , Riboflavins), if necessary, flavoring agents (for example, sweeteners, fragrances, etc.), adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, etc. In addition, tartaric acid, citric acid, Organic acids such as succinic acid and fumaric acid may be added.
　上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。 As the binder, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
　速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ－５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。 The immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading and molding if necessary, based on a normal preparation manufacturing technique. The above mixing is performed by a generally used method, for example, mixing, kneading and the like. Specifically, for example, when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
　このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。 The immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval. Alternatively, both of them may be formulated into a single oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate together with formulation excipients. Both preparations may be produced into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
　舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。 [3] Sublingual tablet, buccal or buccal fast disintegrating agent of the compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof The sublingual tablet, buccal preparation, or buccal fast disintegrating agent may be a solid preparation such as a tablet, Oral mucosa patch (film) may be used.
As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent, a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer. Further, β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivatives (eg, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.) may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
　上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸、アスコルビン酸が好ましい。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable. Examples of the hydrophilic carrier include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, cross-linkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred. Examples of water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, Alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable. Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable. Examples of the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。 A sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se. Furthermore, auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired. After mixing the above components simultaneously or at a time difference, a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
　粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。 When molding into a mucosal patch (film), the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipients, etc. are dissolved in a solvent such as water. The resulting solution is cast into a film. Furthermore, additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added. Bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol, etc.) to contain glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol in order to give the film moderate elasticity and to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity ) May be included. Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
　好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。 As a preferred intraoral quick disintegrating agent, a solid rapid diffusion agent comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug. Can be mentioned. The network is obtained by sublimating a solvent from the solid composition composed of the compound of the present invention or a concomitant drug dissolved in an appropriate solvent.
　該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるものが好ましい。 The composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix-forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
　該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類、大豆、小麦、オオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天、キサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン－アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。 Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, soy, wheat, psyllium seed protein and other animal proteins or vegetable proteins; gum arabic, guar gum, agar, xanthan and other rubbery substances; Examples include sugars, alginic acids, carboxymethylcelluloses, carrageenans, dextrans, pectins, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, gelatin-gum arabic complex, and the like. Furthermore, saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose, trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride, aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine, and L-phenylalanine.
　マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。 One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded. In addition to forming the matrix, the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
　二次成分としては、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料、食味マスキング剤等が挙げられる。適当な着色剤としては、赤色、黒色または黄色酸化鉄類、およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号、ＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリー、およびグレープフレーバー、ならびにこれらを組合せたものが挙げられる。適当なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が挙げられる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫ、タウマチン等が挙げられる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質およびマイクロカプセル化アポモルフィンが挙げられる。 Secondary components include preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, colorants, pH adjusters, flavoring agents, sweeteners, taste masking agents, and the like. Suitable colorants include red, black or yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis & Everard. Suitable flavoring agents include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry, and grape flavor, and combinations thereof. Suitable pH adjusters include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, thaumatin and the like. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials and microencapsulated apomorphine.
　製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 The preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of the compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 minute. A preparation capable of dissolving 90% or more of the compound of the present invention or a concomitant drug (in water) for about 15 minutes, more preferably about 2 minutes to about 5 minutes (in the above, sublingual tablets, buccals) Etc.) or a rapid oral disintegrant that disintegrates within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity.
　上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。 The content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight. The content of β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent, and a preservative as necessary.
　本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、投与対象の年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈内投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the kind of the compound of the present invention, the age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the subject of administration, but for example, cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person In general, the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg per day, In particular, about 0.1 to about 50 mg / kg, particularly about 1.5 to about 30 mg / kg is intravenously administered once to several times a day. Of course, as described above, the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of a mammal, for example, by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered. The inventive compound may be administered first, followed by the concomitant drug. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention Is mentioned.
　好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。 As a preferable administration method, for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug molded into an orally administered preparation is orally administered, and about 0.005 to 100 mg of the compound of the present invention formed into an orally administered preparation after about 15 minutes. / Kg is orally administered as a daily dose.
　さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。 Furthermore, the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy. Specifically, the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) It can also be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
　例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。 For example, the use of the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention before or after surgery, etc., or before or after treatment combining these two or three kinds, prevents the development of resistance, disease-free (Disease-Free Survival) Effects such as prolongation of cancer, suppression of cancer metastasis or recurrence, and life extension.
　また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与、（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。 In addition, treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics for concurrent occurrence of various infectious diseases (for example, β-lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin, etc.) (Ii) administration of high calorie infusions for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) administration of morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia , Thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, administration of drugs to improve side effects such as fever, (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.] It can also be combined.
　前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下投与および筋肉注射（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮投与、腫瘍内投与、近位投与などによって投与するのが好ましい。 Before or after the treatment described above, the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneously administered and muscle It is preferable to administer by injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal administration, intratumoral administration, proximal administration and the like.
　手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。 The time when the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like. The administration can be divided into 1 to 3 cycles 3 to 6 months before. Thus, by administering the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like, for example, cancer tissue can be reduced, so that surgery and the like are facilitated.
　手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。 When the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery. Thus, the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the compound of the present invention or the combination agent of the present invention after surgery or the like.
　以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
　参考例および実施例において、化合物純度は以下のHPLC条件により測定した。
機器：島津製作所LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL PAK C18UG120 S-3μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒： A液； 0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：2μl、流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220nm
　参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法： UV 220 nm
溶媒： A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：代表例 0.00分（A液/B液=98/2）、1.00分（A液/B液=98/2）、5.20分（A液/B液=0/100）、6.40分（A液/B液=0/100）、6.50分（A液/B液=98/2）、6.60分（A液/B液=98/2）流速：25 mL/min、あるいは0.00 分(A 液/ B 液 = 90 / 10), 1.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 4.00 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95), 8.50 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95), 8.60 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 8.70 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
流速： 20 ml / min
　参考例および実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
　測定機器：マイクロマス社　プラットフォームII、またはウオーターズ社　ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）
　参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル (LC-MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム：CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒： A 液；0.05% トリフルオロ酢酸 含有水、B 液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00分 (A液/ B液 = 90/10), 2.00分 (A 液/ B 液 = 5/95), 2.75 分 (A液/B液 = 5/95), 2.76 分 (A液/B液 = 90/10), 3.45 分 (A液/B液 = 90/10)
注入量： 2μl、流速： 0.5 ml/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法： 電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
　1H－NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300（300MHz）およびVARIAN Mercury-300 (300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。
　マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
　混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD ：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
WSCD：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
Me：メチル
Et：エチル In Reference Examples and Examples, compound purity was measured under the following HPLC conditions.
Equipment: Shimadzu LC-10Avp System Column: CAPSEL PAK C18UG120 S-3μm, 2.0 X 50mm
Solvent: A liquid; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, B liquid; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 4.00 minutes (A liquid / B liquid = 5 / 95), 5.50 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 5.51 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 8.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Injection volume: 2 μl, flow rate: 0.5 ml / min, detection method: UV 220 nm
In Reference Examples and Examples, purification by preparative HPLC was performed under the following conditions.
Instrument: Gilson High Throughput Purification System Column: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
Detection method: UV 220 nm
Solvent: A solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, B solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient cycle: Typical example 0.00 minutes (A solution / B solution = 98/2), 1.00 minutes (A solution / B solution) = 98/2), 5.20 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 6.40 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 6.50 minutes (A liquid / B liquid = 98/2), 6.60 minutes (A / B = 98/2) Flow rate: 25 mL / min, or 0.00 min (A / B = 90/10), 1.00 min (A / B = 90/10), 4.00 min ( A / B solution = 10/95), 8.50 min (A / B solution = 10/95), 8.60 min (A / B solution = 90/10), 8.70 min (A / B solution = 90/95) Ten)
Flow rate: 20 ml / min
In Reference Examples and Examples, mass spectra (MS) were measured under the following conditions.
Measuring equipment: Micromass Platform II or Waters ZMD
Ionization method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) or Electron Spray Ionization (ESI)
In Reference Examples and Examples, HPLC-mass spectrum (LC-MS) was measured under the following conditions.
Measuring instruments: Micromass ZMD, Agilent Technologies HP1100 and 1200 LC / MSD
Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
Solvent: Liquid A; 0.05% trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 2.00 minutes (A liquid / B liquid = 5 / 95), 2.75 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 2.76 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 3.45 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Injection volume: 2 μl, flow rate: 0.5 ml / min, detection method: UV 220 nm
Ionization method: Electron Spray Ionization (ESI)
1 H-NMR spectra were measured with Bruker AVANCE DPX-300 (300 MHz) and VARIAN Mercury-300 (300 MHz) using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were expressed in ppm.
As the microwave reaction apparatus, Emrys Optimizer manufactured by Biotage was used.
The numerical value shown in the mixed solvent is a volume mixing ratio of each solvent unless otherwise specified. % Means weight percent unless otherwise specified. The room temperature (normal temperature) in this specification represents a temperature of about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly limited.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Hertz
CDCl 3 : Deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide-d 6
CD 3 OD: Deuterated methanol
1 H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
WSCD: Water-soluble carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) hydrochloride
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Me: methyl
Et: ethyl
参考例１
4-ニトロ-3-(フェニルアミノ)安息香酸エチルの製造 Reference example 1
Preparation of ethyl 4-nitro-3- (phenylamino) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸エチル (2.98 g, 14 mmol)、アニリン(1.31 g, 14 mmol)およびフッ化カリウム(0.81 g, 14 mmol)の混合物を140℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエーテル-ヘキサン混合溶媒中で30分間撹拌後にろ取、減圧下乾燥することで、題記化合物(2.34 g, 58%)を赤色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.38 (1H, br s). A mixture of ethyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate (2.98 g, 14 mmol), aniline (1.31 g, 14 mmol) and potassium fluoride (0.81 g, 14 mmol) was stirred at 140 ° C. overnight. After cooling, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, the aqueous layer was separated, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred in an ether-hexane mixed solvent for 30 minutes, filtered, and dried under reduced pressure to give the title compound (2.34 g, 58%) as a red solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.35 (1H, dd , J = 8.7, 1.8 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.38 (1H, br s).
参考例２
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸エチルの製造 Reference example 2
Preparation of ethyl 3-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例１と同様にして、3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸エチル(4.08 g, 19.1 mmol)および4-フルオロアニリン(1.82 mL, 19.1 mmol)から題記化合物(3.20g, 55%)を赤色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, br s). In the same manner as in Reference Example 1, the title compound (3.20 g, 55%) was obtained as a red solid from ethyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate (4.08 g, 19.1 mmol) and 4-fluoroaniline (1.82 mL, 19.1 mmol). Got as.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H , m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, br s).
参考例３
3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸エチルの製造 Reference example 3
Preparation of ethyl 3-[(4-methoxyphenyl) amino] -4-nitrobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例１と同様にして、3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸エチル(4.08 g, 19.2 mmol)およびp-アニシジン(2.36 g, 19.2 mmol)から題記化合物(4.20 g, 58%)を赤色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.39 (1H, br s). In the same manner as in Reference Example 1, the title compound (4.20 g, 58%) was obtained as a red solid from ethyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate (4.08 g, 19.2 mmol) and p-anisidine (2.36 g, 19.2 mmol). Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H , d, J = 9.0 Hz), 9.39 (1H, br s).
参考例４
2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチルの製造 Reference example 4
Preparation of ethyl 2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例１の化合物(1.63 g, 5.72 mmol)および10% Pd-C (0.61 g, 0.57 mmol)のTHF-エタノール(300 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して茶色油状物(1.46 g)を得た。
　この油状物の酢酸(10 mL)溶液に無水酢酸 (2 mL)を加え、2時間加熱還流した。酢酸を留去し、残渣に重曹水を加えpHを7にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで題記化合物(1.67 g, 100%)を桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.55-7.61 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz). A mixture of the compound of Reference Example 1 (1.63 g, 5.72 mmol) and 10% Pd-C (0.61 g, 0.57 mmol) in THF-ethanol (300 mL) was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give a brown oil (1.46 g).
Acetic anhydride (2 mL) was added to a solution of this oily substance in acetic acid (10 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. Acetic acid was distilled off, and aqueous sodium bicarbonate was added to the residue to adjust the pH to 7, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.67 g, 100%) as a pink solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m ), 7.55-7.61 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz).
参考例５
2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸の製造 Reference Example 5
Preparation of 2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例４の化合物(1.70 g, 6.07 mmol) およびエタノール(10 mL)-水(10 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム (1.27 g, 30.3 mmol)を加え、2時間加熱還流した。冷却後、エタノールを留去し、残渣に水を加えた後、pHを3に調製して得られる固体をろ取することで題記化合物(1.28 g, 84%)を桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.47 (3H, s), 7.57-7.83 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 12.77 (1H, br s). Sodium hydroxide (1.27 g, 30.3 mmol) was added to a mixed solution of the compound of Reference Example 4 (1.70 g, 6.07 mmol) and ethanol (10 mL) -water (10 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, ethanol was distilled off, water was added to the residue, and the solid obtained by adjusting the pH to 3 was collected by filtration to give the title compound (1.28 g, 84%) as a pink solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 7.57-7.83 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 12.77 (1H, br s ).
参考例６
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-フルオロ-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 6
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3-fluoro-4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 (5.00 g, 27 mmol) およびDMF (2滴) のTHF (50 mL) 溶液に、氷冷下、塩化オキサリル (2.29 mL, 27 mmol) を加えた後、室温で1時間撹拌した。続いて、本反応溶液を、氷冷下、4-アミノ-N,N-ジエチルベンズアミド (5.19 g, 27 mmol) およびトリエチルアミン (11.23 mL, 81 mmol) のTHF (100 mL) 懸濁液に加えた後、室温で64時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、析出物をろ取し、水、メタノール/ジエチルエーテル混合溶媒で順次洗浄、減圧下乾燥することで題記化合物 (7.17 g, 74%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.00-1.18 (6H, m), 3.13-3.50 (4H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 7.93-8.01 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 11.9, 1.9 Hz), 8.27-8.39 (1H, m), 10.69 (1H, s). To a solution of 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid (5.00 g, 27 mmol) and DMF (2 drops) in THF (50 mL) was added oxalyl chloride (2.29 mL, 27 mmol) under ice-cooling, then at room temperature. For 1 hour. Subsequently, the reaction solution was added to a suspension of 4-amino-N, N-diethylbenzamide (5.19 g, 27 mmol) and triethylamine (11.23 mL, 81 mmol) in THF (100 mL) under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration, washed successively with water and methanol / diethyl ether mixed solvent, and dried under reduced pressure to give the title compound (7.17 g, 74%) as a pale yellow solid. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00-1.18 (6H, m), 3.13-3.50 (4H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 7.93-8.01 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 11.9, 1.9 Hz), 8.27-8.39 (1H, m), 10.69 (1H, s).
参考例７
3-[(2-アミノ-5-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]安息香酸エチルの製造 Reference Example 7
Preparation of ethyl 3-[(2-amino-5-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} phenyl) amino] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例６の化合物(500 mg, 1.39 mmol) および3-アミノ安息香酸エチル (920 g, 5.56 mmol)のトルエン (1mL)混合物を140℃で24時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで3-[(5-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル(570 mg, 81%)を橙色結晶として得た。
　得られた3-[(5-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル(560 mg, 1.11 mmol) および10% Pd-C (100 mg)の酢酸エチル(50 mL)-メタノール(30 mL)混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することで題記化合物 (530 mg, 100%) を淡紫色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.00-1.30 (6H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.15-3.60 (5H, m), 4.21 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.66 (4H, m), 8.12 (1H, s). A mixture of the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.39 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (920 g, 5.56 mmol) in toluene (1 mL) was stirred at 140 ° C. for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was separated, extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give ethyl 3-[(5-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-nitrophenyl) amino] benzoate (570 mg, 81%) in orange Obtained as crystals.
Of 3-[(5-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-nitrophenyl) amino] benzoate (560 mg, 1.11 mmol) and 10% Pd-C (100 mg) obtained A mixture of ethyl acetate (50 mL) -methanol (30 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give the title compound (530 mg, 100%) as a pale purple amorphous solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.00-1.30 (6H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.15-3.60 (5H, m), 4.21 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.66 (4H, m), 8.12 (1H, s).
参考例８
4-[(2-アミノ-5-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]安息香酸エチルの製造 Reference Example 8
Preparation of ethyl 4-[(2-amino-5-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} phenyl) amino] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例７と同様にして、参考例６の化合物(500 mg, 1.39 mmol) および4-アミノ安息香酸エチル (920 mg, 5.56 mmol)から、題記化合物(210 mg, 32%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.10-1.30 (6H, br), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20-3.60 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.89-7.93 (2H, m). In the same manner as in Reference Example 7, the title compound (210 mg, 32%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.39 mmol) and ethyl 4-aminobenzoate (920 mg, 5.56 mmol). It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.10-1.30 (6H, br), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20-3.60 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m) , 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.89-7.93 (2H, m).
参考例９
1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチルの製造 Reference Example 9
Preparation of ethyl 1- (4-fluorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　後述する参考例２９で得られる4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]安息香酸エチル(500 mg, 1.82 mmol) およびトリエチルアミン (0.378 mL, 2.73 mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物 (0.276 mL, 2.00 mmol) を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸無水物 (0.100 mL, 0.723 mmol) を追加し、さらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸 (10 mL) に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 2/98～50/50) で精製して、題記化合物 (409 mg, 64%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz). To a THF (10 mL) solution of ethyl 4-amino-3-[(4-fluorophenyl) amino] benzoate (500 mg, 1.82 mmol) and triethylamine (0.378 mL, 2.73 mmol) obtained in Reference Example 29 described later. Under ice cooling, trifluoroacetic anhydride (0.276 mL, 2.00 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Trifluoroacetic anhydride (0.100 mL, 0.723 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (10 mL) and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 2 / 98-50 / 50) to give the title compound (409 mg, 64%) as a white solid. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.40-7.49 (2H , m), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz).
参考例１０
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチルの製造 Reference Example 10
Preparation of ethyl 1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　後述する参考例２９で得られる4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]安息香酸エチル (500 mg, 1.82 mmol) およびギ酸 (5 mL) の混合物を100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (385 mg, 74%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.15-8.24 (2H, m). A mixture of ethyl 4-amino-3-[(4-fluorophenyl) amino] benzoate (500 mg, 1.82 mmol) and formic acid (5 mL) obtained in Reference Example 29 described later was heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (385 mg, 74%) as pale-purple crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.46-7.58 (2H , m), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.15-8.24 (2H, m).
参考例１１
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸の製造 Reference Example 11
Production of 1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例５と同様の方法により、参考例１０の化合物 (335 mg, 1.18 mmol) から題記化合物 (225 mg, 74%) を淡紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.47-7.58 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.72 (1H, s), 12.93 (1H, br s.). By the same method as in Reference Example 5, the title compound (225 mg, 74%) was obtained as a pale purple solid from the compound of Reference Example 10 (335 mg, 1.18 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.47-7.58 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.72 (1H, s), 12.93 (1H, br s.).
参考例１２
2-(3-アミノフェニル)-N,N-ジエチルアセトアミドの製造 Reference Example 12
Preparation of 2- (3-aminophenyl) -N, N-diethylacetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　N,N-ジエチル-2-(3-ニトロフェニル)アセトアミド(348 mg, 1.47 mmol)、10%パラジウム/炭素 (50 mg) およびメタノール (20 mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮して、題記化合物 (295 mg, 97%) を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, s), 3.64 (2H, br s.), 6.53 - 6.59 (1H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.05-7.13 (1H, m). Mixture of N, N-diethyl-2- (3-nitrophenyl) acetamide (348 mg, 1.47 mmol), 10% palladium / carbon (50 mg) and methanol (20 mL) at room temperature under hydrogen atmosphere for 6 hours Stir. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (295 mg, 97%) as a light brown solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.39 ( 2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, s), 3.64 (2H, br s.), 6.53-6.59 (1H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.05-7.13 (1H, m).
参考例１３
N,N-ジエチル-6-{[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボキサミドの製造 Reference Example 13
Preparation of N, N-diethyl-6-{[(3-fluoro-4-nitrophenyl) carbonyl] amino} pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例６と同様の方法により、3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(670 mg, 3.62 mmol) および6-アミノ-N,N-ジエチルピリジン-3-カルボキサミド (350 mg, 1.81 mmol) から題記化合物 (375 mg, 57%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.12-1.33 (6H, m), 3.27-3.63 (4H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz), 8.33-8.44 (2H, m), 8.70 (1H, br s.). In the same manner as in Reference Example 6, the title compound was obtained from 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid (670 mg, 3.62 mmol) and 6-amino-N, N-diethylpyridine-3-carboxamide (350 mg, 1.81 mmol). (375 mg, 57%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.12-1.33 (6H, m), 3.27-3.63 (4H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz), 8.33-8.44 (2H, m), 8.70 (1H, br s.).
参考例１４
N,N-ジエチル-6-[({3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボキサミドの製造 Reference Example 14
Preparation of N, N-diethyl-6-[({3-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrophenyl} carbonyl) amino] pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例１３の化合物 (375 mg, 1.04 mmol) および4-フルオロアニリン (0.493 mL, 5.20 mmol) の混合物を140℃で16時間撹拌した。反応液を空冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～酢酸エチル) で精製して、題記化合物 (339 mg, 72%) を褐色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.10-1.32 (6H, m), 3.19-3.64 (4H, m), 7.13-7.22 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.28-8.40 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.47 (1H, s). A mixture of the compound of Reference Example 13 (375 mg, 1.04 mmol) and 4-fluoroaniline (0.493 mL, 5.20 mmol) was stirred at 140 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was air-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10/90 to ethyl acetate) to give the title compound (339 mg, 72%) as a brown amorphous solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.10-1.32 (6H, m), 3.19-3.64 (4H, m), 7.13-7.22 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.62 ( 1H, d, J = 1.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.28-8.40 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.47 (1H, s).
参考例１５
6-[({4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]-N,N-ジエチルピリジン-3-カルボキサミドの製造 Reference Example 15
Preparation of 6-[({4-amino-3-[(4-fluorophenyl) amino] phenyl} carbonyl) amino] -N, N-diethylpyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例１２と同様の方法により、参考例１４の化合物 (339 mg, 0.751 mmol) から題記化合物 (266 mg, 84%) を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.09-1.33 (6H, m), 3.24-3.63 (4H, m), 4.24 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.66-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89-7.00 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.31-8.43 (2H, m), 8.56 (1H, s). By a method similar to that in Reference Example 12, the title compound (266 mg, 84%) was obtained as a brown oil from the compound of Reference Example 14 (339 mg, 0.751 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.09-1.33 (6H, m), 3.24-3.63 (4H, m), 4.24 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.66-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89-7.00 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.31-8.43 (2H, m), 8.56 (1H, s).
参考例１６
5-アミノ-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミドの製造 Reference Example 16
Preparation of 5-amino-N, N-diethylpyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　5-アミノピリジン-2-カルボニトリル (2.0 g, 16.79 mmol)、2N水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) およびエタノール (20 mL) の混合物を90℃で3時間撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を追加し、さらに2日間撹拌した。反応液を空冷した後、塩酸で中和し、減圧濃縮した。残渣をDMF (50 mL) で希釈し、ジエチルアミン (5.26 mL, 50.37 mmol)、WSCD (3.86 g, 20.15 mmol) およびHOBt (2.72 g, 20.15 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル～メタノール/酢酸エチル = 10/90) で精製して、題記化合物 (268 mg, 8%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.10-1.32 (6H, m), 3.46-3.61 (4H, m), 3.87 (2H, br s.), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz). A mixture of 5-aminopyridine-2-carbonitrile (2.0 g, 16.79 mmol), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and ethanol (20 mL) was stirred at 90 ° C. for 3 hours. 5N Aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 2 days. The reaction solution was air-cooled, neutralized with hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DMF (50 mL), diethylamine (5.26 mL, 50.37 mmol), WSCD (3.86 g, 20.15 mmol) and HOBt (2.72 g, 20.15 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate-methanol / ethyl acetate = 10/90) to give the title compound (268 mg, 8%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.10-1.32 (6H, m), 3.46-3.61 (4H, m), 3.87 (2H, br s.), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz).
参考例１７
N,N-ジエチル-5-{[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-カルボキサミドの製造 Reference Example 17
Preparation of N, N-diethyl-5-{[(3-fluoro-4-nitrophenyl) carbonyl] amino} pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例６と同様の方法により、3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(644 mg, 3.48 mmol) および参考例１６の化合物 (268 mg, 1.39 mmol) から題記化合物 (371 mg, 74%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.07-8.31 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.14 (1H, s). In the same manner as in Reference Example 6, the title compound (371 mg, 74%) was palely prepared from 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid (644 mg, 3.48 mmol) and the compound of Reference Example 16 (268 mg, 1.39 mmol). Obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.62 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.07-8.31 (3H, m), 8.45 (1H, d , J = 1.9 Hz), 10.14 (1H, s).
参考例１８
N,N-ジエチル-5-[({3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドの製造 Reference Example 18
Preparation of N, N-diethyl-5-[({3-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrophenyl} carbonyl) amino] pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例６と同様の方法により、参考例１７の化合物 (371 mg, 1.03 mmol) および4-フルオロアニリン (0.488 mL, 5.15 mmol) から題記化合物 (404 mg, 87%) を橙色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.12-7.36 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.36-8.41 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.47 (1H, s). By the same method as in Reference Example 6, the title compound (404 mg, 87%) was obtained as an orange solid from the compound of Reference Example 17 (371 mg, 1.03 mmol) and 4-fluoroaniline (0.488 mL, 5.15 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.56 ( 2H, q, J = 7.4 Hz), 7.12-7.36 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.36-8.41 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.47 (1H, s).
参考例１９
5-[({4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミドの製造 Reference Example 19
Preparation of 5-[({4-amino-3-[(4-fluorophenyl) amino] phenyl} carbonyl) amino] -N, N-diethylpyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例１２と同様の方法により、参考例１８の化合物 (404 mg, 0.895 mmol) から題記化合物 (370 mg, 98%) を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.25-3.36 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 6.67-6.85 (3H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.13 (1H, s). The title compound (370 mg, 98%) was obtained as a pale-brown oil from the compound of Reference Example 18 (404 mg, 0.895 mmol) by the same method as in Reference Example 12.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.25-3.36 (2H, q, J = 6.9 Hz) ), 3.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 6.67-6.85 (3H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.88 ( 1H, d, J = 1.9 Hz), 10.13 (1H, s).
参考例２０
[1-(ジエチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチルの製造 Reference Example 20
Preparation of tert-butyl [1- (diethylcarbamoyl) piperidin-4-yl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル (2.00 g, 10 mmol) およびトリエチルアミン (2.08 mL, 15 mmol) のTHF (100 mL) 溶液に、ジエチルカルバミン酸クロリド (1.52 mL, 12 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～酢酸エチル) で精製して、題記化合物 (2.86 g, 96%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.11 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.76-2.93 (2H, m), 3.19 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.48-3.66 (3H, m), 4.45 (1H, s). To a solution of tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (2.00 g, 10 mmol) and triethylamine (2.08 mL, 15 mmol) in THF (100 mL) was added diethylcarbamate chloride (1.52 mL, 12 mmol) at room temperature. For 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10/90 to ethyl acetate) to give the title compound (2.86 g, 96%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.11 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.76 -2.93 (2H, m), 3.19 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.48-3.66 (3H, m), 4.45 (1H, s).
参考例２１
4-アミノ-N,N-ジエチルピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩の製造 Reference Example 21
Preparation of 4-amino-N, N-diethylpiperidine-1-carboxamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例２０の化合物 (2.86 g, 9.55 mmol) の酢酸エチル (30 mL) 混合液に4N塩化水素－酢酸エチル溶液 (20 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、題記化合物 (2.25 g, 100%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.09 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.09-3.24 (1H, m), 3.37 - 3.59 (2H, m), 8.29 (2H, s). To a mixture of the compound of Reference Example 20 (2.86 g, 9.55 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was added 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (2.25 g, 100%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.09 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.09-3.24 (1H, m), 3.37-3.59 (2H, m), 8.29 (2H, s).
参考例２２
3-(4-アミノフェニル)-1,1-ジエチル尿素の製造 Reference Example 22
Production of 3- (4-aminophenyl) -1,1-diethylurea
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例１２と同様の方法により、1,1-ジエチル-3-(4-ニトロフェニル)尿素 (400 mg, 1.69 mmol) から題記化合物 (350 mg, 100%) を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, br s.), 6.08 (1H,br s.), 6.58-6.69 (2H, m), 7.08-7.20 (2H, m). In the same manner as in Reference Example 12, the title compound (350 mg, 100%) was obtained as a brown oil from 1,1-diethyl-3- (4-nitrophenyl) urea (400 mg, 1.69 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, br s.), 6.08 (1H, br s.), 6.58-6.69 (2H, m), 7.08-7.20 (2H, m).
参考例２３
1,1-ジエチル-3-メチル-3-(4-ニトロフェニル)尿素 Reference Example 23
1,1-diethyl-3-methyl-3- (4-nitrophenyl) urea
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　1,1-ジエチル-3-(4-ニトロフェニル)尿素(712 mg, 3 mmol) のDMF (20 mL) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (144 mg, 3.6 mmol) を加えた後、室温で10分間撹拌した。続いて、本反応溶液に、氷冷下、ヨードメタン (0.28 mL, 4.5 mmol) を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～70/30) で精製して、題記化合物 (754 mg, 100%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.14 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 8.12-8.21 (2H, m). Sodium hydride (144 mg, 3.6 mmol) was added to a solution of 1,1-diethyl-3- (4-nitrophenyl) urea (712 mg, 3 mmol) in DMF (20 mL) under ice cooling, Stir at room temperature for 10 minutes. Subsequently, iodomethane (0.28 mL, 4.5 mmol) was added to the reaction solution under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10/90 to 70/30) to give the title compound (754 mg, 100%) as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.14 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.04 (2H, m ), 8.12-8.21 (2H, m).
参考例２４
1-(4-アミノフェニル)-3,3-ジエチル-1-メチル尿素の製造 Reference Example 24
Production of 1- (4-aminophenyl) -3,3-diethyl-1-methylurea
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１２と同様の方法により、参考例２３の化合物 (754 mg, 3 mmol) から題記化合物 (664 mg, 100%) を淡紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 3.10 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, br s.), 6.65 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz). By a method similar to that of Reference Example 12, the title compound (664 mg, 100%) was obtained as a pale purple solid from the compound of Reference Example 23 (754 mg, 3 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 3.10 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, br s. ), 6.65 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz).
参考例２５
1-エチル-3-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの製造 Reference Example 25
Preparation of 1-ethyl-3- (4-nitrophenyl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例２３と同様の方法により、1-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン (199 mg, 0.9 mmol) およびヨードエタン (0.086 mL, 1.08 mmol) から題記化合物 (174 mg, 78%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.27 (2H, m), 3.39-3.53 (4H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 8.14-8.22 (2H, m). In the same manner as in Reference Example 23, the title compound (174 mg, 78) was prepared from 1- (4-nitrophenyl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (199 mg, 0.9 mmol) and iodoethane (0.086 mL, 1.08 mmol). %) As a yellow solid.
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.27 (2H, m), 3.39-3.53 (4H, m), 3.73-3.83 (2H, m) , 7.45-7.52 (2H, m), 8.14-8.22 (2H, m).
参考例２６
1-(4-アミノフェニル)-3-エチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの製造 Reference Example 26
Preparation of 1- (4-aminophenyl) -3-ethyltetrahydropyrimidin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例１２と同様の方法により、参考例２５の化合物 (174 mg, 0.698 mmol) から題記化合物 (153 mg, 100%) を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.14 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.52-3.69 (4H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 6.97-7.10 (2H, m). By the same method as in Reference Example 12, the title compound (153 mg, 100%) was obtained as a light brown solid from the compound of Reference Example 25 (174 mg, 0.698 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.14 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, q , J = 7.2 Hz), 3.52-3.69 (4H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 6.97-7.10 (2H, m).
参考例２７
1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチルの製造 Reference Example 27
Preparation of ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例４と同様の方法により、参考例３の化合物(4.20 g, 13.3 mmol)から題記化合物 (4.10 g, 96%) を桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.49 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.27 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz). By the same method as in Reference Example 4, the title compound (4.10 g, 96%) was obtained as a pink solid from the compound of Reference Example 3 (4.20 g, 13.3 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.49 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.27 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz) ), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz).
参考例２８
1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸の製造 Reference Example 28
Preparation of 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例５と同様の方法により、参考例２７の化合物(4.10 g, 13.2 mmol)から題記化合物 (3.20 g, 86%) を桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.44 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.19 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.27 (2H, td, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 12.77 (1H, br s). By the same method as in Reference Example 5, the title compound (3.20 g, 86%) was obtained as a pink solid from the compound of Reference Example 27 (4.10 g, 13.2 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.44 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.19 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.27 (2H, td, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 12.77 (1H, br s).
参考例２９
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸の製造 Reference Example 29
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例４と同様の方法により、参考例２の化合物(3.60 g, 11.8 mmol)を4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]安息香酸エチルとし、この4-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]安息香酸エチルから1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチル(3.24 g, 92%) を桃色固体として得た。
　次いで1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチル(3.46 g, 11.6 mmol)から、参考例５と同様の方法により題記化合物(2.80 g, 89%) を桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.45 (3H, s), 7.51 (2H, tt, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.63-7.71 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 12.78 (1H, br s). In the same manner as in Reference Example 4, the compound of Reference Example 2 (3.60 g, 11.8 mmol) was converted to ethyl 4-amino-3-[(4-fluorophenyl) amino] benzoate, and this 4-amino-3- [ Ethyl (4-fluorophenyl) amino] benzoate gave ethyl 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate (3.24 g, 92%) as a pink solid.
Then, the title compound (2.80 g, 89%) was prepared from ethyl 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate (3.46 g, 11.6 mmol) in the same manner as in Reference Example 5. Was obtained as a pink solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 7.51 (2H, tt, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.63-7.71 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 12.78 (1H, br s).
参考例３０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 30
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3-[(3-methoxyphenyl) amino] -4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例6の化合物 (500 mg, 1.4 mmol) のDMSO (14 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.153 mL, 1.7 mmol)およびm-アニシジン (0.188 mL, 1.7 mmol) を加え、140℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=35/65～酢酸エチル) により精製し、題記化合物 (225 mg, 35%) を赤色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.98-1.18 (6H, m), 3.13-3.46 (4H, m), 3.77 (3H, s), 6.68-6.85 (1H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.26-7.47 (4H, m), 7.66-7.87 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.39 (1H, br s), 10.56 (1H, br s). Diisopropylethylamine (0.153 mL, 1.7 mmol) and m-anisidine (0.188 mL, 1.7 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.4 mmol) in DMSO (14 mL), and the mixture was stirred at 140 ° C. overnight. . The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminosilica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 35/65 to ethyl acetate) to give the title compound (225 mg, 35%) as a red solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.98-1.18 (6H, m), 3.13-3.46 (4H, m), 3.77 (3H, s), 6.68-6.85 (1H, m), 6.90- 7.02 (2H, m), 7.26-7.47 (4H, m), 7.66-7.87 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.39 (1H, br s), 10.56 (1H, br s).
参考例３１
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 31
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3-[(2-methoxyphenyl) amino] -4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例３０と同様にして参考例6の化合物 (300 mg, 0.83 mmol) およびo-アニシジン (0.112 mL, 1.0 mmol) から題記化合物 (370 mg, 96%) を赤色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.99-1.18 (6H, m), 3.10-3.49 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.98-7.09 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.40 (1H, s), 10.56 (1H, br s). In the same manner as in Reference Example 30, the title compound (370 mg, 96%) was obtained as a red solid from the compound of Reference Example 6 (300 mg, 0.83 mmol) and o-anisidine (0.112 mL, 1.0 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.99-1.18 (6H, m), 3.10-3.49 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.98-7.09 (1H, m), 7.15- 7.40 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.40 (1H, s), 10.56 (1H, br s).
参考例３２
3-[(4-クロロフェニル)アミノ]-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 32
Preparation of 3-[(4-chlorophenyl) amino] -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -4-nitrobenzamide
　参考例３０と同様にして参考例6の化合物 (500 mg, 1.4 mmol) およびp-クロロアニリン (355 mg, 2.8 mmol) から題記化合物 (641 mg, 100%) を橙色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ：0.88-1.25 (6H, m), 3.07-3.55 (4H, m), 6.41-6.62 (1H, m), 6.90-7.09 (1H, m), 7.23-7.57 (5H, m), 7.63-7.86 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.41 (1H, s), 10.54 (1H, s). In the same manner as in Reference Example 30, the title compound (641 mg, 100%) was obtained as an orange solid from the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.4 mmol) and p-chloroaniline (355 mg, 2.8 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88-1.25 (6H, m), 3.07-3.55 (4H, m), 6.41-6.62 (1H, m), 6.90-7.09 (1H, m), 7.23-7.57 (5H, m), 7.63-7.86 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.41 (1H, s), 10.54 (1H, s).
参考例３３
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-(ナフタレン-1-イルアミノ)-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 33
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3- (naphthalen-1-ylamino) -4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例３０と同様にして参考例6の化合物 (200 mg, 0.56 mmol) および1-ナフチルアミン (160 mg, 1.1 mmol) から題記化合物 (120 mg, 45%) を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.98-1.31 (6H, m), 3.25-3.49 (4H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.49-7.61 (4H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.91-8.02 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.83 (1H, s). In the same manner as in Reference Example 30, the title compound (120 mg, 45%) was obtained as a brown solid from the compound of Reference Example 6 (200 mg, 0.56 mmol) and 1-naphthylamine (160 mg, 1.1 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.98-1.31 (6H, m), 3.25-3.49 (4H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.36- 7.48 (3H, m), 7.49-7.61 (4H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.91-8.02 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.83 (1H, s).
参考例３４
4-[(5-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-ニトロフェニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの製造 Reference Example 34
Preparation of benzyl 4-[(5-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-nitrophenyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例6の化合物 (600 mg, 1.7 mmol) のDMSO (5.0 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.310 mL, 3.4 mmol)および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル塩酸塩 (690 mg, 2.6 mmol) を加え、60℃で18時間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン (0.310 mL, 3.4 mmol)およびベンジル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート塩酸塩 (230 mg, 0.85 mmol) を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、題記化合物 (958 mg, 100%) を橙色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.03-1.31 (6H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.21-3.67 (4H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J= 8.9, 1.7 Hz), 7.28-7.41 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.47 (1H, s). Diisopropylethylamine (0.310 mL, 3.4 mmol) and 4-aminopiperidine-1-carboxylic acid benzyl hydrochloride (690 mg, 2.6 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 6 (600 mg, 1.7 mmol) in DMSO (5.0 mL). In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Diisopropylethylamine (0.310 mL, 3.4 mmol) and benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate hydrochloride (230 mg, 0.85 mmol) were further added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (958 mg, 100%) as an orange solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.03-1.31 (6H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.21- 3.67 (4H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.28-7.41 ( 7H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.47 (1H, s).
参考例３５
3-(シクロプロピルアミノ)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 35
Preparation of 3- (cyclopropylamino) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例6の化合物 (200 mg, 0.56 mmol) のDMSO (2.5 mL) 溶液にシクロプロピルアミン (0.190 mL, 2.8 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、水層を分離し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、題記化合物 (221 mg, 100%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.60-0.74 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.02-1.18 (6H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.15-3.49 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.82 (3H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.60 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 6 (200 mg, 0.56 mmol) in DMSO (2.5 mL) was added cyclopropylamine (0.190 mL, 2.8 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was separated and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (221 mg, 100%) as a yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.60-0.74 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.02-1.18 (6H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.15-3.49 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.82 (3H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.60 (1H, s).
参考例３６
4-アミノ-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-[(3-メトキシフェニル)アミノ]ベンズアミドの製造 Reference Example 36
Preparation of 4-amino-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3-[(3-methoxyphenyl) amino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例３０の化合物 (173 mg, 0.37 mmol) の酢酸エチル(5 mL)-メタノール (19 mL) 溶液に10% パラジウム-炭素 (23 mg) を加え、室温で7時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=30/70～酢酸エチル) により精製し、題記化合物 (120 mg, 74%) を淡紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.07-1.31 (6H, m), 3.24-3.61 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.24 (1H, s), 6.26 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.32-6.46 (2H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 30 (173 mg, 0.37 mmol) in ethyl acetate (5 mL) -methanol (19 mL) was added 10% palladium-carbon (23 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminosilica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 30/70 to ethyl acetate) to give the title compound (120 mg, 74%) as a pale purple solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.07-1.31 (6H, m), 3.24-3.61 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.24 (1H, s) , 6.26 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.32-6.46 (2H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.41 (2H, m ), 7.56-7.65 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, s).
参考例３７
4-アミノ-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-[(2-メトキシフェニル)アミノ]ベンズアミドの製造 Reference Example 37
Preparation of 4-amino-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3-[(2-methoxyphenyl) amino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例３６と同様にして参考例３１の化合物 (370 mg, 0.80 mmol) から題記化合物 (280 mg, 81%) を紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10 (6H, br s), 3.14-3.49 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.67-6.77 (1H, m), 6.79-6.92 (2H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 9.94 (1H, s).  In the same manner as in Reference Example 36, the title compound (280 mg, 81%) was obtained as a purple solid from the compound of Reference Example 31 (370 mg, 0.80 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (6H, br s), 3.14-3.49 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.48 (1H, dd , J = 8.1, 1.3 Hz), 6.67-6.77 (1H, m), 6.79-6.92 (2H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.64-7.72 (2H m), 7.74-7.84 (2H, m), 9.94 (1H, s).
参考例３８
4-アミノ-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-(ナフタレン-1-イルアミノ)ベンズアミドの製造 Reference Example 38
Preparation of 4-amino-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3- (naphthalen-1-ylamino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例３６と同様にして参考例３３の化合物 (120 mg, 0.25 mmol) から題記化合物(59 mg, 52%) を紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.09 (6H, t, J = 6.5 Hz), 3.10-3.56 (4H, m), 6.46 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.36 (7H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.57-7.72 (2H, m), 7.73-7.89 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 9.94 (1H, s). In the same manner as in Reference Example 36, the title compound (59 mg, 52%) was obtained as a purple solid from the compound of Reference Example 33 (120 mg, 0.25 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (6H, t, J = 6.5 Hz), 3.10-3.56 (4H, m), 6.46 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.36 (7H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.57-7.72 (2H, m), 7.73-7.89 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 9.94 (1H, s).
参考例３９
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]ベンズアミドの製造 Reference Example 39
Preparation of 4-amino-3- (cyclopropylamino) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例３６と同様にして参考例３５の化合物 (221 mg, 0.56 mmol) から題記化合物(190 mg, 93%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.34-0.49 (2H, m), 0.66-0.80 (2H, m), 1.10 (6H, t, J = 6.6 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 3.21-3.48 (4H, m), 5.10-5.26 (3H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J =2 .1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.88 (1H, s). In the same manner as in Reference Example 36, the title compound (190 mg, 93%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 35 (221 mg, 0.56 mmol).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 0.34-0.49 (2H, m), 0.66-0.80 (2H, m), 1.10 (6H, t, J = 6.6 Hz), 2.37-2.47 (1H, m) , 3.21-3.48 (4H, m), 5.10-5.26 (3H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (2H, d , J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.88 (1H, s).
参考例４０
4-アミノ-3-[(2-クロロフェニル)アミノ]-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]ベンズアミドの製造 Reference Example 40
Preparation of 4-amino-3-[(2-chlorophenyl) amino] -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例6の化合物 (500 mg, 1.4 mmol) にo-クロロアニリン (2.0 mL, 19 mmol) を加え、150℃で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(7.5 mL)-水 (7.5 mL) に溶解し、鉄粉末(369 mg, 6.6 mmol)および塩化アンモニウム (382 mg, 7.2 mmol) を加え、21時間加熱還流した。反応混合物をメンブランフィルターでろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=60/40～酢酸エチル)により精製し、題記化合物 (60 mg, 16%) を紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10 (6H, br s), 3.14-3.49 (4H, m), 5.56 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.67-6.77 (1H, m), 6.79-6.92 (2H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 9.94 (1H, s). O-Chloroaniline (2.0 mL, 19 mmol) was added to the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.4 mmol), and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (7.5 mL) -water (7.5 mL), iron powder (369 mg, 6.6 mmol) and ammonium chloride (382 mg, 7.2 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 21 hours. The reaction mixture was filtered through a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 60/40 to ethyl acetate). The compound (60 mg, 16%) was obtained as a purple solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (6H, br s), 3.14-3.49 (4H, m), 5.56 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz ), 6.67-6.77 (1H, m), 6.79-6.92 (2H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 9.94 (1H, s).
参考例４１
4-アミノ-3-[(3-クロロフェニル)アミノ]-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]ベンズアミドの製造 Reference Example 41
Preparation of 4-amino-3-[(3-chlorophenyl) amino] -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例6の化合物 (500 mg, 1.4 mmol) にm-クロロアニリン (1.0 mL, 9.5 mmol) を加え、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (8.0 mL) に溶解し、鉄粉末 (476 mg, 8.5 mmol) を加え、3時間加熱還流した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=60/40～酢酸エチル) により精製し、題記化合物 (260 mg, 55%) を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.01-1.16 (6H, m), 3.16-3.49 (4H, m), 5.54 (1H, s), 5.88 (1H, s), 6.55-6.72 (2H, m), 6.76-6.88 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 7.54-7.87 (6H, m), 9.98 (1H, d, J = 9.1 Hz). M-Chloroaniline (1.0 mL, 9.5 mmol) was added to the compound of Reference Example 6 (500 mg, 1.4 mmol), and the mixture was stirred at 130 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (8.0 mL), iron powder (476 mg, 8.5 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 60/40 to ethyl acetate). The compound (260 mg, 55%) was obtained as a light brown solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01-1.16 (6H, m), 3.16-3.49 (4H, m), 5.54 (1H, s), 5.88 (1H, s), 6.55-6.72 ( 2H, m), 6.76-6.88 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 7.54-7.87 (6H, m), 9.98 (1H, d, J = 9.1 Hz).
参考例４２
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)アミノ]-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]ベンズアミドの製造 Reference Example 42
Preparation of 4-amino-3-[(4-chlorophenyl) amino] -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例３２の化合物 (641 mg, 1.4 mmol) の酢酸 (9.0 mL) 溶液に鉄粉末 (476 mg, 8.5 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=60/40～酢酸エチル) により精製し、題記化合物 (360 mg, 60%) を紫色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.03-1.34 (6H, m), 3.18-3.68 (4H, m), 4.20 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.60-6.71 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-7.22 (1H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.54-7.70 (4H, m), 7.72-7.87 (2H, m), 8.02 (1H, s). Iron powder (476 mg, 8.5 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 32 (641 mg, 1.4 mmol) in acetic acid (9.0 mL), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 60/40 to ethyl acetate). The compound (360 mg, 60%) was obtained as a purple solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.03-1.34 (6H, m), 3.18-3.68 (4H, m), 4.20 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.60-6.71 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-7.22 (1H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.54-7.70 (4H, m), 7.72-7.87 (2H, m) , 8.02 (1H, s).
参考例４３
4-アミノ-3-(シクロヘキシルアミノ)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]ベンズアミドの製造 Reference Example 43
Preparation of 4-amino-3- (cyclohexylamino) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例6の化合物 (200 mg, 0.56 mmol) のDMSO (1.0 mL) 溶液にシクロヘキシルアミン (1.0 mL, 8.7 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(10 mL)-メタノール (20 mL) 溶液に溶解し、10% パラジウム-炭素 (35 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をメンブランフィルターでろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/メタノール=98/2～90/10) により精製し、酢酸エチル-エタノール-ヘキサンで再結晶することで題記化合物 (186 mg, 82%) を灰色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ：1.00-1.27 (10H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.93-2.08 (2H, m), 3.18-3.48 (4H, m), 4.30 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.84 (1H, s). Cyclohexylamine (1.0 mL, 8.7 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 6 (200 mg, 0.56 mmol) in DMSO (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in an ethyl acetate (10 mL) -methanol (20 mL) solution, 10% palladium-carbon (35 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was filtered through a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / methanol = 98/2 to 90/10) and recrystallized from ethyl acetate-ethanol-hexane to give the title compound (186 mg, 82%) as a gray color. Obtained as a solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00-1.27 (10H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.93-2.08 (2H, m), 3.18-3.48 (4H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 7.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz) ), 9.84 (1H, s).
参考例４４
4-[(3-フルオロ-4-ニトロベンゾイル)アミノ]安息香酸エチルの製造 Reference Example 44
Preparation of ethyl 4-[(3-fluoro-4-nitrobenzoyl) amino] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 (10 g, 54.0 mmol) のTHF (150 mL)溶液に塩化チオニル (7.8 mL, 108 mmol) およびDMF (触媒量)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル (200 mL)溶液に4-アミノ安息香酸エチル (9.8 g, 59.4 mmol) およびトリエチルアミン (9.0 mL, 64.8 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物 (17.1 g, 95%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.68-7.89 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16-8.24 (1H, m). To a solution of 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid (10 g, 54.0 mmol) in THF (150 mL) were added thionyl chloride (7.8 mL, 108 mmol) and DMF (catalytic amount), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue in acetonitrile (200 mL) were added ethyl 4-aminobenzoate (9.8 g, 59.4 mmol) and triethylamine (9.0 mL, 64.8 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (17.1 g, 95%) as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.68-7.89 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16-8.24 (1H, m).
参考例４５
4-({3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンゾイル}アミノ)安息香酸エチルの製造 Reference Example 45
Preparation of ethyl 4-({3-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoyl} amino) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例４４の化合物 (6.0 g, 18.1 mmol)に4-フルオロアニリン (15 mL)を加え、130℃で16時間撹拌した。反応混合物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで題記化合物 (7.0 g, 91%)を赤色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.39 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.06-7.20 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.9Hz), 9.46 (1H, s). 4-Fluoroaniline (15 mL) was added to the compound of Reference Example 44 (6.0 g, 18.1 mmol), and the mixture was stirred at 130 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (7.0 g, 91%) as a red powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.06-7.20 (3H, m), 7.26-7.32 ( 2H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.32 ( 1H, d, J = 8.9Hz), 9.46 (1H, s).
参考例４６
N-{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 46
Preparation of N- {4-[(diethylamino) carbonyl] phenyl} -3-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例４５の化合物 (5.0 g, 11.8 mmol)のエタノール (20 mL) - THF (10 mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物 (545 mg, 13.0 mmol) および水 (10 mL)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水で希釈し、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のDMF(50 mL)溶液にジエチルアミン (1.5 mL, 14.2 mmol)、WSCD (2.7 g, 14.2 mmol)およびHOBt (2.2 g, 14.2 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで題記化合物 (3.1 g, 58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.04-1.28 (6H, br), 3.18-3.60 (4H, br), 7.13 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.19-7.32 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.72 (1H, s), 9.44 (1H, s). To a mixed solution of the compound of Reference Example 45 (5.0 g, 11.8 mmol) in ethanol (20 mL) -THF (10 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (545 mg, 13.0 mmol) and water (10 mL), Heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with water, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diethylamine (1.5 mL, 14.2 mmol), WSCD (2.7 g, 14.2 mmol) and HOBt (2.2 g, 14.2 mmol) were added to a DMF (50 mL) solution of the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (3.1 g, 58%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04-1.28 (6H, br), 3.18-3.60 (4H, br), 7.13 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.19-7.32 (5H, m ), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.72 (1H, s), 9.44 (1H, s ).
参考例４７
4-アミノ-N-{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ベンズアミドの製造 Reference Example 47
Preparation of 4-amino-N- {4-[(diethylamino) carbonyl] phenyl} -3-[(4-fluorophenyl) amino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例４６の化合物 (3.1 g, 6.9 mmol)のメタノール (150 mL) -酢酸エチル (50 mL)混合溶液に10％パラジウム-炭素 (310 mg)を加え、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物 (2.9 g, 98%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.03-1.36 (6H, br), 3.16-3.63 (4H, br), 4.18 (2H, s) 5.16 (1H, s) 6.66-6.75 (2H, m) 6.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.94 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz) 7.51-7.67 (4H, m), 7.76-7.81 (1H, s). To a mixed solution of the compound of Reference Example 46 (3.1 g, 6.9 mmol) in methanol (150 mL) -ethyl acetate (50 mL) was added 10% palladium-carbon (310 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (2.9 g, 98%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.03-1.36 (6H, br), 3.16-3.63 (4H, br), 4.18 (2H, s) 5.16 (1H, s) 6.66-6.75 (2H, m ) 6.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.94 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz) 7.51-7.67 (4H, m), 7.76-7.81 (1H , s).
参考例４８
N-{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドの製造 Reference Example 48
Preparation of N- {4-[(diethylamino) carbonyl] phenyl} -3- (4-fluorophenyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例４７の化合物 (600 mg, 1.4 mmol)のTHF (10 mL)溶液に1,1'-チオカルボニルジイミダゾール (250 mg, 1.4 mmol)を加え、窒素雰囲気下、70℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1～酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物 (593 mg, 92%)を淡灰色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.03-1.18 (6H, br), 3.21-3.44 (4H, br), 7.28-7.41 (3H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.66 (2H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.3, 0.9Hz), 10.35 (1H, s), 13.34 (1H, s). 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (250 mg, 1.4 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 47 (600 mg, 1.4 mmol) in THF (10 mL) and heated at 70 ° C. for 16 hours in a nitrogen atmosphere. . The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/1 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (593 mg, 92%) as light gray crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03-1.18 (6H, br), 3.21-3.44 (4H, br), 7.28-7.41 (3H, m), 7.44-7.55 (3H, m) , 7.66 (2H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.3, 0.9Hz), 10.35 (1H, s), 13.34 ( 1H, s).
参考例４９
2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルの製造 Reference Example 49
Preparation of methyl 2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　6-アミノニコチン酸メチル (5.01 g, 32.93 mmol)およびクロロアセトン (3.05 g, 32.93 mmol)のエタノール (100 mL)溶液を100℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1）により精製し、題記化合物(1.27 g, 20%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.47 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.94 (3H, s), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 8.82 (1H, q, J = 0.9 Hz). A solution of methyl 6-aminonicotinate (5.01 g, 32.93 mmol) and chloroacetone (3.05 g, 32.93 mmol) in ethanol (100 mL) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/1) to give the title compound (1.27 g, 20%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.47 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.94 (3H, s), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 8.82 (1H, q, J = 0.9 Hz).
参考例５０
3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルの製造 Reference Example 50
Preparation of methyl 3-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例４９の化合物 (770 mg, 4.05 mmol)のクロロホルム (15 mL)溶液にN-ブロモこはく酸イミド (793 mg, 4.45 mmol)を氷冷下で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で3回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、題記化合物(1.04 g, 95%)をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.49 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.99 (3H, d, J = 3.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.3, 0.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz). N-bromosuccinimide (793 mg, 4.45 mmol) was added to a chloroform (15 mL) solution of the compound of Reference Example 49 (770 mg, 4.05 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed 3 times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.04 g, 95%) as a beige solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.49 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.99 (3H, d, J = 3.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.3, 0.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz).
参考例５１
3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルの製造 Reference Example 51
Preparation of methyl 3- (4-fluorophenyl) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例５０の化合物 (300 mg, 1.11 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に4-フルオロフェニルほう酸 (312 mg, 2.23 mmol)のエタノール (2 mL)溶液を加えた。この混合溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.4 mL) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(129 mg, 0.11 mmol)を加え60℃で15時間、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1）、さらにアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/2）により精製し、題記化合物(150 mg, 48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.46 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.6, 0.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 8.73 (1H, q, J = 0.9 Hz). To a solution of the compound of Reference Example 50 (300 mg, 1.11 mmol) in toluene (10 mL) was added a solution of 4-fluorophenylboric acid (312 mg, 2.23 mmol) in ethanol (2 mL). To this mixed solution were added 2M aqueous sodium carbonate (0.4 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (129 mg, 0.11 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours and at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/1), and further purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/2) to give the title compound (150 mg, 48%) Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.46 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.6, 0.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 8.73 (1H, q, J = 0.9 Hz).
参考例５２
3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸の製造 Reference Example 52
Preparation of 3- (4-fluorophenyl) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例５１の化合物 (150 mg, 0.53 mmol)および4N水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)のメタノール (5 mL)-THF (5 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を5N塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮することで題記化合物(150 mg, 100%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.44 (3H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 0.9 Hz). A mixed solution of the compound of Reference Example 51 (150 mg, 0.53 mmol) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) in methanol (5 mL) -THF (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethanol and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated to give the title compound (150 mg, 100%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.44 (3H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz) , 8.20 (1H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 0.9 Hz).
参考例５３
{4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}カルバミン酸ベンジルの製造 Reference Example 53
Preparation of {4- [methoxy (methyl) carbamoyl] phenyl} carbamate benzyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}安息香酸 (4.07 g, 15 mmol) およびDMF (2滴) のTHF (20 mL) 溶液に、氷冷下、塩化オキサリル (1.4 mL, 16.5 mmol) を加えた後、室温で2.5時間撹拌した。続いて、本反応溶液を、氷冷下、N-メトキシメタンアミン塩酸塩 (2.19 g, 22.5 mmol) およびトリエチルアミン (10.4 mL, 75 mmol) のTHF (30 mL) 懸濁液に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～100/0) で精製して、題記化合物 (2.83 g, 60%) を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：3.36 (3H, s), 3.56 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, br s), 7.31-7.50 (7H, m), 7.65-7.80 (2H, m). 4-{[(Benzyloxy) carbonyl] amino} benzoic acid (4.07 g, 15 mmol) and DMF (2 drops) in THF (20 mL) were treated with oxalyl chloride (1.4 mL, 16.5 mmol) under ice-cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Subsequently, the reaction solution was added to a suspension of N-methoxymethanamine hydrochloride (2.19 g, 22.5 mmol) and triethylamine (10.4 mL, 75 mmol) in THF (30 mL) under ice cooling, and then at room temperature. For 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-100 / 0) to give the title compound (2.83 g, 60%) as a pale brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.36 (3H, s), 3.56 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, br s), 7.31-7.50 (7H, m), 7.65-7.80 (2H, m).
参考例５４
[4-(2-メチルプロパノイル)フェニル]カルバミン酸ベンジルの製造 Reference Example 54
Preparation of benzyl [4- (2-methylpropanoyl) phenyl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例５３の化合物 (2.83 g, 9.00 mmol) のTHF (20 mL) 溶液に、氷冷下、臭化イソプロピルマグネシウムの1M THF溶液 (225 mL, 225 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～80/20) で精製して、題記化合物 (1.66 g, 62%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.45-3.59 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.34-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz). To a THF (20 mL) solution of the compound of Reference Example 53 (2.83 g, 9.00 mmol) was added a 1M THF solution of isopropylmagnesium bromide (225 mL, 225 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into a cooled saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-80 / 20) to give the title compound (1.66 g, 62%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.45-3.59 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.34-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例５５
{4-[2-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]フェニル}カルバミン酸ベンジルの製造 Reference Example 55
Preparation of benzyl {4- [2- (1-methylethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例５４の化合物 (892 mg, 3 mmol)、エチレングリコール (1.06 mL, 18 mmol)、p-トルエンスルホン酸 (627 mg, 3.3 mmol) およびトルエン (20 mL) の混合物を加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～50/50) で精製して、低極性の題記化合物(405 mg, 40%) を無色油状物として得、高極性の4-[2-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]アニリン (92 mg, 15%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.06-2.17 (1H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.67 (1H, br s), 7.30-7.48 (9H, m). A mixture of the compound of Reference Example 54 (892 mg, 3 mmol), ethylene glycol (1.06 mL, 18 mmol), p-toluenesulfonic acid (627 mg, 3.3 mmol) and toluene (20 mL) was heated to reflux. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-50 / 50) to give the title compound of low polarity (405 mg, 40%) as a colorless oil. 4- [2- (1-Methylethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] aniline (92 mg, 15%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.06-2.17 (1H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m) , 5.21 (2H, s), 6.67 (1H, br s), 7.30-7.48 (9H, m).
参考例５６
4-[2-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]アニリンの製造 Reference Example 56
Preparation of 4- [2- (1-methylethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例５５の化合物 (405 mg, 1.19 mmol)、10%パラジウム/炭素 (40 mg) およびメタノール(30mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。パラジウム触媒をろ過によって除去した後、ろ液を減圧濃縮して、題記化合物 (236 mg, 96%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.89 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 3.71-3.79 (2H, m), 3.91-4.02 (2H, m), 6.60-6.69 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m). A mixture of the compound of Reference Example 55 (405 mg, 1.19 mmol), 10% palladium / carbon (40 mg) and methanol (30 mL) was stirred at room temperature for 7 hours in a hydrogen atmosphere. The palladium catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (236 mg, 96%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 3.71-3.79 (2H, m), 3.91-4.02 (2H, m), 6.60-6.69 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m).
参考例５７
{4-[({[(1Z)-1-アミノプロピリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 57
Preparation of tert-butyl {4-[({[(1Z) -1-aminopropylidene] amino} oxy) carbonyl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸 (1.19 g, 5 mmol) およびDMF (2滴) のTHF (15 mL) 溶液に、氷冷下、塩化オキサリル (0.465 mL, 5.5 mmol) を加え、室温で1.5時間撹拌した。本反応溶液を、氷冷下、(1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド (441 mg, 5 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (1.833 mL, 20 mmol) のTHF (25 mL) 溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出物をろ取した後、ジエチルエーテル/ヘキサン混合溶媒で洗浄して、題記化合物 (1.45 g, 94%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54 (9H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.79 (2H, br s), 6.67 (1H, br s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz). To a solution of 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] benzoic acid (1.19 g, 5 mmol) and DMF (2 drops) in THF (15 mL) was added oxalyl chloride (0.465 mL, 5.5 mmol) under ice cooling. And stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was added to a solution of (1Z) -N'-hydroxypropanimidamide (441 mg, 5 mmol) and diisopropylethylamine (1.833 mL, 20 mmol) in THF (25 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with a mixed solvent of diethyl ether / hexane to give the title compound (1.45 g, 94%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54 (9H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.79 (2H, br s) , 6.67 (1H, br s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例５８
{4-[({[(1Z)-1-アミノ-2-メチルプロピリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 58
Preparation of tert-butyl {4-[({[(1Z) -1-amino-2-methylpropylidene] amino} oxy) carbonyl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例５７と同様の方法により、4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸 (1.19 g, 5 mmol) および(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド (511 mg, 5 mmol) から題記化合物 (1.61 g, 100%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (9H, s), 2.66-2.84 (1H, m), 4.73 (2H, br s), 6.66 (1H, br s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz). In the same manner as in Reference Example 57, 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] benzoic acid (1.19 g, 5 mmol) and (1Z) -N′-hydroxy-2-methylpropanimidamide (511 mg, 5 mmol) gave the title compound (1.61 g, 100%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (9H, s), 2.66-2.84 (1H, m), 4.73 (2H, br s), 6.66 ( 1H, br s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例５９
{4-[2-({[(1Z)-1-アミノプロピリデン]アミノ}オキシ)-2-オキソエチル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 59
Preparation of tert-butyl {4- [2-({[(1Z) -1-aminopropylidene] amino} oxy) -2-oxoethyl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例５７と同様の方法により、{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 (1.76 g, 7 mmol) および(1Z)-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド (617 mg, 7 mmol) から題記化合物 (1.52 g, 68%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, s), 4.53 (2H, br s), 6.46 (1H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz). In the same manner as in Reference Example 57, {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] phenyl} acetic acid (1.76 g, 7 mmol) and (1Z) -N′-hydroxypropanimidamide (617 mg, 7 mmol) Gave the title compound (1.52 g, 68%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, s), 4.53 (2H, br s), 6.46 (1H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz).
参考例６０
{4-[2-({[(1Z)-1-アミノ-2-メチルプロピリデン]アミノ}オキシ)-2-オキソエチル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 60
Preparation of tert-butyl {4- [2-({[(1Z) -1-amino-2-methylpropylidene] amino} oxy) -2-oxoethyl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例５７と同様の方法により、{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 (1.76 g, 7 mmol) および(1Z)-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド (715 mg, 7 mmol) から題記化合物 (2.03 g, 86%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 2.52-2.69 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.48 (2H, br s), 6.46 (1H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz). In the same manner as in Reference Example 57, {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] phenyl} acetic acid (1.76 g, 7 mmol) and (1Z) -N′-hydroxy-2-methylpropanimidamide (715 mg , 7 mmol) gave the title compound (2.03 g, 86%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 2.52-2.69 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.48 (2H , br s), 6.46 (1H, br s), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz).
参考例６１
[4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 61
Preparation of tert-butyl [4- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例５７の化合物 (1.23 g, 4 mmol) のTHF (20 mL) 溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの1M THF溶液 (4 mL, 4 mmol) を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～80/20) で精製した後、ヘキサンから結晶化して、題記化合物 (901 mg, 78%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54 (9H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.71 (1H, br s), 7.49-7.57 (2H, m), 7.99-8.11 (2H, m). To a THF (20 mL) solution of the compound of Reference Example 57 (1.23 g, 4 mmol) was added a 1M THF solution of tetrabutylammonium fluoride (4 mL, 4 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-80 / 20), and crystallized from hexane to give the title compound (901 mg, 78%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54 (9H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.71 (1H, br s) , 7.49-7.57 (2H, m), 7.99-8.11 (2H, m).
参考例６２
{4-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 62
Preparation of tert-butyl {4- [3- (1-methylethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例６１と同様の方法により、参考例５８の化合物 (1.29 g, 4 mmol) から題記化合物 (447 mg, 37%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.40 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.55 (9H, s), 3.08-3.23 (1H, m), 6.69 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz). By a method similar to that of Reference Example 61, the title compound (447 mg, 37%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 58 (1.29 g, 4 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.55 (9H, s), 3.08-3.23 (1H, m), 6.69 (1H, br s), 7.52 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例６３
{4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 63
Preparation of tert-butyl {4-[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] phenyl} carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例５９の化合物 (1.29 g, 4 mmol) のTHF (20 mL) 溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの1M THF溶液 (4 mL, 4 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～80/20) で精製して、題記化合物 (0.80 g, 66%) を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, s), 6.47 (1H, br s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m). To a THF (20 mL) solution of the compound of Reference Example 59 (1.29 g, 4 mmol) was added a 1M THF solution of tetrabutylammonium fluoride (4 mL, 4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-80 / 20) to give the title compound (0.80 g, 66%) as a pale brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, s), 6.47 (1H, br s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m).
参考例６４
(4-{[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Reference Example 64
Preparation of tert-butyl (4-{[3- (1-methylethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl} phenyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例６３と同様の方法により、参考例６０の化合物 (1.34 g, 4 mmol) から題記化合物 (724 mg, 57%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 3.00-3.14 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.46 (1H, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz). By a method similar to that in Reference Example 63, the title compound (724 mg, 57%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 60 (1.34 g, 4 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 3.00-3.14 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.46 (1H , br s), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz).
参考例６５
4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリンの製造 Reference Example 65
Preparation of 4- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例６１の化合物 (688 mg, 2.38 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (5 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化して、題記化合物 (384 mg, 85%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, br s), 6.69-6.78 (2H, m), 7.88-7.96 (2H, m). A mixture of the compound of Reference Example 61 (688 mg, 2.38 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to give the title compound (384 mg, 85%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, br s), 6.69-6.78 (2H, m), 7.88-7.96 (2H, m).
参考例６６
4-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]アニリンの製造 Reference Example 66
Preparation of 4- [3- (1-methylethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例６５と同様の方法により、参考例６２の化合物 (400 mg, 1.32 mmol) から題記化合物 (201 mg, 75%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.39 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 4.09 (2H, br s), 6.67-6.78 (2H, m), 7.87-7.99 (2H, m). By a method similar to that of Reference Example 65, the title compound (201 mg, 75%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 62 (400 mg, 1.32 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.39 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 4.09 (2H, br s), 6.67-6.78 (2H, m), 7.87-7.99 (2H, m).
参考例６７
4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アニリンの製造 Reference Example 67
Preparation of 4-[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例６３の化合物 (800 mg, 2.64 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (5 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 10/90～80/20) で精製して、題記化合物 (506 mg, 94%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.67 (2H, br s), 4.08 (2H, s), 6.62- 6.70 (2H, m), 7.05-7.17 (2H, m). A mixture of the compound of Reference Example 63 (800 mg, 2.64 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 10 / 90-80 / 20) to give the title compound (506 mg, 94%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.67 (2H, br s), 4.08 (2H, s) , 6.62-6.70 (2H, m), 7.05-7.17 (2H, m).
参考例６８
4-{[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}アニリンの製造 Reference Example 68
Preparation of 4-{[3- (1-methylethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl} aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例６７と同様の方法により、参考例６４の化合物 (679 mg, 2.14 mmol) から題記化合物 (441 mg, 95%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 4.09 (2H, s), 6.61-6.69 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m). By a method similar to that in Reference Example 67, the title compound (441 mg, 95%) was obtained as a pale yellow oil from the compound of Reference Example 64 (679 mg, 2.14 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 4.09 (2H, s), 6.61- 6.69 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m).
参考例６９
2-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸メチルおよび2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミドの製造 Reference Example 69
2-fluoro-5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoic acid methyl and 2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-[(4-fluorophenyl) amino] -4- Nitrobenzamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル (500 mg, 2.30 mmol)およびp-フルオロアニリン (512 mg, 4.61 mmol)のトルエン (1 mL)溶液を140℃で2日間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン ＝1/5) で精製し、2-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸メチル(280 mg, 39%) を赤色固体として、2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミド(280 mg, 31%) を橙色固体として得た。 A solution of methyl 2,5-difluoro-4-nitrobenzoate (500 mg, 2.30 mmol) and p-fluoroaniline (512 mg, 4.61 mmol) in toluene (1 mL) was stirred at 140 ° C. for 2 days. The reaction mixture was cooled, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/5), and methyl 2-fluoro-5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoate (280 mg, (39 %) Was obtained as a red solid, and 2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzamide (280 mg, 31%) was obtained as an orange solid.
2-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸メチル
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：3.82 (3H, s), 7.25-7.39 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.5 Hz), 9.22 (1H, s). Methyl 2-fluoro-5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoate
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.82 (3H, s), 7.25-7.39 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 10.5 Hz ), 9.22 (1H, s).
2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミド
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：7.16-7.30 (5H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.31 (1H, s), 10.60 (1H, s). 2-Fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzamide
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.16-7.30 (5H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 9.31 (1H, s), 10.60 (1H, s).
参考例７０
5-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸メチルの製造 Reference Example 70
Preparation of methyl 5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例４と同様の方法により、参考例６９で得られる2-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロ安息香酸メチル(280 mg, 0.91 mmol)から題記化合物 (220 mg, 80%)を淡い桃色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.49-7.61 (4H, m), 7.67-7.71 (2H, m). In the same manner as in Reference Example 4, the title compound (220 mg) was obtained from methyl 2-fluoro-5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzoate (280 mg, 0.91 mmol) obtained in Reference Example 69. , 80%) was obtained as a pale pink solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.49-7.61 (4H, m), 7.67-7.71 (2H, m).
参考例７１
5-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸の製造 Reference Example 71
Preparation of 5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例７０の化合物 (220 mg, 0.73 mmol)および8N水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL)のエタノール(10 mL)混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を5N塩酸で酸性にした後、濃縮した。沈殿物をろ取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し題記化合物 (151 mg, 72%)を淡い桃色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.45 (3H, s), 7.49-7.55 (4H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 13.04 (1H, s). A mixture of the compound of Reference Example 70 (220 mg, 0.73 mmol) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) in ethanol (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was acidified with 5N hydrochloric acid and concentrated. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (151 mg, 72%) as a pale pink powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.45 (3H, s), 7.49-7.55 (4H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 13.04 (1H, s).
参考例７２
4-アミノ-2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ベンズアミドの製造 Reference Example 72
Preparation of 4-amino-2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-[(4-fluorophenyl) amino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例３６と同様にして、参考例６９で得られる2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-ニトロベンズアミド(280 mg, 0.72 mmol)から題記化合物 (230 mg, 89%)を淡い茶色の非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：3.83 (3H, s), 4.47 (2H, br s), 5.04 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.55-6.61 (2H, m), 6.85-6.96 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz). In the same manner as in Reference Example 36, 2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-[(4-fluorophenyl) amino] -4-nitrobenzamide (280 mg, 0.72 mmol) obtained in Reference Example 69 To give the title compound (230 mg, 89%) as a pale brown amorphous solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, br s), 5.04 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.55-6.61 (2H, m), 6.85-6.96 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例７３
4-[({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルの製造 Reference Example 73
Preparation of methyl 4-[({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) methyl] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (300 mg, 0.710 mmol)、4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩 (172 mg, 0.852 mmol) およびトリエチルアミン (119μL, 0.852 mmol) から題記化合物 (290 mg, 98%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ： 2.44 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.62-7.73 (4H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.11 (1H, t, J = 5.8 Hz). In the same manner as in Example 1, from the compound of Reference Example 29 (300 mg, 0.710 mmol), 4-aminomethylbenzoic acid methyl hydrochloride (172 mg, 0.852 mmol) and triethylamine (119 μL, 0.852 mmol), the title compound ( 290 mg, 98%) was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.44 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.62-7.73 (4H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.11 (1H, t , J = 5.8 Hz).
参考例７４
N-[4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Reference Example 74
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) benzyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例４６と同様の方法により、参考例７３の化合物 (290 mg, 0.69 mmol)およびジエチルアミン(88 μL, 0.845 mmol) から題記化合物 (247 mg, 77%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ： 1.07 (6H, br s), 2.44 (3H, s), 3.16 (2H, br s), 3.40 (2H, br s), 4.49 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (4H, q, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.57 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 9.06 (1H, t, J = 5.9 Hz). By a method similar to that in Reference Example 46, the title compound (247 mg, 77%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 73 (290 mg, 0.69 mmol) and diethylamine (88 μL, 0.845 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.07 (6H, br s), 2.44 (3H, s), 3.16 (2H, br s), 3.40 (2H, br s), 4.49 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (4H, q, J = 8.1 Hz), 7.45-7.57 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz ), 9.06 (1H, t, J = 5.9 Hz).
参考例７５
4-アミノ-N,N-ジエチル-2-フルオロベンズアミドの製造 Reference Example 75
Preparation of 4-amino-N, N-diethyl-2-fluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 (500 mg, 2.7 mmol)のDMF (10 mL)溶液にジエチルアミン (364 μL, 3.5 mmol)、WSCD (637 mg, 3.5 mmol)およびHOBt (538 mg, 3.5 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体、5%パラジウム/炭素 (500 mg) およびエタノール(30 mL) の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (486 mg, 87%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)  δ： 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.90 (2H, br s), 6.34 (1H, dd, J = 11.4, 2.2 Hz), 6.39-6.52 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz). 2-Fluoro-4-nitrobenzoic acid (500 mg, 2.7 mmol) in DMF (10 mL) with diethylamine (364 μL, 3.5 mmol), WSCD (637 mg, 3.5 mmol) and HOBt (538 mg, 3.5 mmol) And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A mixture of the obtained solid, 5% palladium / carbon (500 mg) and ethanol (30 mL) was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (486 mg, 87%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.90 (2H, br s), 6.34 (1H, dd, J = 11.4, 2.2 Hz), 6.39-6.52 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = (7.9 Hz).
参考例７６
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドの製造 Reference Example 76
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -3- (4-fluorophenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　参考例４７の化合物 (500 mg, 1.19 mmol)のTHF (30 mL)溶液に1,1-カルボニルジイミダゾール (482 mg, 2.98 mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物 (490 mg, 92%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.02-1.17 (6H, m), 3.32 (4H, br s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.72-7.82 (3H, m), 10.25 (1H, s), 11.55 (1H, br s). 1,1-carbonyldiimidazole (482 mg, 2.98 mmol) was added to a THF (30 mL) solution of the compound of Reference Example 47 (500 mg, 1.19 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (490 mg, 92%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.02-1.17 (6H, m), 3.32 (4H, br s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.72-7.82 (3H, m), 10.25 (1H, s), 11.55 (1H, br s).
参考例７７
3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロピオン酸エチルの製造 Reference Example 77
Preparation of ethyl 3- (4-amino-3-fluorophenyl) propionate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　4-ブロモ-2-フルオロアニリン (10.0 g, 58.5 mmol)、トリエチルアミン(60 mL)、アクリル酸エチル(8.8 g, 87.8 mmol)、酢酸パラジウム (1.3 g, 5.9 mmol)およびトリ(o-トリル)ホスフィン(14.2 g, 46.8 mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、不溶物をろ過により除去した後、ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 0/100～40/60)で精製した。得られた固体、10%パラジウム/炭素 (0.86 g)、エタノール(100 mL)、THF (100 mL) および酢酸 (50 mL) の混合物を、水素雰囲気下(0.4MPa)、室温で18時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 0/100～50/50)で精製することで題記化合物 (8.1 g, 66%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.63 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66-6.85 (3H, m). 4-Bromo-2-fluoroaniline (10.0 g, 58.5 mmol), triethylamine (60 mL), ethyl acrylate (8.8 g, 87.8 mmol), palladium acetate (1.3 g, 5.9 mmol) and tri (o-tolyl) phosphine A mixture of (14.2 g, 46.8 mmol) was stirred at 100 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined and insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 0/100 to 40/60). A mixture of the obtained solid, 10% palladium / carbon (0.86 g), ethanol (100 mL), THF (100 mL) and acetic acid (50 mL) was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere (0.4 MPa). . After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 0/100 to 50/50) to give the title compound (8.1 g, 66%) as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.63 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66-6.85 (3H, m).
参考例７８
3-(4-アミノフェニル)-N,N-ジエチルプロパンアミドの製造 Reference Example 78
Preparation of 3- (4-aminophenyl) -N, N-diethylpropanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　4-ニトロケイ皮酸 (2.00 g, 9.0 mmol)のDMF (50 mL)溶液にジエチルアミン (1.12 mL, 10.8 mmol)、WSCD (2.10 g, 10.8 mmol)およびHOBt (1.70 g, 10.8 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 2/98～50/50)で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、N,N-ジエチル-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エンアミド (1.5 g, 60%) を淡黄色結晶として得た。得られたN,N-ジエチル-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エンアミド(500 mg, 2.0 mmol)、5%パラジウム/炭素 (500 mg)、エタノール (20 mL) およびTHF (20 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮しすることで題記化合物 (468 mg, 定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, br s), 6.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz). To a solution of 4-nitrocinnamic acid (2.00 g, 9.0 mmol) in DMF (50 mL) was added diethylamine (1.12 mL, 10.8 mmol), WSCD (2.10 g, 10.8 mmol) and HOBt (1.70 g, 10.8 mmol) at room temperature. For 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 2/98 to 50/50), recrystallized from ethyl acetate / hexane, and N, N-diethyl-3- (4 -Nitrophenyl) prop-2-enamide (1.5 g, 60%) was obtained as pale yellow crystals. Obtained N, N-diethyl-3- (4-nitrophenyl) prop-2-enamide (500 mg, 2.0 mmol), 5% palladium / carbon (500 mg), ethanol (20 mL) and THF (20 mL) ) Was stirred for 7 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (468 mg, quantitative) as a pale brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.82-2.91 ( 2H, m), 3.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, br s), 6.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７９
3-[(5-{[4-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-2-ニトロフェニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの製造 Reference Example 79
Preparation of benzyl 3-[(5-{[4- (ethoxycarbonyl) phenyl] carbamoyl} -2-nitrophenyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例４５と同様の方法により、参考例４４の化合物 (1.5 g, 4.5 mmol)および3-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル (3 g, 12.8 mmol) から題記化合物 (2.4 g, 定量的) を橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (3H, br s), 2.24 (1H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.04 (1H, br s), 3.58 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 13.9 Hz), 5.10-5.33 (2H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, br s), 7.89-7.98 (1H, m), 8.03 (4H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.03 (1H, br s). In the same manner as in Reference Example 45, the title compound (2.4 g, quantitative) was obtained from the compound of Reference Example 44 (1.5 g, 4.5 mmol) and benzyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3 g, 12.8 mmol). Obtained as an orange solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (3H, br s), 2.24 (1H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.04 (1H, br s), 3.58 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 13.9 Hz) , 5.10-5.33 (2H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, br s), 7.89-7.98 (1H, m), 8.03 (4H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.03 (1H, br s).
参考例８０
4-アミノ-N,N-ジエチル-3-メチルベンズアミドの製造 Reference Example 80
Preparation of 4-amino-N, N-diethyl-3-methylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　3-メチル-4-ニトロ安息香酸 (2.00 g, 11.0 mmol)のトルエン (20 mL)溶液に塩化チオニル(2 mL)およびDMF (触媒量)を加え、2時間加熱環流した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル (30 mL)溶液にジエチルアミン (1.7 mL, 16.5 mmol) およびトリエチルアミン (2.3 mL, 16.5 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 2/98～50/50)で精製した。得られた固体のメタノール(50 mL)溶液に塩化鉄(III)六水和物 (45 mg, 0.17 mmol) および活性炭(120 mg)を加え、1時間加熱環流した。反応混合物にヒドラジン一水和物 (448 μL, 8.3 mmol)を加え、さらに16時間加熱環流した。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して題記化合物 (468 mg, 11%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)  δ： 1.17 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 3.42 (4H, d, J = 5.5 Hz), 3.75 (2H, br s), 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.13 (1H, s). To a solution of 3-methyl-4-nitrobenzoic acid (2.00 g, 11.0 mmol) in toluene (20 mL) were added thionyl chloride (2 mL) and DMF (catalytic amount), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Diethylamine (1.7 mL, 16.5 mmol) and triethylamine (2.3 mL, 16.5 mmol) were added to a solution of the residue in acetonitrile (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 2 / 98-50 / 50). Iron (III) chloride hexahydrate (45 mg, 0.17 mmol) and activated carbon (120 mg) were added to a solid solution of methanol (50 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Hydrazine monohydrate (448 μL, 8.3 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further refluxed with heating for 16 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (468 mg, 11%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 3.42 (4H, d, J = 5.5 Hz), 3.75 (2H, br s ), 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.13 (1H, s).
参考例８１
4-アミノ-N,N-ジエチル-2-メチルベンズアミドの製造 Reference Example 81
Preparation of 4-amino-N, N-diethyl-2-methylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例８０と同様の方法により、2-メチル-4-ニトロ安息香酸(2.00 g, 11.0 mmol)およびジエチルアミン (1.7 mL, 16.5 mmol)から題記化合物 (1.2 g, 52%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, br s), 3.67 (2 H, br s), 6.46-6.53 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz). In the same manner as in Reference Example 80, the title compound (1.2 g, 52%) was obtained as a white solid from 2-methyl-4-nitrobenzoic acid (2.00 g, 11.0 mmol) and diethylamine (1.7 mL, 16.5 mmol). .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, br s), 3.67 (2 H, br s), 6.46-6.53 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１
1-(4-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 1
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例２９の化合物 (200 mg, 0.80 mmol)のTHF (30 mL)溶液にWSCD (0.48 g, 1.60 mmol)、HOBt (250 mg, 1.60 mmol)およびp-アニシジン (210 mg, 1.60 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメタン/メタノール=50/1）により精製し、題記化合物(120 mg, 43%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.52 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.88 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.26-7.39 (4H, m), 7.53 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.68-7.82 (4H, m). WSCD (0.48 g, 1.60 mmol), HOBt (250 mg, 1.60 mmol) and p-anisidine (210 mg, 1.60 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.80 mmol) in THF (30 mL). And stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; dichloromethane / methanol = 50/1) to give the title compound (120 mg, 43%) as a brown solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.52 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.88 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.26-7.39 (4H, m), 7.53 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.68-7.82 (4H, m).
実施例２
N-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 2
Preparation of N- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例１と同様にして、参考例５の化合物 (0.20 g, 0.8 mmol) および p-アニシジン (0.21 g, 1.6 mmol)から、題記化合物 (0.12 g, 43%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.54 (3H, s), 3.80 (3H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.71-7.79 (4H, m). In the same manner as in Example 1, the title compound (0.12 g, 43%) was obtained as a brown solid from the compound of Reference Example 5 (0.20 g, 0.8 mmol) and p-anisidine (0.21 g, 1.6 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.54 (3H, s), 3.80 (3H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.71-7.79 (4H, m).
実施例３
N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 3
Preparation of N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　参考例２８の化合物(310 mg, 1.1 mmol)のTHF (30 mL)溶液にWSCD (660 mg, 2.2 mmol)、HOBt (344 mg, 2.2 mmol) および2-(4-アミノフェニル)-N,N-ジエチルアセタミド (450 mg, 2.2 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメタン/メタノール=50/1）により精製し、題記化合物(200 mg, 38%)を橙色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.08-1.13 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.28-3.39 (4H, m), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.25-7.29 (4H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 28 (310 mg, 1.1 mmol) in THF (30 mL), WSCD (660 mg, 2.2 mmol), HOBt (344 mg, 2.2 mmol) and 2- (4-aminophenyl) -N, N -Diethylacetamide (450 mg, 2.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; dichloromethane / methanol = 50/1) to give the title compound (200 mg, 38%) as an orange solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.08-1.13 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.28-3.39 (4H, m), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H, s) , 7.07-7.10 (2H, m), 7.25-7.29 (4H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, s).
実施例４
[4-({[1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチルの製造 Example 4
Preparation of [4-({[1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzyl] phosphonic acid diethyl ester
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例１と同様にして、参考例２８の化合物 (348 mg, 1.23 mmol) および4-アミノベンジルホスホン酸ジエチル (450 mg,1.85 mmol)から、題記化合物 (140 mg, 22%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.22-1.28 (6H, m), 2.51 (3H, s), 3.08 (1H, s), 3.16 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.70-7.79 (3H, m), 7.98 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (140 mg, 22%) was obtained as a yellow solid from the compound of Reference Example 28 (348 mg, 1.23 mmol) and diethyl 4-aminobenzylphosphonate (450 mg, 1.85 mmol). Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.22-1.28 (6H, m), 2.51 (3H, s), 3.08 (1H, s), 3.16 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.95 -4.02 (4H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.70-7.79 (3H, m), 7.98 (1H, s) .
実施例５
N,1-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 5
Preparation of N, 1-bis (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例１と同様にして、参考例２８の化合物 (326 mg, 1.16 mmol) およびp-アニシジン (285 mg, 2.32 mmol)から、題記化合物(390 mg, 87%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.51 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.90 (2H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.68-7.79 (4H, m). In the same manner as in Example 1, the title compound (390 mg, 87%) was obtained as a brown solid from the compound of Reference Example 28 (326 mg, 1.16 mmol) and p-anisidine (285 mg, 2.32 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.51 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.90 (2H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.08 (2H , dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.68-7.79 (4H, m).
実施例６
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 6
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例１と同様にして、参考例５の化合物 (160 mg, 0.63 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンズアミド (180 mg, 0.95 mmol)から、題記化合物(190 mg, 70%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.08-1.42 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.28-3.48 (4H, m), 7.29-7.38 (4H, m), 7.51-7.65 (5H, m), 7.76-7.77 (3H, m), 8.36 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (190 mg, 70%) was obtained from the compound of Reference Example 5 (160 mg, 0.63 mmol) and 4-amino-N, N-diethylbenzamide (180 mg, 0.95 mmol). Obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.08-1.42 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.28-3.48 (4H, m), 7.29-7.38 (4H, m), 7.51-7.65 ( 5H, m), 7.76-7.77 (3H, m), 8.36 (1H, s).
実施例７
N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 7
Preparation of N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　参考例５の化合物(323 mg, 1.28 mmol) のTHF (30 mL)溶液にWSCD (768 mg, 2.56 mmol)、HOBt (400 mg, 2.56 mmol) および2-(4-アミノフェニル)-N,N-ジエチルアセタミド (530 mg, 2.56 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメタン/メタノール=50/1）により精製し、題記化合物(280 mg, 50%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.08-1.13 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.26-3.42 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.55-7.61 (5H, m), 7.71-7.81 (3H, m), 7.89 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 5 (323 mg, 1.28 mmol) in THF (30 mL), WSCD (768 mg, 2.56 mmol), HOBt (400 mg, 2.56 mmol) and 2- (4-aminophenyl) -N, N -Diethylacetamide (530 mg, 2.56 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; dichloromethane / methanol = 50/1) to give the title compound (280 mg, 50%) as a yellow solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.08-1.13 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.26-3.42 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.55-7.61 (5H, m), 7.71-7.81 (3H, m), 7.89 (1H, s).
実施例８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 8
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例１と同様にして、参考例２８の化合物 (112 mg, 0.4 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンズアミド (114 mg, 0.6 mmol)から、題記化合物(130 mg, 72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.11-1.27 (6H, m), 2.49 (3H, s), 3.28-3.49 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.07 (2H, dt, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 7.34 (2H, dt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.64 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.71-7.75 (3H, m), 8.23 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (130 mg, 72%) was obtained from the compound of Reference Example 28 (112 mg, 0.4 mmol) and 4-amino-N, N-diethylbenzamide (114 mg, 0.6 mmol). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.11-1.27 (6H, m), 2.49 (3H, s), 3.28-3.49 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.07 (2H, dt, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 7.34 (2H, dt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.64 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.71-7.75 (3H , m), 8.23 (1H, s).
実施例９
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 9
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.74 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンズアミド (210 mg, 1.11 mmol)から、題記化合物(200 mg, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.14-1.28 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 7.29-7.40 (6H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 7.73-7.81 (3H, m), 8.09 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (200 mg, 61%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.74 mmol) and 4-amino-N, N-diethylbenzamide (210 mg, 1.11 mmol). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.14-1.28 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 7.29-7.40 (6H, m), 7.63-7.66 ( 2H, m), 7.73-7.81 (3H, m), 8.09 (1H, s).
実施例１０
N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 10
Preparation of N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.74 mmol) および2-(4-アミノフェニル)-N,N-ジエチルアセタミド (230 mg, 1.11 mmol)から、題記化合物(250 mg, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.07-1.12 (6H, m), 2.51 (3H, s), 3.25-3.41 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.20-7.38 (6H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.72-7.74 (3H, m), 8.10 (1H, s). In the same manner as in Example 1, from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.74 mmol) and 2- (4-aminophenyl) -N, N-diethylacetamide (230 mg, 1.11 mmol), the title compound ( 250 mg, 74%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.07-1.12 (6H, m), 2.51 (3H, s), 3.25-3.41 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.20-7.38 (6H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.72-7.74 (3H, m), 8.10 (1H, s).
実施例１１
N-[4-(ジエチルスルファモイル)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 11
Preparation of N- [4- (diethylsulfamoyl) phenyl] -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例２８の化合物 (200 mg, 0.80 mmol)のDMF (5 mL)溶液にHATU (300 mg, 0.78 mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.37 mL, 2.13 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド (240 mg, 1.06 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメタン/メタノール=40/1）により精製し、題記化合物(140 mg, 41%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 7.73-7.80 (5H, m), 8.10 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 28 (200 mg, 0.80 mmol) in DMF (5 mL) was added HATU (300 mg, 0.78 mmol), and then diisopropylethylamine (0.37 mL, 2.13 mmol) and 4-amino-N, N- Diethylbenzenesulfonamide (240 mg, 1.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; dichloromethane / methanol = 40/1) to give the title compound (140 mg, 41%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 7.73-7.80 (5H, m), 8.10 (1H, s).
実施例１２
N-[4-(ジエチルスルファモイル)フェニル]-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 12
Preparation of N- [4- (diethylsulfamoyl) phenyl] -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例１１と同様にして、参考例５の化合物 (300 mg, 1.19 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド (380 mg, 0.79 mmol)から、題記化合物(130 mg, 24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.13 (6H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.5 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.70-7.81 (7H, m), 8.09 (1H, s). In the same manner as in Example 11, from the compound of Reference Example 5 (300 mg, 1.19 mmol) and 4-amino-N, N-diethylbenzenesulfonamide (380 mg, 0.79 mmol), the title compound (130 mg, 24%) Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.5 Hz), 7.37-7.40 (2H, m ), 7.56-7.64 (3H, m), 7.70-7.81 (7H, m), 8.09 (1H, s).
実施例１３
N-[4-(ジエチルスルファモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 13
Preparation of N- [4- (diethylsulfamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例１１と同様にして、参考例２９の化合物 (311 mg, 1.15 mmol) および4-アミノ-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド (400 mg, 1.73 mmol)から、題記化合物(100 mg, 18%)を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.39 (4H, m), 7.71-7.80 (7H, m), 8.17 (1H, s). In the same manner as in Example 11, from the compound of Reference Example 29 (311 mg, 1.15 mmol) and 4-amino-N, N-diethylbenzenesulfonamide (400 mg, 1.73 mmol), the title compound (100 mg, 18%) Was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.23 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.39 (4H, m ), 7.71-7.80 (7H, m), 8.17 (1H, s).
実施例１４
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチルの製造 Example 14
Preparation of [4-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzyl] phosphonic acid diethyl ester
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (325 mg, 1.2 mmol) および4-アミノベンジルホスホン酸ジエチル (580 mg, 2.4 mmol)から、題記化合物(140 mg, 24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.21-1.26 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.09 (1H, s), 3.16 (1H, s), 3.98-4.03 (4H, m), 7.26-7.39 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.73-7.80 (3H, m), 7.99 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (140 mg, 24%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 29 (325 mg, 1.2 mmol) and diethyl 4-aminobenzylphosphonate (580 mg, 2.4 mmol). Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.21-1.26 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.09 (1H, s), 3.16 (1H, s), 3.98-4.03 (4H, m) , 7.26-7.39 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.73-7.80 (3H, m), 7.99 (1H, s).
実施例１５
(4-{[(2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ホスホン酸ジエチルの製造 Example 15
Preparation of diethyl (4-{[(2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl) carbonyl] amino} benzyl) phosphonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例１と同様にして、参考例５の化合物 (330 mg, 1.31 mmol) および4-アミノベンジルホスホン酸ジエチル (640 mg, 2.62 mmol)から、題記化合物(200 mg, 32%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.22-1.28 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.09 (1H, s), 3.17 (1H, s), 3.96-4.06 (4H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.55-7.63 (5H, m), 7.70-7.81 (3H, m), 7.89 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (200 mg, 32%) was obtained as a white solid from the compound of Reference Example 5 (330 mg, 1.31 mmol) and diethyl 4-aminobenzylphosphonate (640 mg, 2.62 mmol). Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.22-1.28 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.09 (1H, s), 3.17 (1H, s), 3.96-4.06 (4H, m) , 7.26-7.30 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.55-7.63 (5H, m), 7.70-7.81 (3H, m), 7.89 (1H, s).
実施例１６
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチルの製造 Example 16
Preparation of [4-({[1- (4-Fluorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzyl] phosphonic acid diethyl ester
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例９の化合物(350 mg, 0.993 mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液 (8 mL) およびエタノール (8 mL) の混合物を1時間加熱還流した。反応液を空冷し、1N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をDMF (7 mL) に溶解し、(4-アミノベンジル)ホスホン酸ジエチル (242 mg, 0.993 mmol)、WSCD (228 mg, 1.19 mmol) およびHOBt (161 mg, 1.19 mmol) を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 20/80～酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (25 mg, 5%) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.14 (2H, d, J = 21.3Hz), 3.93-4.11 (4H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.3Hz), 7.99-8.11 (2H, m). A mixture of the compound of Reference Example 9 (350 mg, 0.993 mmol), 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 mL) and ethanol (8 mL) was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was air-cooled, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (7 mL), diethyl (4-aminobenzyl) phosphonate (242 mg, 0.993 mmol), WSCD (228 mg, 1.19 mmol) and HOBt (161 mg, 1.19 mmol) were added, Stir at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 20/80 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (25 mg, 5%) Obtained as yellow crystals.
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.14 (2H, d, J = 21.3Hz), 3.93-4.11 (4H, m), 7.27-7.38 (4H , m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.3Hz), 7.99-8.11 ( 2H, m).
実施例１７
3-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチルの製造 Example 17
Preparation of ethyl 3-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (270 mg, 1 mmol) および3-アミノ安息香酸エチル (165 mg, 1 mmol) から題記化合物 (285 mg, 68%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.41 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.55 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.28-7.52 (5H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 7.96 (1H, br s.), 8.04-8.15 (2H, m). The title compound (285 mg, 68%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (270 mg, 1 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (165 mg, 1 mmol) by the same method as in Example 1. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.52 (5H, m ), 7.70-7.78 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 7.96 (1H, br s.), 8.04-8.15 (2H, m).
実施例１８
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチルの製造 Example 18
Preparation of [4-({[1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzyl] phosphonic acid diethyl ester
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例１と同様の方法により、参考例１１の化合物 (102 mg, 0.4 mmol) および (4-アミノベンジル)ホスホン酸ジエチル (97 mg, 0.4 mmol) から題記化合物 (121 mg, 63%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.26 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.14 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.95-4.09 (4H, m), 7.27-7.37 (4H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.08-8.16 (2H, m), 8.20 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (121 mg, 63%) was palely prepared from the compound of Reference Example 11 (102 mg, 0.4 mmol) and diethyl (4-aminobenzyl) phosphonate (97 mg, 0.4 mmol). Obtained as purple crystals.
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ: 1.26 (6H, t, J = 7.0Hz), 3.14 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.95-4.09 (4H, m), 7.27-7.37 (4H , m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.08- 8.16 (2H, m), 8.20 (1H, s).
実施例１９
4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸エチルの製造 Example 19
Preparation of ethyl 4-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例２９の化合物 (540 mg, 2.0 mmol)、4-アミノ安息香酸エチル (363 mg, 2.2 mmol)、WSCD (460 mg, 2.4 mmol)、HOBt (324 mg, 2.4 mmol) およびDMF (10 mL) の混合物を、室温で16時間撹拌した後、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 20/80～酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (328 mg, 39%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.55 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.70-7.77 (4H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 8.00-8.11 (3H, m). The compound of Reference Example 29 (540 mg, 2.0 mmol), ethyl 4-aminobenzoate (363 mg, 2.2 mmol), WSCD (460 mg, 2.4 mmol), HOBt (324 mg, 2.4 mmol) and DMF (10 mL) The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then at 100 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 20/80 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (328 mg, 39%) as colorless crystals. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28-7.44 (4H, m ), 7.70-7.77 (4H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 8.00-8.11 (3H, m).
実施例２０
N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 20
Preparation of N- (4-carbamoylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例１と同様の方法により、後述する実施例２３の化合物 (100 mg, 0.257 mmol)、塩化アンモニウム (27 mg, 0.514 mmol) およびトリエチルアミン (0.178 mL, 1.285 mmol) から題記化合物 (57 mg, 57%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.47 (3H, s), 7.25 (1H, br s.), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.98 (10H, m), 10.37 (1H, br s.). In the same manner as in Example 1, the title compound (57 mg, 57) was obtained from the compound of Example 23 (100 mg, 0.257 mmol), ammonium chloride (27 mg, 0.514 mmol) and triethylamine (0.178 mL, 1.285 mmol) described later. %) As colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 7.25 (1H, br s.), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.98 (10H, m), 10.37 ( 1H, br s.).
実施例２１
N-[4-(エチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 21
Preparation of N- [4- (ethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例１と同様の方法により、後述する実施例２３の化合物 (100 mg, 0.257 mmol)、エチルアミン塩酸塩(42 mg, 0.514 mmol) およびトリエチルアミン (0.178 mL, 1.285 mmol) から題記化合物 (76 mg, 71%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.55 (3H, s), 3.45-3.58 (2H, m), 6.00-6.14 (1H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 7.68-7.86 (7H, m), 7.99 (1H, br s.). In the same manner as in Example 1, the title compound (76 mg, 0.257 mmol), ethylamine hydrochloride (42 mg, 0.514 mmol), triethylamine (0.178 mL, 1.285 mmol), and the title compound (76 mg, 71%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H, s), 3.45-3.58 (2H, m), 6.00-6.14 (1H, m), 7.28 -7.46 (4H, m), 7.68-7.86 (7H, m), 7.99 (1H, br s.).
実施例２２
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]酢酸エチルの製造 Example 22
Preparation of ethyl [4-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) phenyl] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (600 mg, 2.22 mmol) および (4-アミノフェニル)酢酸エチル (398 mg, 2.22 mmol) から題記化合物 (843 mg, 88%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.53 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.28-7.42 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.67-7.84 (3H, m), 7.92 (1H, br s.). In the same manner as in Example 1, the title compound (843 mg, 88%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (600 mg, 2.22 mmol) and ethyl (4-aminophenyl) acetate (398 mg, 2.22 mmol). Got as.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.42 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.67-7.84 (3H, m), 7.92 (1H, br s.).
実施例２３
4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸の製造 Example 23
4-({[1- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) benzoic acid production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例１９の化合物 (298 mg, 0.714 mmol)、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)-水 (4 mL) およびエタノール(5 mL)-THF (5 mL) の混合物を室温で64時間撹拌した。反応液を1N塩酸で中和した後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、題記化合物 (242 mg, 87%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.47 (3H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 7.65-7.80 (4H, m), 7.84-7.96 (5H, m), 10.46 (1H, s), 12.72 (1H, br s). A mixture of the compound of Example 19 (298 mg, 0.714 mmol), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) -water (4 mL) and ethanol (5 mL) -THF (5 mL) was stirred at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed successively with water and diethyl ether, and dried to give the title compound (242 mg, 87%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 7.65-7.80 (4H, m), 7.84-7.96 (5H, m), 10.46 ( 1H, s), 12.72 (1H, br s).
実施例２４
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]酢酸の製造 Example 24
Preparation of [4-({[1- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) phenyl] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例２３と同様の方法により、実施例２２の化合物 (600 mg, 1.39 mmol) から題記化合物 (494 mg, 88%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.46 (3H, s), 3.52 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.59 (2H, m), 7.62-7.80 (6H, m), 7.85-7.94 (1H, m), 10.17 (1H, s), 12.29 (1H, br s). By a method similar to that in Example 23, the title compound (494 mg, 88%) was obtained as a white solid from the compound of Example 22 (600 mg, 1.39 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (3H, s), 3.52 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.59 (2H, m), 7.62 -7.80 (6H, m), 7.85-7.94 (1H, m), 10.17 (1H, s), 12.29 (1H, br s).
実施例２５
N-[4-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 25
Preparation of N- [4- (2-ethyl-2-hydroxybutyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例２２の化合物 (200 mg, 0.464 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に、氷冷下、エチル臭化マグネシウムの1M THF溶液 (6.96 mL, 6.96 mmol) を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (81 mg, 39%) を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.93 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.17 (1H, s), 1.47 (4H, q, J = 7.4Hz), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, s), 7.21-7.43 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m). To a solution of the compound of Example 22 (200 mg, 0.464 mmol) in THF (5 mL) was added 1M THF solution of ethyl magnesium bromide (6.96 mL, 6.96 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (81 mg, 39%) as yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (1H, s), 1.47 (4H, q, J = 7.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, s), 7.21-7.43 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m).
実施例２６
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 26
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　参考例３６の化合物 (120 mg, 0.28 mmol) の酢酸 (1.0 mL)溶液に無水酢酸 (0.20 mL)を加え、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=40/60～酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することで題記化合物 (73 mg, 57%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.06-1.29 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.20-3.61 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.90 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.71-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s). Acetic anhydride (0.20 mL) was added to a solution of the compound of Reference Example 36 (120 mg, 0.28 mmol) in acetic acid (1.0 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 40/60 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (73 mg, 57%) as white crystals. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.06-1.29 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.20-3.61 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.90 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.62-7.69 (2H , m), 7.71-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s).
実施例２７
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 27
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例２６と同様にして、参考例３７の化合物 (280 mg, 0.65 mmol) から題記化合物(202 mg, 68%) を薄紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.29 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.21-3.60 (4H, m), 3.77 (3H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.49-7.59 (1H, m), 7.62-7.75 (4H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.00 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (202 mg, 68%) was obtained as pale purple crystals from the compound of Reference Example 37 (280 mg, 0.65 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.29 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.21-3.60 (4H, m), 3.77 (3H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.49-7.59 (1H, m), 7.62-7.75 (4H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.00 (1H, s).
実施例２８
3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸エチルの製造 Example 28
Preparation of ethyl 3- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　実施例２６と同様にして、参考例７の化合物 (530 mg, 1.12 mmol) から題記化合物(321 mg, 57%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.30 (6H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 3.20-3.65 (4H, br), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57-7.83 (7H, m), 8.06-8.09 (2H, m), 8.23-8.27 (1H, m). In the same manner as in Example 26, the title compound (321 mg, 57%) was obtained as white crystals from the compound of Reference Example 7 (530 mg, 1.12 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.30 (6H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 3.20-3.65 (4H, br), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57-7.83 (7H, m), 8.06-8.09 (2H, m), 8.23- 8.27 (1H, m).
実施例２９
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-[3-(メチルカルバモイル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 29
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- [3- (methylcarbamoyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例２８の化合物 (450 mg, 0.90 mmol) および4N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)のTHF (30 mL)-メタノール (15 mL)混合溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮することで3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(544 mg) を白色粉末として得た。
　得られた3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(150 mg, 0.32 mmol)、塩化メチルアンモニウム (43 mg, 0.64 mmol)、HOBt (86 mg, 0.64 mmol)およびトリエチルアミン (65 mg, 0.64 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (122 mg, 0.64 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (87mg, 56%) を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.00-1.15 (6H, m), 2.51 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.82 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.06-8.09 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 10.34 (1H, s). A mixed solution of the compound of Example 28 (450 mg, 0.90 mmol) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) in THF (30 mL) -methanol (15 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol, insoluble matter is removed by filtration, and the filtrate is concentrated to give 3- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl. ) Benzoic acid (544 mg) was obtained as a white powder.
Obtained 3- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.32 mmol), methylammonium chloride (43 mg) , 0.64 mmol), HOBt (86 mg, 0.64 mmol) and triethylamine (65 mg, 0.64 mmol) in DMF (5 mL) under ice-cooling, WSCD (122 mg, 0.64 mmol) was added, and at room temperature for 18 hours. Stir. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave the title compound (87 mg, 56%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00-1.15 (6H, m), 2.51 (3H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.20-3.40 (4H, m) , 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.82 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.06-8.09 (1H, m ), 8.60-8.65 (1H, m), 10.34 (1H, s).
実施例３０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-[3-(エチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 30
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- [3- (ethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl 1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例２９で得られる3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(150 mg, 0.32 mmol)、塩化エチルアンモニウム (52 mg, 0.64 mmol)、HOBt (86 mg, 0.64 mmol)およびトリエチルアミン (65 mg, 0.64 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (122 mg, 0.64 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (93mg, 58%) を白色針状晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.96-1.15 (9H, m), 2.51 (3H, s), 3.20-3.40 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.80 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.07-8.11 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.34 (1H, s). 3- (6-{[4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.32 mmol), ethylammonium chloride obtained in Example 29 (52 mg, 0.64 mmol), HOBt (86 mg, 0.64 mmol) and triethylamine (65 mg, 0.64 mmol) in DMF (5 mL) solution under ice-cooling, WSCD (122 mg, 0.64 mmol) was added at room temperature. For 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave the title compound (93 mg, 58%) as white needles.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.96-1.15 (9H, m), 2.51 (3H, s), 3.20-3.40 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.75-7.80 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.07-8.11 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.4 Hz ), 10.34 (1H, s).
実施例３１
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 31
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- [3- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl 1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例２９で得られる3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(150 mg, 0.32 mmol)、塩化ジメチルアンモニウム (52 mg, 0.64 mmol)、HOBt (86 mg, 0.64 mmol)およびトリエチルアミン (65 mg, 0.64 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (122 mg, 0.64 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=20/1) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (85mg, 53%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.30 (6H, br), 2.55 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.20-3.70 (4H, m), 7.36 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.58-7.68 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.78 (2H, s), 8.34 (1H, s). 3- (6-{[4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.32 mmol), dimethylammonium chloride obtained in Example 29 (52 mg, 0.64 mmol), HOBt (86 mg, 0.64 mmol) and triethylamine (65 mg, 0.64 mmol) in DMF (5 mL) solution under ice-cooling, WSCD (122 mg, 0.64 mmol) was added at room temperature. For 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate to ethyl acetate / methanol = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (85 mg, 53%) as white crystals. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.30 (6H, br), 2.55 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.20-3.70 (4H, m) , 7.36 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.58-7.68 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.78 (2H, s), 8.34 (1H , s).
実施例３２
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 32
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- [3- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例２９で得られる3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(140 mg, 0.30 mmol)、モルホリン (52 mg, 0.60 mmol)およびHOBt (80 mg, 0.60 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (1113 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=20/1) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (73mg, 45%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.00-1.30 (6H, br), 2.57 (3H, s), 3.20-3.90 (12H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.65-7.83 (6H, m), 8.12 (1H, s). 3- (6-{[4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (140 mg, 0.30 mmol) obtained in Example 29, morpholine (52 To a solution of mg, 0.60 mmol) and HOBt (80 mg, 0.60 mmol) in DMF (5 mL), WSCD (1113 mg, 0.60 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate to ethyl acetate / methanol = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (73 mg, 45%) as white crystals. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.00-1.30 (6H, br), 2.57 (3H, s), 3.20-3.90 (12H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 -7.51 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.65-7.83 (6H, m), 8.12 (1H, s).
実施例３３
1-(2-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 33
Preparation of 1- (2-chlorophenyl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　実施例２６と同様にして、参考例４０の化合物 (118 mg, 0.27 mmol) から題記化合物(73 mg, 59%) を薄紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.04-1.32 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.16-3.68 (4H, m), 7.33-7.47 (3H, m), 7.48-7.87 (8H, m), 8.01 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (73 mg, 59%) was obtained as pale purple crystals from the compound of Reference Example 40 (118 mg, 0.27 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04-1.32 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.16-3.68 (4H, m), 7.33-7.47 (3H, m), 7.48-7.87 ( 8H, m), 8.01 (1H, s).
実施例３４
1-(3-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 34
Preparation of 1- (3-chlorophenyl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　実施例２６と同様にして、参考例４１の化合物 (250 mg, 0.57 mmol) から題記化合物(69 mg, 26%) を薄茶色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.30 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.21-3.62 (4H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.72-7.85 (3H, m), 8.05 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (69 mg, 26%) was obtained as light brown crystals from the compound of Reference Example 41 (250 mg, 0.57 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.30 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.21-3.62 (4H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.35-7.44 ( 3H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.72-7.85 (3H, m), 8.05 (1H, s).
実施例３５
N-[1-(2,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 35
Preparation of N- [1- (2,5-dimethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　後述する実施例８５の化合物 (200 mg, 0.567 mmol)のTHF (7 mL)溶液に、2,5-ジメトキシベンズアルデヒド (189 mg, 1.14 mmol)、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (229 mg, 1.14 mmol)および酢酸 (350 μL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)により精製し、題記化合物(210 mg, 74%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.52-1.65 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, br), 1.99-2.07 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, br), 3.43 (2H, s), 3.69-3.85 (7H, m), 6.72-6.97 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61-7.68 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz). In a THF (7 mL) solution of the compound of Example 85 (200 mg, 0.567 mmol) described later, 2,5-dimethoxybenzaldehyde (189 mg, 1.14 mmol), sodium acetoxyborohydride (229 mg, 1.14 mmol) and Acetic acid (350 μL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminosilica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (210 mg, 74%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.52-1.65 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, br), 1.99-2.07 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.75- 2.85 (2H, br), 3.43 (2H, s), 3.69-3.85 (7H, m), 6.72-6.97 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61-7.68 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３６
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 36
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.740 mmol)および4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)アニリン (167 mg, 0.962 mmol)から題記化合物(125 mg, 40%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.46 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.67-7.79 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.21 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (125 mg, 40%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.740 mmol) and 4- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) aniline (167 mg, 0.962 mmol). ) Was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.5 Hz ), 7.45-7.55 (3H, m), 7.67-7.79 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.21 (1H, s).
実施例３７
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 37
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.740 mmol)および4-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリン (153 mg, 0.962 mmol)から題記化合物(125 mg, 38%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.48 (3H, s), 6.52-6.54 (1H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.69-7.74 (4H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (3H, m),7.93 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.34 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (125 mg, 38%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.740 mmol) and 4- (1H-pyrazol-1-yl) aniline (153 mg, 0.962 mmol). ) Was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.48 (3H, s), 6.52-6.54 (1H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.69-7.74 (4H, m), 7.77- 7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.34 (1H, s).
実施例３８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 38
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) -1,3-thiazol-2-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　後述する実施例８６の化合物 (250 mg, 0.589 mmol)および8N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和し、水で希釈後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで2-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を得た。
　このようにして得られた2-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (220 mg, 0.740 mmol)およびジエチルアミン (74.6 μL, 0.962 mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、題記化合物(125 mg, 50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.00-1.20 (6H, br), 2.48 (3H, s), 3.42 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.58 (3H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 12.69 (1H, s). A solution of Example 86 described later (250 mg, 0.589 mmol) and an 8N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) in ethanol (7 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl. ] Carbonyl} amino) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid was obtained.
The 2-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid thus obtained ( 220 mg, 0.740 mmol) and diethylamine (74.6 μL, 0.962 mmol) were used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (125 mg, 50%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00-1.20 (6H, br), 2.48 (3H, s), 3.42 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.58 (3H, m) , 7.69-7.77 (3H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 12.69 (1H, s).
実施例３９
4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの製造 Example 39
Preparation of tert-butyl 4-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (300 mg, 1.11 mmol)および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(289 mg, 1.44 mmol)から題記化合物(445 mg, 89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.30-1.50 (11H, m), 1.70-1.83 (2H, br), 2.43 (3H, s), 2.65-2.95 (2H, br), 3.85-4.05 (3H, br), 7.52 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.60-7.68 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz). In the same manner as in Example 1, the title compound (445 mg, 89%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (300 mg, 1.11 mmol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (289 mg, 1.44 mmol). ) Was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.30-1.50 (11H, m), 1.70-1.83 (2H, br), 2.43 (3H, s), 2.65-2.95 (2H, br), 3.85- 4.05 (3H, br), 7.52 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.60-7.68 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz ).
実施例４０
4-(4-{[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)安息香酸エチルの製造 Example 40
Preparation of ethyl 4- (4-{[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (297 mg, 1.11 mmol)および4-ピペラジン-1-イル安息香酸エチル (337 mg, 1.44 mmol)から題記化合物(320 mg, 59%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, br), 3.50-3.75 (4H, br), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.65-7.70 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz). In the same manner as in Example 1, the title compound (320 mg, 59%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (297 mg, 1.11 mmol) and ethyl 4-piperazin-1-ylbenzoate (337 mg, 1.44 mmol). Obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, br), 3.50-3.75 (4H, br) , 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.65-7.70 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例４１
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 41
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例１９と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)アニリン (114 mg, 0.6 mmol) から題記化合物 (53 mg, 24%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.74-1.93 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.38-3.52 (4H, m), 7.47-7.58 (4H, m), 7.65-7.84 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 10.35 (1H, br s.). In the same manner as in Example 19, the title compound (53 mg, 24%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and 4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) aniline (114 mg, 0.6 mmol). Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.74-1.93 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.38-3.52 (4H, m), 7.47-7.58 (4H, m), 7.65- 7.84 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 10.35 (1H, br s.).
実施例４２
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 42
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol)、4-(モルホリン-4-イルカルボニル)アニリン (124 mg, 0.6mmol)、HATU (285 mg, 0.75 mmol)、ジイソプロピルアミン (0.138 mL, 1.5 mmol) およびDMF (2.5 mL) の混合物を50℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、題記化合物 (139 mg, 61%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.47 (3H, s), 3.39-3.69 (8H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48-7.58 (2H, m), 7.65-7.77 (4H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.36 (1H, s). The compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol), 4- (morpholin-4-ylcarbonyl) aniline (124 mg, 0.6 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol), diisopropylamine (0.138 mL, 1.5 mmol) And a mixture of DMF (2.5 mL) was stirred at 50 ° C. for 5 h. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (139 mg, 61%) as pale brown crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 3.39-3.69 (8H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.58 (2H, m) , 7.65-7.77 (4H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.36 (1H, s).
実施例４３
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]フェニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 43
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例１と同様の方法により、実施例２４の化合物 (202 mg, 0.5 mmol) およびピロリジン (0.083mL, 1.0 mmol) から題記化合物 (147 mg, 64%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.77-2.01 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.39-3.55 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.24-7.45 (6H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.69-7.83 (3H, m), 7.94 (1H, s). The title compound (147 mg, 64%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 24 (202 mg, 0.5 mmol) and pyrrolidine (0.083 mL, 1.0 mmol) by the same method as in Example 1.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.77-2.01 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.39-3.55 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.24-7.45 (6H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.69-7.83 (3H, m), 7.94 (1H, s).
実施例４４
N-{4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 44
Preparation of N- {4- [2- (ethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例１と同様の方法により、実施例２４の化合物 (202 mg, 0.5 mmol)、ジエチルアミン塩酸塩 (82 mg, 1.0 mmol) およびトリエチルアミン (0.277 mL, 2.0 mmol) から題記化合物 (172 mg, 80%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.46 (3H, s), 2.99-3.11 (2H, m), 3.33 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.59-7.77 (6H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 10.15 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (172 mg, 80%) was obtained from the compound of Example 24 (202 mg, 0.5 mmol), diethylamine hydrochloride (82 mg, 1.0 mmol) and triethylamine (0.277 mL, 2.0 mmol). ) Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.99-3.11 (2H, m), 3.33 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.59-7.77 (6H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 10.15 (1H , s).
実施例４５
N-{3-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 45
Preparation of N- {3- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および参考例１２の化合物(155 mg, 0.75 mmol) から題記化合物 (103 mg, 45%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.07-1.19 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.27-3.45 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.27-7.51 (6H, m), 7.61-7.84 (4H, m), 7.93 (1H, br s.). In the same manner as in Example 1, the title compound (103 mg, 45%) was obtained as pale brown crystals from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and the compound of Reference Example 12 (155 mg, 0.75 mmol). It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.07-1.19 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.27-3.45 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.27-7.51 (6H, m), 7.61-7.84 (4H, m), 7.93 (1H, br s.).
実施例４６
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 46
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (1,3-thiazol-2-ylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および4-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アニリン (155 mg, 0.75 mmol) から題記化合物 (141 mg, 62%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.54 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.28-7.43 (5H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.67-7.75 (2 H, m), 7.76-7.84 (3H, m). In the same manner as in Example 1, from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and 4- (1,3-thiazol-2-ylmethoxy) aniline (155 mg, 0.75 mmol), the title compound (141 mg, 62%) was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.54 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.43 (5H, m), 7.56 (2H , d, J = 9.1Hz), 7.67-7.75 (2 H, m), 7.76-7.84 (3H, m).
実施例４７
1-(4-クロロフェニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 47
Preparation of 1- (4-chlorophenyl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例２６と同様にして、参考例４２の化合物 (360 mg, 0.82 mmol) から題記化合物(166 mg, 44%) を薄茶色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.04-1.34 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.19-3.62 (4H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.54-7.69 (4H, m), 7.72-7.83 (3H, m), 8.06 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (166 mg, 44%) was obtained as light brown crystals from the compound of Reference Example 42 (360 mg, 0.82 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04-1.34 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.19-3.62 (4H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.54-7.69 ( 4H, m), 7.72-7.83 (3H, m), 8.06 (1H, s).
実施例４８
4-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸エチルの製造 Example 48
Preparation of ethyl 4- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　実施例２６と同様にして、参考例８の化合物 (210 mg, 0.44 mmol) から題記化合物(180mg, 82%) を白色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.30 (6H, br), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 3.15-3.65 (4H, br), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.75-7.83 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.27-8.31 (2H, m). In the same manner as in Example 26, the title compound (180 mg, 82%) was obtained as a white amorphous solid from the compound of Reference Example 8 (210 mg, 0.44 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.30 (6H, br), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 3.15-3.65 (4H, br), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.75-7.83 (3H, m ), 8.09 (1H, s), 8.27-8.31 (2H, m).
実施例４９
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 49
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- [4- (methylcarbamoyl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例４８の化合物 (180 mg, 0.36 mmol) および4N水酸化ナトリウム水溶液 (5mL)のTHF (15 mL)-メタノール (8 mL)混合溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を5N塩酸で中和し、減圧下濃縮して、4-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(130mg) を白色粉末として得た。
　得られた4-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(70 mg, 0.15 mmol)、塩化メチルアンモニウム (20 mg, 0.30mmol)、HOBt (40 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン (30 mg, 0.30 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (57 mg, 0.30 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (42mg, 58%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.00-1.30 (6H, br), 2.54 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, br), 6.59 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.36-7.40 (4H, m), 7.61-7.79 (5H, m), 7.93 (1H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.25 (1H, s). A mixture of the compound of Example 48 (180 mg, 0.36 mmol) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) in THF (15 mL) -methanol (8 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure to give 4- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid ( 130 mg) was obtained as a white powder.
Obtained 4- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.15 mmol), methylammonium chloride (20 mg , 0.30 mmol), HOBt (40 mg, 0.30 mmol) and triethylamine (30 mg, 0.30 mmol) in DMF (5 mL) were added with WSCD (57 mg, 0.30 mmol) under ice-cooling and at room temperature for 3 days. Stir. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave the title compound (42 mg, 58%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.00-1.30 (6H, br), 2.54 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, br), 6.59 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.36-7.40 (4H, m), 7.61-7.79 (5H, m), 7.93 (1H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.25 (1H, s).
実施例５０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-[4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 50
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例４９で得られる4-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸(70 mg, 0.15 mmol)、塩化ジメチルアンモニウム (24 mg, 0.30 mmol)、HOBt (40 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン (30 mg, 0.30 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下、WSCD (57 mg, 0.30mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=20/1) で精製した後、酢酸エチル/イソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物 (47mg, 63%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.30 (6H, br), 2.56 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.25-3.70 (4H, br), 7.38-7.46 (4H, m), 7.66-7.70 (4H, m), 7.75-7.84 (3H, m), 8.03 (1H, s). 4- (6-{[4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.15 mmol), dimethylammonium chloride obtained in Example 49 WSCD (57 mg, 0.30 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of (24 mg, 0.30 mmol), HOBt (40 mg, 0.30 mmol) and triethylamine (30 mg, 0.30 mmol) under ice-cooling. For 3 days. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate to ethyl acetate / methanol = 20/1) and recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to give the title compound (47 mg, 63%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.05-1.30 (6H, br), 2.56 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.25-3.70 (4H, br) , 7.38-7.46 (4H, m), 7.66-7.70 (4H, m), 7.75-7.84 (3H, m), 8.03 (1H, s).
実施例５１
N-[5-(ジエチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 51
Preparation of N- [5- (diethylcarbamoyl) pyridin-2-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例４と同様の方法により、参考例１５の化合物 (266 mg, 0.631 mmol) から題記化合物 (204mg, 73%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.10-1.36 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.21-3.71 (4H, m), 7.29-7.45 (4H, m), 7.73 (1H, t, J = 1.2Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 7.83-7.86 (2H, m), 8.36-8.45 (2H, m), 8.64 (1H, s). By the same method as in Reference Example 4, the title compound (204 mg, 73%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 15 (266 mg, 0.631 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.10-1.36 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.21-3.71 (4H, m), 7.29-7.45 (4H, m), 7.73 (1H, t, J = 1.2Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 7.83-7.86 (2H, m), 8.36-8.45 (2H, m), 8.64 (1H, s).
実施例５２
N-[6-(ジエチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 52
Preparation of N- [6- (diethylcarbamoyl) pyridin-3-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　参考例４と同様の方法により、参考例１９の化合物 (370 mg, 0.878 mmol) から題記化合物 (311mg, 79%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.54 (3H, s), 3.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.28-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz), 8.37 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.5Hz). The title compound (311 mg, 79%) was obtained as pale-brown crystals from the compound of Reference Example 19 (370 mg, 0.878 mmol) by the same method as in Reference Example 4.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 3.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.28-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz), 8.37 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.5Hz).
実施例５３
N-[4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 53
Preparation of N- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例１と同様の方法により、実施例２３の化合物 (187 mg, 0.479 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩 (59 mg, 0.719 mmol) およびトリエチルアミン (0.20 mL, 1.44 mmol) から題記化合物 (138 mg, 69%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.54 (3H, s), 2.95-3.20 (6H, m), 7.27-7.48 (6H, m), 7.62-7.86 (5H, m), 8.04 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (138 mg, 69) was obtained from the compound of Example 23 (187 mg, 0.479 mmol), dimethylamine hydrochloride (59 mg, 0.719 mmol) and triethylamine (0.20 mL, 1.44 mmol). %) Was obtained as pale purple crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.54 (3H, s), 2.95-3.20 (6H, m), 7.27-7.48 (6H, m), 7.62-7.86 (5H, m), 8.04 (1H, s).
実施例５４
1-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 54
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例２５と同様の方法により、実施例１９の化合物 (250 mg, 0.599 mmol) およびメチル臭化マグネシウムの1.4M THF溶液 (10 mL, 14 mmol) から題記化合物(194 mg, 80%) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.41 (6H, s), 2.46 (3H, s), 4.93 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.52 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.59-7.78 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 10.12 (1H, s). In the same manner as in Example 25, the title compound (194 mg, 80%) was palely prepared from the compound of Example 19 (250 mg, 0.599 mmol) and 1.4 M THF solution of methyl magnesium bromide (10 mL, 14 mmol). Obtained as yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (6H, s), 2.46 (3H, s), 4.93 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.52 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.59-7.78 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 10.12 (1H, s).
実施例５５
N-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 55
Preparation of N- [4- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例２５と同様の方法により、実施例１９の化合物 (250 mg, 0.599 mmol) から題記化合物 (123 mg, 48%) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.64 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.59-1.80 (4H, m), 2.47 (3H, s), 4.45 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67-7.77 (4H, m), 7.84-7.95 (1H, m), 10.11 (1H, s). The title compound (123 mg, 48%) was obtained as pale-yellow crystals from the compound of Example 19 (250 mg, 0.599 mmol) by the same method as in Example 25.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.64 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.80 (4H, m), 2.47 (3H, s), 4.45 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67-7.77 (4H, m), 7.84-7.95 (1H, m), 10.11 (1H, s).
実施例５６
N-[1-(ジエチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 56
Preparation of N- [1- (diethylcarbamoyl) piperidin-4-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例１と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol)、参考例２１の化合物 (177mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.416 mL, 3.0 mmol) から題記化合物 (159 mg, 70%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.13 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.86-3.01 (2H, m), 3.21 (4H, q, J = 7.2Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 4.05-4.25 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.27 - 7.41 (4H, m), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.5Hz). In the same manner as in Example 1, the title compound (159 mg, 70 mmol) was obtained from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol), the compound of Reference Example 21 (177 mg, 0.75 mmol) and triethylamine (0.416 mL, 3.0 mmol). %) As colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.86 -3.01 (2H, m), 3.21 (4H, q, J = 7.2Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 4.05-4.25 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.27-7.41 (4H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.5Hz).
実施例５７
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 57
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例２６と同様にして、参考例３８の化合物 (57 mg, 0.13 mmol) から題記化合物(16 mg, 27%) を薄黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.99-1.31 (6H, m), 2.42 (3H, s), 3.05-3.70 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.51-7.72 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.84-7.93 (2H, m), 8.07 (2H, dd, J = 20.7, 8.2 Hz). In the same manner as in Example 26, the title compound (16 mg, 27%) was obtained as pale yellow crystals from the compound of Reference Example 38 (57 mg, 0.13 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.99-1.31 (6H, m), 2.42 (3H, s), 3.05-3.70 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.51-7.72 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.84-7.93 (2H, m ), 8.07 (2H, dd, J = 20.7, 8.2 Hz).
実施例５８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 58
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-ethyl-1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol) のアセトニトリル (20 mL) - THF (5 mL)混合溶液に塩化プロピオニル (68 μL, 0.78 mmol) およびトリエチルアミン (198 μL, 1.42 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のエタノール (20 mL)溶液に濃塩酸 (2 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1～酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物 (177 mg, 54%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04-1.17 (6H, br), 1.27 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.21-3.41 (4H, br), 7.33 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 7.76-7.83 (3H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 10.33 (1H, s). Propionyl chloride (68 μL, 0.78 mmol) and triethylamine (198 μL, 1.42 mmol) were added to a mixed solution of the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) in acetonitrile (20 mL) -THF (5 mL) at room temperature. Stir for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Concentrated hydrochloric acid (2 mL) was added to a solution of the residue in ethanol (20 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/1 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (177 mg, 54%) as light brown crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.17 (6H, br), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.21- 3.41 (4H, br), 7.33 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 7.76-7.83 (3H, m), 7.88 -7.95 (1H, m), 10.33 (1H, s).
実施例５９
2-tert-ブチル-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 59
Preparation of 2-tert-butyl-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例５８と同様にして、参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)および塩化ピバロイル (96 μL, 0.78 mmol)から題記化合物(107 mg, 31%)を淡灰色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.03-1.16 (6H, br), 1.31 (9H, s), 3.21-3.43 (4H, br), 7.32 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (1H, s), 7.51 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 10.29 (1H, s).  In the same manner as in Example 58, the title compound (107 mg, 31%) was obtained as pale gray crystals from the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) and pivaloyl chloride (96 μL, 0.78 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03-1.16 (6H, br), 1.31 (9H, s), 3.21-3.43 (4H, br), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz ), 7.40 (1H, s), 7.51 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 10.29 ( 1H, s).
実施例６０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 60
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylpropyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　実施例５８と同様にして、参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)および塩化イソバレロイル(104 μL, 0.85 mmol)から題記化合物 (186 mg, 54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 0.88 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.03-1.17 (6H, br), 2.02-2.18 (1H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.2Hz), 3.22-3.43 (4H, br), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.63-7.71 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.75-7.84 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 10.32 (1H, s). In the same manner as in Example 58, the title compound (186 mg, 54%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) and isovaleroyl chloride (104 μL, 0.85 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-1.17 (6H, br), 2.02-2.18 (1H, m), 2.66 (2H, d , J = 7.2Hz), 3.22-3.43 (4H, br), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.63-7.71 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.75-7.84 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 10.32 (1H, s).
実施例６１
酢酸[6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチルの製造 Example 61
Preparation of [6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)のアセトニトリル (20 mL)-THF (5 mL)混合溶液にアセトキシアセチルクロリド (100 μL, 0.85 mmol)およびトリエチルアミン (198 μL, 1.42 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のトルエン (20 mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物 (4 mg, 0.02 mmol)を加え、Dean－Stark脱水管を用い3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (206 mg, 81%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04-1.14 (6H, br), 1.96 (3H, s), 3.26-3.38 (4H, br), 5.25 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.77-7.84 (3H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 10.38 (1H, s). Acetoxyacetyl chloride (100 μL, 0.85 mmol) and triethylamine (198 μL, 1.42 mmol) were added to a mixed solution of the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) in acetonitrile (20 mL) -THF (5 mL), and room temperature was added. For 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. P-Toluenesulfonic acid monohydrate (4 mg, 0.02 mmol) was added to a toluene (20 mL) solution of the residue, and the mixture was heated to reflux for 3 hours using a Dean-Stark dehydration tube. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (206 mg, 81%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.14 (6H, br), 1.96 (3H, s), 3.26-3.38 (4H, br), 5.25 (2H, s), 7.33 (2H , d, J = 8.7Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.77-7.84 (3H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.93- 8.00 (1H, m), 10.38 (1H, s).
実施例６２
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 62
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　実施例５８と同様にして、参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)および塩化ベンゾイル(100 μL, 0.85 mmol)から題記化合物 (229 mg, 66%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.06-1.14 (6H, br), 3.27-3.39 (4H, br), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.39-7.51 (5H, m), 7.53-7.65 (4H, m), 7.78-7.85 (3H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 10.41 (1H, s). In the same manner as in Example 58, the title compound (229 mg, 66%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) and benzoyl chloride (100 μL, 0.85 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.06-1.14 (6H, br), 3.27-3.39 (4H, br), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.39-7.51 (5H , m), 7.53-7.65 (4H, m), 7.78-7.85 (3H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 10.41 (1H, s).
実施例６３
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 63
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例６１の化合物 (200 mg, 0.40 mmol)のメタノール (30 mL)溶液に1N 水酸化リチウム水溶液 (20 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶することで題記化合物(147 mg, 80%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.01-1.16 (6H, br), 3.17-3.45 (4H, br), 4.61 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.76-7.87 (4H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 10.37 (1H, s). To a solution of the compound of Example 61 (200 mg, 0.40 mmol) in methanol (30 mL) was added 1N lithium hydroxide aqueous solution (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (147 mg, 80%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01-1.16 (6H, br), 3.17-3.45 (4H, br), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.60 (1H, t , J = 5.7Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.76-7.87 (4H, m), 7.91 -7.98 (1H, m), 10.37 (1H, s).
実施例６４
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 64
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol) および4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン (81 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (69 mg, 33%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.55 (3H, s), 7.28-7.45 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.79-7.89 (3H, m), 8.01-8.14 (3H, m), 8.46 (1H, s). By a method similar to that in Example 42, the title compound was obtained from the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol) and 4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) aniline (81 mg, 0.5 mmol). (69 mg, 33%) was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.55 (3H, s), 7.28-7.45 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.79-7.89 (3H, m), 8.01-8.14 ( 3H, m), 8.46 (1H, s).
実施例６５
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 65
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol) および4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン (88 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (125 mg, 58%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 7.28-7.44 (4H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.78-7.87 (3H, m), 7.99-8.10 (3H, m). In the same manner as in Example 42, the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol) and 4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) aniline (88 mg, 0.5 mmol) ) Gave the title compound (125 mg, 58%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 7.28-7.44 (4H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.78-7.87 (3H, m), 7.99-8.10 (3H, m).
実施例６６
N-{4-[(ジエチルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 66
Preparation of N- {4-[(diethylcarbamoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol)、参考例２２の化合物 (104 mg, 0.5 mmol) およびHATU (285 mg, 0.75 mmol)のDMF (3 mL)混合液を50℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル～酢酸エチル/メタノール=9/1)により精製し、酢酸エチルから再結晶することで題記化合物 (65 mg, 28%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.08 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.46 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.1Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.48-7.59 (4H, m), 7.64-7.78 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 8.10 (1H, s), 10.06 (1H, s). A mixture of the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol), the compound of Reference Example 22 (104 mg, 0.5 mmol) and HATU (285 mg, 0.75 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 50 ° C. for 20 hours. . The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate-ethyl acetate / methanol = 9/1) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (65 mg, 28%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.08 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.36-7.45 (2H , m), 7.48-7.59 (4H, m), 7.64-7.78 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 8.10 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例６７
N-{4-[(ジエチルカルバモイル)(メチル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 67
Preparation of N- {4-[(diethylcarbamoyl) (methyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol) および参考例２４の化合物 (111 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (128 mg, 54%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.46 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05 (4H, q, J = 7.0Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.64-7.78 (6H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.19 (1H, s). In the same manner as in Example 42, the title compound (128 mg, 54%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol) and the compound of Reference Example 24 (111 mg, 0.5 mmol). .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05 (4H, q, J = 7.0 Hz) ), 7.02-7.10 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.64-7.78 (6H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.19 (1H, s).
実施例６８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-N,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 68
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -N, 2-dimethyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　実施例９の化合物(222 mg, 0.5 mmol) のDMF (5 mL) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (22 mg,0.55 mmol) を加えた後、室温で15分間撹拌した。続いて、本反応液に、氷冷下、ヨードメタン (0.034 mL, 0.6 mmol) を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (181 mg, 79%) を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.95-1.35 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.08-3.35 (2H, m), 3.37-3.67 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.19-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz). Sodium hydride (22 mg, 0.55 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of the compound of Example 9 (222 mg, 0.5 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Subsequently, iodomethane (0.034 mL, 0.6 mmol) was added to the reaction solution under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (181 mg, 79%) as pale pink crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.95-1.35 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.08-3.35 (2H, m), 3.37-3.67 (2H, m), 3.51-3.53 ( 2H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.19-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.4 , 1.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例６９
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 69
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol) および4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン (88 mg, 0.5 mmol) から、題記化合物 (111 mg, 52%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.54 (3H, s), 2.66 (3H, s), 7.28-7.45 (4H, m), 7.70-7.86 (5H, m), 7.98-8.13 (3H, m). In the same manner as in Example 42, the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol) and 4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) aniline (88 mg, 0.5 mmol) ) Gave the title compound (111 mg, 52%) as pale-violet crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.54 (3H, s), 2.66 (3H, s), 7.28-7.45 (4H, m), 7.70-7.86 (5H, m), 7.98-8.13 (3H, m).
実施例７０
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 70
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (149 mg, 0.55 mmol) および1-(4-アミノフェニル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン (107 mg, 0.521 mmol) から、題記化合物 (96 mg, 40%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.07-2.19 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.63-3.72 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.83 (3H, m), 8.11 (1H, s). In the same manner as in Example 42, the compound of Reference Example 29 (149 mg, 0.55 mmol) and 1- (4-aminophenyl) -3-methyltetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (107 mg, 0.521 mmol) The title compound (96 mg, 40%) was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.07-2.19 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.63-3.72 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.83 (3H, m), 8.11 (1H, s).
実施例７１
N-[4-(3-エチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 71
Preparation of N- [4- (3-ethyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (198 mg, 0.733 mmol) および参考例２６の化合物 (153 mg, 0.698 mmol) から、題記化合物 (128 mg, 39%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.16 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.06-2.17 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.34-3.50 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.28-7.42 (4H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 8.12 (1H, s). The title compound (128 mg, 39%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (198 mg, 0.733 mmol) and the compound of Reference Example 26 (153 mg, 0.698 mmol) by the same method as in Example 42. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06-2.17 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.34-3.50 (4H, m), 3.61 -3.71 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.28-7.42 (4H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 8.12 (1H, s) .
実施例７２
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 72
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (110 mg, 0.406 mmol) および1-(4-アミノフェニル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン (74 mg, 0.387 mmol) から、題記化合物 (77 mg, 45%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.88-1.98 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.16-3.27 (2H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 6.52 (1H, br s.), 7.19-7.28 (2H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.59-7.79 (6H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 10.15 (1H, s). By a method similar to that in Example 42, the title compound was obtained from the compound of Reference Example 29 (110 mg, 0.406 mmol) and 1- (4-aminophenyl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (74 mg, 0.387 mmol). (77 mg, 45%) was obtained as light brown crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.88-1.98 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.16-3.27 (2H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 6.52 ( 1H, br s.), 7.19-7.28 (2H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.59-7.79 (6H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 10.15 (1H, s).
実施例７３
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[メチル(プロパノイル)アミノ]フェニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 73
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4- [methyl (propanoyl) amino] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例１３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) およびN-(4-アミノフェニル)-N-メチルプロパンアミド (89 mg, 0.5 mmol) から、題記化合物 (161 mg, 75%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.06 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.55 (3H, s), 3.26 (3H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.65-7.87 (5H, m), 7.96 (1H, br s.). In the same manner as in Example 13, from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and N- (4-aminophenyl) -N-methylpropanamide (89 mg, 0.5 mmol), the title compound (161 mg , 75%) as light purple crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.55 (3H, s), 3.26 (3H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.65-7.87 (5H, m), 7.96 (1H, br s.).
実施例７４
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(プロパノイルアミノ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 74
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (propanoylamino) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　実施例１３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) およびN-(4-アミノフェニル)プロパンアミド (82 mg, 0.5 mmol) から、題記化合物 (78 mg, 37%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.26 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.54 (3H, s), 7.20 (1H, br s), 7.28-7.43 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.69-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, br s). In the same manner as in Example 13, from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and N- (4-aminophenyl) propanamide (82 mg, 0.5 mmol), the title compound (78 mg, 37%) Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.54 (3H, s), 7.20 (1H, br s) , 7.28-7.43 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.69-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, br s) .
実施例７５
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 75
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- [4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　実施例４２と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン (96 mg, 0.55 mmol) から、題記化合物 (89 mg, 42%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.48 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.29-7.44 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.80-7.89 (3H, m), 8.02 (1H, br s), 8.09-8.19 (2H, m). In the same manner as in Example 42, the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and 4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) aniline (96 mg, 0.55 mmol) were obtained. ) Afforded the title compound (89 mg, 42%) as pale purple crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.48 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.29-7.44 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.80-7.89 (3H, m), 8.02 (1H, br s), 8.09-8.19 (2H, m).
実施例７６
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 76
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)にテトラメトキシメタン (3 ｍL) および酢酸 (47 μL, 0.82 mmol) を加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノール-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (290 mg, 80%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.01-1.17 (6H, br), 3.24-3.44 (4H, br), 4.16 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.59-7.73 (3H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 10.29 (1H, s). Tetramethoxymethane (3 mL) and acetic acid (47 μL, 0.82 mmol) were added to the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-hexane to give the title compound (290 mg, 80%) as pale brown crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01-1.17 (6H, br), 3.24-3.44 (4H, br), 4.16 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.48 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.59-7.73 (3H, m), 7.74-7.83 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
実施例７７
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 77
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (methylsulfanyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　参考例４８の化合物 (297 mg, 0.65 mmol)のDMF (5 mL)溶液にヨードメタン (45 μL, 0.72mmol) および炭酸カリウム (135 mg, 0.98 mmol)を加え、室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のエタノール (20 mL)溶液に濃塩酸 (2 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1～酢酸エチル)により精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (298 mg, 96%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04-1.13 (6H, br), 2.74 (3H, s), 3.18-3.45 (4H, br), 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.65-7.75 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 10.32 (1H, s). To a solution of the compound of Reference Example 48 (297 mg, 0.65 mmol) in DMF (5 mL) was added iodomethane (45 μL, 0.72 mmol) and potassium carbonate (135 mg, 0.98 mmol), and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. did. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Concentrated hydrochloric acid (2 mL) was added to a solution of the residue in ethanol (20 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1/1 to ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (298 mg, 96%) as colorless crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.13 (6H, br), 2.74 (3H, s), 3.18-3.45 (4H, br), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.53 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.65-7.75 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 10.32 (1H, s).
実施例７８
2-(ベンジルスルファニル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 78
Preparation of 2- (benzylsulfanyl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　実施例７７と同様にして、参考例４８の化合物 (297 mg, 0.65 mmol)およびベンジルブロミド (85 μL, 0.72mmol)から、題記化合物 (281 mg, 78%)を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.10 (6H, t, J = 5.9Hz), 3.21-3.40 (4H, br), 4.64 (2H, s), 7.24-7.37 (5H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 7.65 (2H, dd, J = 9.0, 4.9Hz), 7.72-7.83 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.33 (1H, s). In the same manner as in Example 77, the title compound (281 mg, 78%) was obtained as pale pink crystals from the compound of Reference Example 48 (297 mg, 0.65 mmol) and benzyl bromide (85 μL, 0.72 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (6H, t, J = 5.9 Hz), 3.21-3.40 (4H, br), 4.64 (2H, s), 7.24-7.37 (5H, m ), 7.44-7.56 (4H, m), 7.65 (2H, dd, J = 9.0, 4.9Hz), 7.72-7.83 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 10.33 ( 1H, s).
実施例７９
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 79
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-ethoxy-1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　実施例７６と同様にして、参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol) およびテトラエトキシエタン (3 ｍL)から、題記化合物 (143 mg, 42%)を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04-1.16 (6H, br), 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.20-3.42 (4H, br), 4.61 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.74-7.84 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 10.29 (1H, s).  In the same manner as in Example 76, the title compound (143 mg, 42%) was obtained as pale pink crystals from the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) and tetraethoxyethane (3 mL).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.16 (6H, br), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.20-3.42 (4H, br), 4.61 (2H, q , J = 7.1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.65-7.73 (2H, m ), 7.74-7.84 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 10.29 (1H, s).
実施例８０
1-シクロプロピル-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 80
Preparation of 1-cyclopropyl-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　実施例２６と同様にして、参考例３９の化合物 (190 mg, 0.52 mmol) から題記化合物(78 mg, 39%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.01-1.18 (8H, m), 1.20-1.32 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.53 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76-7.94 (3H, m), 8.14 (1H, s), 10.39 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (78 mg, 39%) was obtained as white crystals from the compound of Reference Example 39 (190 mg, 0.52 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01-1.18 (8H, m), 1.20-1.32 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.53 (5H, m), 7.36 ( 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76-7.94 (3H, m), 8.14 (1H, s), 10.39 (1H, s).
実施例８１
1-シクロヘキシル-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 81
Preparation of 1-cyclohexyl-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　実施例２６と同様にして、参考例４３の化合物 (176 mg, 0.43 mmol) から題記化合物(139 mg, 75%) を薄茶色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.03-1.58 (10H, m), 1.89-2.07 (4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.18-3.64 (4H, m), 4.14-4.31 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.60-7.74 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.34 (1H, s). In the same manner as in Example 26, the title compound (139 mg, 75%) was obtained as pale brown crystals from the compound of Reference Example 43 (176 mg, 0.43 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.03-1.58 (10H, m), 1.89-2.07 (4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.18-3.64 ( 4H, m), 4.14-4.31 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.60-7.74 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.34 (1H, s) .
実施例８２
4-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの製造 Example 82
Preparation of benzyl 4- (6-{[4- (diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　参考例３４の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) の酢酸 (1.5 mL) 溶液に鉄粉末 (49 mg, 0.87 mmol) を加え、3時間加熱還流した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (1.5 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.20 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；メタノール/酢酸エチル=0/100～10/100)により精製し、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することで題記化合物 (52 mg, 55%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.07-1.32 (6H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.44 (2H, dd, J = 12.7, 4.3 Hz), 2.68 (3H, s), 2.88-3.06 (2H, m), 3.18-3.74 (4H, m), 4.32-4.58 (3H, m), 5.19 (2H, br s), 7.29-7.48 (7H, m), 7.58-7.79 (4H, m), 8.06-8.19 (2H, m). Iron powder (49 mg, 0.87 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 34 (100 mg, 0.17 mmol) in acetic acid (1.5 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (1.5 mL), acetic anhydride (0.20 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0/100 to 10/100) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (52 mg, 55%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.07-1.32 (6H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.44 (2H, dd, J = 12.7, 4.3 Hz), 2.68 (3H, s) , 2.88-3.06 (2H, m), 3.18-3.74 (4H, m), 4.32-4.58 (3H, m), 5.19 (2H, br s), 7.29-7.48 (7H, m), 7.58-7.79 (4H , m), 8.06-8.19 (2H, m).
実施例８３
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 83
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　実施例８２の化合物 (780 mg, 1.4 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に10% パラジウム-炭素 (85 mg) を加え、室温で4時間撹拌した。さらに10% パラジウム-炭素 (43 mg) を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をメンブランフィルターでろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することで題記化合物 (67 mg, 11%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.98-1.20 (6H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 2.59-2.75 (4H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.18-3.49 (6H, m), 4.33-4.51 (1H, m), 7.23-7.41 (2H, m), 7.57-7.69 (1H, m), 7.74-7.90 (3H, m), 8.14-8.24 (1H, m), 10.33-10.41 (1H, m). 10% Palladium-carbon (85 mg) was added to a solution of the compound of Example 82 (780 mg, 1.4 mmol) in methanol (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Further, 10% palladium-carbon (43 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered through a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (67 mg, 11%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.98-1.20 (6H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 2.59-2.75 (4H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.18-3.49 (6H, m), 4.33-4.51 (1H, m), 7.23-7.41 (2H, m), 7.57-7.69 (1H , m), 7.74-7.90 (3H, m), 8.14-8.24 (1H, m), 10.33-10.41 (1H, m).
実施例８４
[4-({[3-(4-フルオロフェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチルの製造 Example 84
Preparation of [4-({[3- (4-Fluorophenyl) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] carbonyl} amino) benzyl] phosphonic acid diethyl ester
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　参考例５２の化合物 (150 mg, 0.56 mmol)、4-アミノベンジルホスホン酸ジエチル(203mg, 0.83 mmol)およびHOBt (113 mg, 0.83 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、WSCD (159 mg, 0.83 mmol)を氷冷下で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル）により精製した後、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物(139 mg, 50%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.23 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.93-4.01 (4H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.66 (4H, m), 8.54 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m). To a solution of the compound of Reference Example 52 (150 mg, 0.56 mmol), diethyl 4-aminobenzylphosphonate (203 mg, 0.83 mmol) and HOBt (113 mg, 0.83 mmol) in DMF (10 mL), WSCD (159 mg, 0.83 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (139 mg, 50%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.93-4.01 (4H, m ), 7.22-7.28 (4H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.66 (4H, m), 8.54 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, m).
実施例８５
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 85
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　実施例３９の化合物 (430 mg, 0.961 mmol)および4N塩化水素－酢酸エチル溶液(2 mL)の酢酸エチル(2 mL)溶液を室温で5時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)により精製し、題記化合物(340 mg, quant.)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.60-1.80 (2H, br), 1.80-2.00 (2H, br), 2.49 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, br), 3.25-3.40 (2H, br), 3.95-4.15 (1H, br), 7.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.65-7.76 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.60-8.75 (1H, br). A solution of the compound of Example 39 (430 mg, 0.961 mmol) and a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (2 mL) in ethyl acetate (2 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. After concentration under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / methanol = 100/0 → 90/10) to give the title compound (340 mg, quant.) As a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.60-1.80 (2H, br), 1.80-2.00 (2H, br), 2.49 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, br), 3.25- 3.40 (2H, br), 3.95-4.15 (1H, br), 7.55 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.65-7.76 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.60-8.75 (1H, br).
実施例８６
2-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルの製造 Example 86
Preparation of ethyl 2-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) -1,3-thiazole-4-carboxylate
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　実施例１３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (300 mg, 1.11 mmol)および2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (229 mg, 1.33 mmol)から題記化合物(255 mg, 54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.23-1.30 (3H, m), 2.48 (3H, s), 4.16-4.32 (2H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 8.01-8.05 (2H, m), 12.95 (1H, s). In the same manner as in Example 13, the title compound (255 mg) was obtained from the compound of Reference Example 29 (300 mg, 1.11 mmol) and ethyl 2-amino-1,3-thiazole-4-carboxylate (229 mg, 1.33 mmol). , 54%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23-1.30 (3H, m), 2.48 (3H, s), 4.16-4.32 (2H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 7.69- 7.76 (3H, m), 8.01-8.05 (2H, m), 12.95 (1H, s).
実施例８７
N-{4-[2-(ブチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造 Example 87
N- {4- [2- (Butylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide Preparation of trifluoroacetate
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　実施例２４の化合物のDMF溶液 (0.12 M, 0.500 mL, 60μmol) にブタン-1-アミンのDMF溶液 (0.144 M, 0.500 mL, 72μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.144 M, 0.500 mL, 72μmol) を加えた。得られた混合物を40℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (3 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して題記化合物 (20.2 mg, 59%) を得た。
LC/MS 459 (M+H). A DMF solution of the compound of Example 24 (0.12 M, 0.500 mL, 60 μmol) in a DMF solution of butan-1-amine (0.144 M, 0.500 mL, 72 μmol) and a 1: 1 mixture of HOBt and WSCD (0.144 M , 0.500 mL, 72 μmol). The resulting mixture was stirred at 40 ° C. overnight. Ethyl acetate (3 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was filtered through a Teflon (registered trademark) filter, separated from the aqueous layer, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (20.2 mg, 59%).
LC / MS 459 (M + H).
実施例８８～実施例１７７
　実施例８７と同様の方法により、実施例２４の化合物およびそれぞれに対応するアミンから表１－１～１－２５に示す化合物を得た。 Example 88 to Example 177
In the same manner as in Example 87, the compounds shown in Tables 1-1 to 1-25 were obtained from the compound of Example 24 and the corresponding amine.
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実施例１７８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 178
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
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　実施例５８と同様にして、参考例４７の化合物 (300 mg, 0.71 mmol)およびメトキシアセチルクロリド (97 μL, 1.07 mmol)から、題記化合物 (241 mg, 72%)を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ： 1.00-1.18 (6H, m), 3.16-3.51 (4H, m), 3.23 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.76-7.91 (4H, m), 7.91-8.02 (1H, m), 10.37 (1H, s). In the same manner as in Example 58, the title compound (241 mg, 72%) was obtained as pale pink crystals from the compound of Reference Example 47 (300 mg, 0.71 mmol) and methoxyacetyl chloride (97 μL, 1.07 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00-1.18 (6H, m), 3.16-3.51 (4H, m), 3.23 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.33 (2H , d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.76-7.91 (4H, m), 7.91-8.02 (1H, m), 10.37 (1H, s).
実施例１７９
1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 179
Preparation of 1- (1-acetylpiperidin-4-yl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
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　実施例８３の化合物 (150 mg, 0.35 mmol) および無水酢酸 (0.50 mL, 5.3 mmol) のピリジン (1.0 mL) 溶液を3時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール-ヘキサンで再結晶することで題記化合物 (110 mg, 67%) を薄赤色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.02-1.21 (6H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.06-2.15 (3H, m), 2.15-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.20-3.54 (5H, m), 3.94-4.14 (1H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 7.26-7.40 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.93 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.36 (1H, s). A solution of the compound of Example 83 (150 mg, 0.35 mmol) and acetic anhydride (0.50 mL, 5.3 mmol) in pyridine (1.0 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol-hexane to give the title compound (110 mg, 67%) as pale red crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02-1.21 (6H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.06-2.15 (3H, m), 2.15-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.20-3.54 (5H, m), 3.94-4.14 (1H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 7.26-7.40 (2H, m ), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.93 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.36 (1H, s).
実施例１８０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 180
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　実施例８３の化合物 (160 mg, 0.37 mmol) 、2-ブロモエタノール (0.044 mL, 0.62 mmol) および炭酸カリウム (307 mg, 2.2 mmol) のアセトニトリル (12 mL) 溶液を室温で1.5時間撹拌後、60℃で16時間撹拌した。反応混合物に2-ブロモエタノール (0.044 mL, 0.62 mmol) を加え、60℃で4時間撹拌した後、さらに2-ブロモエタノール (0.044 mL, 0.62 mmol) を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル=1/99～5/95) により精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (72 mg, 41%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.02-1.25 (6H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 2.37-2.55 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.03-3.14 (2H, m), 3.18-3.48 (5H, m), 3.57 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.27-4.41 (1H, m), 4.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.94 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.38 (1H, s). A solution of the compound of Example 83 (160 mg, 0.37 mmol), 2-bromoethanol (0.044 mL, 0.62 mmol) and potassium carbonate (307 mg, 2.2 mmol) in acetonitrile (12 mL) was stirred at room temperature for 1.5 hours, then 60 Stir at 16 ° C. for 16 hours. 2-Bromoethanol (0.044 mL, 0.62 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. Then, 2-bromoethanol (0.044 mL, 0.62 mmol) was further added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 1 / 99-5 / 95) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (72 mg, 41%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02-1.25 (6H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 2.37-2.55 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.03-3.14 (2H, m), 3.18-3.48 (5H, m), 3.57 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.27-4.41 (1H, m), 4.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.94 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.38 (1H, s).
実施例１８１
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 181
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- [1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例８３の化合物 (140 mg, 0.32 mmol)およびトリエチルアミン (0.13 mL, 0.96 mmol) のTHF (4.0 mL) 溶液に、氷冷下、メタンスルホニル クロリド (0.025 mL, 0.32 mmol) を加え、室温で1.5時間撹拌した。さらにメタンスルホニル クロリド (0.025 mL, 0.32 mmol) を反応混合物に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル=1/99～10/90) により精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することで題記化合物 (11 mg, 7%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.02-1.18 (6H, m), 1.94-2.27 (2H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.94-3.12 (5H, m), 3.16-3.51 (4H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 4.49-4.68 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76-7.91 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.40 (1H, s). Methanesulfonyl chloride (0.025 mL, 0.32 mmol) was added to a solution of the compound of Example 83 (140 mg, 0.32 mmol) and triethylamine (0.13 mL, 0.96 mmol) in THF (4.0 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5. Stir for hours. Further, methanesulfonyl chloride (0.025 mL, 0.32 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 1/99 to 10/90) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (11 mg, 7%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.02-1.18 (6H, m), 1.94-2.27 (2H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.94- 3.12 (5H, m), 3.16-3.51 (4H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 4.49-4.68 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76-7.91 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.40 (1H, s).
実施例１８２
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 182
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (1-hydroxyethyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例５８と同様にして、参考例４７の化合物 (600 mg, 1.40 mmol)および(S)-(-)-2-アセトキシプロピオニルクロリド (213 μL, 1.68 mmol)から、題記化合物 (501 mg, 75%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.06-1.17 (6H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.33 (4H, m), 4.80 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.73-7.89 (4H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 10.35 (1H, s). In the same manner as in Example 58, from the compound of Reference Example 47 (600 mg, 1.40 mmol) and (S)-(−)-2-acetoxypropionyl chloride (213 μL, 1.68 mmol), the title compound (501 mg, 75 %) Was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.06-1.17 (6H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.33 (4H, m), 4.80 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 8.8 , 5.0 Hz), 7.73-7.89 (4H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 10.35 (1H, s).
実施例１８３
[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルの製造 Example 183
Preparation of tert-butyl [4-({[1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) phenyl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例１１と同様にして、参考例２９の化合物 (4.80 g, 17.6 mmol) および4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アニリン (3.50 g, 16.8 mmol)から、題記化合物(5.60 g, 72%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.47 (9H, s), 2.46 (3H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.63 (4H, m), 7.65-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s). In the same manner as in Example 11, the title compound (5.60 g, 72%) was obtained from the compound of Reference Example 29 (4.80 g, 17.6 mmol) and 4- (tert-butoxycarbonylamino) aniline (3.50 g, 16.8 mmol). Obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.47 (9H, s), 2.46 (3H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.63 (4H, m), 7.65-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s).
実施例１８４
2-アセチル-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 184
Preparation of 2-acetyl-N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例１８２の化合物 (300 mg, 0.63 mmol) のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液に、トリエチルアミン (1 mL) および三酸化硫黄ピリジン錯体 (401 mg, 2.53 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 30/70～100/0)で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物 (186 mg, 63%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.10 (6H, br s), 2.75 (3H, s), 3.18-3.44 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (3H, m), 7.99-8.12 (2H, m), 10.47 (1H, s). Triethylamine (1 mL) and sulfur trioxide pyridine complex (401 mg, 2.53 mmol) were added to a solution of the compound of Example 182 (300 mg, 0.63 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 30 / 70-100 / 0) and recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give the title compound (186 mg, 63%) Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (6H, br s), 2.75 (3H, s), 3.18-3.44 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.45 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (3H, m), 7.99-8.12 (2H, m), 10.47 (1H, s).
実施例１８５
N-[4-(ジエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 185
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) -3-fluorophenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　実施例１１と同様にして、参考例２９の化合物 (282 mg, 1.05 mmol) および参考例７５の化合物 (200 mg, 0.95 mmol)から、題記化合物(240 mg, 55%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.66-7.83 (5H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 10.47 (1H, s). In the same manner as in Example 11, the title compound (240 mg, 55%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (282 mg, 1.05 mmol) and the compound of Reference Example 75 (200 mg, 0.95 mmol). .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.66-7.83 (5H, m), 7.90 (1H , dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 10.47 (1H, s).
実施例１８６
N-(4-アミノフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 186
Preparation of N- (4-aminophenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　実施例１８３の化合物 (5.4 g, 11.7 mmol) にトリフルオロ酢酸 (30 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物 (3.6 g, 85%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.46 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.81 (1H, s). Trifluoroacetic acid (30 mL) was added to the compound of Example 183 (5.4 g, 11.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give the title compound (3.6 g, 85%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.64-7.75 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.81 (1H, s).
実施例１８７
N-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 187
Preparation of N- (4-{[(ethylamino) carbonyl] amino} phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　実施例１８６の化合物 (180 mg, 0.5 mmol)、イソシアン酸エチル (0.059 mL, 0.75 mmol) およびTHF (6 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。さらにイソシアン酸エチル (0.531 mL, 6.75 mmol) を加え、18時間撹拌した。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル = 0/100～15/85) で精製した後、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (190 mg, 88%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.16 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.47-7.60 (4H, m), 7.65-7.76 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s). A mixture of the compound of Example 186 (180 mg, 0.5 mmol), ethyl isocyanate (0.059 mL, 0.75 mmol) and THF (6 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. Further, ethyl isocyanate (0.531 mL, 6.75 mmol) was added and stirred for 18 hours. The reaction mixture was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0 / 100-15 / 85) and recrystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound (190 mg, 88%) Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.16 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.47-7.60 (4H, m), 7.65-7.76 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.33 (1H, s ), 10.04 (1H, s).
実施例１８８
N-{4-[(2-エチルブタノイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 188
Preparation of N- {4-[(2-ethylbutanoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例１８６の化合物 (180 mg, 0.5 mmol) およびトリエチルアミン (0.139 mL, 1.0 mmol) のTHF (6 mL) 溶液に、氷冷下、塩化2-エチルブタノイル (0.103 mL, 0.75 mmol) を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル = 0/100～15/85) で精製した後、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (197 mg, 86%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.64 (4H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.46 (3H, s), 7.47-7.79 (10H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.81 (1H, s), 10.13 (1H, s). To a solution of the compound of Example 186 (180 mg, 0.5 mmol) and triethylamine (0.139 mL, 1.0 mmol) in THF (6 mL) was added 2-ethylbutanoyl chloride (0.103 mL, 0.75 mmol) under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0/100 to 15/85) and recrystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound (197 mg, 86%). Obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.64 (4H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.46 (3H, s) , 7.47-7.79 (10H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.81 (1H, s), 10.13 (1H, s).
実施例１８９
N-{4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 189
Preparation of N- {4-[(ethylsulfonyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　実施例１８６の化合物 (180 mg, 0.5 mmol) およびトリエチルアミン (0.139 mL, 1.0 mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、氷冷下、塩化エタンスルホニル (0.071 mL, 0.75 mmol) を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル = 0/100～10/90) で精製した後、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (133 mg, 59%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.63-7.76 (6H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 9.64 (1H, s), 10.17 (1H, s). Ethanesulfonyl chloride (0.071 mL, 0.75 mmol) was added to a solution of the compound of Example 186 (180 mg, 0.5 mmol) and triethylamine (0.139 mL, 1.0 mmol) in THF (10 mL) under ice-cooling, and then at room temperature. For 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0/100 to 10/90) and recrystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound (133 mg, 59%) Obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.14-7.21 (2H , m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.63-7.76 (6H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 9.64 (1H, s), 10.17 (1H, s).
実施例１９０
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 190
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　参考例７６の化合物 (0.49 g, 1.1 mmol) およびオキシ塩化リン(5.0 g)の混合物を5時間加熱環流した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 30/70～100/0)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。得られた固体および2Mメチルアミン-THF溶液(3 mL)の混合物を室温で1週間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 30/70～100/0)で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物 (78 mg, 30%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.05-1.16 (6H, m), 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.22-3.42 (4H, m), 6.59 (1H, q, J = 4.2 Hz), 7.24-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 7.71-7.83 (3H, m), 10.14 (1H, s). A mixture of the compound of Reference Example 76 (0.49 g, 1.1 mmol) and phosphorus oxychloride (5.0 g) was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice-cold water, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 30/70 to 100/0) and washed with ethyl acetate / hexane. A mixture of the obtained solid and 2M methylamine-THF solution (3 mL) was stirred at room temperature for 1 week. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 30 / 70-100 / 0) and recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give the title compound (78 mg, 30%) Was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.05-1.16 (6H, m), 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.22-3.42 (4H, m), 6.59 (1H, q , J = 4.2 Hz), 7.24-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 7.71-7.83 ( 3H, m), 10.14 (1H, s).
実施例１９１
N-{4-[3-(ジエチルアミノ)-3-オキソプロピル]-2-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 191
Preparation of N- {4- [3- (diethylamino) -3-oxopropyl] -2-fluorophenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (300 mg, 0.71 mmol) および参考例７７の化合物 (150 mg, 0.71 mmol)から、3-[3-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]プロピオン酸エチルを得た。この化合物およびジエチルアミン(55 μL, 0.53 mmol)から、実施例３８と同様にして、題記化合物(177 mg, 51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.56-2.65 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.20-3.31 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.63-7.81 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.99 (1H, s). In the same manner as in Example 1, from the compound of Reference Example 29 (300 mg, 0.71 mmol) and the compound of Reference Example 77 (150 mg, 0.71 mmol), 3- [3-fluoro-4-({[1- ( Ethyl 4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl] carbonyl} amino) phenyl] propionate was obtained. The title compound (177 mg, 51%) was obtained as colorless crystals from this compound and diethylamine (55 μL, 0.53 mmol) in the same manner as in Example 38.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.56-2.65 ( 2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.20-3.31 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.63-7.81 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 9.99 (1H, s).
実施例１９２
N-{4-[3-(ジエチルアミノ)-3-オキソプロピル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 192
Preparation of N- {4- [3- (diethylamino) -3-oxopropyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (297 mg, 1.1 mmol) および参考例７８の化合物 (220 mg, 1.1 mmol)から、題記化合物(87 mg, 18%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 0.95-1.08 (6H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.25 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66-7.77 (4H, m), 7.85-7.94 (1H, m), 10.12 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (87 mg, 18%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (297 mg, 1.1 mmol) and the compound of Reference Example 78 (220 mg, 1.1 mmol). .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.95-1.08 (6H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.25 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66-7.77 (4H, m), 7.85-7.94 (1H, m), 10.12 (1H, s).
実施例１９３
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 193
1- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] phenyl} -1H-benzimidazole-6 -Production of carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol)、4-[(2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)メチル]アニリン (114 mg, 0.5 mmol)、WSCD (115 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol) およびDMF (5 mL) の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル = 1/9) で精製した後、メタノール/酢酸エチルから再結晶して、題記化合物 (143 mg, 60%) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.66-1.81 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 18.5 Hz), 4.22-4.49 (4H, m), 7.24 (2H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.46-7.57 (2H, m), 7.60-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.17 (1H, s). The compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol), 4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl) methyl] aniline (114 mg, 0.5 mmol), WSCD (115 mg, 0.6 mmol), HOBt (81 mg, 0.6 mmol) and DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 1/9) and then recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound (143 mg, 60%) as pale yellow crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.66-1.81 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 18.5 Hz) , 4.22-4.49 (4H, m), 7.24 (2H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.46-7.57 (2H, m), 7.60-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.17 (1H, s).
実施例１９４
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフェパン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 194
1- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepan-2-yl) methyl] phenyl} -1H-benzimidazole- Production of 6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　実施例１９３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および4-[(2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフェパン-2-イル)メチル]アニリン (121 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (172 mg, 70%) を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.69-1.83 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.84-4.19 (4H, m), 7.23 (2H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.48-7.58 (2H, m), 7.62-7.78 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.17 (1H, s). In the same manner as in Example 193, the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and 4-[(2-oxide-1,3,2-dioxaphosphepan-2-yl) methyl] aniline ( The title compound (172 mg, 70%) was obtained as pale pink crystals from 121 mg, 0.5 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.69-1.83 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.84-4.19 (4H, m) , 7.23 (2H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.48-7.58 (2H, m), 7.62-7.78 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.17 (1H , s).
実施例１９５
N-(4-{[ビス(エチルアミノ)ホスホリル]メチル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 195
Preparation of N- (4-{[bis (ethylamino) phosphoryl] methyl} phenyl) -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol)、P-(4-アミノベンジル)-N,N'-ジエチルホスホン酸ジアミド (121 mg, 0.5 mmol)、HATU (285 mg, 0.75 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.138 mL, 1.5 mmol) およびDMF (4 mL) の混合物を50℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル = 1/9) で精製した後、メタノール/酢酸エチルから再結晶して、題記化合物 (90 mg, 36%) を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 2.65-2.80 (4H, m), 2.88 (2H, d, J = 17.9 Hz), 3.77-3.90 (2H, m), 7.20 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.12 (1H, s). The compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol), P- (4-aminobenzyl) -N, N′-diethylphosphonic acid diamide (121 mg, 0.5 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol), diisopropylethylamine A mixture of (0.138 mL, 1.5 mmol) and DMF (4 mL) was stirred at 50 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 1/9) and then recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound (90 mg, 36%) as pale pink crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.98 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 2.65-2.80 (4H, m), 2.88 (2H, d, J = 17.9 Hz), 3.77-3.90 (2H, m), 7.20 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66- 7.76 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.12 (1H, s).
実施例１９６
N-{4-[(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩の製造 Example 196
N- {4-[(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide trifluoroacetate Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　参考例２９の化合物の0.1M DMF溶液 (500 μl)に、3-(4-アミノベンジル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの0.1M DMF溶液 (500 μl)を加え、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩の0.15M DMF溶液 (500 μl)および N-エチルジイソプロピルアミン (25 μl, 150 μmol)を加え、50℃で終夜攪拌した。その後、この混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノール（500 μl）に溶解して分取HPLCで精製 (トリフルオロ酢酸系)することにより、題記化合物を得た。
収量：18.1mg
LC-MS分析：純度90％
MS（ESI+）：458（M+H） To a 0.1 M DMF solution (500 μl) of the compound of Reference Example 29, a 0.1 M DMF solution (500 μl) of 3- (4-aminobenzyl) imidazolidine-2,4-dione was added, and O- (7-aza Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium 0.15M DMF solution (500 μl) in hexafluorophosphate and N-ethyldiisopropylamine (25 μl, 150 μmol) In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The mixture was then concentrated to dryness, and the residue was dissolved in methanol (500 μl) and purified by preparative HPLC (trifluoroacetic acid system) to give the title compound.
Yield: 18.1mg
LC-MS analysis: 90% purity
MS (ESI +): 458 (M + H)
実施例１９７～実施例２７４
　実施例１９６と同様の方法により、参考例２９の化合物およびそれぞれに対応するアミンから表２－１～２－１７に示す化合物を得た。なおフリーアミノ体として単離した化合物については、10mM 炭酸アンモニウムバッファー系での分取精製を行った。 Example 197 to Example 274
The compounds shown in Tables 2-1 to 2-17 were obtained from the compound of Reference Example 29 and the corresponding amines by the same method as in Example 196. The compound isolated as a free amino compound was subjected to preparative purification using a 10 mM ammonium carbonate buffer system.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
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実施例２７５
N-[4-(3-エチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 275
Preparation of N- [4- (3-ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　実施例１９５と同様の方法により、参考例２９の化合物 (270 mg, 1.0 mmol) および1-(4-アミノフェニル)-3-エチルイミダゾリジン-2-オン(310 mg, 1.51 mmol) から題記化合物 (265 mg, 58%) を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42-3.55 (2H, m, J = 9.4, 6.7 Hz), 3.81 (2H, dd, J = 9.4, 6.7 Hz), 7.23-7.42 (4H, m), 7.47-7.62 (4H, m), 7.67-7.83 (3H, m), 7.98 (1H, s). The title compound from the compound of Reference Example 29 (270 mg, 1.0 mmol) and 1- (4-aminophenyl) -3-ethylimidazolidin-2-one (310 mg, 1.51 mmol) by a method similar to that of Example 195 (265 mg, 58%) was obtained as pale pink crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 3.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42-3.55 (2H, m , J = 9.4, 6.7 Hz), 3.81 (2H, dd, J = 9.4, 6.7 Hz), 7.23-7.42 (4H, m), 7.47-7.62 (4H, m), 7.67-7.83 (3H, m), 7.98 (1H, s).
実施例２７６
3-(6-{[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルの製造 Example 276
3- (6-{[4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] carbamoyl} -2-methyl-1H-benzoimidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate Preparation of benzyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　参考例７９の化合物 (2.4 g, 4.4 mmol) の酢酸(30 mL)溶液に鉄粉 (4.0 g, 70.4 mmol)を加え、120℃で5時間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、無水酢酸(414 μL, 4.4 mmol)を加え、さらに120℃で１.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 30/100～100/0)で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶した。得られた結晶(1.68 g, 3.1 mmol)およびジエチルアミン(418 μL, 4.0 mmol)から、実施例３８と同様にして、題記化合物(1.30 g, 52%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, t, J = 6.0 Hz), 1.63-1.79 (1H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.61 (3H, br s.), 3.06 (1H, br s.), 3.27 - 3.43 (5H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 4.05-4.22 (2H, m), 4.47 (1H, br s.), 5.12 (2H, s), 7.27-7.44 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.36 (1H, s). Iron powder (4.0 g, 70.4 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 79 (2.4 g, 4.4 mmol) in acetic acid (30 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 5 hours. Insoluble material was removed by filtration, acetic anhydride (414 μL, 4.4 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 120 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 30/100 to 100/0), and then recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. The title compound (1.30 g, 52%) was obtained as colorless crystals from the obtained crystals (1.68 g, 3.1 mmol) and diethylamine (418 μL, 4.0 mmol) in the same manner as in Example 38.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (6H, t, J = 6.0 Hz), 1.63-1.79 (1H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.00-2.12 (1H , m), 2.61 (3H, br s.), 3.06 (1H, br s.), 3.27-3.43 (5H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 4.05-4.22 (2H, m), 4.47 (1H, br s.), 5.12 (2H, s), 7.27-7.44 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.36 (1H, s).
実施例２７７
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド 塩酸塩の製造 Example 277
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　実施例２７７の化合物 (1.2 g, 2.1 mmol) のエタノール(40 mL)－THF (20 mL) 混合溶液に10%パラジウム/炭素 (120 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、さらに10%パラジウム/炭素 (120 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄することでN-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド(805 mg, 88%)を褐色粉末として得た。
　N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド(150 m g, 0.346 mmol)のエタノール溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液 (86 μL, 0.346 mmol)および酢酸エチルを加えることで生じた粉末をろ取して、題記化合物 (90 mg, 55%) を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, br s), 1.88-2.14 (3H, m), 2.58-2.72 (4H, m), 3.34 (7H, br s), 3.86 (1H, t, J = 11.8 Hz), 4.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, s), 9.30 (2H, br s), 10.69 (1H, s). To a mixed solution of the compound of Example 277 (1.2 g, 2.1 mmol) in ethanol (40 mL) -THF (20 mL) was added 10% palladium / carbon (120 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, 10% palladium / carbon (120 mg) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate / diisopropyl ether to give N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidine-3- Yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide (805 mg, 88%) was obtained as a brown powder.
N- [4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide (150 mg, 0.346 mmol) in ethanol solution with 4N hydrogen chloride-acetic acid The powder produced by adding ethyl solution (86 μL, 0.346 mmol) and ethyl acetate was collected by filtration to give the title compound (90 mg, 55%) as a light brown powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (6H, br s), 1.88-2.14 (3H, m), 2.58-2.72 (4H, m), 3.34 (7H, br s), 3.86 (1H, t, J = 11.8 Hz), 4.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H , d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, s), 9.30 (2H, br s), 10.69 (1H, s).
実施例２７８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 278
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- [1- (methylsulfonyl) piperidin-3-yl] -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　実施例２７７で得られたN-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (327 mg, 0.75 mmol) のアセトニトリル (20 mL)溶液に、トリエチルアミン (136 μL, 0.98 mmol)および塩化メタンスルホニル (75 μL, 0.98 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (27 mg, 7%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, t, J = 5.8 Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.91-2.99 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.24-3.41 (4H, m), 3.53 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.62-3.80 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.39 (1H, s). N- [4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-benzimidazol-6-carboxamide (327 mg, 0.75 mmol) acetonitrile obtained in Example 277 To the (20 mL) solution, triethylamine (136 μL, 0.98 mmol) and methanesulfonyl chloride (75 μL, 0.98 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (27 mg, 7%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (6H, t, J = 5.8 Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.66 ( 3H, s), 2.91-2.99 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.24-3.41 (4H, m), 3.53 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.62-3.80 (2H, m) , 4.50-4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 8.23 (1H, s), 10.39 (1H, s).
実施例２７９
1-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 279
Preparation of 1- (1-acetylpiperidin-3-yl) -N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　実施例２７７で得られたN-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-2-メチル-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (327 mg, 0.75 mmol) のアセトニトリル (20 mL)溶液に、トリエチルアミン (136 μL, 0.98 mmol)および塩化アセチル(69 μL, 0.98 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (148 mg, 41%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, t, J = 6.0 Hz), 2.08 (3H, d, J = 11.3 Hz), 2.42 (1H, m, J = 2.4 Hz), 2.64 (3H, d, J = 15.3 Hz), 2.70-2.79 (1H, m), 3.22-3.46 (8H, m), 3.91 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.34 (1H, br s), 4.51 (1H, m, J = 7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 10.36 (1H, d, J = 4.1 Hz). N- [4- (Diethylcarbamoyl) phenyl] -2-methyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-benzimidazol-6-carboxamide (327 mg, 0.75 mmol) acetonitrile obtained in Example 277 To the (20 mL) solution were added triethylamine (136 μL, 0.98 mmol) and acetyl chloride (69 μL, 0.98 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (148 mg, 41%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (6H, t, J = 6.0 Hz), 2.08 (3H, d, J = 11.3 Hz), 2.42 (1H, m, J = 2.4 Hz) , 2.64 (3H, d, J = 15.3 Hz), 2.70-2.79 (1H, m), 3.22-3.46 (8H, m), 3.91 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.34 (1H, br s ), 4.51 (1H, m, J = 7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 7.85 (2H , d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 10.36 (1H, d, J = 4.1 Hz).
実施例２８０
1-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 280
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- [4- (2-isopropyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　実施例１９３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (427 mg, 1.58 mmol) および参考例５６の化合物 (328 mg, 1.58 mmol) から、題記化合物 (383 mg, 53%) を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.69-3.82 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 7.28-7.46 (6H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.88 (1H, s). In the same manner as in Example 193, the title compound (383 mg, 53%) was obtained as pale pink crystals from the compound of Reference Example 29 (427 mg, 1.58 mmol) and the compound of Reference Example 56 (328 mg, 1.58 mmol). Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.69-3.82 (2H, m), 3.92 -4.06 (2H, m), 7.28-7.46 (6H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.88 (1H, s) .
実施例２８１
1-(4-フルオロフェニル)-N-(4-イソブチリルフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 281
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- (4-isobutyrylphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　実施例２８０の化合物 (440 mg, 0.958 mmol) および酢酸/水 (6 mL/1.5 mL) の混合物を80℃で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル ＝0/100～10/90) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (334 mg, 84%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.55 (3H, s), 3.49-3.65 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.69-7.87 (5H, m), 7.94-8.06 (3H, m). A mixture of the compound of Example 280 (440 mg, 0.958 mmol) and acetic acid / water (6 mL / 1.5 mL) was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0/100 to 10/90) and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (334 mg, 84%) as a pale purple Obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.55 (3H, s), 3.49-3.65 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.69 -7.87 (5H, m), 7.94-8.06 (3H, m).
実施例２８２
N-[4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 282
Preparation of N- [4- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　実施例１９５と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および参考例６５の化合物 (95 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (76 mg, 34%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.28-7.45 (4H, m), 7.69-7.77 (2H, m), 7.79-7.90 (3H, m), 8.04 (1H, br s.), 8.10-8.20 (2H, m). The title compound (76 mg, 34%) was obtained as pale-brown crystals from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and the compound of Reference Example 65 (95 mg, 0.5 mmol) by the same method as in Example 195. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.28-7.45 (4H, m ), 7.69-7.77 (2H, m), 7.79-7.90 (3H, m), 8.04 (1H, br s.), 8.10-8.20 (2H, m).
実施例２８３
1-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 283
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- [4- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　実施例１９５と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および参考例６６の化合物 (102 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (77 mg, 34%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.41 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.08-3.24 (1H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 7.71-7.79 (2H, m), 7.80-7.88 (3H, m), 8.04 (1H, br s.), 8.10-8.18 (2H, m). In the same manner as in Example 195, the title compound (77 mg, 34%) was obtained as pale-brown crystals from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and the compound of Reference Example 66 (102 mg, 0.5 mmol). It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.08-3.24 (1H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 7.71 -7.79 (2H, m), 7.80-7.88 (3H, m), 8.04 (1H, br s.), 8.10-8.18 (2H, m).
実施例２８４
N-{4-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 284
N- {4-[(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6- Carboxamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　実施例１９３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および参考例６７の化合物 (102 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (177 mg, 78%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.54 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, s), 7.28-7.43 (6H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.88 (1H, br s). The title compound (177 mg, 78%) was obtained as pale-purple crystals from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and the compound of Reference Example 67 (102 mg, 0.5 mmol) by the same method as in Example 193. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.54 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, s), 7.28-7.43 (6H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.88 (1H, br s).
実施例２８５
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 285
1- (4-Fluorophenyl) -N- {4-[(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6- Carboxamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　実施例１９３と同様の方法により、参考例２９の化合物 (135 mg, 0.5 mmol) および参考例６８の化合物 (109 mg, 0.5 mmol) から題記化合物 (168 mg, 72%) を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.54 (3H, s), 3.01-3.15 (1H, m), 4.19 (2H, s), 7.28-7.44 (6H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.86 (1H, br s). The title compound (168 mg, 72%) was obtained as pale-purple crystals from the compound of Reference Example 29 (135 mg, 0.5 mmol) and the compound of Reference Example 68 (109 mg, 0.5 mmol) by the same method as in Example 193. It was.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.54 (3H, s), 3.01-3.15 (1H, m), 4.19 (2H, s), 7.28-7.44 (6H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.86 (1H, br s).
実施例２８６
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(1Z)-N-メトキシ-2-メチルプロパンイミドイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 286
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(1Z) -N-methoxy-2-methylpropanimidyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　実施例２８１の化合物 (187 mg, 0.45 mmol)、メトキシアミン塩酸塩 (113 mg, 1.35 mmol)、酢酸ナトリウム (148 mg, 1.80 mmol) およびエタノール/水/THF (2.5 mL/2.5 mL/2.5 mL) の混合物を90℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；メタノール/酢酸エチル ＝0/100～10/90) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (127 mg, 64%, E/Z=1/1の幾何異性体混合物) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.75-2.89 (0.5H, m), 3.43-3.57 (0.5H, m), 3.81 (1.5H, s), 3.95 (1.5 H, s), 7.23-7.47 (6H, m), 7.59-7.76 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, br s). The compound of Example 281 (187 mg, 0.45 mmol), methoxyamine hydrochloride (113 mg, 1.35 mmol), sodium acetate (148 mg, 1.80 mmol) and ethanol / water / THF (2.5 mL / 2.5 mL / 2.5 mL) The mixture was stirred at 90 ° C. for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol / ethyl acetate = 0/100 to 10/90) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (127 mg, 64%, E / Z = 1/1 geometric isomer mixture) was obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.75-2.89 (0.5H, m), 3.43-3.57 (0.5H, m), 3.81 (1.5H, s), 3.95 (1.5 H, s), 7.23-7.47 (6H, m), 7.59-7.76 (4H, m), 7.81 (1H , d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, br s).
実施例２８７
N-[4-(ジエチルカルバモイル)-2-メチルフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 287
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) -2-methylphenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
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　実施例１１と同様にして、参考例２９の化合物 (348 mg, 1.29 mmol)および参考例８０の化合物 (242 mg, 1.17 mmol)から、題記化合物(292 mg, 54%)を淡赤色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.13 (6H, br s), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.14-3.49 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.65-7.83 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 9.91 (1H, s). In the same manner as in Example 11, the title compound (292 mg, 54%) was obtained as pale red crystals from the compound of Reference Example 29 (348 mg, 1.29 mmol) and the compound of Reference Example 80 (242 mg, 1.17 mmol). It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.13 (6H, br s), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.14-3.49 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.65-7.83 (4H, m), 7.92 ( 1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 9.91 (1H, s).
実施例２８８
N-[4-(ジエチルカルバモイル)-3-メチルフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 288
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) -3-methylphenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　実施例１１と同様にして、参考例２９の化合物 (348 mg, 1.29 mmol) および参考例８１の化合物 (242 mg, 1.17 mmol)から、題記化合物(310 mg, 58%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 3.42 (2H, br s), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.59-7.66 (2H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 10.21 (1H, s). In the same manner as in Example 11, the title compound (310 mg, 58%) was obtained as pale yellow crystals from the compound of Reference Example 29 (348 mg, 1.29 mmol) and the compound of Reference Example 81 (242 mg, 1.17 mmol). It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 3.42 (2H, br s), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.59-7.66 (2H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 10.21 (1H, s).
実施例２８９
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 289
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (4- {2-[(1-methylethyl) amino] -2-oxoethyl} phenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　実施例１と同様にして、実施例２４の化合物 (100 mg, 0.25 mmol) およびイソプロピルアミン(26 μL, 0.30 mmol)から、題記化合物(53mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66-7.77 (4H, m), 7.85-7.94 (2H, m), 10.15 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (53 mg, 48%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 24 (100 mg, 0.25 mmol) and isopropylamine (26 μL, 0.30 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66-7.77 (4H, m), 7.85-7.94 (2H , m), 10.15 (1H, s).
実施例２９０
N-{4-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 290
Preparation of N- {4- [2- (cyclopropylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　実施例１と同様にして、実施例２４の化合物 (100 mg, 0.25 mmol) およびシクロプロピルアミン(21 μL, 0.30 mmol)から、題記化合物(110mg, 99%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 0.34-0.46 (2H, m), 0.52-0.67 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.31 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.58-7.79 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.13-8.24 (1H, m), 10.20 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (110 mg, 99%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 24 (100 mg, 0.25 mmol) and cyclopropylamine (21 μL, 0.30 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.34-0.46 (2H, m), 0.52-0.67 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 5.3 Hz ), 3.31 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.58-7.79 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J = (8.4, 1.6 Hz), 8.13-8.24 (1H, m), 10.20 (1H, s).
実施例２９１
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(1-メチルエチル)カルバモイル]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 291
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(1-methylethyl) carbamoyl] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　実施例１と同様にして、実施例２３の化合物 (200 mg, 0.51 mmol) およびイソプロピルアミン (53μL, 0.61 mmol)から、題記化合物(132mg, 60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 3.98-4.17 (1H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.66-7.80 (4H, m), 7.83 (4H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.37 (1H, s).  In the same manner as in Example 1, the title compound (132 mg, 60%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 23 (200 mg, 0.51 mmol) and isopropylamine (53 μL, 0.61 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 3.98-4.17 (1H, m), 7.47-7.60 (2H, m ), 7.66-7.80 (4H, m), 7.83 (4H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.37 (1H, s) .
実施例２９２
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 292
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-methoxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　実施例２３の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)のDMF (20 mL)溶液に(2-メトキシエチル)メチルアミン (55 mg, 0.61 mmol)、WSCD (117 mg, 0.61 mmol)およびHOBt (94 mg, 0.61 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 50/50～100/0)で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(145mg, 62%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.24 (3H, br s), 3.49 (4H, br s), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.83 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.33 (1H, s). To a solution of the compound of Example 23 (200 mg, 0.51 mmol) in DMF (20 mL), (2-methoxyethyl) methylamine (55 mg, 0.61 mmol), WSCD (117 mg, 0.61 mmol) and HOBt (94 mg, 0.61 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 50/50 to 100/0) and recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (145 mg, 62%). Obtained as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.24 (3H, br s), 3.49 (4H, br s), 7.37 (2H, d , J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.83 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 10.33 (1H, s).
実施例２９３
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 293
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　実施例１と同様にして、実施例２３の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミン (55 mg, 0.61 mmol)から、題記化合物(132mg, 56%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.07-1.15 (6H, m), 2.47 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, br s), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.66-7.80 (4H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.14 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.38 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (132 mg, 56%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 23 (200 mg, 0.51 mmol) and 2-hydroxy-2-methylpropylamine (55 mg, 0.61 mmol). Got as.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.07-1.15 (6H, m), 2.47 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, br s) , 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.66-7.80 (4H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.14 (1H, t , J = 6.0 Hz), 10.38 (1H, s).
実施例２９４
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 294
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　実施例２３の化合物 (300 mg, 0.77 mmol) のDMF (15 mL)溶液に、2-アミノエタノール(56 μL, 0.92 mmol)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物(256 mg, 0.92 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (123 mg, 37%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 3.27-3.38 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.79 (4H, m), 7.79-7.88 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.33 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.37 (1H, s). To a solution of the compound of Example 23 (300 mg, 0.77 mmol) in DMF (15 mL), 2-aminoethanol (56 μL, 0.92 mmol) and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine- 2-yl) -4-methylmorpholinium chloride hydrate (256 mg, 0.92 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound (123 mg, 37%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 3.27-3.38 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.66-7.79 (4H, m), 7.79-7.88 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.33 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.37 (1H, s).
実施例２９５
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(4-{[(1-メチルエチル)カルバモイル]アミノ}フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 295
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (4-{[(1-methylethyl) carbamoyl] amino} phenyl) -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　実施例１８９と同様にして、実施例１８８の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) およびイソシアン酸イソプロピル (54 μL, 0.55 mmol)から、題記化合物(29 mg, 12%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.74 (1H, dq, J = 13.6, 6.7 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.59 (4H, m), 7.64-7.76 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 10.04 (1H, s). In the same manner as in Example 189, the title compound (29 mg, 12%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 188 (200 mg, 0.55 mmol) and isopropyl isocyanate (54 μL, 0.55 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.74 (1H, dq, J = 13.6, 6.7 Hz), 5.94 ( 1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.59 (4H, m), 7.64-7.76 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 10.04 (1H, s).
実施例２９６
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 296
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(2-methylpropanoyl) amino] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　実施例１８６の化合物 (200 mg, 0.55 mmol)およびトリエチルアミン(84 μL, 0.61 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、塩化イソブチリル (64 μL, 0.61 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物 (100 mg, 42%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.53-2.66 (1H, m), 7.43-7.80 (10H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.78 (1H, s), 10.13 (1H, s). Isobutyryl chloride (64 μL, 0.61 mmol) was added to a solution of the compound of Example 186 (200 mg, 0.55 mmol) and triethylamine (84 μL, 0.61 mmol) in acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound (100 mg, 42%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.53-2.66 (1H, m), 7.43-7.80 (10H, m ), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.78 (1H, s), 10.13 (1H, s).
実施例２９７
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 297
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(3-methoxypropanoyl) amino] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　実施例１と同様にして、参考例１８６の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) および3-メトキシプロピオン酸 (67 μL, 0.72 mmol)から、題記化合物(115mg, 47%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.54 (4H, d, J = 9.8 Hz), 7.60-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.90 (1H, s), 10.13 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (115 mg, 47%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 186 (200 mg, 0.55 mmol) and 3-methoxypropionic acid (67 μL, 0.72 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.54 (4H, d, J = 9.8 Hz), 7.60-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.90 (1H, s), 10.13 (1H, s).
実施例２９８
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)アミノ]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 298
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(3-hydroxy-3-methylbutanoyl) amino] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　実施例１８８の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) のDMF (10 mL)溶液に、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸 (84 mg, 0.72 mmol)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物(198 mg, 0.72 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (160 mg, 63%) を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.22 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.46 (3H, s), 4.74 (1H, s), 7.47-7.58 (4H, m), 7.59-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.79 (1H, s), 10.14 (1H, s). To a solution of the compound of Example 188 (200 mg, 0.55 mmol) in DMF (10 mL), 3-hydroxy-3-methylbutyric acid (84 mg, 0.72 mmol) and 4- (4,6-dimethoxy-1,3, 5-Triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride hydrate (198 mg, 0.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (160 mg, 63%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.46 (3H, s), 4.74 (1H, s), 7.47-7.58 (4H, m ), 7.59-7.77 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.79 (1H, s), 10.14 (1H, s).
実施例２９９
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 299
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.74 mmol) およびアニリン (74 μL, 0.81 mmol)から、題記化合物(140 mg, 55%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.66-7.77 (6H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 10.19 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (140 mg, 55%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.74 mmol) and aniline (74 μL, 0.81 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.66-7.77 (6H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 10.19 (1H, s).
実施例３００
N,1-ビス(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 300
Preparation of N, 1-bis (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　実施例１と同様にして、参考例２９の化合物 (200 mg, 0.74 mmol) および４－フルオロアニリン (77 μL, 0.81 mmol)から、題記化合物(115 mg, 43%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.63-7.82 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 10.24 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (115 mg, 43%) was obtained as colorless crystals from the compound of Reference Example 29 (200 mg, 0.74 mmol) and 4-fluoroaniline (77 μL, 0.81 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.63-7.82 ( 6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 10.24 (1H, s).
実施例３０１
N-{4-[(シクロヘキシルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 301
Preparation of N- {4-[(cyclohexylcarbamoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　実施例１８９と同様にして、実施例１８８の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) およびイソシアン酸シクロヘキシル (76 μL, 0.61 mmol)から、題記化合物(229 mg, 86%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.04-1.88 (10H, m), 2.46 (3H, s), 3.37-3.52 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.60 (4H, m), 7.64-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.04 (1H, s). In the same manner as in Example 189, the title compound (229 mg, 86%) was obtained as colorless crystals from the compound of Example 188 (200 mg, 0.55 mmol) and cyclohexyl isocyanate (76 μL, 0.61 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.88 (10H, m), 2.46 (3H, s), 3.37-3.52 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.7 Hz ), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.60 (4H, m), 7.64-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.04 (1H, s).
実施例３０２
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(ピペリジン-1-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 302
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(piperidin-1-ylcarbonyl) amino] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　実施例１８８の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) およびピリジン (0.139 mL, 1.0 mmol) のアセトニトリル(10 mL)－THF (5 mL) 混合溶液に、1-ピペリジンカルバモイルクロリド(76 μL, 0.61 mmol) を加えた後、室温で16時間撹拌した。さらに1-ピペリジンカルバモイルクロリド(76 μL, 0.61 mmol) を追加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 50/50～100/0) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (47 mg, 18%) を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.44-1.62 (6H, m), 2.47 (3H, s), 3.36-3.48 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.45-7.60 (4H, m), 7.64-7.79 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.38 (1H, s), 10.06 (1H, s). To a mixed solution of the compound of Example 188 (200 mg, 0.55 mmol) and pyridine (0.139 mL, 1.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) -THF (5 mL), 1-piperidinecarbamoyl chloride (76 μL, 0.61 mmol) was added. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Further, 1-piperidinecarbamoyl chloride (76 μL, 0.61 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 50/50 to 100/0) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (47 mg, 18%). Obtained as light brown crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.44-1.62 (6H, m), 2.47 (3H, s), 3.36-3.48 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz ), 7.45-7.60 (4H, m), 7.64-7.79 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.38 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例３０３
1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-{4-[(フェニルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 303
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- {4-[(phenylcarbamoyl) amino] phenyl} -1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　実施例１８９と同様にして、実施例１８８の化合物 (200 mg, 0.55 mmol) およびイソシアン酸フェニル (66 μL, 0.61 mmol)から、題記化合物(232 mg, 88%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 2.47 (3H, s), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.79 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 10.11 (1H, s). In the same manner as in Example 189, the title compound (232 mg, 88%) was obtained as pale-brown crystals from the compound of Example 188 (200 mg, 0.55 mmol) and phenyl isocyanate (66 μL, 0.61 mmol).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (3H, s), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.36-7.48 ( 3H, m), 7.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.79 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz ), 8.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 10.11 (1H, s).
実施例３０４
1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 304
Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-methoxy-2-methylpropyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　実施例１と同様にして、実施例２３の化合物 (200 mg, 0.51 mmol) および2-メトキシ-2-メチルプロピルアミン (63 mg, 0.61 mmol)から、題記化合物(94 mg, 39%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, s), 2.48 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.32 (2H, s, J = 6.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.79 (4H, m), 7.80-7.84 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.38 (1H, s). In the same manner as in Example 1, the title compound (94 mg, 39%) was colorless from the compound of Example 23 (200 mg, 0.51 mmol) and 2-methoxy-2-methylpropylamine (63 mg, 0.61 mmol). Obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (6H, s), 2.48 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.32 (2H, s, J = 6.2 Hz), 7.53 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.79 (4H, m), 7.80-7.84 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.38 (1H, s).
実施例３０５
N-[4-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-5-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 305
Preparation of N- [4- (diethylcarbamoyl) phenyl] -5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　参考例７１の化合物 (140 mg, 0.49 mmol)、4-アミノ-N,N-ジエチルベンズアミド(113 mg, 1.35 mmol)、HATU (277 mg, 0.73 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン(183 mg, 1.46 mmol) のDMF (5 mL)混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン ＝3/1) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、題記化合物 (120 mg, 53%) を白色針状晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.09 (6H, br s), 2.47 (3H, s), 3.10-3.50 (4H, br), 7.32 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 10.44 (1H, s). Of the compound of Reference Example 71 (140 mg, 0.49 mmol), 4-amino-N, N-diethylbenzamide (113 mg, 1.35 mmol), HATU (277 mg, 0.73 mmol) and diisopropylethylamine (183 mg, 1.46 mmol). The DMF (5 mL) mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 3/1) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (120 mg, 53%) as white needle crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (6H, br s), 2.47 (3H, s), 3.10-3.50 (4H, br), 7.32 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz ), 7.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 10.44 (1H , s).
実施例３０６
5-フルオロ-N,1-ビス(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドの製造 Example 306
Preparation of 5-fluoro-N, 1-bis (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　参考例７２の化合物 (230 mg, 0.64 mmol)および無水酢酸 (66 mg, 0.64 mmol) の酢酸 (10 mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン ＝ 1/1～3/1) で精製した後、エタノール-水から再結晶して、題記化合物 (45 mg, 18%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.46 (3H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.47-7.73 (7H, m), 10.32 (1H, s). A solution of the compound of Reference Example 72 (230 mg, 0.64 mmol) and acetic anhydride (66 mg, 0.64 mmol) in acetic acid (10 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate / hexane = 1 / 1-3 / 1) and recrystallized from ethanol-water to give the title compound (45 mg, 18%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (3H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.47-7.73 (7H , m), 10.32 (1H, s).
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース　　　 　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース 　　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　　　１ｍｇ
１カプセル 　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example 1
A medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 40 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 70mg
(3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) Magnesium stearate 1mg
1 capsule 120mg
After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ 　　　　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース 　　　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム 　　０．５ｍｇ
１錠 　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 2. Tablet (1) Compound obtained in Example 1 40 mg
(2) Lactose 58mg
(3) Corn starch 18mg
(4) Microcrystalline cellulose 3.5mg
(5) Magnesium stearate 0.5mg
1 tablet 120mg
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
製剤例２
　日局注射用蒸留水（５０ｍｌ）に実施例１で得られた化合物（５０ｍｇ）を溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。 Formulation Example 2
Dissolve the compound (50 mg) obtained in Example 1 in distilled water for injection (50 ml), and add distilled water for injection to make 100 ml. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 ml of this solution is taken, filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.
　以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。 The gene manipulation methods described below were in accordance with the method described in the book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring® Harbor Laboratory, 1989) or the method described in the protocol attached to the reagent.
試験例
（１）Gliレポータープラスミドの構築
　GliレポータープラスミドはpGL3（プロメガ）のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteおよびニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
　δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No.; X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’（配列番号：１）
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’（配列番号：２）
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA（クローンテック）を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
　8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻，3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列（GACCACCCA）を８個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCACACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’（配列番号：３）
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTGTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’（配列番号：４）
を95℃で2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行ない、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。 Test Example (1) Construction of Gli Reporter Plasmid A Gli reporter plasmid was constructed by inserting 8 × Gli-binding site and chicken δ-crystallin promoter into the luc + upstream part of pGL3 (Promega).
The δ-crystallin promoter is a synthetic DNA prepared by referring to the nucleotide sequence described in GenBank accession No .; X02187
5'-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3 '(SEQ ID NO: 1)
5'-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3 '(SEQ ID NO: 2)
Was used as a primer set, and cloned by a PCR method using chicken genomic DNA (Clontech) as a template. PCR reaction was performed using Pfu Turbo (Stratagene) according to the attached protocol. The obtained 108 bp fragment was digested with restriction enzymes BglII and HindIII and then inserted into the BglII-HindIII site of pGL3 to obtain a plasmid pGL3 / δ-cry promoter.
8 x Gli-binding site synthesizes a sequence containing 8 9-bp Gli binding consensus sequences (GACCACCCA) described in Yoon et al., J. Biol. Chem., 273, 3494-3501, 1998 Made with DNA. That is, two synthetic DNAs,
5'-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCACACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3 '(SEQ ID NO: 3)
5'-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTGTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3 '(SEQ ID NO: 4)
After heat treatment at 95 ° C. for 2 minutes, the sample was incubated at 37 ° C. for 1 hour for annealing, and the above two synthetic DNAs were converted into double-stranded DNA. The resulting double-stranded DNA is digested with restriction enzymes BglII and KpnI, and the resulting DNA fragment is inserted into the BglII-KpnI site of the pGL3 / δ-cry promoter, and the plasmid pGL3 / δ-cry promoter, 8 x Gli binding A site, the Gli reporter plasmid, was constructed.
（２）マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築
　Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh ｃDNAのクローニングを行った。
　マウスShh ｃDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank　accession No.; NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した
1st　PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’（配列番号：５）
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’（配列番号：６）、
また、2ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’（配列番号：７）
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’（配列番号：８）
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo（ストラタジーン）を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
　以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするｃDNA配列の3’-末端にストップコドン（TGA）を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’（配列番号：９）
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’（配列番号：１０）
を用いた。
　PCR反応は、Pfu Turbo（ストラタジーン）を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)（インビトロジェン）でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
　以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。 (2) Construction of mouse Shh-N end fragment expression plasmid As a material for constructing a Shh-N end fragment expression plasmid, mouse Shh cDNA was first cloned.
Mouse Shh cDNA was cloned by Nested PCR method using mouse fetal day 11 cDNA (Clontech) as a template. The primer sequence was prepared with reference to the base sequence described in GenBank accession No .; NM_009170
The primer set for the 1 st PCR,
5'-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3 '(SEQ ID NO: 5)
5'-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3 '(SEQ ID NO: 6),
Further, as a primer set for 2 nd PCR,
5'-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3 '(SEQ ID NO: 7)
5'-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3 '(SEQ ID NO: 8)
Were used respectively. PCR reaction was performed using Pfu Turbo (Stratagene) according to the attached protocol. The obtained PCR product was cloned with pcDNA3.1 (+) (Invitrogen), and the inserted nucleotide sequence was confirmed.
Using the mouse Shh cDNA sequence obtained as described above as a template, a partial cDNA sequence in which a stop codon (TGA) is added to the 3′-end of the cDNA sequence encoding the 1st to 198th amino acid sequences of mouse Shh Obtained by PCR. As a primer set,
5'-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3 '(SEQ ID NO: 9)
5'-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3 '(SEQ ID NO: 10)
Was used.
PCR reaction was performed using Pfu Turbo (Stratagene) according to the attached protocol. The obtained PCR product was cloned with pcDNA3.1 (+) (Invitrogen), and the inserted nucleotide sequence was confirmed.
As described above, a mouse Shh-N terminal fragment expression plasmid, pcDNA3.1 / mShh-N, was constructed.
（３）組換え型マウスShh-N末フラグメントの取得
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）を用いて、10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE６（ロシュ　アプライドサイエンス）を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、２% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地（インビトロジェン）に交換した。さらに48時間培養して、フィルターろ過（0.22μM）により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。 (3) Acquisition of recombinant mouse Shh-N end fragment Using D-MEM medium (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum, HEK293 cells grown in 10 cm dishes were treated with pcDNA3.1 / mShh-N. Introduced using FuGENE6 (Roche Applied Science). Thereafter, the cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. for 24 hours and replaced with D-MEM medium (Invitrogen) containing 2% fetal calf serum. The culture was further cultured for 48 hours, and a culture supernatant containing the recombinant mouse Shh-N end fragment was obtained by filter filtration (0.22 μM).
（４）Gli-1発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのNIH-3T3細胞への導入と発現細胞の取得
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と上記（１）で作製したGliレポータープラスミド（pGL3/δ-cry promoter，8 x Gli binding site ）を、FuGENE６（ロシュ　アプライドサイエンス）を用いて導入した。
　24時間培養後、細胞を回収しジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/ｍｌになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/ｍｌとなるように希釈して96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
　得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、上記（３）で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。 (4) Introduction of Gli-1 expression plasmid and reporter plasmid into NIH-3T3 cells and acquisition of expression cells NIH- grown in 10 cm dishes using D-MEM (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum The expression plasmid pcDNA3.1 and the Gli reporter plasmid (pGL3 / δ-cry promoter, 8 × Gli binding site) prepared in (1) above were introduced into 3T3 cells using FuGENE6 (Roche Applied Science).
After culturing for 24 hours, the cells are collected and suspended in D-MEM medium containing 10% fetal bovine serum to which Geneticin (Lifetech Oriental) is added to a final concentration of 500 μg / ml, so that it becomes 10 4 cells / ml. And then seeded in a 96-well plate and cultured in a 37 ° C. carbon dioxide incubator to obtain a geneticin resistant transformant.
After the obtained transformant was cultured in a 96-well plate, a strain in which luciferase expression was induced and NIH-3T3 / Gli reporter cells were selected by adding the mouse Shh-N end fragment obtained in (3) above.
（５）化合物の評価（in vitro）
　10% ウシ胎児血清を含むD-MEM（インビトロジェン）で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物（50μl）とマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清（2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地）（50μl）を添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo（プロメガ）を50μl添加して撹拌後、EnVision（パーキンエルマー）によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100とて阻害率を算出した。結果を以下の表３に示す。さらに化合物濃度と阻害率の値をPRISM3.00(グラフパッド社　ソフトウェア)を用いて解析することにより、化合物のIC50値（阻害率の最大値の50%を示す化合物濃度）を算出した。
　実施例１、３、４、６、７、８、９、１０、１４、１５、２６、２７、３３、３６、６３、６６、７１、８０および８１の化合物のIC50値は1μＭ以下であった。 (5) Evaluation of compounds (in vitro)
NIH-3T3 / Gli reporter cells cultured in D-MEM (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum were seeded at 1x10 4 cells / well in a 96-well white plate and overnight in a 37 ° C carbon dioxide incubator In culture. After removing the medium, add compound (50 μl) and mouse Shh-N-end fragment-expressing HEK293 culture supernatant (D-MEM medium containing 2% fetal calf serum) (50 μl), and add it in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. Incubate for hours. After adding 50 μl of Bright-Glo (Promega) and stirring, luciferase activity was measured by EnVision (Perkin Elmer). The inhibition rate was calculated by taking 100 as the control luciferase activity to which no compound was added. The results are shown in Table 3 below. Further, by analyzing the values of the compound concentration and the inhibition rate using PRISM3.00 (Graph Pad Software), the IC 50 value of the compound (the compound concentration showing 50% of the maximum value of the inhibition rate) was calculated.
The IC 50 values of the compounds of Examples 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15 , 26, 27, 33, 36, 63, 66, 71, 80 and 81 were 1 μM or less. It was.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
（６）化合物の評価（in vivo）
　In vivoにおける試験化合物の阻害活性は、癌細胞より発現されたsonic hedgehogにより活性化されている腫瘍間質組織由来Gli-1遺伝子の発現低下により測定した。
　ヒト膵癌臨床腫瘍株PAN-12細胞をヌードマウス（チャールズリバー）皮下に移植して作製したxenograftモデルに対し、試験化合物を100 mg/kgの用量で、0時間と8時間の2回に分けて経口投与した。最初の投与から24時間後に腫瘍を摘出しRNA later（QIAGEN）に浸漬し、腫瘍を破砕後、RNeasy mini kit（QIAGEN）を用いてtotal RNAを抽出した。このtotal RNAよりMultiScribe Reverse Trancriptase（アプライドバイオシステムズ）を用いて逆転写反応を行い1st strand cDNAを得た。
　腫瘍内間質組織由来のマウスGli-1の定量はTaqMan real-time PCR法による定量的PCRでABI7700（アプライドバイオシステムズ）を用いて定量した。それぞれ定量されたマウスGli-1の値は内在性コントロールであるマウスGAPDHの発現量との比で算出した。マウスGli-1ならびにマウスGAPDHを検出するプライマーおよびプローブセットは、いずれもアプライドバイオシステムから購入した（マウスGli-1; Mm00494645_m1、マウスGAPDH; 4352339E）。
　結果を以下の表４に示す。 (6) Evaluation of compounds (in vivo)
In vivo inhibitory activity of the test compound was measured by a decrease in the expression of Gli-1 gene derived from tumor stromal tissue activated by sonic hedgehog expressed from cancer cells.
The xenograft model produced by transplanting human pancreatic cancer clinical tumor line PAN-12 cells subcutaneously into nude mice (Charles River), test compound at a dose of 100 mg / kg, divided into 0 and 8 hours Orally administered. 24 hours after the first administration, the tumor was removed and immersed in RNA later (QIAGEN). After crushing the tumor, total RNA was extracted using RNeasy mini kit (QIAGEN). From this total RNA, reverse transcription reaction was performed using MultiScribe Reverse Trancriptase (Applied Biosystems) to obtain 1st strand cDNA.
Quantification of mouse Gli-1 derived from intrastromal stromal tissue was quantified using ABI7700 (Applied Biosystems) by quantitative PCR using TaqMan real-time PCR. The amount of mouse Gli-1 quantified was calculated by the ratio to the expression level of mouse GAPDH, which is an endogenous control. Primers and probe sets for detecting mouse Gli-1 and mouse GAPDH were all purchased from Applied Biosystems (mouse Gli-1; Mm00494645_m1, mouse GAPDH; 4352339E).
The results are shown in Table 4 below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
　本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れたＳｍｏ阻害作用を示すので、Ｓｍｏと関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。 Since the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof exhibits an excellent Smo inhibitory action, it can provide a clinically useful prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with Smo (for example, cancer and the like). In addition, the compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof is useful as a pharmaceutical because it is excellent in drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other pharmaceuticals, safety and stability. .
　本出願は、日本で出願された特願２００８－０８４５７４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2008-084574 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (17)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    ＸおよびＹは、一方が炭素原子であり、他方が窒素原子；
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
    Ｒ２は、置換基を有していてもよい環状基；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
    Ｒ４は、置換基を有していてもよい環状基；
    Ｒ５は、水素原子、または、置換基を有していてもよい炭化水素基；あるいは、
    Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい；
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；
    Ｒ７は、水素原子、炭素原子を介して結合する基、酸素原子を介して結合する基、窒素原子を介して結合する基または硫黄原子を介して結合する基；および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    は単結合または二重結合；
    但し、下記化合物を除く
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    〕で表される化合物またはその塩。     formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [Where,
    One of X and Y is a carbon atom and the other is a nitrogen atom;
    R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
    R 2 represents a cyclic group which may have a substituent;
    R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
    R 4 represents an optionally substituted cyclic group;
    R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group;
    R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted ring;
    R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom;
    R 7 is a hydrogen atom, a group bonded through a carbon atom, a group bonded through an oxygen atom, a group bonded through a nitrogen atom, or a group bonded through a sulfur atom; and
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Is a single bond or a double bond;
    However, the following compounds are excluded
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルである、請求項１記載の化合物。 R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, substituent a C 1-6 alkylthio optionally having or, The compound according to claim 1, which is C 1-6 alkyl-carbonyl which may have a substituent.
  3. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項２記載の化合物。 The compound according to claim 2, wherein R 1 is C 1-6 alkyl.
  4. 　Ｒ２が、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。 R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered The compound according to claim 1, which is a non-aromatic heterocyclic group.
  5. 　Ｒ４が、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、かつ
    Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１記載の化合物。     R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group. The compound according to claim 1, wherein the compound is a good heterocyclic group, and R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  6. 　式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す〕である、請求項１記載の化合物。     Formula (I) is represented by the following formula (Ia)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    The compound according to claim 1, wherein each symbol is as defined in claim 1.
  7. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ２が、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、または置換基を有していてもよい３ないし６員の非芳香族複素環基であり；
    Ｒ３が、水素原子であり；
    Ｒ４が、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合したＣ３－８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基であり；
    Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
    Ｒ７が、水素原子である、請求項６記載の化合物。     R 1 is C 1-6 alkyl;
    R 2 is optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 3 to 6 membered A non-aromatic heterocyclic group;
    R 3 is a hydrogen atom;
    R 4 may have an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group condensed with an optionally substituted benzene ring, or an optionally substituted group. A good heterocyclic group;
    R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
    The compound according to claim 6 , wherein R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom; and R 7 is a hydrogen atom.
  8. 　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩。 N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof.
  9. 　N-{4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩。 N- {4- [2- (diethylamino) -2-oxoethyl] phenyl} -2-methyl-1-phenyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof.
  10. 　N-{4-[(ジエチルカルバモイル)アミノ]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩。 N- {4-[(diethylcarbamoyl) amino] phenyl} -1- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof.
  11. 　1-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドまたはその塩。 1- (4-fluorophenyl) -N- {4-[(2-methoxyethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide or a salt thereof.
  12. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。 A prodrug of the compound according to claim 1.
  13. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a prodrug thereof.
  14. 　Ｓｍｏ阻害剤である、請求項１３記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a Smo inhibitor.
  15. 　癌の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a preventive or therapeutic agent for cancer.
  16. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。 A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a prodrug thereof to the mammal.
  17. 　癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。 Use of the compound according to claim 1 or a prodrug thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013538209A (en) * 2010-08-25 2013-10-10 ネオファーム カンパニー， リミテッド Novel heterocyclic compound and composition for treating inflammatory disease using the same
WO2018057805A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10214519B2 (en) 2016-09-23 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10227350B2 (en) 2016-09-23 2019-03-12 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN116041366A (en) * 2022-03-16 2023-05-02 成都大学 Chiral 3-spiro-oxindole benzothiophene sulfone derivative, preparation method and application thereof
WO2023236820A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 沈阳药科大学 Aromatic six-membered ring-fused imidazole derivative, and preparation method therefor and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099811A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
WO2007086080A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited NOVEL IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099811A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
WO2007086080A2 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited NOVEL IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN JAMES K. ET AL.: "Small molecule modulation of Smoothened activity", PNAS, vol. 99, no. 22, 2002, pages 14071 - 14076 *
WILLIAMS JULIET A. ET AL.: "Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: Effects on basal cell carcinoma-like lesions", PNAS, vol. 100, no. 8, 2003, pages 4616 - 4621 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013538209A (en) * 2010-08-25 2013-10-10 ネオファーム カンパニー， リミテッド Novel heterocyclic compound and composition for treating inflammatory disease using the same
WO2018057805A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10214519B2 (en) 2016-09-23 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10227350B2 (en) 2016-09-23 2019-03-12 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10479770B2 (en) 2016-09-23 2019-11-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN116041366A (en) * 2022-03-16 2023-05-02 成都大学 Chiral 3-spiro-oxindole benzothiophene sulfone derivative, preparation method and application thereof
CN116041366B (en) * 2022-03-16 2023-12-22 成都大学 Chiral 3-spiro-oxindole benzothiophene sulfone derivative, preparation method and application thereof
WO2023236820A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 沈阳药科大学 Aromatic six-membered ring-fused imidazole derivative, and preparation method therefor and use thereof

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