【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害剤として有用な複素環化合物およびそれを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジンと呼ばれ、乳癌等のヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている（非特許文献１）。上皮細胞増殖因子ＥＧＦの受容体とホモロジーを有するＨＥＲ２（Ｈｕｍａｎ ＥＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）遺伝子は膜貫通型の受容体糖タンパク質の遺伝子で、この受容体はチロシンキナーゼ活性を有する（非特許文献２）。ＨＥＲ２はヒト乳癌や卵巣癌で認められ（非特許文献３）、さらに前立腺癌（非特許文献４）や胃癌（非特許文献５）でも認められている。さらにＨＥＲ２チロシンキナーゼの基質は膵癌の９０％で認められている。ＨＥＲ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスは成長すると乳癌を発生する（非特許文献６）。
ＨＥＲ２に対する抗体が癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖を抑制することが示され（非特許文献７）、さらにＨＥＲ２に対するヒト型モノクローナル抗体が乳癌患者に対する臨床試験で有望な成績を示した（非特許文献８）。
これら抗体は増殖因子がＨＥＲ２受容体に結合することを妨害しチロシンキナーゼが活性化されることを阻害する。その結果、乳癌患者の癌進行を抑制することが示されたので、ＨＥＲ２のチロシンキナーゼを直接的に阻害する薬剤が、乳癌治療薬として有効な可能性が示された（非特許文献９）。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特許文献１に一般式
【化７】
〔式中、Ｒｘは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）− または −ＣＨ（ＯＨ）− を示し、ＹｘはＣＨまたはＮを示し、ｍｘは０〜１０の整数を示し、ｎｘは１〜５の整数を示し、環式基
【化８】
は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Ａｘはさらに置換されていてもよい〕で表される複素環化合物またはその塩が記載されている。
また、特許文献２に一般式
【化９】
〔式中、ｍｙは１または２、Ｒ１ ｙはハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル基、Ｒ２ｙおよびＲ３ｙの一方は水素原子、他方は式
【化１０】
（式中、ｎｙは３または４、Ｒ４ｙは１ないし２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
さらに、特許文献３に一般式
【化１１】
〔式中、ｍｚは１ないし３の整数を、ｎｚは１または２を、Ｒ１ ｚはハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル基を、Ｒ２ ｚおよびＲ３ ｚは同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ４ ｚは式
【化１２】
（式中、ｐｚは２ないし５の整数を、Ｒ５ ｚは置換基として、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノスルホニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基またはアシルアミノ基を有するＣ１−４アルキル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】
アーロンソンら、サイエンス ２５４巻１１４６−１１５３ページ、１９９１年
【非特許文献２】
秋山ら、サイエンス ２３２巻１６４４−１６４６ページ、１９８６年
【非特許文献３】
スラモンら、サイエンス ２４４巻７０７−７１２ページ、１９８９年
【非特許文献４】
リーンら、プロシーデイング オブ アメリカン アソシエーションフォー キャンサー リサーチ ３７巻２４３ページ、１９９６年
【非特許文献５】
ヨネムラら、キャンサー リサーチ ５１巻１０３４ページ、１９９１年
【非特許文献６】
ガイら、プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８９巻１０５７８−１０５８２ページ、１９９２年
【非特許文献７】
マッケンジーら、オンコジン ４巻５４３−５４８ページ、１９８９年
【非特許文献８】
バセルガら、ジャーナル オブ クリニカル オンコロジー １４巻７３７−７４４ページ、１９９６年
【非特許文献９】
ヘイズ、ジャーナル オブ クリニカル オンコロジー １４巻６９７−６９９ページ、１９９６年
【特許文献１】
国際公開第９８／００３６４８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０１／０７７１０７号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０３／０３１４４２号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、チロシンキナーゼ阻害作用を有する複素環化合物について種々検討を加えた結果、一般式
【化１３】
〔式中、環Ａ１および環Ａ２は独立して置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｂ１および環Ｂ２は独立して置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を、Ｘ１およびＸ２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｙ１およびＹ２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｚ１およびＺ２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１４】
（Ｔ１およびＴ２は独立して置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。ただし、１）Ｚ１およびＺ２が単結合であり、Ｗがピペラジン環基またはホモピぺラジン環基であり、その環中の窒素原子が直接Ｙ１およびＹ２と結合している場合、Ｘ１およびＸ２が単結合であり、Ｙ１およびＹ２がＣ１−３アルキレン基であり、環Ａ１および環Ａ２が１，２，３−トリメトキシベンゼン環であり、環Ｂ１および環Ｂ２がｉ）メチル基で置換されていてもよいチアゾール環、ｉｉ）メチル基、ベンジル基もしくはピリジル基で置換されていてもよいピラゾール環、ｉｉｉ）オキサゾール環、ｉｖ）イミダゾール環またはｖ）チオフェン環である化合物、および２）環Ａ１および環Ａ２がクロロベンゼン環であり、環Ｂ１および環Ｂ２がチアゾール環であり、Ｘ１およびＸ２が単結合であり、Ｙ１およびＹ２がエチレン基であり、Ｚ１およびＺ２がイミノ基であり、Ｗがカルボニル基である化合物を除く。〕で表される化合物またはその塩を初めて合成し、かつこの化合物またはその塩が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れたチロシンキナーゼの阻害作用を有することを見いだし、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、
［１］一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下単に化合物（Ｉ）ということもある］；
［２］環Ａ１および環Ａ２が独立して置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［３］環Ａ１および環Ａ２が独立して置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［４］環Ａ１および環Ａ２が独立して置換されていてもよいベンゼン環である前記［１］記載の化合物；
［５］環Ｂ１および環Ｂ２が独立して置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［６］環Ｂ１および環Ｂ２が独立して置換されていてもよいオキサゾール環または置換されていてもよいチアゾール環である前記［１］記載の化合物；
［７］一般式
【化１５】
〔式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ３ａおよびＲ４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｘ１およびＸ２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ１およびＱ２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ１およびＹ２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｚ１およびＺ２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１６】
（Ｔ１およびＴ２は独立して置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される前記［１］記載の化合物；
［８］一般式
【化１７】
〔式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ３ａおよびＲ４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｘ１およびＸ２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ１およびＱ２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ１およびＹ２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｚ１およびＺ２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１８】
（Ｔ１およびＴ２は独立して置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される前記［１］記載の化合物；
［９］Ｗが置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基または置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１０］Ｑ１およびＱ２が酸素原子である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１１］Ｘ１およびＸ２が独立してエチレン基またはビニレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１２］Ｘ１およびＸ２がビニレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１３］Ｙ１およびＹ２が独立して単結合またはメチレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１４］Ｒ１ａおよびＲ２ａが独立してトリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立して水素原子、トリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１５］２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）エトキシ）メチル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノール、１，３−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ブタンジオール、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、１−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル）−４−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピペリジン、４−（（（１−オキシド−３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−３−チエタニル）メトキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノン オキシム、１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、２，２−ビス（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１，３−プロパンジオール、Ｎ−（５−（アセチル（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アセタミド、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール、４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリル、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジン、２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートまたはその塩である前記［１］の化合物；
［１６］前記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１７］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１８］チロシンキナーゼ阻害剤である前記［１７］記載の医薬；
［１９］癌の予防・治療剤である前記［１７］記載の医薬；
［２０］癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である前記［１９］記載の医薬；
［２１］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするチロシンキナーゼ阻害方法；
［２２］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［２３］チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；および
［２４］癌の予防・治療剤を製造するための前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【０００７】
さらに本発明は、
［２５］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグと他の抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
［２６］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグとホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
［２７］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［２６］記載の医薬；
［２８］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［２７］記載の医薬；
［２９］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［２８］記載の医薬；
［３０］（１）前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３１］非薬剤療法が手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法である前記［３０］記載の方法；
［３２］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３３］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３４］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［３３］記載の方法；
［３５］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［３４］記載の方法；
［３６］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［３５］記載の方法；
［３７］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３８］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３９］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４０］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４１］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［４０］記載の方法；
［４２］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４１］記載の方法；
［４３］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［４２］記載の方法；
［４４］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４５］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４６］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［４５］記載の方法；
［４７］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４６］記載の方法；および
［４８］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［４７］記載の方法等に関する。
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」における「芳香族炭化水素環」とは単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素環等であり、好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素環が用いられる。具体的には例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アントラセン、アズレン、フェナントレン、フェナレン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、ビフェニレン、ヘプタレン、ベンゾシクロヘプテン、アセナフチレン等のＣ６−１４芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等が、さらに好ましくはベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が、さらにより好ましくはベンゼン等が用いられる。
【０００９】
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」における「単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」として具体的に例示すれば、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ベンゾシクロヘプテン等の炭素数６ないし１２の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が、さらに好ましくはベンゼン等が用いられる。
【００１０】
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環」における「単環式芳香族炭化水素環」として具体的に例示すれば、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン炭素数６ないし９の単環式芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン等が用いられる。
【００１１】
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」とは、環系を構成する原子（環原子）として炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含むものを用いることができる。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばインドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、４Ｈ−クロメン、４Ｈ−チアクロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾジオキシン、１，４−ベンゾジオキサン、プリン、プテリジン、キサンテン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、キサンチン、フェノキサジン、フェノキサチン、フェノチアジン、フェナジン、フェナントリジン、１，１０−フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、６，７−ベンゾイソキノリン等の８ないし１４員の縮合多環式芳香族複素環等を用いることができる。好ましくは５ないし６員の単環式芳香族複素環であり、より好ましくはオキサゾールまたはチアゾールなどである。
【００１２】
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環」における「単環式もしくは二環式の芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばインドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、４Ｈ−クロメン、４Ｈ−チアクロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾジオキシン、１，４−ベンゾジオキサン、プリン、プテリジン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の８ないし１０員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。
【００１３】
環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい単環式芳香族複素環」における「単環式芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環等を用いることができる。
【００１４】
環Ｂ１および環Ｂ２で示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」における「含窒素芳香族複素環」とは、環系を構成する原子（環原子）として少なくとも１つの窒素原子を含む環をいう。さらに炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいても良い。
「含窒素芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式含窒素芳香族複素環、および例えばインドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェナントリジン、１，１０−フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、ベンゾイソキノリン等の８ないし１４員の縮合多環式含窒素芳香族複素環等を用いることができる。
【００１５】
環Ｂ１および環Ｂ２で示される「置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」における「単環式含窒素芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式含窒素芳香族複素環等を用いることができる。
【００１６】
Ｘ１およびＸ２は独立して「単結合、エチレン基またはビニレン基」を示す。
Ｙ１およびＹ２は独立して「単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」を示す。
Ｙ１およびＹ２で示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」として具体的に例示すれば、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基等を用いることができる。
Ｚ１およびＺ２は独立して「単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基」を示す。
Ｗは置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１９】
（Ｔ１およびＴ２は独立して置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。
Ｕは「酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基」を示す。
Ｕ、Ｚ１およびＺ２で示される「置換されていてもよい窒素原子」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。
Ｕ、Ｚ１およびＺ２で示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、例えばチオ基、スルフィニル基、スルホニル基等を用いることができる。
Ｚ１およびＺ２で示される「置換されていてもよいアミド結合」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。
Ｕで示される「置換されていてもよいオキシイミノ基」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様なものを用いることができる。また、「置換されていてもよいオキシイミノ基」が置換基を有しない場合はヒドロキシイミノ基を示す。
【００１７】
Ｗ、Ｔ１およびＴ２で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基」における「Ｃ１−１０アルキレン基」とは、直鎖または分枝を有する炭素数１ないし１０のアルキレン基であり、具体的に例示すれば、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、イソプロピルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、エチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基、３−エチルテトラメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン基、１，１，２−トリメチルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペンタメチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、１−エチル−２−メチルテトラメチレン基、１−エチル−２−メチルペンタメチレン基、２−エチルヘキサメチレン基、３−プロピルヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、１，１−ジメチルヘプタメチレン基、１，３−ジメチルヘプタメチレン基、２，３−ジメチルヘプタメチレン基、１−メチルヘプタメチレン基、１−エチル−２−メチルヘプタメチレン基、１，１，２−トリメチルヘプタメチレン基、２，２，５−トリメチルヘプタメチレン基、４−イソプロピルヘプタメチレン基、オクタメチレン基、１，２−ジメチルオクタメチレン基、１，３−ジメチルオクタメチレン基、２，４−ジメチルオクタメチレン基、２−エチルオクタメチレン基、３−エチルオクタメチレン基、４−オクタメチレン基、ノナメチレン基、１−メチルノナメチレン基、２−メチルノナメチレン基、３−メチルノナメチレン基、４−メチルノナメチレン基、デカメチレン基等を用いることができる。
Ｗとしてより好ましくは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、２−エチルトリメチレン基、２−イソプロピルトリメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、１−エチルテトラメチレン基、２−エチルテトラメチレン基などのＣ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基などのＣ１−４アルキレン基である。
【００１８】
ＷおよびＵで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」における「非芳香族炭化水素環基」とは単環式もしくは縮合多環式非芳香族炭化水素環等の炭素原子から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、好ましくはＣ３−１４非芳香族炭化水素環基が用いられる。具体的には例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘサジエン、シクロヘプタン、１，４−シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカンなどの環から２つの水素原子を取り除くことによって誘導される２価の基である。前記環中の炭素原子より除かれる２つの水素原子は、異なる炭素原子から１つづつ除かれてもよく、同一の炭素原子上から２つ除かれたもの（シクロアルキレン基等）であってもよい。例えば、シクロプロパン環中の異なる炭素原子から水素原子を１つづつ除いた場合は、１，２−シクロプロピレン基を生じ、シクロプロパン環中の同一の炭素原子上から水素原子を２つ除いた場合は、１，１−シクロプロピレン基（シクロプロピリデン基）を生じ、これらも総て本発明に含まれる。
【００１９】
ＷおよびＵで示される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における「非芳香族複素環基」とは、環系を構成する原子（環原子）として、炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む飽和または不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、好ましくは単環または二環性の３ないし１４員非芳香族複素環基が用いられる。
「非芳香族複素環基」として具体的に例示すると、例えばオキシラン、オキシレン、アゼチジン、アゼチン、オキセタン、オキセテン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン（オキソラン）、テトラヒドロチオフェン、チオラン、チオレン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、ジオキサン、ホモピペラジン、ジオキセパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサチオレン、１，４−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−チアザン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、６Ｈ−１，２，５−オキサジアジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基などを用いることができる。また、前記の「非芳香族炭化水素環基」と同様に、２つの水素原子は同一の原子上から除かれてもよく、異なる２つの原子上から除かれても良い。さらに、これらの非芳香族複素環基が、前記の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環と縮環して二環性の１４員までの非芳香族複素環基を形成していても良い。例えば、そのような基としては、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから２つの水素原子を除いて生ずる２価の基等が例示される。より好ましくはピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン（オキソラン）、テトラヒドロチオフェン、チオラン、チオレン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、ジオキサン、ホモピペラジン、ジオキセパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサチオレン、１，４−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−チアザン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、６Ｈ−１，２，５−オキサジアジン等の５もしくは６員の非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、さらに好ましくはピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、ホモピペラジン、１，４−チアザン等の５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
【００２０】
Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立して「シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基」を示す。
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して「水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基」を示す。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを用いることができる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基」とは、炭素数１ないし４の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、ハロゲン原子が０ないし４個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を用いることができる。
Ｒ３ａおよびＲ４ａは独立して「水素原子または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」を示す。
Ｒ３ａおよびＲ４ａで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」における「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖または分枝状の炭素数１ないし４のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を用いることができる。
Ｑ１およびＱ２は独立して「酸素原子または硫黄原子」を示す。
【００２１】
ここで環Ａ１および環Ａ２で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基；環Ｂ１および環Ｂ２で示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよいオキサゾール環」の置換基、「置換されていてもよいチアゾール環」の置換基；Ｗで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の置換基、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基、「置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基」の置換基；Ｕで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の置換基、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、それぞれ同一又は異なって、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく特に制限はないが、例えば（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいアルケニル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキニル基、（ｉｖ）置換されていてもよいアリール基、（ｖ）置換されていてもよいアラルキル基、（ｖｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｖｉｉ）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（ｖｉｉｉ）置換されていてもよい複素環基、（ｉｘ）置換されていてもよいアミノ基、（ｘ）置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｌ’）＝Ｎ−Ｌ〔式中、ＬおよびＬ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｌは好ましくは水素原子を示す）で表される基等）、（ｘｉ）置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＥ’Ｅ’’）＝Ｎ−Ｅ〔式中、Ｅ，Ｅ’およびＥ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｅは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基等）、（ｘｉｉ）置換されていてもよい水酸基、（ｘｉｉｉ）置換されていてもよいチオール基、（ｘｉｖ）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、（ｘｖ）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｘｖｉ）置換されていてもよいチオカルバモイル基、（ｘｖｉｉ）置換されていてもよいスルファモイル基、（ｘｖｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、（ｘｉｘ）シアノ基、（ｘｘ）イソシアノ基、（ｘｘｉ）シアネート基、（ｘｘｉｉ）イソシアネート基、（ｘｘｉｉｉ）チオシアネート基、（ｘｘｉｖ）イソチオシアネート基、（ｘｘｖ）ニトロ基、（ｘｘｖｉ）ニトロソ基、（ｘｘｖｉｉ）スルホン酸由来のアシル基、（ｘｘｖｉｉｉ）カルボン酸由来のアシル基、（ｘｘｉｘ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、（ｘｘｘ）オキソ基、（ｘｘｘｉ）チオキソ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
【００２２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル等）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【００２３】
前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００２４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２５】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２６】
前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２７】
前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２８】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２９】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３− ７シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３０】
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の８ないし４員の縮合多環式芳香族複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基）、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル等を用いることができる。
【００３１】
ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５ないし６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００３２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等）等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【００３３】
また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ等を用いることができる。
【００３４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３５】
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００３６】
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ６−１ ４アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１ ４アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８ −１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３７】
ここで「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３− ７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。
【００３８】
前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
【００３９】
前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。
【００４０】
前記置換基としての「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。
【００４１】
前記置換基としての「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」として具体的に例示すれば、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、メチルエチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができる。
【００４２】
また、Ｙ１およびＹ２で示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」の置換基；Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基」の置換基；Ｔ１およびＴ２で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基」の置換基；Ｒ３ａおよびＲ４ａで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の置換基としては、それぞれ同一又は異なって、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく特に制限はないが、例えば前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００４３】
本願において好ましい化合物は具体的には以下のとおりである。
一般式
【化２０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが好ましく、より好ましくは一般式
【化２１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは一般式
【化２２】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである。
【００４４】
前記式中、環Ａ１および環Ａ２で示される置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環としては好ましくは単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環または単環式もしくは二環式の置換されていてもよい芳香族複素環であり、より好ましくは置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式芳香族複素環であり、さらに好ましくは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチオフェン環を用いることができる。
環Ａ１および環Ａ２の置換基としては、ハロゲン原子およびハロゲン化アルキル基、シアノ基が好ましく、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基である。
環Ｂ１および環Ｂ２で示される置換されていてもよい含窒素芳香族複素環としては置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環が好ましく、より好ましくは置換されていてもよいオキサゾール環または置換されていてもよいチアゾール環を用いることができる。
環Ｂ１および環Ｂ２の置換基としては、無置換であるか、または、ハロゲン原子もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基などを用いることができる。
Ｘ１およびＸ２は単結合、エチレン基またはビニレン基が好ましく、より好ましくはエチレン基またはビニレン基であり、さらに好ましくはビニレン基である。
Ｘ１およびＸ２の一方が単結合でない化合物、Ｘ１およびＸ２の双方が単結合でない化合物も好ましい。
Ｙ１およびＹ２は単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基が好ましく、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。
Ｚ１およびＺ２は単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基が好ましく、より好ましくは単結合または酸素原子である。
【００４５】
Ｗは置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化２３】
（式中の記号は前記定義と同意義を示す。）で表される二価の基が好ましい。
Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基」としては、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である。
「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」としては、より好ましくは「置換されていてもよいＣ５−６含窒素非芳香族炭化水素環基であり、具体的には、例えば置換されていてもよいシクロペンタン環、置換されていてもよいシクロヘキサン環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」としては、より好ましくは「置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基であり、具体的には、例えば置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいピペラジン環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
ここで「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としてはオキソ基などが好ましい。
Ｔ１およびＴ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基である。
Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基である。
Ｒ１ａおよびＲ２ａとしてはシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基が好ましく、より好ましくはシアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、さらに好ましくはシアノ基、フッ素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基である、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃとしては、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、さらにより好ましくは水素原子、シアノ基、フッ素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基である。
Ｒ３ａおよびＲ４ａとしては水素原子または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｑ１およびＱ２は独立して酸素原子または硫黄原子が好ましく、より好ましくは酸素原子である。
【００４６】
化合物（Ｉ）の具体例としては、たとえば
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）エトキシ）メチル）−１，３−オキサゾール；
１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノール；
１，３−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−プロパノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ブタンジオール；
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール；
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール；
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール；
１−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル）−４−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピペリジン；
４−（（（１−オキシド−３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−３−チエタニル）メトキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール；
１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノン オキシム；
【００４７】
１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン；
２，２−ビス（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１，３−プロパンジオール；
Ｎ−（５−（アセチル（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アセタミド；
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール；
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール；
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリル；
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジン；
２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートまたはこれらの塩等が好ましい。
【００４８】
本発明化合物である一般式
【化２４】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、Ｘ１が単結合を示す場合、当該一般式（Ｉ）は、次の一般式
【化２５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを表す。Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２が単結合を表す場合も同様に考えることができる。
【００４９】
また、Ｗが式
【化２６】
（式中の記号は前記定義と同意義を示す。）で表される二価の基を示す場合、一般式（Ｉ）は、次の一般式
【化２７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを表す。
【００５０】
本発明化合物である一般式
【化２８】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、１）Ｚ１およびＺ２が単結合であり、Ｗがピペラジン環基またはホモピぺラジン環基であり、その環中の窒素原子が直接Ｙ１およびＹ２と結合している場合、Ｘ１およびＸ２が単結合であり、Ｙ１およびＹ２がＣ１−３アルキレン基であり、環Ａ１および環Ａ２が１，２，３−トリメトキシベンゼン環であり、環Ｂ１および環Ｂ２がｉ）メチル基で置換されていてもよいチアゾール環、ｉｉ）メチル基、ベンジル基もしくはピリジル基で置換されていてもよいピラゾール環、ｉｉｉ）オキサゾール環、ｉｖ）イミダゾール環またはｖ）チオフェン環である化合物、および２）環Ａ１および環Ａ２がクロロベンゼン環であり、環Ｂ１および環Ｂ２がチアゾール環であり、Ｘ１およびＸ２が単結合であり、Ｙ１およびＹ２がエチレン基であり、Ｚ１およびＺ２がイミノ基であり、Ｗがカルボニル基である化合物は本願発明から除かれる。
【００５１】
また本発明化合物である一般式
【化２９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、Ｗが含窒素非芳香族複素環基であり、その窒素原子が直接Ｚ１またはＺ２と結合している場合、Ｚ１またはＺ２はカルボニル基または単結合を示す。
【００５２】
本発明の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が用いられる。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物には、（Ｚ）−ビニレン体および（Ｅ）−ビニレン体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００５３】
［一般製造法］
下記一般式
【化３０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、自体公知の方法およびそれに準じた方法等を用いて製造することができるほか、例えば以下の製造法Ａ〜Ｉで示される方法等により製造することができる。
以下の反応式中の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が用いられる。
【００５４】
製造法Ａ
【化３１】
〔式中、Ｇ１は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ１で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基で、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基等を用いることができる。
［工程Ａ］
化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属あるいはアンモニウム塩の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＶ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩａ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類（例、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）またはこれら二種以上の混合物等が用いられ、必要に応じて含水条件も用いることができる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５５】
製造法Ｂ
【化３２】
〔式中、Ｇ２は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１および／またはＺ２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ２で示される「脱離基」としては、Ｇ１で表される脱離基と同様なものが用いられる。
［工程Ｂ］
化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５６】
製造法Ｃ
【化３３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１および／またはＺ２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｃ］
化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）が同一化合物のとき、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を化合物（Ｖ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約２〜１０モル当量である。
「化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒はとしては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５７】
製造法Ｄ
【化３４】
〔式中、Ｇ３は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ３で示される「脱離基」としては、Ｇ１で表される脱離基と同様なものが用いられる。
［工程Ｄ］
化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩａ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩａ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５８】
製造法Ｅ
【化３５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｅ］
化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させ、化合物（ＶＩＩ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩｂ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩｂ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５９】
製造法Ｆ
【化３６】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１および／またはＺ２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｆ］
化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩｂ）が同一化合物のとき、化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、「化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）」に対して約２〜１０モル当量である。
「化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６０】
製造法Ｇ
【化３７】
〔式中、Ｇ４は水酸基または脱離基を、Ｚ３は置換されていてもよいアミノ基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｗが置換されていてもよい５または６員の含窒素非芳香族複素環であり、その窒素原子が直接Ｚ３と結合している場合にはＺ３は単結合を示す。〕
本法では化合物（ＸａまたはＸＩｂ）を化合物（ＸｂまたはＸＩａ）と反応させることにより（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＸａまたはＸＩｂ）と化合物（ＸｂまたはＸＩａ）の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｋｙ および Ｍ． Ａ． Ｏｎｄｅｔｔｉ 著、ペプチド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６年；Ｆ． Ｍ． Ｆｉｎｎ 及び Ｋ． Ｈｏｆｍａｎｎ 著ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、第２巻、Ｈ ．Ｎｅｎｒａｔｈ， Ｒ． Ｌ． Ｈｉｌｌ 編集、アカデミック プレス インク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法等があげられる。Ｇ４が脱離基である場合はカルボキシ基の反応性誘導体となり、カルボキシ基の反応性誘導体としてはたとえば酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル，イソシアナートなどの反応性誘導体がアシル化反応に供される。酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノＣ１−６アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ７−１２芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド〔たとえば遊離酸とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕などがあげられる。
活性エステルとしてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて利用することができ、たとえば有機リン酸エステル（たとえばジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで、これらの複素環はＣ１−６ アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕が挙げられる。
【００６１】
この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロバンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。この反応は通常化合物（ＸａまたはＸＩｂ）に対し、化合物（ＸｂまたはＸＩａ）１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度は−２０℃から５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反応においては塩基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。該反応性誘導体には酸無水物、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エステル、イソシアナートなどがあげられ、中でも酸ハライドが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（ＸａまたはＸＩｂ）に対し、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
Ｇ４が水酸基であるカルボン酸からアシル化する場合には、不活性溶媒（例えば、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中、化合物（ＸａまたはＸＩｂ）とこれ１当量に対し１ないし１．５当量の（ＸｂまたはＸＩａ）とを１ないし１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）などの脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。この反応は通常室温下に行われ、反応時間は０．５ないし２４時間である。
【００６２】
製造法Ｈ
【化３８】
〔式中、Ｗ１は反応性アクセプターを示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
化合物（ＶＩａ）を化合物（ＸＩＩ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。Ｗ１で示される「反応性アクセプター」としては、例えばエポキシドやマイケルアクセプターとして機能するエノン、エノレートなどが挙げられる。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＸＩＩ）とを縮合させる。該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩａ）に対して約２〜１０モル当量である。
化合物（ＶＩａ）の好ましい使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６３】
製造法Ｉ
【化３９】
〔式中、Ｇ５は水素またはアルキル基を、Ｚ３は置換されていても良いアミノ基を、Ｙ３は単結合または置換されていてもよいＣ１− ２アルキレン基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＩＶ）と反応させ、得られるイミン化合物（ＸＶ）を還元して（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、「還元的アミノ化反応」（Ｗ． Ｓ． Ｅｍｅｒｓｏｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．， ４， １７４ （１９４８））として一般的に知られた方法を（Ｉ）の合成に応用したものである。カルボニル化合物とアミンを縮合させ、生成するイミンまたはイミニウムを還元剤や接触還元法で還元してアミン類を得る方法である。還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランなどを用いることができる。接触還元法による場合には触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などの金属接触と不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、水素圧が１気圧から１００気圧において反応させることにより得られる。
化合物（ＸＩＶ）の好ましい使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して約１〜２モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒およびアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）や有機酸（ギ酸、酢酸など）も用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋４０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６４】
前記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
前記の反応において、置換基中にアミノ基（ＮＨ２）、ヒドロキシ基（ＯＨ）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノ基の保護基としては、例えばアシル基（例、アセチル等のＣ１−６アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）等が用いられる。ヒドロキシ基の保護基としては、例えばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）、ベンゾイル基、アルキル置換シリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル等）等が用いられる。
前記の各反応において得られた生成物を自体公知の方法により目的物を製造してもよい。例えば生成物にカルボニル基が含まれる場合は還元反応、求核反応などにより水酸基に変換してもよい。また生成物に酸化されていてもよい硫黄原子が含まれる場合は酸化反応あるいは還元反応により目的の化合物に変換してもよい。
【００６５】
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００６６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物は、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。
【００６７】
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはまた、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
さらに、ＨＥＲ２は種々の癌における発現が知られているがヒトリウマチ患者の滑膜細胞でも発現しており、またＨＥＲ２に対する抗体やチロシンキナーゼ阻害剤などの添加でリウマチ患者由来滑膜細胞の増殖を抑制することが報告されている（佐藤ら，アースライティス アンド リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ），４４巻，ｐ２６０−２６５（２００１年）；ＷＯ０１／７６６３０Ａ１）。従って本発明の化合物は、リウマチの予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌等の予防・治療のための抗癌剤として、心臓血管疾患に対する予防または治療剤として、リウマチの予防または治療剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
【００６８】
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
【００７０】
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
【００７１】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
【００７２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、 ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；抗ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ等があげられる。
【００７３】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼ１Ｉ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）等も用いることができる。
前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００７４】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【００７５】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００７６】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
【００７７】
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【００７８】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２．５〜８．０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００７９】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカボーフィル（ｃａｒｃｉｕｍ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
【００８０】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで前記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【００８１】
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００８２】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び ｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【００８３】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ／ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ／ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ／ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【００８４】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００８５】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００８６】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００８７】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【００８８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【００８９】
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、包接体を含む）、皮下および筋注（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【００９０】
【発明の実施の形態】
実施例
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）、ダイソー社製のダイソーゲル１００２Ｗまたはフジシリシア化学社製のＮＨを用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ型スペクトロメーター）またはＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
【００９１】
参考例１
［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メタノールの製造
［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール （４．２５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン（０．０３ｇ）を加え水素気流下２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸メチル＝１：１→０：１）で精製し、標題化合物（２．６９ｇ）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０４−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０， ０．９Ｈｚ）， ７．２７−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．５０−７．５７ （２Ｈ， ｍ）．
【００９２】
参考例２
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（ ヨードメチル ）−１，３− オキサゾールの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（３．０６ｇ， １０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４．９９ｇ， １００ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（３．５０ｇ， 収率８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．３−７．５
（２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．
【００９３】
参考例３
４−［［（５− ブロモペンチル ） オキシ ］ メチル ］−２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾールの製造
［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（１．５２ｇ）と１，５−ジブロモペンタン（４．７８ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２３６ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え４０時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５ ：９５→７５：２５） で精製し、標題化合物（１．３１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４３−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．０２−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６０ （４Ｈ， ｍ）．
【００９４】
参考例４
［２−［２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メタノールの製造
［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（１．４７ｇ）を用いて、参考例１ と同様の反応を行い表題化合物 （１．４０ｇ） を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０１−３．０８ （４Ｈ， ｍ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０， ０．９Ｈｚ）， ６．９４−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
【００９５】
参考例５
５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンタン −１− オールの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（８６３ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）、１，５−ペンタンジオール（９３７ｍｇ， ９．００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２４時間かくはんした。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、トルエン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（５９６ｍｇ， 収率５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， １．４−１．７５ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ３．６−３．７ （２Ｈ， ｍ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （５Ｈ， ｍ）．
【００９６】
参考例６
［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ 酢酸の製造
［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール （４．０８ｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｍＬ）のトルエン（１１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５１７ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え５０℃にて２５時間攪拌した。０℃に冷却後６Ｎ塩酸にてｐＨ６とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテル で洗浄し、標題化合物（４．７３ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６１−７．７０ （５Ｈ， ｍ）．
【００９７】
参考例７
［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチルアミンの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（５．１５ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１．４２ｇ）を加え５０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃にてリチウムアルミニウムヒドリド（０．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて３０分攪拌後、０℃にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を滴下し室温に昇温した。酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムを加えろ過した。ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ： メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（１．０２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４９−７．６８ （６Ｈ， ｍ）．
【００９８】
参考例８
ｔｅｒｔ− ブチル （２− ニトロフェニル ） スルホニル ［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ カルバマートの製造
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．６１ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル （２−ニトロフェニル）スルホニルカルバマート（０．９６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．８８３ｇ）を加え８０℃にて１３時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（１．２３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３５ （９Ｈ， ｓ）， １．４０−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ７．２Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５９−７．６７ （５Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．７７ （３Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３３ （１Ｈ， ｍ）．
【００９９】
参考例９
２− ニトロ −Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ ベンゼンスルホンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル （２−ニトロフェニル）スルホニル｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンチル｝カルバマート（１．２３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え１５分攪拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１０ ：９０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．９３１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３５−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６， ６．３Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ５．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８−７．６６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０−８．１４ （１Ｈ， ｍ）．
【０１００】
参考例１０
２−［［（２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ チオ ］ プロパノールの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．０１ｇ）と２−メルカプトエタノール（０．２７１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６３６ｇ）を加え５０℃にて１．５時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→１００：０） で精製し、標題化合物（１．０１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．５４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．６， ５．４Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５８−７．６８ （４Ｈ， ｍ）．
【０１０１】
参考例１１
２−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ チオ ］ プロパノールの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．２０ｇ）と３−メルカプトプロパノール（０．３９５ｍＬ）と炭酸カリウム（０．７４８ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて、参考例１０と同様の反応を行い表題化合物 （１．２５ ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８９ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．０， ５．７Ｈｚ）， ２．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．４， ６．０Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５９−７．６６ （４Ｈ， ｍ）．
【０１０２】
参考例１２
４−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．００ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２４ｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（２．４５ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．４８−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２， ９．６， ３．６ Ｈｚ）， ３．６０−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８７ （２Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０３】
参考例１３
４−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジンの製造
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌後、０℃に冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（１．６６ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．５３−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０４】
参考例１４
［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］アセトニトリルの製造
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．９０ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、室温でシアン化カリウム（０．９８ｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、水を加え、析出した結晶をろ過によって集め、表題化合物（２．６７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６９ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
参考例１５
［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］酢酸の製造
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトニトリル（２．５ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。減圧下濃縮後、０℃で２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１．５５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０６】
参考例１６
２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−カルボン酸の製造
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１．９ｇ）、１−メチル−１−シクロヘキセン（４．０ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）混合溶液に、室温で亜塩素酸ナトリウム（４．８０ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（５．０１ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応系に水を加えた。結晶をろ過によって集め、水で洗浄し、表題化合物（１．９８ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０７】
参考例１７
メチル［２−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−（メチルアミノ）エタノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２０時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、（メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）を得た。
（メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．８７ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｇ）を用いて参考例１５と同様の操作を行い、表題化合物（３．６８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ２．９３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６０−７．６５ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０８】
参考例１８
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩の製造
メチル［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６８ｇ）、トリフルオロ酢酸（６．６０ｍｌ）を用い、参考例１６と同様の反応を行いＮ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミンを得た。Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミンのエタノール（５．０ｍｌ）溶液に、６Ｎ塩酸（２．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．６２ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ３．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．４９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．７３ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０９】
参考例１９
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１６ｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、減圧下濃縮し、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．６０ｇ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物をトルエンで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（３．７８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．３５−１．６２ （１１Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７−４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９−４．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５９−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１０】
参考例２０
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩の製造
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌後、さらに濃塩酸（５．０ｍｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエタノールを加え、さらに濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．５７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．５４−１．９１ （４Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．２５ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６−８．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．９６−９．１３ （１Ｈ， ｍ）．
【０１１１】
参考例２１
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシピロリジン（０．８７ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｍｌ），４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．８８ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｇ），５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を用いて参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物（４．１８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．９２−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２６ （１Ｈ， ｍ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１２】
参考例２２
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン塩酸塩の製造
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ）、濃塩酸（１５ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）を用いて、参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（３．０３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．８７−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．３９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ９．０３−９．２７ （２Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
参考例２３
３−［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸エチルの製造
マロン酸ジエチル（２．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，０．４ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後，反応系に４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．９０ｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後，反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣にＤＭＳＯ（３０ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）及び塩化リチウム（１．７ｇ）を加え、１７０℃で６時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル→＝９：１→４：１）で分離精製し、表題化合物（１．８８ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５８−７．６４ （４Ｈ， ｍ）．
【０１１４】
参考例２４
３−［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸の製造
３−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（１．７５ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、１Ｎ塩酸（８．０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（１．２９ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ２．７５−２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （４Ｈ， ｍ）．
【０１１５】
参考例２５
３−オキソ−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，０．１５ｇ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応系に４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．０５ｇ）を加え，室温で２０時間攪拌した。反応系に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後，残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製し、表題化合物（１．３７ｇ）を無色の結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６０−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１６】
参考例２６
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の製造
３−オキソ−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）、濃塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）を用いて参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（１．１２ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ３．３５−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ９．４４−９．６１ （２Ｈ， ｍ）．
【０１１７】
参考例２７
｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ カルバミン酸 ｔｅｒｔ− ブチルの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２３０１ｍｇ， ８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４１９ｍｇ， ８．８０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７２ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、トルエン（３２ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。有機溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を用いて反応混合物を中和（約ｐＨ７）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→２／８）精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（１４１１ｍｇ， 収率４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ３．３−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ４．４９ （２Ｈ， ｓ）， ４．９９ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１８】
参考例２８
｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ アミン塩酸塩の製造
参考例２７で得られた化合物（１３３７ｍｇ， ３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えて、室温で３時間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に酢酸エチルを加えて沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（１２０１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．１−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
参考例２９
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− カルバルデヒドの製造
（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（８．０８ｇ， ３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かくはんした。反応混合物に二酸化マンガン（２０．２ｇ）を加えて室温でさらに１時間かくはんした。反応混合物をろ過（セライト）し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→５／５）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（４．１１ｇ， 収率５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６−７．７５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２０】
参考例３０
２− ニトロ −Ｎ−（５−（（（２− ニトロフェニル ） スルフォニル ） アミノ ） ペンチル ） ベンゼンスルホンアミドの製造
１，５−ジアミノペンタン（２．０ ｇ， １９．６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６．８２ ｍＬ， ４８．９ ｍｍｏｌ）、α−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド（９．５４ ｇ， ４３．０ ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。飽和重曹水（１００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ ｍＬ、１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテル（３０ ｍＬ）を加えて濾取し、減圧乾燥して、表題化合物（２．１ ｇ， 収率４２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１−１．５ （６Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ７．８−８．１ （８Ｈ， ｍ）．
【０１２１】
実施例１
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４０】
（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（４．０４ｇ， １５．０ｍｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（１０．３５ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０９ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．９２ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間かくはんした。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×５）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付した。はじめに４−｛［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（Ｒｆ＝０．７６ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出され、続いて表題化合物（Ｒｆ＝０．１９ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出された。表題化合物を含む画分を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテルより結晶化して表題化合物（３２０ｍｇ， 収率７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２２】
実施例２
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛９−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ノニル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４１】
１，９−ジブロモノナン（１２．８７ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（５２２ｍｇ， 収率１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２−１．４５ （１０Ｈ， ｍ）， １．５−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２３】
実施例３
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛６−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ヘ キシル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４２】
（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（１３４６ｍｇ， ５．００ｍｍｏｌ）、１，６−ジブロモヘキサン（６．１０ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７０ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．６４ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間かくはんした。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×５）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→６／４）に付した。はじめに４−｛［（６−ブロモヘキシル）オキシ］メチル｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（Ｒｆ＝０．６０ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出され、続いて表題化合物（Ｒｆ＝０．２１ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出された。表題化合物を含む画分を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテルより結晶化して表題化合物（８６ｍｇ， 収率６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３−１．５ （４Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２４】
実施例４
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛７−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ヘプチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４３】
１，７−ジブロモヘプタン（６．４５ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法により表題化合物（６９ｍｇ， 収率４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２５−１．４５ （６Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２５】
実施例５
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛８−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ オクチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４４】
１，８−ジブロモオクタン（６．８０ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法により表題化合物（８８ｍｇ， 収率５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２５−１．４５ （８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
実施例６
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ブトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４５】
１，４−ジブロモブタン（９．７２ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（８０ｍｇ， 収率２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２７】
実施例７
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（２−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ エトキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４６】
ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１０．４４ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（４１８ｍｇ， 収率９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｓ）．
【０１２８】
実施例８
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４７】
１，３−プロパンジオール（１１４ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， ２４０ｍｇ， ６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（８６４ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→２／８）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４６３ｍｇ， 収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９７ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．６８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２９】
実施例９
２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−４−｛［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ブトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化４８】
１，４−ブタンジオール（１３５ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（７６７ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（１０９ｍｇ， 収率１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．８−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４５−７．６ （６Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
実施例１０
２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） エトキシ ］ エトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４９】
ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１５９ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（７６７ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（１１５ｍｇ， 収率１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３１】
実施例１１
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ チオ ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５０】
２，２’−チオジエタノール（１．２２ｇ， １０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １．６０ｇ， ４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．７５ｇ， ２０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間かくはんした。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２／１→１／１）で精製後、酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン（２／１／１）より再結晶化して表題化合物（３．９０ｇ， 収率６２％）を針状結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ３．７５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３２】
実施例１２
２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５１】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３９１ｇ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２７３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．４７４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３３−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４７−７．６６ （９Ｈ， ｍ）．
【０１３３】
実施例１３
２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−４−［［［５−［［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５２】
［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．６１２ｇ）と１，５−ジブロモペンタン（０．２３６ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え６１時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．１９７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３６−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１９ （８Ｈ， ｍ）， ３．５１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．２９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．５３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３４】
実施例１４
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アミンの製造
【化５３】
（ｉ） ｔｅｒｔ− ブチル ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（０．６３５ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．７８ｇ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１０５ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、４８時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１５ ：８５→６５：３５） で精製し、標題化合物（１．０７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバマート（０．４３５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を水で希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８とした。ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２９３ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．６９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３５】
実施例１５
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ スルフィニル ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５４】
実施例１１で得られた化合物（３．４８ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｍ−クロロ過安息香酸（７０％， １．３７ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間かくはんした。反応混合物を冷却槽より取り出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、室温まで上昇させた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール １／０→３０／１）で精製後、酢酸エチル／ヘキサン（３／１）より再結晶化して表題化合物（３．１６ｇ， ８９％）を針状結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９８ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．６， ４．６Ｈｚ）， ３．１１ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．６， ６．８Ｈｚ）， ４．４０ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ４．６Ｈｚ）， ４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３６】
実施例１６
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ スルホニル ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５５】
実施例１１で得られた化合物（２８１ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（７０％， ２４４ｍｇ， ０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間かくはんした。反応混合物に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２５６ｍｇ， 収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．０１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．５３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３７】
実施例１７
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化５６】
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．２３０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（０．０６８６ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０２９６ｍＬ）を加え同温にて３０分、室温で１時間攪拌後、さらにトリエチルアミン（０．０６８６ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０２９６ｍＬ）を加え３０分攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２２４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５７−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３８】
実施例１８
３− メチル −１，５− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−３− ペンタノールの製造
【化５７】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．７５ｇ， ２０．０ｍｍｏｌ）、３−メチルペンタン−１，３，５−トリオール（１．３４ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６７９ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６／４→０／１）で精製後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３．６１ｇ， 収率５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４４ （１Ｈ， ｓ）， ３．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３９】
実施例１９
４−（｛２，２− ジメチル −３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５８】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１０４ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（３００ｍｇ， 収率５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９５ （６Ｈ， ｓ）， ３．３５ （４Ｈ， ｓ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４０】
実施例２０
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５９】
１，５−ペンタンジオール（８３ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １２８ｍｇ， ３．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。−２０℃で２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−４−（ヨードメチル）−１，３−オキサゾール（６３５ｍｇ， １．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１２時間かくはんした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（１６２ｍｇ， 収率３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．３−７．５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７ （６Ｈ， ｍ）．
【０１４１】
実施例２１
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６０】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３１５ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．１９７ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３０６ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３６−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．０１−７．１４ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．５９ （８Ｈ， ｍ）．
【０１４２】
実施例２２
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６１】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６６ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２０１ｇ）とトルエン（８ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０２９８ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３９６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４０−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．０２−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
実施例２３
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６２】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６２ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２０１ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０２９４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３８８ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３８−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９３−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１４４】
実施例２４
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（２−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ エトキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６３】
ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１０６ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １６０ｍｇ， ４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。−２０℃で２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−４−（ヨードメチル）−１，３−オキサゾール（７９４ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３時間かくはんした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／５→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４００ｍｇ， 収率６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．３−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．６−７．７ （４Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
実施例２５
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニ ル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６４】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６２ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２２８ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１３ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ６．９２−７．００ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．１８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５４ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４６】
実施例２６
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６５】
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３５１ｇ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２７１ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．４３５ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．０３−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５９ （７Ｈ， ｍ）．
【０１４７】
実施例２７
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ ウレアの製造
【化６６】
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．３０７ｇ）とイソシアン酸トリメチルシリル（０．３４ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ）を加え６０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ：ジクロロメタン＝１ ：１→メタノール ：ジクロロメタン＝１：２０） で精製し、標題化合物（０．２６５ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ３．７４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ４．９５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４８】
実施例２８
２− メトキシ −Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化６７】
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．２００ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８２６ｍＬ）とメトキシアセチルクロリド（０．０４５１ｍＬ）を加え３０分攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．１９２ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５−３．７６ （８Ｈ， ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５−４．４８ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４９】
実施例２９
２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化６８】
１，５−ペンタンジオール（２０８ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール（１１９４ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（６２９ｍｇ， 収率５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．４４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．３６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｓ）．
【０１５０】
実施例３０
２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６９】
５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンタン−１−オール（２８４ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２３０ｍｇ， ０．８８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間かくはんした。反応混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で１８時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、トルエン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２３３ｍｇ， 収率５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．７５ （８Ｈ， ｍ）， ８．１−８．２ （２Ｈ， ｍ）．
【０１５１】
実施例３１
４−［（｛３− メチル −５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７０】
３−メチル−１，５−ペンタンジオール（１１８ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（２５６ｍｇ， 収率４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， １．４−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５−３．７ （４Ｈ， ｍ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５２】
実施例３２
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− シアノフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾール −２− イル ］ ビニル ｝ ベンゾニトリルの製造
【化７１】
２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール（４４０ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２３ｍｇ， １．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６２ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間かくはんした。反応混合物に水、酢酸エチル、ＴＨＦを加え、不溶物をろ別した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。あわせた有機層を水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３２７ｍｇ， ９０％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｓ）， ７．６７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１５３】
実施例３３
１，５− ビス （｛２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ）−３− メチル −３− ペンタノールの製造
【化７２】
３−メチルペンタン−１，３，５−トリオール（２６８ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， ４８０ｍｇ， １２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール（１１９４ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間かくはんした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６／４→０／１）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（５３５ｍｇ， 収率４１％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２３ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （１Ｈ， ｓ）， ３．７７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．３７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｓ）．
【０１５４】
実施例３４
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［２−［２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］−１，３− ジオキシラン −２− イル ］ エトキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化７３】
２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３］ジオキソラン（１．０３ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（３．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．５０９ｇ）を加え１４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝３０ ：７０→９０：１０） で精製し、標題化合物（２．４７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．０５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．６８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．９４ （４Ｈ， ｓ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５５】
実施例３５
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノンの製造
【化７４】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［２−［２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］−１，３−ジオキシラン−２−イル］エトキシ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．７３３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え４０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝４０ ：６０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．５２ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．８４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５６−７．７０ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５６】
実施例３６
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノールの製造
【化７５】
１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノン（０．３７３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４５ｇ）を加え同温にて３０分攪拌した。１Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を加え５分攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え室温に昇温した。有機溶媒を減圧留去後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０） で精製し、標題化合物（０．３０７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８０ （４Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．３， ６．０Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ）， ３．６８−３．８５ （４Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５７】
実施例３７
２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アセトアミドの製造
【化７６】
［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］酢酸（０．３３８ｇ）、［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチルアミン（０．２７７ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を３日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０→酢酸エチル ： メタノール＝９０ ：１０） で精製し、標題化合物（０．３０４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５３−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
【０１５８】
実施例３８
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− シアノフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ）−３− ヒドロキシ −３− メチルペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾール −２− イル ］ ビニル ｝ ベンゾニトリルの製造
【化７７】
実施例３３で得られた化合物（４６１ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の方法により表題化合物（１７０ｍｇ， 収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２ （１Ｈ， ｓ）， ３．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｓ）， ７．６７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１５９】
実施例３９
４−（｛２，２− ジメトキシ −３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７８】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２８７７ｍｇ， １０．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン−１，３−ジオール（６８１ｍｇ， ５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３４０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→３／７）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２３２１ｍｇ， 収率７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．２８ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５ （４Ｈ， ｓ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６０】
実施例４０
４−｛［（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２− ジメチル −５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−１，３− ジオキソラン −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７９】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１１５１ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）、（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレイトール（３２４ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（６２０ｍｇ， 収率４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ４．０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．５−４．６５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６１】
実施例４１
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アミンの製造
【化８０】
（ｉ） ２− ニトロ −Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝−Ｎ−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ ベンゼンスルホンアミドの製造
２−ニトロ−Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド（０．９３１ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．５４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４７５ｇ）を加え６０℃にて２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１０ ：９０→７０：３０） で精製し、標題化合物（１．２５ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．２９−１．４０ （２Ｈ，ｍ）， １．５４−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．７２ （１３Ｈ， ｍ）， ８．０１−８．０６ （１Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アミンの製造
２−ニトロ−Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ）と２−メルカプトエタノール（０．１６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３５３ｍＬ）を加え２３時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えテトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶液で抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸で３回抽出し、合わせた水層を８Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８とした。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０） で精製し、標題化合物（０．７０９ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３７−１．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７−７．６７ （９Ｈ， ｍ）．
【０１６２】
実施例４２
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ チオ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８１】
２−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］チオ］エタノール（０．９６ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．８４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液と６０％水素化ナトリウム（０．１１７ｇ）を用いて、実施例３４と同様の反応を行い表題化合物 （１．３６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６３】
実施例４３
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［（２Ｚ）−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−２− ブテニル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８２】
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（０．４３３ｍＬ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．５３８ｇ）とトルエン（２０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０６８ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．２４ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．１９−４．２３ （４Ｈ， ｍ）， ４．８４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ５．８０−５．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５７−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６４】
実施例４４
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アセトアミドの製造
【化８３】
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］アミン（０．２２５ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０５２７ｍＬ）を用いて、実施例２８と同様の反応を行い表題化合物 （０．２４ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３４−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５６−１．７３ （４Ｈ， ｍ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．４４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６５】
実施例４５
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ スルフィニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８４】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．３０３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−７８℃にて３−クロロ過安息香酸（０．１２９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え１時間攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え室温に昇温後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、ジクロロメタン ： メタノール＝１ ：０→５０：１） で精製し、標題化合物（０．２７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９１−３．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３−４．１４ （４Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （９Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６６】
実施例４６
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ スルホニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８５】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．３１６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に０℃にて３−クロロ過安息香酸（０．２９６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え室温にて３時間攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２７８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８−７．６７ （８Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６７】
実施例４７
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロピル ］ チオ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８６】
２−［［（２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］チオ］プロパノール（１．２ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．３１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液と６０％水素化ナトリウム（０．１５４ｇ）を用いて、実施例３４と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９４ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．９， ６．０Ｈｚ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．６５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ３．６６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈ）ｚ， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６８】
実施例４８
１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ アセトンの製造
【化８７】
実施例３９で得られた化合物（６３９ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、４０℃で１８時間かくはんした。反応混合物を重曹（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４３７ｍｇ， 収率７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．４０ （４Ｈ， ｓ）， ４．５７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５−７．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．６６ （２Ｈ， ｓ）．
【０１６９】
実施例４９
（２Ｓ，３Ｓ）−１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２，３− ブタンジオールの製造
【化８８】
実施例４０で得られた化合物（４６５ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、４０℃で１８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール １００／０→８５／１５）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３９５ｍｇ， 収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８５−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７０】
実施例５０
４，４’−［１，３− ジオキサン −５，５− ジイルビス （ メチレンオキシメチレン ）］ ビス （２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール ） の製造
【化８９】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１７２６ｍｇ， ６．００ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキサン−５，５−ジメタノール（４４４ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（１４５３ｍｇ， 収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．５９ （４Ｈ， ｓ）， ３．８１ （４Ｈ， ｓ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７１】
実施例５１
１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２− プロパノールの製造
【化９０】
実施例４８で得られた化合物（３８５ｍｇ， ０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ， ０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間かくはんした。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、１５分間かくはん後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０／５０→０／１００）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（３５１ｍｇ， 収率９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．８， ６．５Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．９， ４．２Ｈｚ）， ４．０−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７２】
実施例５２
４−｛［（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２− ジメチル −５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−１，３− ジオキソラン −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化９１】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１．１５ｇ， ４．０ｍｍｏｌ）、（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−トレイトール（０．３２ｇ， ２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（９２０ｍｇ， 収率６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ４．０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．５−４．６５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７３】
実施例５３
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ ウレアの製造
【化９２】
Ｎ−［５−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］アミン（０．２８１ｇ）とイソシアン酸トリメチルシリル（０．３１３ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ）を用いて、実施例２７と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．３５−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７０ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７４】
実施例５４
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロピル ］ スルフィニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化９３】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］プロピル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（３６９ｇ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）と３−クロロ過安息香酸（０．１５３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例４５と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１０−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７８−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ４．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ０．９Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１７５】
実施例５５
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２，３− ブタンジオールの製造
【化９４】
実施例５２で得られた化合物（５００ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４９と同様の方法で表題化合物（３４０ｍｇ， 収率７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８５−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７６】
実施例５６
Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化９５】
（ｉ） ２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］−１Ｈ− イソインドール −１，３（２Ｈ）− ジオンの製造
２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５０２ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１８２ｇ）を加え２８時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．５８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．９４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ６．０Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ８．１Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ０．９Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ０．９Ｈｚ）， ４．７８−４．８９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３−７．７２ （１２Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．８４ （２Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） １，３− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロパン −２− アミンの製造
２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］メチル］エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５８ｇ）のメタノール溶液にヒドラジン１水和物（０．７７７ｍＬ）を加え２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後得られる残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物（０．４５８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
ｍａｊｏｒ： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．２５−３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ６．６Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
（ｉｉｉ） Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］ アセトアミドの製造
１，３−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］プロパン−２−アミン（０．４５８ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ）とアセチルクロリド（０．１１ｍＬ）を用いて、実施例２８と同様の反応を行い表題化合物 （０．４２９ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．３， ６．０Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．１， ４．５Ｈｚ）， ４．２２−４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５１ （４Ｈ， ｓ）， ６．０５−６．１３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７−７．６６ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１７７】
実施例５７
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化９６】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９５ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン（０．３５ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を加えた。室温で２日間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝９９：１）で分離精製し、無色の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（４５５．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．６２−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， １．８８−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９５−４．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．５３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６４５， １４５１， １３２５， １１６７， １１２５， １０６９ ｃｍ−１．
【０１７８】
実施例５８
Ｎ，Ｎ’− ビス （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ）−１，５− ペンタンジアミンの製造
【化９７】
（ｉ） ２− ニトロ −Ｎ−（５−（（（２− ニトロフェニル ） スルフォニル ）（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アミノ ） ペンチル ）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） ベンゼンスルホンアミドの製造
参考例３０で得られた化合物（３００ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７１４ ｍｇ， ５．１７ ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（７４３ ｍｇ， ２．５８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、８０℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（３００ ｍＬ）と水（２００ ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→３／７）で精製し、表題化合物（５６５ ｍｇ， 収率９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， １．５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．４４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５−７．８ （１６Ｈ， ｍ）， ８．０−８．１ （２Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ，Ｎ’− ビス （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ）−１，５− ペンタンジアミンの製造
２−ニトロ−Ｎ−（５−（（（２−ニトロフェニル）スルフォニル）（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５４４ ｍｇ， ０．５５８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトエタノール（０．１１８ ｍＬ， １．６８ ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．２５ ｍＬ， １．６７５ ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈後、飽和重曹水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３０：７０）で分離精製し、エーテルから結晶し、表題化合物（２４４ ｍｇ， ７２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．３−１．７ （６Ｈ， ｍ）， ２．６７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ３．７４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｓ）， ７．６２ （８Ｈ， ｓ）．
【０１７９】
実施例５９
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］−４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化９８】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．３５ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン（０．２８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（７８．５ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．６７−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．１７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５９−７．６５ （９Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１８０】
実施例６０
Ｎ−メチル−２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］アセトアミドの製造
【化９９】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．３０ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（４２７．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．０２ （１．２Ｈ， ｓ）， ３．２０ （１．８Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７９ （６Ｈ， ｍ）， ４．４９ （１．２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ４．５１ （０．８Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ６．９３−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７０ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１８１】
実施例６１
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノン オキシムの製造
【化１００】
１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノン（０．２４６ｇ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（０．１３８ｇ）と酢酸ナトリウム（０．１６２ｇ）を加え２８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（０．１７４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．７７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．７７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８２】
実施例６２
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−１− プロパノールの製造
【化１０１】
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１ ｇ， ９．４２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２８ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性、１．５ ｇ， ３７．５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．６９ ｇ， ９．８９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（２５０ ｍＬ）で希釈し、水（１５０ ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（２．４ ｇ， ４２％）を無色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ３．６−３．９ （６Ｈ， ｍ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）．
【０１８３】
実施例６３
２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］アセトアミドの製造
【化１０２】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３３３ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．４６−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ６．９０−６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５５−７．６４ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８４】
実施例６４
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−３− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化１０３】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３８０．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４０−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２６−４．００ （７Ｈ， ｍ）， ４．４６−４．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６９ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１８５】
実施例６５
２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−４−（（（３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１０４】
３，３−ビス（ヒドロキシメチル）チエタン（５６０ ｍｇ， ４．１７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２．５ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性、６６８ ｍｇ， １６．７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２．６６ｇ， ９．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１００ ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）を加え、分液し、有機層を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（１．７３ ｇ， ６５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９９ （４Ｈ， ｓ）， ３．７１ （４Ｈ， ｓ）， ４．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８６】
実施例６６
Ｎ−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝−Ｎ−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ アミンの製造
【化１０５】
参考例２８で得られた化合物（３４９ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、参考例２９で得られた化合物（２６７ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）の混合物を室温で３時間かくはんした。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間かくはんした。反応混合物を飽和重曹水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ８／２→０／１）で精製、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（１６０ｍｇ， 収率２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．７ （９Ｈ， ｍ）．
【０１８７】
実施例６７
４−（（（１− オキシド −３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−２−（ （Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１０６】
実施例６５で合成した化合物（１．５ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、ｍ−クロロ過安息香酸（５８１ ｍｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水（５０ ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温した。有機層を飽和重曹水（５０ ｍＬ）、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（１．２６ ｇ， ８２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １０ Ｈｚ）， ３．５−３．６５ （６Ｈ， ｍ）， ４．５２ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１ Ｈｚ， ６ Ｈｚ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８８】
実施例６８
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］アミノ］プロピル］−２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトアミドの製造
【化１０７】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、１，３−ジアミノ−２−プロパノール（４５．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（９９．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ３．００−３．２１ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （４Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．７２ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｓ）， ８．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例６９
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−３− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピロリジンの製造
【化１０８】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン塩酸塩（０．３７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３４６．０ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．９５−２．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．８５ （６Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．７２ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９０】
実施例７０
２− メチル −１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロパン −２− オールの製造
【化１０９】
実施例４８で得た化合物（４１６ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．４０ｍＬ）を加え、室温で３時間かくはんした。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）で精製後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（２２５ｍｇ， 収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９１】
実施例７１
Ｎ−メチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造
【化１１０】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でＤＭＦ（０．１ｍｌ）及び塩化チオニル（０．１１ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＮ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物に０℃で滴下した。室温で２０時間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル２：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（３７１ｍｇ）を無色の非結晶性物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．１６ （１．６Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１．４Ｈ， ｓ）， ３．７０−３．８８ （３Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ６．９４−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６８ （１１Ｈ， ｍ）， ８．１１−８．１９ （１Ｈ， ｍ）．
【０１９２】
実施例７２
Ｎ−（５−（ アセチル （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アミノ ） ペンチル ）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アセトアミドの製造
【化１１１】
実施例５８で合成した化合物（２００ ｍｇ， ０．３３１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３８ ｍＬ， ０．９９ ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０５６５ ｍＬ， ０．７９５ ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）と水（３０ ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノ―ル＝３：７）で分離精製し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物（１６１ ｍｇ， ７１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２−１．４ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ７．４−７．７ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９３】
実施例７３
４−（（（１，１− ジオキシド −３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１１２】
実施例６７で合成した化合物（４００ ｍｇ， ０．６１３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（２２７ ｍｇ， ０．９２１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水（３０ ｍＬ）を加え、有機層を分取し、飽和重曹水（３０ ｍＬ）、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（３２１ ｍｇ， ７８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７５ （４Ｈ， ｓ）， ３．９７ （４Ｈ， ｓ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９４】
実施例７４
２，２− ビス ［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］−１，３− プロパンジオールの製造
【化１１３】
ペンタエリトリトール（０．５５８ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３２８ｇ）を加え２２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１ ：１→１：０） で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物（０．４８８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ３．３７−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （４Ｈ， ｓ）， ３．６８ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９５】
実施例７５
４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ −１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジンの製造
【化１１４】
３−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸（０．３０４ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の操作を行い、表題化合物（３３０．９ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．５９−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．２１−３．３６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．５１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４４−７．６４ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９６】
実施例７６
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造
【化１１５】
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でＤＭＦ（０．１ｍｌ）及び塩化チオニル（０．１１ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応液をＮ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物に０℃で滴下した。室温で２０時間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル３：２→１：１）で分離精製後、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（３４２．９ｍｇ）を無色の非結晶性物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．６４−３．７９ （４Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．３６−７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６４ （１１Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１９７】
実施例７７
１，４−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２，５−ピペラジンジオンの製造
【化１１６】
２，５−ピペラジンジオン（９１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，６４ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．４６ｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で分離精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（１５９．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ４．２０ （４Ｈ， ｓ）， ４．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５８−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９８】
実施例７８
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノンの製造
【化１１７】
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍｌ）を用いて，実施例５７と同様の反応を行い，表題化合物（３５５．２ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ３．５６−３．５９ （１．２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７０ （２．８Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０ （０．８Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１．２Ｈ， ｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５７−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９９】
実施例７９
１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ ピペラジンの製造
【化１１８】
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８６ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ， ６．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１／１）を加えて、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３８７ｍｇ， 収率６６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．６２ （８Ｈ， ｂｒ）， ３．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．７０ （８Ｈ， ｍ）．
【０２００】
実施例８０
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１１９】
エチレングリコール（６２ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １６０ｍｇ， ４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４８時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→１／９）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２６６ｍｇ， 収率４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７９ （４Ｈ， ｓ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０１】
実施例８１
２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝ エチル Ｎ，Ｎ− ジメチルグリシナートの製造
【化１２０】
実施例５１で得られた化合物（５９５ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５５ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８３ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間かくはんした。反応混合物に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール １／０→８／２）で精製、ジイソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物（６２２ｍｇ， 収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３５ （６Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ４．４５−４．６ （４Ｈ， ｍ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０２】
実施例８２
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ プロピル Ｎ，Ｎ− ジメチルグリシナートの製造
【化１２１】
１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノール（０．３１４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０７７９ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２０７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３２ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて、実施例８１と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１０ｇ） を無色粉末結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．９５ （４Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．６， ６．３Ｈｚ）， ２．３３ （６Ｈ， ｓ）， ３．１４ （２Ｈ， ｓ）， ３．５４−３．６３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ５．２１−５．３１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０３】
製剤例１ （一錠当たりの用量）
（１）実施例３６で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
実施例３６で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
製剤例２ （一錠当たりの用量）
（１）実施例３６で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
実施例３６で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０２０４】
以下の試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例２の化合物は化合物２と表示した）。
試験例１． ヒト乳癌細胞の受容体チロシンリン酸化の抑制
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液５００μＬ（３０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、５倍段階希釈した被検化合物溶液２５０μＬを添加し、２時間後、溶解液を加え反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。このタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を化学発光させ、画像解析装置により定量した。無処理群での細胞ＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞ＨＥＲ２チロシンリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を〔表１〕に示す。
これより、本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞が受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。
【０２０５】
【０２０６】
試験例２． ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μＬを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブナショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を〔表２〕に示す。
これより、本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制することが示された。
【０２０７】
【０２０８】
試験例３． ｉｎ ｖｉｖｏ での乳癌増殖抑制作用
５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）胸部皮下に移植する（フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植時ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与する。移植後１４日目以降に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用する。試験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回、計１０日間経口投与を行う。投与終了日に腫瘍径を測定し、
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
により腫瘍体積を算出する。メチルセルロース懸濁液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求める。
【０２０９】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、かつ毒性が低いため、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、または、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a heterocyclic compound useful as a growth factor receptor tyrosine kinase (especially HER2) inhibitor and a pharmaceutical composition comprising the same.
[0002]
[Prior art]
The genes for cell growth factor and growth factor receptor are called protooncodine and play an important role in the pathology of human tumors such as breast cancer (Non-patent Document 1). The HER2 (Human EGF Receptor-2) gene having homology with the receptor for epidermal growth factor EGF is a transmembrane receptor glycoprotein gene, and this receptor has tyrosine kinase activity (Non-patent Document 2). HER2 is recognized in human breast cancer and ovarian cancer (Non-Patent Document 3), and is also recognized in prostate cancer (Non-Patent Document 4) and stomach cancer (Non-Patent Document 5). In addition, HER2 tyrosine kinase substrates have been found in 90% of pancreatic cancers. Transgenic mice introduced with the HER2 gene develop breast cancer when grown (Non-patent Document 6).
It has been shown that an antibody against HER2 suppresses in vitro cell proliferation of cancer cells (Non-Patent Document 7), and a human monoclonal antibody against HER2 has shown promising results in clinical trials against breast cancer patients (Non-Patent Document 8). ).
These antibodies prevent growth factors from binding to the HER2 receptor and inhibit tyrosine kinase activation. As a result, it was shown that the cancer progression of breast cancer patients was suppressed, and thus a drug that directly inhibits HER2 tyrosine kinase was shown to be effective as a breast cancer therapeutic agent (Non-patent Document 9).
As a compound that inhibits receptor-type tyrosine kinases including HER2, Patent Document 1 discloses a general formula.
[Chemical 7]
[Chemical 8]
Represents an optionally substituted aromatic azole group, ring AxIs optionally substituted], or a salt thereof.
Patent Document 2 discloses a general formula.
[Chemical 9]
[Where myIs 1 or 2, R1 yIs a halogen atom or optionally halogenated C1-2Alkyl group, R2yAnd R3yOne is a hydrogen atom and the other is a formula
[Chemical Formula 10]
(Wherein ny is 3 or 4, R4yIs C substituted with 1 to 2 hydroxy groups1-4A compound represented by the following formula: or a salt thereof.
Furthermore, Patent Document 3 discloses a general formula.
Embedded image
[Wherein, mz represents an integer of 1 to 3, nz represents 1 or 2, R1 zIs a halogen atom or optionally halogenated C1-2An alkyl group R2 zAnd R3 zAre the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R4 zIs an expression
Embedded image
(Wherein pz represents an integer of 2 to 5, R5 zHas a substituent as an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent, a cyclic aminocarbonyl group which may have a substituent, and a substituent. A carbamoyloxy group which may have a substituent, a cyclic aminocarbonyloxy group which may have a substituent, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, an alkylsulfinyl group which may have a substituent, a substituent A sulfamoyl group which may have a substituent, a cyclic aminosulfonyl group which may have a substituent, a carbamoylamino group which may have a substituent, a cyclic aminocarbonylamino which may have a substituent Group, C having an optionally substituted alkylsulfonylamino group or acylamino group1-4An alkyl group is shown. ) Is represented. Or a salt thereof.
[0003]
[Non-Patent Document 1]
Aaronson et al., Science 254, 1461-1553, 1991
[Non-Patent Document 2]
Akiyama et al., Science 232, 1644-1646, 1986
[Non-Patent Document 3]
Suramon et al. Science 244: 707-712, 1989
[Non-Patent Document 4]
Lean et al., Proceeding of American Association for Cancer Research, 37: 243, 1996
[Non-Patent Document 5]
Yonemura et al., Cancer Research 51: 1034, 1991
[Non-Patent Document 6]
Guy et al., Proceeding of National Academy of Sciences, USA, 89, 10578-10582, 1992
[Non-Patent Document 7]
Mackenzie et al., Oncogin, Vol. 4, pp. 543-548, 1989
[Non-Patent Document 8]
Baselga et al., Journal of Clinical Oncology, 14: 737-744, 1996
[Non-patent document 9]
Hayes, Journal of Clinical Oncology 14: 697-699, 1996
[Patent Document 1]
International Publication No. 98/003648 Pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. 01/077107 Pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. 03/031442 Pamphlet
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Development of a compound that has an excellent tyrosine kinase inhibitory action, has low toxicity, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product is eagerly desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies on heterocyclic compounds having a tyrosine kinase inhibitory action, the present inventors have
Embedded image
[Wherein ring A1And ring A2Are independently substituted aromatic hydrocarbon rings or optionally substituted aromatic heterocycles, ring B1And ring B2Independently represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle, X1And X2Independently represents a single bond, ethylene group or vinylene group, Y1And Y2Are each independently a single bond or optionally substituted C1-3An alkylene group,1And Z2Is independently a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, an optionally substituted amide bond or a carbonyl group, and W is an optionally substituted C1-10An alkylene group, an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or formula
Embedded image
(T1And T2Are independently substituted C1-10An alkylene group, U is an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, an optionally substituted oxyimino group, a vinylene group, an optionally substituted non-aromatic group An aromatic hydrocarbon ring group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is shown. ) Represents a divalent group represented by: However, 1) Z1And Z2Is a single bond, W is a piperazine ring group or a homopiperazine ring group, and the nitrogen atom in the ring is directly Y1And Y2X is bound to1And X2Is a single bond, Y1And Y2Is C1-3An alkylene group, ring A1And ring A2Is a 1,2,3-trimethoxybenzene ring and ring B1And ring B2I) a thiazole ring optionally substituted with a methyl group, ii) a pyrazole ring optionally substituted with a methyl group, a benzyl group or a pyridyl group, iii) an oxazole ring, iv) an imidazole ring or v) a thiophene ring A compound, and 2) ring A1And ring A2Is a chlorobenzene ring, ring B1And ring B2Is a thiazole ring and X1And X2Is a single bond, Y1And Y2Is an ethylene group and Z1And Z2Is a compound in which is an imino group and W is a carbonyl group. For the first time, and found that this compound or its salt unexpectedly has an excellent tyrosine kinase inhibitory action based on its unique chemical structure. Based on this, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
[1] A compound represented by general formula (I) or a salt thereof [hereinafter sometimes referred to simply as compound (I)];
[2] Ring A1And ring A2Is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring which may be independently substituted, or a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted; Compound;
[3] Ring A1And ring A2The compound according to the above [1], wherein is a monocyclic aromatic hydrocarbon ring which may be independently substituted or a monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted;
[4] Ring A1And ring A2The compound according to the above [1], wherein is a benzene ring which may be independently substituted;
[5] Ring B1And ring B2The compound according to the above [1], wherein is a monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be independently substituted;
[6] Ring B1And ring B2The compound according to [1], wherein is independently an oxazole ring which may be substituted or a thiazole ring which may be substituted;
[7] General formula
Embedded image
[In the formula, R1aAnd R2aIs independently a cyano group, a halogen atom or a halogenated C1-4An alkyl group R1b, R1c, R2bAnd R2cIndependently represents a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, or a halogenated C1-4An alkyl group R3aAnd R4aAre independently a hydrogen atom or optionally substituted C1-4An alkyl group1And X2Independently represents a single bond, ethylene group or vinylene group, Q1And Q2Independently represents an oxygen or sulfur atom, Y1And Y2Are each independently a single bond or optionally substituted C1-3An alkylene group,1And Z2Is independently a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, an optionally substituted amide bond or a carbonyl group, and W is an optionally substituted C1-10An alkylene group, an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or formula
Embedded image
(T1And T2Are independently substituted C1-10An alkylene group, U is an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, an optionally substituted oxyimino group, a vinylene group, an optionally substituted non-aromatic group An aromatic hydrocarbon ring group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is shown. ) Represents a divalent group represented by: The compound of the above-mentioned [1] represented by
[8] General formula
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[In the formula, R1aAnd R2aIs independently a cyano group, a halogen atom or a halogenated C1-4An alkyl group R1b, R1c, R2bAnd R2cIndependently represents a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, or a halogenated C1-4An alkyl group R3aAnd R4aAre independently a hydrogen atom or optionally substituted C1-4An alkyl group1And X2Independently represents a single bond, ethylene group or vinylene group, Q1And Q2Independently represents an oxygen or sulfur atom, Y1And Y2Are each independently a single bond or optionally substituted C1-3An alkylene group,1And Z2Is independently a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, an optionally substituted amide bond or a carbonyl group, and W is an optionally substituted C1-10An alkylene group, an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or formula
Embedded image
(T1And T2Are independently substituted C1-10An alkylene group, U is an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, an optionally substituted oxyimino group, a vinylene group, an optionally substituted non-aromatic group An aromatic hydrocarbon ring group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is shown. ) Represents a divalent group represented by: The compound of the above-mentioned [1] represented by
[9] C in which W may be substituted1-10The compound according to [7] or [8] above, which is an alkylene group or an optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group;
[10] Q1And Q2The compound according to [7] or [8], wherein is an oxygen atom;
[11] X1And X2The compound according to [7] or [8], wherein is independently an ethylene group or a vinylene group;
[12] X1And X2[7] or [8], wherein is a vinylene group;
[13] Y1And Y2[7] or [8], wherein each independently represents a single bond or a methylene group;
[14] R1aAnd R2aAre independently a trifluoromethyl group, a fluorine atom, a bromine atom or a cyano group;1b, R1c, R2bAnd R2c[7] or [8], wherein is independently a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a fluorine atom, a bromine atom or a cyano group;
[15] 2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-((2-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl)) Phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) ethyl) sulfinyl) ethoxy) methyl) -1,3-oxazole, 1,5-bis ((2-((E) -2- (4 -(Trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -3-pentanol, 1,3-bis ((2-((E) -2- (4- (tri Fluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -2-propanol, (2S, 3S) -1,4-bis ((2-((E) -2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol -4-yl) methoxy) -2,3-butanediol, 3-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl ) Methoxy) -2-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1-propanol, 2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-(((2-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) Vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) ethyl) sulfinyl) methyl) -1,3-oxazole, 2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl)- 4-(((3-((2-((E) -2- (4 (Trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) propyl) sulfinyl) methyl) -1,3-oxazole, 1-((2-((E) -2- (4 -(Trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) acetyl) -4-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl)- 1,3-oxazol-4-yl) methoxy) piperidine, 4-(((1-oxide-3-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl)- 1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -3-thietanyl) methoxy) methyl) -2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3- Oxazole, 1, 5-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -3-pentanone oxime, 1,4-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) piperazine, 2,2-bis (((2-(( E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1,3-propanediol, N- (5- (acetyl ((2 -((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) amino) pentyl) -N-((2-((E) -2 -(4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) 1,3-oxazol-4-yl) methyl) acetamide, 3-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) Methoxy) -2-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1-propanol, 2 -[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -4-({2- [2-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl]- 1,3-oxazol-4-yl} methoxy) ethoxy] ethoxy} methyl) -1,3-oxazole, 4-{(E) -2- [4-({[5-({2-[(E)] -2- (4-Cyanophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl } Methoxy) -3-hydroxy-3-methylpentyl] oxy} methyl) -1,3-oxazol-2-yl] vinyl} benzonitrile, 4-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1, 3-oxazol-4-yl] propionyl] piperidine, 2-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] -1-{[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] methyl} ethyl N, N-dimethylglycinate Or its salt Certain compounds of the above [1];
[16] A prodrug of the compound according to [1] above;
[17] A medicament containing the compound according to [1] above or a prodrug thereof;
[18] The medicament according to [17] above, which is a tyrosine kinase inhibitor;
[19] The medicament according to the above [17], which is a preventive / therapeutic agent for cancer;
[20] The medicament according to the above [19], wherein the cancer is breast cancer, prostate cancer, lung cancer, pancreatic cancer or kidney cancer;
[21] A method for inhibiting tyrosine kinase, comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] to a mammal;
[22] A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] to a mammal;
[23] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a prodrug thereof for producing a tyrosine kinase inhibitor; and
[24] Use of the compound of [1] or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for cancer.
[0007]
Furthermore, the present invention provides
[25] A pharmaceutical comprising a combination of the compound of [1] or a prodrug thereof and another anticancer agent;
[26] A pharmaceutical comprising a combination of the compound of [1] or a prodrug thereof and a hormonal therapeutic agent;
[27] The medicament according to the above [26], wherein the hormone therapy agent is an LH-RH modulator;
[28] The medicament according to [27], wherein the LH-RH modulator is an LH-RH agonist;
[29] The medicament according to the above [28], wherein the LH-RH agonist is leuprorelin or a salt thereof;
[30] (1) administration of an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1], (2) (1) administration of an effective amount of another anticancer agent, and (2) hormone therapy agent A method for preventing and treating cancer, comprising administering an effective amount and (1) 1-3 selected from the group consisting of non-drug therapy;
[31] The method according to [30] above, wherein the non-drug therapy is surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser ablation therapy;
[32] A method for preventing / treating cancer, comprising administering to a mammal a combination of an effective amount of the compound of [1] or a prodrug thereof and an effective amount of another anticancer agent;
[33] A method for preventing / treating cancer, comprising administering to a mammal a combination of an effective amount of the compound of [1] or a prodrug thereof and an effective amount of a hormonal therapeutic agent;
[34] The method described in [33] above, wherein the hormone therapy agent is an LH-RH modulator;
[35] The method described in [34] above, wherein the LH-RH modulator is an LH-RH agonist;
[36] The method described in [35] above, wherein the LH-RH agonist is leuprorelin or a salt thereof;
[37] Before applying surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser ablation, an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] above is applied to the mammal. A method of preventing or treating cancer characterized by administration;
[38] After application of surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser burning, an effective amount of the compound according to [1] or a prodrug thereof is administered to the mammal A method for preventing or treating cancer characterized by comprising:
[39] Before applying surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser burning, an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] above is applied to the mammal. A method for preventing or treating cancer, comprising administering in combination with an effective amount of another anticancer agent;
[40] Before applying surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser ablation, an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] above is applied to the mammal. A method for preventing or treating cancer comprising administering an effective amount of a hormonal therapeutic agent in combination;
[41] The method of the above-mentioned [40], wherein the hormone therapy agent is an LH-RH modulator;
[42] The method described in [41] above, wherein the LH-RH modulator is an LH-RH agonist;
[43] The method described in [42] above, wherein the LH-RH agonist is leuprorelin or a salt thereof;
[44] After application of surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser ablation, an effective amount of the compound according to the above [1] or a prodrug thereof and the like are administered to a mammal. A method for the prophylaxis or treatment of cancer, comprising administering an effective amount of an anticancer agent in combination;
[45] After application of surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy or (and) laser burning therapy, an effective amount of the compound or prodrug thereof according to the above [1] and a hormone A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of a therapeutic agent in combination;
[46] The method described in [45] above, wherein the hormone therapy agent is an LH-RH modulator;
[47] The method described in [46] above, wherein the LH-RH modulator is an LH-RH agonist;
[48] The method according to [47] above, wherein the LH-RH agonist is leuprorelin or a salt thereof.
[0008]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Ring A1And ring A2The “aromatic hydrocarbon ring” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring, preferably C6-14Aromatic hydrocarbon rings are used. Specifically, C such as benzene, toluene, xylene, cumene, pentalene, indene, naphthalene, anthracene, azulene, phenanthrene, phenalene, fluorene, as-indacene, s-indacene, biphenylene, heptalene, benzocycloheptene, acenaphthylene, etc.6-14An aromatic hydrocarbon ring or the like is preferable, benzene, naphthalene, anthracene, or the like is more preferable, benzene, 1-naphthalene, 2-naphthalene, or the like is more preferable, and benzene or the like is still more preferable.
[0009]
Ring A1And ring A2Specific examples of the “monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring” in the “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring” shown in FIG. Monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings having 6 to 12 carbon atoms such as toluene, xylene, cumene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, heptalene, benzocycloheptene, etc. , 1-naphthalene, 2-naphthalene and the like, more preferably benzene and the like.
[0010]
Ring A1And ring A2Specific examples of the “monocyclic aromatic hydrocarbon ring” in the “optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon ring” represented by the formula: benzene, toluene, xylene, cumene carbon number 6 to 9 monocyclic aromatic hydrocarbon rings and the like are preferable, and benzene and the like are more preferably used.
[0011]
Ring A1And ring A2The “aromatic heterocycle” in the “optionally substituted aromatic heterocycle” represented by the formula is an atom (ring atom) constituting a ring system from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom. Those containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) hetero atoms 1 to 3 (preferably 1 to 2) arbitrarily selected can be used.
Specific examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, 2H-Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1 , 2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine Oxazine, 4H5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as -1,4-thiazine, and indole, indoline, isoindole, isoindoline, 1H-Indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzothiazole, benzothiazoline, 1,2-benzisothiazole, 1H-Benzotriazole, 4H-Chromen, 4H-Thiachromene, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, benzodioxin, 1,4-benzodioxane, purine, pteridine, xanthene, carbazole, α-carboline, β-carboline, γ-carboline, acridine, xanthine Phenoxazine, phenoxatin, phenothiazine, phenazine, phenanthridine, 1,10-phenanthroline, indolizine, pyrrolo [1,2-b] Pyridazine, pyrrolo [2,3-b] Pyridine, pyrrolo [3, 2-b] Pyridine, pyrazolo [1,5-a] Pyridine, imidazo [2,1-b] Thiazole, imidazo [1,2-aPyridine, imidazo [1,5-aPyridine, imidazo [1,2-bPyridazine, imidazo [1,2-aPyrimidine, 1,2,4-triazolo [4,3-a] Pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-bAn 8- to 14-membered condensed polycyclic aromatic heterocycle such as pyridazine and 6,7-benzoisoquinoline can be used. A 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring is preferable, and oxazole or thiazole is more preferable.
[0012]
Ring A1And ring A2Specific examples of the “monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle” in the “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, furan , Pyrrole, 2H-Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1 , 2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine Oxazine, 4H5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as -1,4-thiazine, and indole, indoline, isoindole, isoindoline, 1H-Indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzothiazole, benzothiazoline, 1,2-benzisothiazole, 1H-Benzotriazole, 4H-Chromen, 4H-Thiachromene, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, benzodioxin, 1,4-benzodioxane, purine, pteridine, indolizine, pyrrolo [1,2-b] Pyridazine, pyrrolo [2,3-b] Pyridine, pyrrolo [3, 2-b] Pyridine, pyrazolo [1,5-a] Pyridine, imidazo [2,1-b] Thiazole, imidazo [1,2-aPyridine, imidazo [1,5-aPyridine, imidazo [1,2-bPyridazine, imidazo [1,2-aPyrimidine, 1,2,4-triazolo [4,3-a] Pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-bAn 8- to 10-membered condensed polycyclic aromatic heterocyclic group such as pyridazine can be used.
[0013]
Ring A1And ring A2Specific examples of the “monocyclic aromatic heterocycle” in the “optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle” represented by the formula: thiophene, furan, pyrrole,H-Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1 , 2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine Oxazine, 4HA 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring such as -1,4-thiazine can be used.
[0014]
Ring B1And ring B2The “nitrogen-containing aromatic heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by the above means a ring containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting the ring system. . In addition to carbon atoms, at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2, more preferably 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 to 2) hetero atoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, etc. 2)) may be included.
Specific examples of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” include pyrrole, 2H-Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1 , 2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle such as oxazine, 4H-1,4-thiazine and the like, and indole, isoindole, 1H-Indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzothiazole, 1,2-benzisothiazole, 1H-Benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, α-carboline, β-carboline, γ-carboline, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenanthridine, 1 , 10-phenanthroline, indolizine, pyrrolo [1,2-b] Pyridazine, pyrrolo [2,3-b] Pyridine, pyrrolo [3, 2-b] Pyridine, pyrazolo [1,5-a] Pyridine, imidazo [2,1-b] Thiazole, imidazo [1,2-aPyridine, imidazo [1,5-aPyridine, imidazo [1,2-bPyridazine, imidazo [1,2-aPyrimidine, 1,2,4-triazolo [4,3-a] Pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-bAn 8- to 14-membered condensed polycyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring such as pyridazine and benzoisoquinoline can be used.
[0015]
Ring B1And ring B2Are specifically exemplified as “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle” in “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle”, for example, pyrrole, 2H-pyrrole, oxazole, iso Oxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazine, 4H-1 5- or 6-membered monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycles such as 1,4-thiazine can be used.
[0016]
X1And X2Independently represents "single bond, ethylene group or vinylene group".
Y1And Y2Is independently “single bond or optionally substituted C1-3An alkylene group.
Y1And Y2“Optionally substituted C”1-3“C” in the “alkylene group”1-3Specific examples of the “alkylene group” include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, and the like.
Z1And Z2Independently represents a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, an optionally substituted amide bond or a carbonyl group.
W is optionally substituted C1-10An alkylene group, an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or formula
Embedded image
(T1And T2Are independently substituted C1-10An alkylene group, U is an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, an optionally substituted oxyimino group, a vinylene group, an optionally substituted non-aromatic group An aromatic hydrocarbon ring group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is shown. ) Represents a divalent group represented by:
U represents “oxygen atom, optionally substituted nitrogen atom, optionally oxidized sulfur atom, carbonyl group, optionally substituted oxyimino group, vinylene group, optionally substituted non-aromatic hydrocarbon. A cyclic group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group.
U, Z1And Z2As the substituent of the “optionally substituted nitrogen atom” represented by the same as those described above, the same substituents as those in the “optionally substituted amino group” as the substituent described later can be used.
U, Z1And Z2As the “optionally oxidized sulfur atom”, for example, a thio group, a sulfinyl group, a sulfonyl group and the like can be used.
Z1And Z2As the substituent of the “optionally substituted amide bond” represented by the same as those described above, the same substituents as those in the “optionally substituted amino group” as the substituent described later can be used.
As the substituent of the “optionally substituted oxyimino group” represented by U, the same substituents as those in the “optionally substituted hydroxyl group” as a substituent described later can be used. In addition, when the “optionally substituted oxyimino group” does not have a substituent, it represents a hydroxyimino group.
[0017]
W, T1And T2“Optionally substituted C”1-10“C” in the “alkylene group”1-10An “alkylene group” is a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, for example, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, an isopropylmethylene group, a trimethylene group, propylene Group, dimethylmethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, ethylmethylmethylene group, penta Methylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 3-ethyltetramethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2-dimethyltrimethylene group, 1 , 3-dimethyltrimethylene group, 2,3-dimethyltrimethylene group, 1,1,2-trimethyl Ruethylene, diethylmethylene, hexamethylene, 1-methylpentamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1-ethyl-2-methyltetramethylene, 1-ethyl-2-methylpentamethylene, 2 -Ethylhexamethylene group, 3-propylhexamethylene group, heptamethylene group, 1,1-dimethylheptamethylene group, 1,3-dimethylheptamethylene group, 2,3-dimethylheptamethylene group, 1-methylheptamethylene group 1-ethyl-2-methylheptamethylene group, 1,1,2-trimethylheptamethylene group, 2,2,5-trimethylheptamethylene group, 4-isopropylheptamethylene group, octamethylene group, 1,2-dimethyl Octamethylene group, 1,3-dimethyloctamethylene group, 2,4-dimethyloctame Len group, 2-ethyloctamethylene group, 3-ethyloctamethylene group, 4-octamethylene group, nonamethylene group, 1-methylnonamethylene group, 2-methylnonamethylene group, 3-methylnonamethylene group, 4-methyl A nonamethylene group, a decamethylene group, etc. can be used.
More preferably, W is preferably methylene group, ethylene group, propylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group, 2-isopropyltrimethylene group, tetramethylene group, 1-methyl. C such as tetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 1-ethyltetramethylene group, 2-ethyltetramethylene group, etc.1-6An alkylene group, more preferably a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a 1-methyltrimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, a tetramethylene group, or the like.1-4An alkylene group;
[0018]
The “non-aromatic hydrocarbon ring group” in the “optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group” represented by W and U is a carbon such as a monocyclic or condensed polycyclic non-aromatic hydrocarbon ring A divalent group formed by removing two hydrogen atoms from an atom, preferably C3-14Non-aromatic hydrocarbon ring groups are used. Specifically, for example, from two rings such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, 1,3-cyclohesadiene, cycloheptane, 1,4-cycloheptadiene, cyclooctane, cyclononane, cyclononene, cyclodecane, etc. A divalent group derived by removing a hydrogen atom. Two hydrogen atoms removed from the carbon atoms in the ring may be removed one by one from different carbon atoms, or may be ones removed from the same carbon atom (such as a cycloalkylene group). Good. For example, when one hydrogen atom is removed from different carbon atoms in a cyclopropane ring, a 1,2-cyclopropylene group is generated, and two hydrogen atoms are removed from the same carbon atom in the cyclopropane ring. In this case, a 1,1-cyclopropylene group (cyclopropylidene group) is generated, and these are all included in the present invention.
[0019]
The “non-aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” represented by W and U is an oxygen atom in addition to a carbon atom as an atom (ring atom) constituting the ring system. Saturated or unsaturated containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from sulfur atom and nitrogen atom Is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring), etc., preferably a monocyclic or bicyclic 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group is used. It is done.
Specific examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include, for example, oxirane, oxirene, azetidine, azetin, oxetane, oxetene, thietane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, tetrahydrofuran (oxolane), tetrahydrothiophene, thiolane, thiolene. , Piperidine, tetrahydropyran, thiane, morpholine, thiomorpholine, pyrazolidine, pyrazoline, piperazine, oxazolidine, 4H-1,4-oxazine, thiazolidine, 4H-1,4-thiazine, quinuclidine, 1,3-dioxolane, dioxole, dioxane, homopiperazine, dioxepane, 1,2-oxathiolane, 1,2-oxathiolene, 1,4-oxathiane, 1,4-oxathiin, 1, 4-thiazan, 2H, 6H-1,5,2-dithiazine, 6HA divalent group generated by removing two hydrogen atoms from a 3-8 membered (preferably 5-6 membered) non-aromatic heterocyclic ring such as -1,2,5-oxadiazine can be used. Similarly to the “non-aromatic hydrocarbon ring group”, two hydrogen atoms may be removed from the same atom or from two different atoms. Further, these non-aromatic heterocyclic groups are condensed with the non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocyclic ring to form a bicyclic up to 14-membered non-aromatic heterocyclic group. Also good. For example, as such a group, a divalent group generated by removing two hydrogen atoms from 7-azabicyclo [2.2.1] heptane is exemplified. More preferably pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, tetrahydrofuran (oxolane), tetrahydrothiophene, thiolane, thiolene, piperidine, tetrahydropyran, thiane, morpholine, thiomorpholine, pyrazolidine, pyrazoline, piperazine, oxazolidine, 4H-1,4-oxazine, thiazolidine, 4H-1,4-thiazine, quinuclidine, 1,3-dioxolane, dioxole, dioxane, homopiperazine, dioxepane, 1,2-oxathiolane, 1,2-oxathiolene, 1,4-oxathiane, 1,4-oxathiin, 1, 4-thiazan, 2H, 6H-1,5,2-dithiazine, 6H-A divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring such as 1,2,5-oxadiazine, more preferably pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, piperidine, Morpholine, thiomorpholine, pyrazolidine, pyrazoline, piperazine, oxazolidine, 4H-1,4-oxazine, thiazolidine, 4HA divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring such as 1,4-thiazine, quinuclidine, homopiperazine, 1,4-thiazan and the like.
[0020]
R1aAnd R2aIndependently represents a cyano group, a halogen atom or an optionally halogenated C1-4An alkyl group.
R1b, R1c, R2bAnd R2cIs independently “hydrogen atom, cyano group, halogen atom or halogenated C1-4An alkyl group.
R1a, R2a, R1b, R1c, R2bAnd R2cAs the “halogen atom” represented by the above, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like can be used.
R1a, R2a, R1b, R1c, R2bAnd R2c“Optionally halogenated C”1-4The term “alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which 0 to 4 halogen atoms are substituted, specifically, for example, methyl, ethyl , Propyl, butyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, and the like can be used.
R3aAnd R4aIs independently a “hydrogen atom or optionally substituted C1-4An alkyl group.
R3aAnd R4a“Optionally substituted C”1-4“C” in the “alkyl group”1-4As the “alkyl group”, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is used. Specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Tert-butyl or the like can be used.
Q1And Q2Independently represents an “oxygen atom or sulfur atom”.
[0021]
Where ring A1And ring A2A substituent of “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring”, a substituent of “optionally substituted aromatic heterocycle”, and “optionally substituted monocyclic or bicyclic” The substituent of “aromatic hydrocarbon ring of”, the substituent of “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle”, and the “optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon ring” A substituent of “optionally substituted monocyclic aromatic heterocycle”, a substituent of “optionally substituted benzene ring”; ring B1And ring B2A substituent of “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring”, a substituent of “optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring”, and “optionally substituted oxazole” A substituent of “ring”, a substituent of “optionally substituted thiazole ring”; a substituent of “optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group” represented by W, “optionally substituted” Substituent of "non-aromatic heterocyclic group", substituent of "optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group"; "optionally substituted non-aromatic represented by U" The substituent of “hydrocarbon ring group” and the substituent of “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” may be the same or different, and may be protected by conventional methods of organic chemical synthesis, if necessary. Although there is no particular limitation, for example, (i) an optionally substituted alkyl group (Ii) an optionally substituted alkenyl group, (iii) an optionally substituted alkynyl group, (iv) an optionally substituted aryl group, (v) an optionally substituted aralkyl group, (vi ) An optionally substituted cycloalkyl group, (vii) an optionally substituted cycloalkenyl group, (viii) an optionally substituted heterocyclic group, (ix) an optionally substituted amino group, ( x) an optionally substituted imidoyl group (for example, formula —C (L ′) = N—L [wherein L and L ′ each represent a hydrogen atom or a substituent (L is preferably a hydrogen atom) ), (Xi) an optionally substituted amidino group (for example, the formula —C (NE′E ″) = NE (where E, E ′ and E ″ are Each represents a hydrogen atom or a substituent (E is preferably Or a group represented by (xii) an optionally substituted hydroxyl group, (xiii) an optionally substituted thiol group, (xiv) an optionally substituted alkylsulfinyl. A group, (xv) an optionally esterified or amidated carboxyl group, (xvi) an optionally substituted thiocarbamoyl group, (xvii) an optionally substituted sulfamoyl group, (xviii) a halogen atom (example) , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), (xix) cyano group, (xx) isocyano group, (xxi) cyanate group, (xxii) isocyanate group, (xxiii) thiocyanate group, (xxiv) ) Isothiocyanate group, (xxv) nitro group, (xxvi) nitroso group, (xxvii) derived from sulfonic acid An acyl group of (xxviii) a carboxylic acid-derived acyl group, (xxix) C1-4An alkylenedioxy group, (xxx) oxo group, (xxxi) thioxo group and the like are used, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. Good.
[0022]
Examples of the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, C such as isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl1-6Alkyl and the like can be used. Here, as a substituent of the alkyl group, a lower alkoxy group (eg, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.)1-6Alkoxy), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.)1-6Alkyl), lower alkenyl groups (eg, C such as vinyl, allyl, etc.)2-6Alkenyl, etc.), lower alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C)2-6Alkynyl, etc.), an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, a cyano group, an optionally substituted amidino group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) C1-6Alkoxycarbonyl, etc.), optionally substituted carbamoyl groups (eg, 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups (eg, pyridyl, etc.))1-6An alkyl group or an acyl group (eg, formyl, C2-6Alkanoyl, benzoyl, optionally halogenated C1-6Alkoxycarbonyl, optionally halogenated C1-6A carbamoyl group optionally substituted with alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.), 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, etc.) 1 to 3 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
[0023]
As the “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group” as substituents of the above “optionally substituted alkyl group” The same as the “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group” as substituents described later can be used.
[0024]
Examples of the alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2 -Butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl C such as -3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.2-6Alkenyl and the like can be used. Here, as the substituent of alkenyl, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0025]
Examples of the alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2- C such as pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.2-6Alkynyl can be used. Here, as the substituent of the alkynyl group, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0026]
Examples of the aryl group in the “optionally substituted aryl group” as the substituent include C, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like.6-14Aryl and the like can be used. Here, as the substituent of the aryl group, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0027]
The aralkyl group in the “optionally substituted aralkyl group” as the substituent is, for example, C such as benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.7-11Aralkyl etc. can be used. Here, as the substituent of the aralkyl group, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0028]
The cycloalkyl group in the “optionally substituted cycloalkyl group” as the substituent is, for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.3-7Cycloalkyl and the like can be used. Here, as the substituent of the cycloalkyl group, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0029]
Examples of the cycloalkenyl group in the “optionally substituted cycloalkenyl group” as the substituent include C, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.3- 7Cycloalkenyl and the like can be used. Here, as the substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used. .
[0030]
Examples of the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent include hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system, for example. An aromatic heterocyclic group containing at least one atom (preferably 1 to 2, more preferably 1 to 2 atoms) of 1 to 3 atoms (preferably 1 to 2 atoms), a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring A group (aliphatic heterocyclic group) or the like can be used.
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, and benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] Thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl , Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenazinyl , Phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-aPyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-aPyridyl, imidazo [1,2-bPyridazinyl, imidazo [1,2-aPyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-aPyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] An 8- to 4-membered condensed polycyclic aromatic heterocyclic group such as pyridazinyl (preferably a heterocyclic group in which the 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or the above-mentioned 5 To a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group in which two identical or different heterocycles are condensed, more preferably the 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is a benzene ring. A heterocyclic group fused with, particularly preferably benzofuranyl, benzopyranyl, benzo [b] Thienyl etc. can be used.
[0031]
Here, as the “non-aromatic heterocyclic group”, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, etc. To 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), etc., or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4 -A non-aromatic heterocyclic group in which some or all double bonds of the monocyclic aromatic heterocyclic group or condensed polycyclic aromatic heterocyclic group described above are saturated, such as tetrahydroisoquinolyl, etc. is used. be able to.
The substituent that the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent may have is a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.).1-6Alkyl), lower alkenyl groups (eg, C such as vinyl, allyl, etc.)2-6Alkenyl, etc.), lower alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C)2-6Alkynyl, etc.), acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.)1-6Alkanoyl, benzoyl, etc.), an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), optionally substituted. An imidoyl group, an amidino group which may be substituted, and the like can be used. Any one of these optional substituents may be substituted at a substitutable position (preferably 1 to 3).
The “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent may have an “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted” Examples of the “imidoyl group” and “optionally substituted amidino group” include “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “substituted” The same “imidoyl group” and “optionally substituted amidino group” can be used.
[0032]
As the substituent, “optionally substituted amino group”, “optionally substituted imidoyl group”, “optionally substituted amidino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “substituted” Examples of the substituent in the “optionally thiol group” include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a halogenated C1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, etc.) and C7-11Alkylaryl groups (eg o-toluyl, m-toluyl, p-toluyl, xylyl, mesityl, etc., preferably C1-5A lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) which may be substituted with a substituent selected from alkyl-phenyl and the like1-6Alkyl), acyl group (C1-6Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.), benzoyl, C1-6Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.), benzenesulfonyl, etc.), optionally halogenated C1-6Alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.), substituted with phenyl group C1-6Alkoxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), aryls (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.)6-10Aryl, etc.), aralkyl (eg, C such as benzyl, phenethyl, etc.)7-10Aralkyl, preferably phenyl-C1-4Alkyl), arylalkenyl (eg, C such as cinnamyl)8-10Arylalkenyl, preferably phenyl-C2-4Alkenyl, etc.), a heterocyclic group (the same as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent, preferably pyridyl, more preferably 4-pyridyl, etc.), etc. be able to. One to three of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
[0033]
The “amino group” in the “optionally substituted amino group” as the substituent is an imidoyl group (for example, C1-6Alkylimidoyl (eg, formylimidoyl, acetylimidoyl, etc.), C1-6Alkoxyimidoyl, C1-6Alkylthioimidoyl, amidino, etc.), 1-2 C1-6It may be substituted with an amino group or the like which may be substituted with an alkyl group. One to two of these optional substituents may be substituted at substitutable positions. In some cases, two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino group. In such a case, examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, Morpholino, 1-piperazinyl and lower alkyl at the 4-position (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.)1-6Alkyl), aralkyl (eg, C such as benzyl, phenethyl, etc.)7-10Aralkyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.)6-103-8 membered (preferably 5-6 membered) cyclic amino etc., such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl etc. which may have an aryl etc. can be used.
[0034]
Examples of the alkylsulfinyl group in the “optionally substituted alkylsulfinyl group” as the substituent include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl. , Pentylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like C1-6Alkylsulfinyl can be used. Here, as the substituent of the alkylsulfinyl, the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the above-described substituent can be used.
[0035]
Examples of the “optionally esterified or amidated carboxyl group” as the substituent include a carboxyl group, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl and N, N-disubstituted. Carbamoyl can be used.
Examples of the “alkoxycarbonyl” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neo C such as pentyloxycarbonyl1-6Alkoxycarbonyl (lower alkoxycarbonyl) and the like can be used, and among them, C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like1-3Alkoxycarbonyl and the like are preferable. The “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and an optionally substituted amino group [the amino group is, for example, 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine Lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) optionally substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.1-6Alkyl, etc., preferably methyl, ethyl, etc.), acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.)1-6Alkanoyl, benzoyl, etc.), carboxyl group, C1-6You may have 1 or 2 such as alkoxycarbonyl as a substituent. ], A lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, or 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (For example, C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.1-6Alkoxy and the like, preferably methoxy, ethoxy and the like) can be used. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted by 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
[0036]
Here, as the “aryloxycarbonyl”, for example, C such as phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl, 1-phenanthoxycarbonyl, etc.6-1 4Aryloxycarbonyl and the like are preferable. The “aryloxycarbonyl” may have a substituent, and as the substituent, the same number of the same substituents as those in the “alkoxycarbonyl” as the substituent can be used.
Here, as “aralkyloxycarbonyl”, for example, C such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.7-1 4Aralkyloxycarbonyl and the like (preferably C6-10Aryl-C1-4Alkoxy-carbonyl etc.) are preferred. The “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and the same number of the same substituents as the substituents in the “alkoxycarbonyl” as the substituent can be used.
Here, the “N-monosubstituted carbamoyl” includes, for example, lower alkyl (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like).1-6Alkyl), lower alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, etc.)2-6Alkenyl, etc.), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)3-6Cycloalkyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.)6-10Aryl, etc.), aralkyl (eg, C such as benzyl, phenethyl, etc.)7-10Aralkyl, preferably phenyl-C1-4Alkyl), arylalkenyl (eg, C such as cinnamyl)8 -10Arylalkenyl, preferably phenyl-C2-4Alkenyl, etc.), a heterocyclic group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent) and the like can be used. The lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, heterocyclic group may have a substituent, and the substituent is the substituent in the “alkoxycarbonyl” as the substituent. A similar number of similar ones can be used.
[0037]
Here, “N, N-disubstituted carbamoyl” means a carbamoyl group having two substituents on the nitrogen atom, and one example of the substituent is “N-mono-substituted” as the above-mentioned substituent. The same substituents as in “carbamoyl” can be used, and examples of the other include lower alkyl (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).1-6Alkyl etc.), C3- 7Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), C7-10Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc., preferably phenyl-C1-4Alkyl and the like) can be used. In some cases, two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom. Examples of the cyclic aminocarbamoyl in such a case include 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.)1-6Alkyl), aralkyl (eg, C such as benzyl, phenethyl, etc.)7-10Aralkyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.)6-103-8 membered (preferably 5-6 membered) cyclic aminocarbonyl etc., such as 1-piperazinylcarbonyl etc. which may have an aryl etc. can be used.
[0038]
Examples of the substituent of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent include “esterified or amidated carboxyl” The same substituents as those of “N-monosubstituted carbamoyl” and “N, N-disubstituted carbamoyl” in the “group” can be used.
[0039]
As the “sulphonic acid-derived acyl” as the substituent, for example, the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl” in which one substituent on the nitrogen atom and sulfonyl are bonded can be used. Preferably, C such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.1-6Acyl such as alkylsulfonyl can be used.
[0040]
As the “acyl derived from a carboxylic acid” as the substituent, a hydrogen atom or the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl” in which one substituent on the nitrogen atom and carbonyl are bonded can be used. Are preferably C such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.1-6Acyl such as alkanoyl and benzoyl can be used.
[0041]
“C” as the substituent1-4Specific examples of the “alkylene dioxy group” include methylene dioxy group, ethylene dioxy group, methyl ethylene dioxy group, propylene dioxy group, butylene dioxy group, and the like.
[0042]
Y1And Y2“Optionally substituted C”1-3A substituent of “alkylene group”; “optionally substituted C” represented by W1-10Substituent of "alkylene group"; T1And T2“Optionally substituted C”1-10Substituent of "alkylene group"; R3aAnd R4a“Optionally substituted C”1-4The substituent of the “alkyl group” is the same or different, and may be protected by a conventional method of organic chemical synthesis, if necessary, and is not particularly limited. For example, the “optionally substituted alkyl” The same number of the same number as the substituent in the “group” can be used.
[0043]
The preferred compounds in the present application are specifically as follows.
General formula
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. The compound of the present invention represented by the following formula or a salt thereof or a prodrug thereof is preferred, more preferably a general formula
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof, more preferably a general formula
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof.
[0044]
In the above formula, ring A1And ring A2As the optionally substituted aromatic hydrocarbon ring or the optionally substituted aromatic heterocyclic ring, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring or monocyclic or bicyclic is preferable. Is an optionally substituted aromatic heterocyclic ring, more preferably an optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic ring, and further preferably Can be an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted thiophene ring.
Ring A1And ring A2As the substituent, a halogen atom, a halogenated alkyl group, and a cyano group are preferable, and a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, and a cyano group are more preferable.
Ring B1And ring B2As the optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle represented by the formula, an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle is preferable, more preferably an optionally substituted oxazole ring or a substituted An optional thiazole ring can be used.
Ring B1And ring B2As the substituent of, it is unsubstituted, or a halogen atom or halogenated C1-4An alkyl group or the like can be used.
X1And X2Is preferably a single bond, an ethylene group or a vinylene group, more preferably an ethylene group or a vinylene group, and still more preferably a vinylene group.
X1And X2A compound wherein one of the is not a single bond, X1And X2Also preferred are compounds in which both are not single bonds.
Y1And Y2Is a single bond or optionally substituted C1-3An alkylene group is preferred, more preferably an optionally substituted C1-3An alkylene group, more preferably an optionally substituted methylene group.
Z1And Z2Is preferably a single bond, an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, an optionally substituted amide bond or a carbonyl group, and more preferably a single bond or an oxygen atom.
[0045]
W is optionally substituted C1-10An alkylene group, an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or formula
Embedded image
A divalent group represented by the formula (wherein the symbols are as defined above) is preferred.
“Optionally substituted C” represented by W1-10The “alkylene group” is more preferably an optionally substituted C.1-6An alkylene group;
The “optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group” is more preferably “optionally substituted C5-6Nitrogen-containing non-aromatic hydrocarbon ring group, specifically, a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from an optionally substituted cyclopentane ring or an optionally substituted cyclohexane ring, for example. is there.
The “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” is more preferably a “optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group. And a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from an optionally substituted pyrrolidine ring, an optionally substituted piperidine ring, and an optionally substituted piperazine ring.
As the substituent of “optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring group” and “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group”, an oxo group or the like is preferable.
T1And T2Is optionally substituted C1-10An alkylene group, more preferably an optionally substituted C1-6An alkylene group, more preferably an optionally substituted C1-4An alkylene group;
U represents an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, an optionally substituted oxyimino group, a vinylene group, and an optionally substituted non-aromatic hydrocarbon ring. Group or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is preferable, more preferably an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, an optionally oxidized sulfur atom, a carbonyl group, or an optionally substituted group. An oxyimino group and a vinylene group;
R1aAnd R2aAs cyano group, halogen atom or optionally halogenated C1-4An alkyl group is preferred, more preferably a cyano group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and still more preferably a cyano group, a fluorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group.
R1b, R1c, R2bAnd R2cAs a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom or a halogenated C atom.1-4An alkyl group is preferred, more preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and still more preferably a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group.
R3aAnd R4aAs a hydrogen atom or optionally substituted C1-4An alkyl group is preferable, and a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are more preferable.
Q1And Q2Is independently preferably an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably an oxygen atom.
[0046]
Specific examples of compound (I) include, for example,
2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-((2-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) ) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) ethyl) sulfinyl) ethoxy) methyl) -1,3-oxazole;
1,5-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -3-pentanol;
1,3-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -2-propanol;
(2S, 3S) -1,4-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -2, 3-butanediol;
3-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -2-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1-propanol;
2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-(((2-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) Vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) ethyl) sulfinyl) methyl) -1,3-oxazole;
2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-(((3-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) Vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) propyl) sulfinyl) methyl) -1,3-oxazole;
1-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) acetyl) -4-((2-((E)- 2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) piperidine;
4-(((1-oxide-3-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -3-thietanyl) methoxy) methyl) -2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazole;
1,5-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -3-pentanone oxime;
[0047]
1,4-bis ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) piperazine;
2,2-bis (((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1,3-propane Diol;
N- (5- (acetyl ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) amino) pentyl) -N- ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) acetamide;
3-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) -2-(((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methoxy) methyl) -1-propanol;
2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -4-({2- [2-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) ethoxy] ethoxy} methyl) -1,3-oxazole;
4-{(E) -2- [4-({[5-({2-[(E) -2- (4-cyanophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy)- 3-hydroxy-3-methylpentyl] oxy} methyl) -1,3-oxazol-2-yl] vinyl} benzonitrile;
4-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -1-[[2-[(E)- 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] propionyl] piperidine;
2-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] -1-{[(2-{(E) 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] methyl} ethyl N, N-dimethylglycinate or a salt thereof is preferable.
[0048]
General formula which is this invention compound
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof, X1Is a single bond, the general formula (I) is represented by the following general formula:
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof. X2, Y1, Y2, Z1, Z2The case where represents a single bond can be considered similarly.
[0049]
W is the formula
Embedded image
(Wherein the symbols are as defined above), the general formula (I) is represented by the following general formula:
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof.
[0050]
General formula which is this invention compound
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof 1) Z1And Z2Is a single bond, W is a piperazine ring group or a homopiperazine ring group, and the nitrogen atom in the ring is directly Y1And Y2X is bound to1And X2Is a single bond, Y1And Y2Is C1-3An alkylene group, ring A1And ring A2Is a 1,2,3-trimethoxybenzene ring and ring B1And ring B2I) a thiazole ring optionally substituted with a methyl group, ii) a pyrazole ring optionally substituted with a methyl group, a benzyl group or a pyridyl group, iii) an oxazole ring, iv) an imidazole ring or v) a thiophene ring A compound, and 2) ring A1And ring A2Is a chlorobenzene ring, ring B1And ring B2Is a thiazole ring and X1And X2Is a single bond, Y1And Y2Is an ethylene group and Z1And Z2A compound in which is an imino group and W is a carbonyl group is excluded from the present invention.
[0051]
In addition, the compound represented by the present invention is a general formula
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof or a prodrug thereof, wherein W is a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, and the nitrogen atom is directly Z1Or Z2Z is bound to1Or Z2Represents a carbonyl group or a single bond.
[0052]
The salt of the compound of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid, Or the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -A salt with toluenesulfonic acid or the like is used. Preferable examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. It is done.
In the compounds represented by the general formulas (I) and (II), there are two types of (Z) -vinylene and (E) -vinylene, and even when this isomer is used alone, Cases are also included in the present invention.
In addition, when compound (I) has an asymmetric carbon, an optical isomer is produced, and the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
[0053]
[General production method]
The following general formula
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or a prodrug thereof can be produced by a method known per se and a method analogous thereto, for example, by the methods shown in the following production methods A to I, etc. Can be manufactured.
Each symbol in the following reaction formula has the same meaning as described above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed. As the salt, for example, the same salt as the salt of compound (I) is used.
[0054]
Manufacturing method A
Embedded image
[In the formula, G1Represents a leaving group. Other symbols are as defined above. However, Z1Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
G1As the “leaving group” represented by, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms1-6Alkylsulfonyloxy groups (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), optionally substituted arylsulfonyloxy groups (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyl) Oxy or the like) or a hydroxyl group, a free carboxylic acid, a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, activity Ester, active thioester, etc.) can be used.
[Step A]
In this step, compound (IIIa) and compound (IV) are reacted to obtain compound (I).
In this reaction, compound (IIIa) and compound (IV) are usually condensed in the presence of a base.
Examples of the “base” include alkali metal or alkaline earth metal or ammonium salt hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, benzyltrimethylammonium hydroxide), alkali metal or alkaline earth metal carbonate. Salts (eg, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), amines (eg, pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, sodium hydride) , Potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.).
A preferred amount of the “base” to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (IV).
The preferred amount of “Compound (IIIa)” is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to Compound (V).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, chlorobenzene, xylene, etc.), ethers (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) , Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide ( DMA)), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.) or a mixture of two or more of these, and water-containing conditions can be used as necessary.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0055]
Manufacturing method B
Embedded image
[In the formula, G2Represents a leaving group. Other symbols are as defined above. However, Z1And / or Z2Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
G2The “leaving group” represented by1The same as the leaving group represented by
[Step B]
In this step, compound (IIIb) and compound (V) are reacted to obtain compound (IV).
In this reaction, compound (IIIb) and compound (V) are usually condensed in the presence of a base.
As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used.
A preferred amount of the “base” to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
The preferred amount of “compound (IIIb)” is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0056]
Manufacturing method C
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. However, Z1And / or Z2Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
[Step C]
In this step, compound (IIIa) and compound (IIIb) are reacted with compound (V) to obtain compound (I) when compound (IIIa) and compound (IIIb) are the same compound.
In this reaction, compound (IIIa) or compound (IIIb) and compound (V) are usually condensed in the presence of a base.
As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used.
A preferred amount of the “base” to be used is about 2 to 10 molar equivalents relative to compound (V).
The preferred amount of “Compound (IIIa) or Compound (IIIb)” is about 1 to 10 molar equivalents relative to Compound (V).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0057]
Manufacturing method D
Embedded image
[In the formula, G3Represents a leaving group. Other symbols are as defined above. However, Z1Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
G3The “leaving group” represented by1The same as the leaving group represented by
[Step D]
In this step, compound (VIa) and compound (VII) are reacted to obtain compound (I).
In this reaction, compound (VIa) and compound (VII) are usually condensed in the presence of a base.
As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used.
A preferred amount of the “base” to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VIa).
The preferred amount of “compound (VIa)” to be used is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (VII).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0058]
Manufacturing method E
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. However, Z2Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
[Step E]
In this step, compound (VIb) and compound (VIII) are reacted to obtain compound (VII).
In this reaction, compound (VIb) and compound (VIII) are usually condensed in the presence of a base.
As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used. A preferred amount of the “base” to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VIb).
The preferred amount of “Compound (VIII)” to be used is about 1 to 10 molar equivalents relative to Compound (VIb).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0059]
Manufacturing method F
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. However, Z1And / or Z2Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
[Step F]
In this step, compound (VIa) or compound (VIb) is reacted with compound (VIII) to obtain compound (I) when compound (VIa) and compound (VIb) are the same compound.
In this reaction, compound (VIa) or compound (VIb) and compound (VIII) are usually condensed in the presence of a base.
In this reaction, compound (VIb) and compound (VIII) are usually condensed in the presence of a base. As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used. A preferred amount of the “base” to be used is about 2 to 10 molar equivalents relative to “compound (VIa) or compound (VIb)”.
The preferred amount of “Compound (VIa) or Compound (VIb)” is about 1 to 10 molar equivalents relative to Compound (VIII).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. . As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0060]
Manufacturing method G
Embedded image
[In the formula, G4Is a hydroxyl group or leaving group,3Represents an amino group which may be substituted. Other symbols are as defined above. However, W is an optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, and the nitrogen atom is directly Z3Z in case of binding with3Indicates a single bond. ]
In this method, (I) can be produced by reacting compound (Xa or XIb) with compound (Xb or XIa). The condensation reaction of compound (Xa or XIb) and compound (Xb or XIa) is carried out by a usual peptide synthesis means. The peptide synthesis means may be any known method. Bodansky and M.M. A. Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; M.M. Finn and K.K. Hofmann, The Proteins, Volume 2, H. Nenrat, R.A. L. Edited by Hill, Academic Press Inc. , New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., “Basics and Experiments of Peptide Synthesis”, Maruzen Co., Ltd., 1985, etc., for example, azide method, chloride method, acid anhydride method, mixed acid anhydride Method, DCC method, active ester method, method using Woodward reagent K, carbonyldiimidazole method, redox method, DCC / HONB method, WSC method, method using diethyl cyanophosphate (DEPC), etc. . G4Is a reactive derivative of a carboxy group, such as an acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester, isocyanate. A reactive derivative such as nate is subjected to an acylation reaction. Examples of the acid halide include acid chloride and acid bromide, and examples of the mixed acid anhydride include mono-C1-6Alkyl carbonate mixed acid anhydride (for example, free acid mixed with monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, mono tert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallyl carbonate, etc. Acid anhydride), C1-6Aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydrides (eg free acid and acetic acid, trichloroacetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetoacetic acid, etc. Mixed acid anhydride), C7-12Aromatic carboxylic acid mixed acid anhydrides (for example, mixed acid anhydrides of free acid and benzoic acid, p-toluic acid, p-chlorobenzoic acid, etc.), organic sulfonic acid mixed acid anhydrides (for example, free acid and methanesulfonic acid) , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, mixed acid anhydride with p-toluenesulfonic acid, etc.), and the active amide as an amide with a nitrogen-containing heterocyclic compound [for example, free acid and pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc. These nitrogen-containing heterocyclic compounds are C1-6Alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C1-6Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), oxo groups, thioxo groups, C1-6It may be substituted with an alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.). ].
As the active ester, β-lactams and those used for this purpose in the field of peptide synthesis can be used. For example, organic phosphates (for example, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.) and p-nitro Phenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, Examples thereof include 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester. The active thioester is an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound [for example, 2-pyridylthiol ester, 2-benzothiazolylthiol ester, etc., and these heterocyclic rings are C1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C1-6Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), C1-6It may be substituted with an alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.). ].
[0061]
This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), aromatic solvents (eg, toluene, Chlorobanzene, xylene, etc.), acetonitrile, N, N-dimethylformylamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO), water and the like can be used alone or in combination. Of these, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and the like are preferable. This reaction is usually carried out by reacting 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, of compound (Xb or XIa) with compound (Xa or XIb). The reaction temperature is -20 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature, and the reaction time is usually 5 minutes to 100 hours. In this reaction, the reaction may proceed more smoothly by the coexistence of a base. As the base, both inorganic bases and organic bases are effective. Examples of inorganic bases include alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, hydrides, carbonates, bicarbonates, and organic acid salts, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide Potassium, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate are preferred. As the organic base, tertiary amines such as triethylamine are preferable. Examples of the reactive derivative include acid anhydrides, acid halides (for example, acid chloride, acid bromide), active esters, isocyanates, and the like. Among these, acid halides are preferable. The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Xa or XIb).
G4In the case of acylating from a carboxylic acid having a hydroxyl group, an inert solvent (for example, a halogen solvent, an aromatic solvent, acetonitrile, N, N-dimethylformylamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO )), 1 to 1.5 equivalents of (Xb or XIa) and 1 to 1.5 equivalents of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1-ethyl-3- ( The reaction is carried out in the presence of a dehydrating condensing agent such as 3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloric acid (WSC). This reaction is usually performed at room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
[0062]
Manufacturing method H
Embedded image
[Where W1Indicates a reactive acceptor. Other symbols are as defined above. However, Z1Except that is an amide bond or a carbonyl group which may be substituted. ]
In this step, compound (VIa) is reacted with compound (XII) to give compound (I). W1Examples of the “reactive acceptor” represented by the formula include enones and enolates that function as epoxides and Michael acceptors.
In this reaction, compound (VIa) and compound (XII) are usually condensed in the presence of a base. As the “base”, those similar to the base that can be used in Step A can be used. A preferred amount of the “base” to be used is about 2 to 10 molar equivalents relative to compound (VIa).
A preferred amount of compound (VIa) to be used is about 1-10 molar equivalents relative to compound (XII).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, those similar to the solvent that can be used in Step A can be used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about −10 to + 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0063]
Manufacturing method I
Embedded image
[In the formula, G5Is hydrogen or an alkyl group, Z3Represents an optionally substituted amino group, Y3Is a single bond or optionally substituted C1- 2An alkylene group is shown. Other symbols are as defined above. ]
In this step, compound (XIII) is reacted with compound (XIV), and the resulting imine compound (XV) is reduced to obtain (I).
This reaction is referred to as “reductive amination reaction” (W. S. Emerson, Org. React.,4, 174 (1948)) applied to the synthesis of (I). In this method, a carbonyl compound and an amine are condensed, and the resulting imine or iminium is reduced by a reducing agent or a catalytic reduction method to obtain amines. As the reducing agent, complex aluminum compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, diborane, and the like can be used. In the case of the catalytic reduction method, a catalytic amount of Raney nickel, platinum oxide, metal palladium, palladium-carbon or the like in an inert solvent (for example, alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or t-butanol). The hydrogen pressure is obtained by reacting at 1 to 100 atm.
The preferred amount of compound (XIV) to be used is about 1-2 molar equivalents relative to compound (XIII).
This reaction can be carried out in the presence of a solvent that does not affect the reaction. As the solvent, a solvent that can be used in Step A, alcohols (such as methanol, ethanol, and propanol) and organic acids (such as formic acid and acetic acid) are also used.
The reaction temperature is generally −50 to + 150 ° C., preferably about 0 to + 40 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0064]
In each of the above reactions, when the product is obtained as a free form, it can be converted into a salt thereof, and when it is obtained as a salt, it can be converted into a free form according to a conventional method.
In the above reaction, an amino group (NH2), Hydroxy group (OH), carboxyl group (COOH), etc., those having these groups protected are used as raw materials, and after the reaction, the protecting group is removed by a method known per se to obtain the desired product. It may be manufactured. Examples of amino-protecting groups include acyl groups (eg, C such as acetyl).1-6Alkyl-carbonyl; benzyloxycarbonyl; C such as tert-butoxycarbonyl1-6Alkoxy-carbonyl; phthaloyl; formyl, etc.). Examples of the protecting group for hydroxy group include C1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl-C1-6Alkyl group (eg, benzyl, etc.), C1-6An alkyl-carbonyl group (eg, acetyl etc.), a benzoyl group, an alkyl-substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl etc.) and the like are used. Examples of the protecting group for the carboxyl group include C1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl-C1-6An alkyl group (eg, benzyl etc.) is used.
The product obtained in each of the above reactions may be produced by a method known per se. For example, when the product contains a carbonyl group, it may be converted to a hydroxyl group by a reduction reaction, a nucleophilic reaction, or the like. Further, when the product contains a sulfur atom which may be oxidized, it may be converted into a target compound by an oxidation reaction or a reduction reaction.
[0065]
The compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted to a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
When compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) isomer or (S) isomer by optical resolution means known per se.
Compound (I) is an isotope (eg,3H,14C) and the like.
A prodrug of compound (I) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc., changes to compound (I), or a compound that undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid, etc., and changes to compound (I). Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl , Dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is esterified, Mido compound (e.g., carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) are used. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
[0066]
The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
The compound (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has a tyrosine kinase inhibitory action and prevents or treats tyrosine kinase-dependent diseases in mammals. Can be used. Tyrosine kinase-dependent diseases include diseases that promote cell proliferation due to abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Furthermore, since the compound of the present invention specifically inhibits HER2 tyrosine kinase, the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent that suppresses the growth of a cancer that expresses HER2, and the transition of hormone-dependent cancer to hormone-independent cancer. It is also useful as a prophylactic agent to prevent
[0067]
That is, the compound of the present invention can be used for various cancers (among others breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer, brain tumor, schwannoma, non-cancerous). Small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor Angiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, Kaposi sarcoma, Kaposi sarcoma caused by AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, leukemia, etc.), atheromatous Arteriosclerosis, angiogenesis (eg, angiogenesis with growth of solid tumors and sarcomas, angiogenesis with tumor metastasis, angiogenesis with diabetic retinopathy, etc.), viral diseases (HIV infection, etc.) Safe prognosis for diseases caused by abnormal cell proliferation Or it can be used as a therapeutic agent.
Tyrosine kinase dependent diseases also include cardiovascular diseases associated with abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Therefore, the compound of the present invention can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular diseases such as restenosis.
Furthermore, HER2 is known to be expressed in various cancers, but is also expressed in synovial cells of human rheumatoid patients, and the addition of antibodies against HER2 and tyrosine kinase inhibitors increases the proliferation of rheumatic patient-derived synovial cells. It has been reported to suppress (Sato et al., Arthritis and Rheumatism, 44, p260-265 (2001); WO01 / 76630A1). Therefore, the compound of the present invention can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for rheumatism.
The compound of the present invention is used as an anticancer agent for the prevention / treatment of cancer, particularly breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer, colon cancer, etc., as a prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular disease, It is useful as a therapeutic agent.
The compounds of the present invention have low toxicity and are used as mammals (eg, humans, horses, cows, dogs, cats, rats, mice, rabbits) as they are as pharmaceuticals or mixed with pharmaceutically acceptable carriers known per se. , Swine, monkeys, etc.).
[0068]
In the pharmaceutical composition, other active ingredients together with the compound of the present invention, such as the following hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors) ) And the like.
When administering the compound of the present invention as a medicine to mammals such as humans, the administration method is usually oral, for example, as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, etc. It can be administered parenterally as an agent, a pellet and the like. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal and intraperitoneal, intratumoral, proximal to the tumor, etc. Includes administration directly to the lesion.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like. For example, when it is orally administered as an anticancer agent to a patient with breast cancer or prostate cancer (body weight 40 to 80 kg), for example, 0.5 to 100 mg / kg per day. Body weight, preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day, more preferably 1 to 25 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
[0069]
The compound of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and administered orally or parenterally as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. be able to.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution in liquid preparations It is added as an adjuvant, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc. are used.
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferable examples of the buffering agent include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
As a suitable example of the soothing agent, for example, benzyl alcohol or the like is used.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
The pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but it should be produced according to a conventional method by containing the compound of the present invention usually in an amount of 0.1 to 95% (w / w) based on the total amount of the preparation. Can do.
[0070]
(1) administering an effective amount of the compound of the present invention; (2) (1) administering an effective amount of another anticancer agent; (2) administering an effective amount of a hormone therapeutic agent; and (3) Cancer can be more effectively prevented and treated by combining 1 to 3 types selected from the group consisting of non-drug therapies. As non-drug therapy, for example, surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy, laser ablation, etc. are used, and two or more of these can be combined.
For example, the compound of the present invention can be used for other hormone therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors) and the like (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). Can be used in combination.
The compound of the present invention exhibits an excellent anticancer effect even when used as a single agent, but the effect can be further enhanced by further combined use (multi-drug combination) with one or several of the aforementioned concomitant drugs. it can.
Examples of the “hormone therapeutic agent” include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifen, levormeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin acetate, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole) Letrozole, exemestane, borozole, formestane, etc.), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, etc.), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone) , Betamethasone, triamcinolone, etc.), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone, etc.), retinoids and drugs that delay the metabolism of retinoids (eg, liarozole, etc.), among others, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin, etc.) Leuprorelin, etc.) are preferred.
[0071]
Examples of the “chemotherapeutic agent” include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like.
Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide, Roh statins scan Chima Lamar, carboquone, adozelesin, system scan Chin, Bizereshin or the like is used.
“Antimetabolites” include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enocitabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, garocitabine, emiteful, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emiteful, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritorexime, idoxyuridine, mitoxifridin Amambamustine etc. are used.
[0072]
Examples of the “anticancer antibiotics” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like are used.
As the “plant-derived anticancer agent”, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like are used.
Examples of the “immunotherapy agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, coryne Bacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like are used.
The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000. In the following peptides, a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor is used. Specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that [ (Eg, EGF, haregulin (HER2 ligand) etc.), (2) insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor-1, IGF-2 etc.)), ( 3) FGF (fibroblast growth factor) or substantially the same Substances having activity (eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10, etc.), (4) other cell growth factors (eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (never grow growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor GF, HGF (hepatocyte number, etc.) can give.
The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the cell growth factor, and specifically, an EGF receptor, a haregulin receptor (HER2). , Insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include trastuzumab (Herceptin (trademark); anti-HER2 antibody), imatinib mesylate, ZD1839, cetuximab, and the like.
[0073]
In addition to the above-mentioned drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase 1I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan etc.), topoisomerase II inhibitor (eg, sobuzoxane etc.) ), Differentiation inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), angiogenesis inhibitors, α-blockers (eg, tamsulosin hydrochloride, etc.) and the like can also be used.
Among the above-described drugs, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin acetate, etc.), trastuzumab (HER2 antibody) and the like are preferable as the concomitant drugs.
In the combined use of the compound of the present invention and the concomitant drug, the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
[0074]
The administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations obtained by the same administration by the same administration route, (3) with a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately Administration of the two types of preparations obtained by the preparation at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → concomitant drug, or administration in the reverse order) and the like are used. Hereinafter, these administration forms are collectively abbreviated as the combination agent of the present invention.
The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( (Including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, Intravenous administration can be safely administered. Injections can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, into organs, intranasally, intradermally, instilled, intracerebral, rectal, intravaginally and intraperitoneally, inside a tumor, proximal to a tumor, etc. Can be administered.
As the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention, the same carriers as those used in the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.
[0075]
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
Further, when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately, the same content may be used.
These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
For example, the compound of the present invention or the concomitant drug is a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose. , Dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, Phosphoric acid and alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof, isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide) Etc.), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate) Benzoic acid, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizer (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agent (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) Can be formed into an oily injection by dissolving, suspending or emulsifying in an aqueous injection together with vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil and corn oil, or a solubilizing agent such as propylene glycol. .
[0076]
In order to obtain a preparation for oral administration, the compound of the present invention or the concomitant drug is treated with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.) according to a method known per se. , Adding a binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) Then, if necessary, it can be made into an orally administered preparation by coating by a method known per se for the purpose of masking the taste, enteric property or sustainability. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm) (Made in Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg, bengara, titanium dioxide, etc.) are used. The preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
For example, to make a suppository, the compound of the present invention or the concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se. Examples of the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids [eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)], intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) are used. Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0077]
As the sustained release preparation, sustained release microcapsules and the like are used.
In order to obtain a sustained-release type microcapsule, a method known per se can be adopted. For example, it is preferable to form and administer a sustained-release preparation shown in [2] below.
The compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule), or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
The concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
The following are [1] injection of the compound of the present invention or a concomitant drug and preparation thereof, [2] sustained-release preparation or immediate-release preparation of the compound of the present invention or concomitant drug and preparation thereof, [3] The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent of the compound or the concomitant drug and the preparation thereof will be specifically described.
[0078]
[1] Injection and preparation thereof
An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferred. The injection may contain benzoate and / or salicylate.
The injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water.
Examples of the benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and other organic acid salts such as trometamol.
The concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. The concentration of benzoate and / or salicylate is 0.5 to 50 w / v%, preferably 3 to 20 w / v%.
In addition, additives generally used in injections such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (glycerin, ethanol, etc.) Buffers (phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agents (sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersing agents (hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH regulators (hydrochloric acid) , Sodium hydroxide, etc.), preservatives (ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizers (concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (dextrose, benzyl alcohol, etc.) ) And the like can be appropriately blended. Generally these additives are mix | blended in the ratio normally used for an injection.
The injection is adjusted to 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and optionally a benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additive in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
The aqueous solution for injection is preferably heated, and can be provided as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization or the like in the same manner as a normal injection.
The aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat for 5 to 30 minutes, for example, at 100 to 121 ° C.
Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose administration formulation.
[0079]
[2] Sustained release formulation or immediate release formulation and preparation thereof
A sustained-release preparation comprising a core containing the compound of the present invention or a concomitant drug with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer is preferable. For example, a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
Examples of water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, acrylic acid / Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) , Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially oi Ruggit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methacrylic acid / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE- 30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer) and other Eudragits (Rohm Pharma Co.) and other acrylic acid polymers, hydrogenated castor oil (eg, Lovely Wax (Freund Industries), etc.) Carnauba wax, fatty acid glycerin esters, waxes such as paraffin, polyglycerin fatty acid esters and the like are used.
As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. A polymer having an acidic dissociation group is preferred.
Examples of such a polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include carbomer (934P, 940, 941, 974P, 980, 1342), polycarbophil, calcium polycarbophil ( Cross-linked polyacrylic acid polymers such as calcium polycarbophil (all of which are manufactured by BF Goodwell, Inc.) and Hibiswaco 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) are used.
[0080]
The film agent used for the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
Examples of the hydrophilic substance include hydroxyalkyl groups or carboxyalkyl groups such as polysaccharides, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like, which may have sulfate groups such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate. Polysaccharides having the following properties: methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like.
The content of the water-insoluble substance in the film of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75% ( w / w), the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w), More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w). Here, the% (w / w) indicates the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent solution.
The sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then the obtained core is a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
[0081]
I. Preparation of the nucleus containing the drug.
The form of the core containing the drug coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as the core) is not particularly limited, but is preferably formed in the form of particles such as granules or fine granules.
When the nucleus is a granule or a fine particle, the average particle size is preferably about 150 to 2,000 μm, more preferably about 500 to about 1,400 μm.
The preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug, and prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like.
The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
Examples of excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch, and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As the disintegrant, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable. For example, talc, magnesium stearate and its inorganic salt are used as a lubricant and an aggregation inhibitor, and polyethylene glycol is used as a lubricant. As the stabilizer, acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
In addition to the production method described above, the nucleus may be used, for example, by spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on an inert carrier particle serving as the center of the nucleus. It can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle diameter of about 100 μm to about 1,500 μm are preferable.
In order to separate the drug contained in the nucleus and the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance, or the like is used. The protective agent is preferably polyethylene glycol or a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. The protective agent may contain as stabilizers acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid, and lubricants such as talc. When a protective agent is used, the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
The protective agent can be coated by a normal coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
[0082]
II. Core coating with coating agent
A sustained-release preparation can be obtained by coating the core obtained in I with a coating solution obtained by dissolving the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance in a heat-dissolved or solvent. Manufactured.
As a method for coating the core with a coating agent solution, for example, a spray coating method or the like is used.
The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film becomes the above-described content.
The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to 35% (w / w).
As the solvent of the film agent solution, water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed solution can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. For example, lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform, Methylene chloride or the like is used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as the solvent for the film agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
The operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a usual coating method, specifically, by carrying out spray coating of a film agent solution on the core by, for example, fluidized bed coating method, pan coating method, etc. Can do. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as a lubricant. You may add as an agent.
After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary. The immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particle, pill, tablet, etc.). Oral administration agents and parenteral administration agents such as injections are used, and oral administration agents are preferred.
[0083]
The immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient. . The formulation excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a formulation excipient. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate L-cysteine and the like are used, and preferably corn starch and mannitol are used. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, from about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably from about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably from about 30 to about 9%, based on the total amount of the immediate-release preparation. 97 w / w%.
The content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60% with respect to the total amount of the immediate-release preparation.
When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. Examples of such disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Acjisol), crospovidone (for example, BASF Corp., Kollidon CL) , Low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Proprotab), partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) PCS) etc. can be used, for example, those that disintegrate granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or forming a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient can be used. . These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. The blending amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and blending amount of the drug to be used, the release formulation design, etc., and is preferably about 0.05 to about 30 w / w% with respect to the total amount of the rapid release formulation, preferably Is about 0.5 to about 15 w / w%.
When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, in the case of an oral solid preparation, in addition to the above-described composition, an additive commonly used in the solid preparation may be further included as desired. Examples of such additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, and dextrin), lubricants (for example, , Polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (Nippon Aerosil)), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and polyoxyethylene) Sorbitan fatty acid esters, nonionic surfactants such as polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.), colorants (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavins), If necessary, bridging agents (for example, sweeteners, fragrances, etc.), adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, etc. are used, and tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid are used as stabilizers. Organic acids such as may be added.
As the binder, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
[0084]
The immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-described components, further kneading, if necessary, and molding based on a normal preparation manufacturing technique. The mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading. Specifically, for example, when an immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a versatile kneader (manufactured by Hata Iron Works), fluidized by the same method as the core preparation method of the sustained-release preparation It can be prepared by mixing using a layer granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
The immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval. Alternatively, both of them may be formulated into a single oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate together with formulation excipients. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like for preparation for oral administration.
[0085]
[3] Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof
The sublingual tablet, buccal preparation, and intraoral quick disintegrating agent may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch (film).
As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent, a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer. Further, β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivatives (eg, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.) may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
As the excipient, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like are used. As the lubricant, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like are used, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable. As the isotonic agent, sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like are used, and mannitol is particularly preferable. As the hydrophilic carrier, swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, etc. are used, especially crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose). Is preferred. Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), gelatin Water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, ascorbyl palmitate, etc. are used, hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginate Gelatin, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable. Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable. As the stabilizer, cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like are used, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
[0086]
The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se. Furthermore, if desired, auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed. After mixing the above ingredients simultaneously or at a time difference, a sublingual tablet, buccal tablet, or intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
When molding into a mucosal patch (film), dissolve the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipients, etc. in a solvent such as water. The resulting solution is cast to form a film. Furthermore, additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added. Contains glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film proper elasticity, and contains bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol) to enhance film adhesion to the mucosal lining of the oral cavity You may let them. Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
Preferred intraoral quick disintegrating agents include solid rapid diffusion administration comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug. An agent is used. The network is obtained by sublimating a solvent from the solid composition composed of a solution of the compound of the present invention or the concomitant drug in a suitable solvent.
The composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, and animal proteins or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, gar gum, agar and xanthan; polysaccharides Alginates; carboxymethylcelluloses; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and materials derived from gelatin-gum arabic complex and the like. Furthermore, saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxycycloline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.
One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded. In addition to forming the matrix, the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
[0087]
Secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, colorants, pH adjusters, flavoring agents, sweeteners or taste masking agents may be included in the composition. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis and Everald. Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, terry and grape flavor and combinations thereof. Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
The formulation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of a compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 A preparation capable of dissolving 90% or more of the compound of the present invention or the concomitant drug (in water) between about 2 minutes and about 15 minutes, more preferably between about 2 minutes and about 5 minutes (in the above sublingual tablet) , Buccals, etc.) and intraoral fast disintegrating agents that disintegrate within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity are preferred.
The content of the excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight. The content of β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The preparation may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like as necessary.
The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the compound of the present invention, but for example, per breast cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person In general, the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg per day, In particular, about 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg, is intravenously administered once a day or several times a day. Of course, as described above, the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
[0088]
The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, for example. Is usually divided into 1 to 4 times a day.
When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered, or the compound of the present invention is administered first. Thereafter, the concomitant drug may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably A method of administering a compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour is used. When the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. The method is used.
As a preferable administration method, for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug formed into an oral preparation is orally administered, and the compound of the present invention formed into an oral preparation after about 15 minutes 005 to 100 mg / kg is orally administered as a daily dose.
In addition, the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used, for example, by (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) thermotherapy, (5) freezing It can also be combined with non-drug therapies such as therapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
[0089]
For example, by using the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after surgery, etc., or before or after treatment with a combination of these two or three kinds, prevention of resistance development, disease-free (Disease- Effects such as prolongation of Free Survival), suppression of cancer metastasis or recurrence, and prolongation of life can be obtained.
In addition, treatment with the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics for co-occurrence of various infectious diseases (for example, β-lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) (Ii) administration of high calories, nutritional disorders, amino acid preparations, multivitamin preparations, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea Administration of drugs that improve side effects such as leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, etc. and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer Etc.] can also be combined.
Before or after the treatment described above, the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (including bolus, infusion, and clathrate), subcutaneously And intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
The timing when administering the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery, or surgery. For example, it can be divided into 1 to 3 cycles before about 3 to 6 months. Thus, by administering the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like, for example, cancer tissue can be reduced, so that surgery and the like are facilitated.
When the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery or the like. . Thus, the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention after surgery or the like.
[0090]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Example
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
Elution in the column chromatography of the reference examples and the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). In the TLC observation, Kieselgel 60F manufactured by Merck is used as the TLC plate.254A plate was used, and as a developing solvent, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was adopted, and a UV detector was adopted as a detection method. The silica gel for the column is Kieselgel 60F manufactured by Merck.254(70-230 mesh), Daiso Gel 1002W manufactured by Daiso Corporation or NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used. NMR spectrum shows proton NMR, measured with VARIAN Gemini-200 (200 MHz spectrometer), VARIAN Mercury-300 (300 MHz spectrometer) or BRUKER AVANCE300 (300 MHz spectrometer) using tetramethylsilane as internal standard The δ value was expressed in ppm.
Abbreviations used in Reference Examples and Examples have the following significance.
[0091]
Reference example 1
[2- [2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] ethyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methanol production
To a solution of [2- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (4.25 g) in methanol (100 mL) was added 10% palladium carbon (0.03 g). ) And stirred for 20 hours under a hydrogen stream. After completion of the reaction, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: methyl acetate = 1: 1 → 0: 1) to give the title compound (2. 69 g) were obtained as colorless needle crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.66 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 3.04-3.19 (4H, m), 4.56 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.50-7.57 (2H, m).
[0092]
Reference example 2
2-{(E) -2- [2- Fluoro -4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4- ( Iodomethyl ) -1,3- Oxazole production
4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (3.06 g, 10 mmol), sodium iodide ( A mixture of 14.99 g, 100 mmol) and acetone (100 mL) was stirred with heating under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with diethyl ether (150 mL), and washed with water (25 mL), 5% aqueous sodium thiosulfate solution (25 mL × 2), and saturated brine (25 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (3.50 g, yield 88%) as a pale yellow solid.1H NMR (CDCl3) 4.31 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.3-7.5
(2H, m), 7.55-7.7 (3H, m).
[0093]
Reference example 3
4-[[((5- Bromopentyl ) Oxy ] Methyl ] -2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole production
To a solution of [2- [2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (1.52 g) and 1,5-dibromopentane (4.78 g) in toluene (60 mL). Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.236 g) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) were added and stirred for 40 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with toluene. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 5: 95 → 75: 25) to give the title compound (1.31 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.43-1.75 (4H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, t , J = 6.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.02-7.14 (2H, m) , 7.43-7.60 (4H, m).
[0094]
Reference example 4
[2- [2- (4- Fluorophenyl ) ethyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methanol production
[2- [2- (4-Fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (1.47 g) was used for the same reaction as in Reference Example 1 to give the title compound (1.40 g Was obtained as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.10 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.01-3.08 (4H, m), 4.58 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 6 .94-7.02 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 0.9 Hz).
[0095]
Reference Example 5
5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentane -1- Manufacture of oars
4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (863 mg, 3.00 mmol), 1,5-pentanediol (937 mg) , 9.00 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (102 mg, 0.30 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL), and toluene (10 mL) were stirred at 60 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was diluted with water (25 mL) and extracted with toluene (10 mL × 3). The organic layer was washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 8/2 → 0/1), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Hexane-diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (596 mg, yield 56%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 1.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.4-1.75 (6H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.6-3 .7 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16. 4 Hz), 7.55-7.7 (5H, m).
[0096]
Reference Example 6
[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Acetic acid production
[2- [2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (4.08 g) and tert-butyl bromoacetate (2.69 mL) in toluene (110 mL) ) Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.517 g) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (25 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 25 hours. The mixture was cooled to 0 ° C., adjusted to pH 6 with 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (4.73 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 4.28 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.61-7.70 (5H, m).
[0097]
Reference Example 7
[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Production of methylamine
Sodium azide was added to a solution of 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (5.15 g) in dimethyl sulfoxide (40 mL). (1.42 g) was added and stirred at 50 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and a solution of lithium aluminum hydride (0.68 g) in tetrahydrofuran (18 mL) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.6 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature. After dilution with ethyl acetate, anhydrous sodium sulfate was added and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (NH, eluent, ethyl acetate: methanol = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (1.02 g) as a pale yellow amorphous product. It was.
1H NMR (CDCl3) Δ 3.83 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.49-7.68 (6H, m).
[0098]
Reference Example 8
tert- Butyl (2- Nitrophenyl ) Sulfonyl [5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Production of carbamate
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.61 g) and tert- To a solution of butyl (2-nitrophenyl) sulfonylcarbamate (0.966 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL) was added potassium carbonate (0.883 g), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 13 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 70: 30) to give the title compound (1.23 g) as a colorless oil. .
1H NMR (CDCl3) 1.35 (9H, s), 1.40-1.54 (2H, m), 1.65-1.84 (4H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 3.77 (2H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 4.47 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz) , 7.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.59-7.67 (5H, m), 7.71-7.77 (3H, m), 8.28-8.33 ( 1H, m).
[0099]
Reference Example 9
2- Nitro -N- {5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } Production of benzenesulfonamide
tert-butyl (2-nitrophenyl) sulfonyl {5-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] pentyl } To a solution of carbamate (1.23 g) in dichloromethane (20 mL) was added trifluoroacetic acid (10 mL), and the mixture was stirred for 15 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 10: 90 → 70: 30) to obtain the title compound (0.931 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) 1.35-1.47 (2H, m), 1.51-1.65 (4H, m), 3.10 (2H, dd, J = 6.6, 6.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.43 (2H, d, J = 0.9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.58-7.66 (5H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7. 81-7.86 (1H, m), 8.10-8.14 (1H, m).
[0100]
Reference Example 10
2-[[(2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ] Thio ] Propanol production
Of 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.01 g) and 2-mercaptoethanol (0.271 mL). To a N, N-dimethylformamide (30 mL) solution was added potassium carbonate (0.636 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 100: 0) to obtain the title compound (1.01 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) Δ 2.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.54 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.86 (2H, dt, J = 6.6, 5.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 ( 1H, br s), 7.58-7.68 (4H, m).
[0101]
Reference Example 11
2-[[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Thio ] Propanol production
4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.20 g) and 3-mercaptopropanol (0.395 mL) The same reaction as in Reference Example 10 was performed using potassium carbonate (0.748 g) and N, N-dimethylformamide (40 mL) to obtain the title compound (1.25 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.89 (2H, tt, J = 6.0, 5.7 Hz), 2.12 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.7 Hz) 3.67 (2H, d, J = 1.2 Hz), 3.79 (2H, dt, J = 6.4, 6.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.59-7.66 (4H, m).
[0102]
Reference Example 12
4-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of tert-butyl 3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine-1-carboxylate
4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (2.00 g), tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate A mixture of (1.40 g) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.24 g) in 50% aqueous sodium hydroxide (5.0 ml) and toluene (20 ml) was stirred at 40 ° C. overnight. The reaction mixture was extracted with toluene, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1) to give the title compound (2.45 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.46 (9H, s), 1.48-1.66 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 3.09 (2H, ddd, J = 13. 2, 9.6, 3.6 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 0. 9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.60-7.66 (5H, m).
[0103]
Reference Example 13
4-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , 3-Oxazol-4-yl] methoxy] piperidine
4-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine-1-carboxylate (2. To a solution of 23 g) in dichloromethane (20 ml) was added trifluoroacetic acid (4.0 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, cooled to 0 ° C., and 1N aqueous sodium hydroxide solution (55 ml) was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the title compound (1.66 g) as a colorless powder.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.53-1.67 (2H, m), 1.82-2.11 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 3.09-3.21 ( 2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.60-7.66 (5H, m).
[0104]
Reference Example 14
[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , 3-Oxazol-4-yl] acetonitrile
To a solution of 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (2.90 g) in dimethyl sulfoxide (30 ml) at room temperature with potassium cyanide ( 0.98 g) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (2.67 g) as pale brown crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.71 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.4 Hz) , 7.61-7.69 (5H, m).
[0105]
Reference Example 15
[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , 3-Oxazol-4-yl] acetic acid production
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetonitrile (2.5 g) in ethanol (25 ml) at room temperature with 2N Aqueous sodium hydroxide (20 ml) was added and heated to reflux for 3 hours. After concentration under reduced pressure, 2N hydrochloric acid (20 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with hexane-ethyl acetate to give the title compound (1.55 g) as pale yellow crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.73 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.4 Hz) , 7.61-7.67 (5H, m).
[0106]
Reference Example 16
2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Production of 3-oxazole-4-carboxylic acid
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole-4-carbaldehyde (1.9 g), 1-methyl-1-cyclohexene (4.0 ml) To a mixed solution of tert-butanol (10 ml) and DMF (10 ml), an aqueous solution (60 ml) of sodium chlorite (4.80 g) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (5.01 g) was added dropwise at room temperature. . After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction system. The crystals were collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.98 g) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 7.32 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, s).
[0107]
Reference Example 17
Methyl [2-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of tert-butyl 3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] carbamate
To a solution of 2- (methylamino) ethanol (1.0 g) in acetonitrile (10 ml), a solution of ditert-butyl dicarbonate (2.91 g) in acetonitrile (10 ml) was added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 20 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain tert-butyl (methyl) (2-hydroxyethyl) carbamate (2.3 g).
Tert-Butyl (methyl) (2-hydroxyethyl) carbamate (1.75 g), 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3 -The same operation as in Reference Example 15 was carried out using oxazole (2.87 g) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.34 g) to obtain the title compound (3.68 g) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.45 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.39-3.49 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.60-7 .65 (5H, m).
[0108]
Reference Example 18
N-methyl-N- [2-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of 3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine hydrochloride
Tert-Butyl methyl [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] carbamate (3. 68 g) and trifluoroacetic acid (6.60 ml), and the same reaction as in Reference Example 16 was performed to give N-methyl-N- [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) ) Phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine was obtained. N-methyl-N- [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine ethanol 6N hydrochloric acid (2.0 ml) was added to the (5.0 ml) solution, followed by concentration under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diethyl ether to give the title compound (2.62 g) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 3.12 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.31 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.1 Hz) , 4.49 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.61-8.73 (1H, m).
[0109]
Reference Example 19
3-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of tert-butyl 3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine-1-carboxylate
To a solution of 3-hydroxypiperidine (1.0 g) in acetonitrile (10 ml) was added ditert-butyl dicarbonate (2.16 g) at room temperature. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate. Tert-Butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate, 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (2.60 g) , And a mixture of tetrabutylammonium hydrogensulfate (0.30 g) in 50% aqueous sodium hydroxide (10 ml) and toluene (40 ml) was stirred at 50 ° C. for 2 days. The reaction mixture was extracted with toluene, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to give the title compound (3.78 g) as a pale yellow oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.35 to 1.62 (11H, m), 1.69-1.86 (1H, m), 1.95 to 2.06 (1H, m), 2.99-3.15 ( 2H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 3.77-4.03 (1H, m), 4.49-4. 61 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.59-7.66 (5H, m ).
[0110]
Reference Example 20
3-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of 3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine hydrochloride
Tert-Butyl 3-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine-1-carboxylate (3. 79 g) in ethanol (20 ml) was added concentrated hydrochloric acid (10 ml) at room temperature. After stirring at room temperature for 14 hours, concentrated hydrochloric acid (5.0 ml) was further added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours. After concentration under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the mixture was further concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diethyl ether to give the title compound (2.57 g) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 1.54-1.91 (4H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.51 (2H, s) , 7.31 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7 .94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.46-8.65 (1H, m), 8.96-9.13 (1H, m).
[0111]
Reference Example 21
3-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of tert-butyl 3-oxazol-4-yl] methoxy] pyrrolidine-1-carboxylate
3-hydroxypyrrolidine (0.87 g), ditert-butyl dicarbonate (2.3 ml), 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1 , 3-oxazole (2.88 g), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.34 g), 50% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and the same reaction as in Reference Example 19 was carried out to give the title compound (4.18 g). Was obtained as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.46 (9H, s), 1.92-2.12 (2H, m), 3.38-3.54 (4H, m), 4.19-4.26 (1H, m) 4.48 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7 61-7.66 (5H, m).
[0112]
Reference Example 22
3-[[2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of 3-oxazol-4-yl] methoxy] pyrrolidine hydrochloride
Tert-Butyl 3-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] pyrrolidine-1-carboxylate (4. 00g), concentrated hydrochloric acid (15 ml) and ethanol (30 ml) were used to carry out the same reaction as in Reference Example 20 to obtain the title compound (3.03 g) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 1.87-2.15 (2H, m), 3.11-3.32 (4H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 4.46 (2H, s) , 7.32 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7 .95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, s), 9.03-9.27 (2H, m).
[0113]
Reference Example 23
3- [2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , Preparation of ethyl 3-oxazol-4-yl] propionate
Sodium hydride (60%, 0.4 g) was added to a solution of diethyl malonate (2.4 g) in DMF (20 ml) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (2.90 g) was added to the reaction system. . After stirring at room temperature for 3 days, water was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, DMSO (30 ml), water (0.3 ml) and lithium chloride (1.7 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (NH silica gel, eluent, hexane: ethyl acetate → = 9: 1 → 4: 1) to obtain the title compound (1.88 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz) 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.58-7.64 (4H, m).
[0114]
Reference Example 24
3- [2- [( E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1 , 3-Oxazol-4-yl] propionic acid
Ethyl 3- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] propionate (1.75 g) in ethanol-THF (10- To the solution, 1N aqueous sodium hydroxide solution (8.0 ml) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (8.0 ml) was added, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the title compound (1.29 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.75-2.80 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.46 (1H) , S), 7.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.60-7.66 (4H, m).
[0115]
Reference Example 25
3-oxo-4-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert- Butyl production
To a solution of tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (0.73 g) in DMF (10 ml) was added sodium hydride (60%, 0.15 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 4-Chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.05 g) was added to the reaction system, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 3) to give the title compound (1.37 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.46 (9H, s), 3.52-3.56 (2H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.60-7.67 (5H, m) .
[0116]
Reference Example 26
Preparation of 1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] -2-piperazinone hydrochloride
3-oxo-4-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] piperazine-1-carboxylic acid tert- The same reaction as in Reference Example 20 was carried out using butyl (1.30 g), concentrated hydrochloric acid (10 ml) and ethanol (20 ml) to obtain the title compound (1.12 g) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 3.35-3.44 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.51 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H , D, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, s), 9.44-9.61 (2H, m).
[0117]
Reference Example 27
{2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } Carbamic acid tert- Butyl production
4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (2301 mg, 8.00 mmol), N- (2-hydroxyethyl) A mixture of tert-butyl carbamate (1419 mg, 8.80 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (272 mg, 0.80 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide (8 mL), and toluene (32 mL) was stirred at room temperature for 3 days. After distilling off the organic solvent under reduced pressure, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid (about pH 7) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 8/2 → 2/8) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (1411 mg, yield 43%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.44 (9H, s), 3.3-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.49 (2H, s), 4. 99 (1H, br), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (5H, m).
[0118]
Reference Example 28
{2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } Production of amine hydrochloride
To a suspension of the compound obtained in Reference Example 27 (1337 mg, 3.24 mmol) in methanol (10 mL) was added 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, the precipitate was collected by filtration, and dried under reduced pressure to give the title compound (1201 mg) as a white solid.
1H NMR (CD3OD) δ 3.1-3.2 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.56 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, s).
[0119]
Reference Example 29
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Manufacture of carbaldehyde
(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methanol (8.08 g, 30.0 mmol) in ethyl acetate (150 mL) Manganese dioxide (40.4 g) was added thereto and stirred at room temperature for 2 hours. Manganese dioxide (20.2 g) was added to the reaction mixture and stirred for another hour at room temperature. The reaction mixture was filtered (celite), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 5/5) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (4.11 g, yield 51%) as a white solid. Obtained.
1H NMR (CDCl3) Δ 7.04 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.6-7.75 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 16.5 Hz), 8.27 (1H , S), 9.99 (1H, s).
[0120]
Reference Example 30
2- Nitro -N- (5-(((2- Nitrophenyl ) Sulfonyl ) amino ) Pentyl ) Production of benzenesulfonamide
1,5-Diaminopentane (2.0 g, 19.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and triethylamine (6.82 mL, 48.9 mmol), α-nitrobenzenesulfonyl chloride ( (9.54 g, 43.0 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL, 100 mL). The organic layer was washed with saturated brine (150 mL) and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was filtered with ether (30 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (2.1 g, yield 42%) as a pale yellow solid.
11 H NMR (DMSO-d6) Δ 1.1-1.5 (6H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 7.8-8.1 (8H, m).
[0121]
Example 1
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methanol (4.04 g, 15.0 mmol), 1,5-dibromopentane A mixture of (10.35 g, 45.0 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (509 mg, 1.5 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide (7.92 mL), and THF (150 mL) was stirred at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (150 mL) and washed with water (60 mL × 5) and saturated brine (60 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 4/6). Introduction 4-{[(5-Bromopentyl) oxy] methyl} -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (Rf = 0.76 hexane / Ethyl acetate 2/1) was eluted, followed by the title compound (Rf = 0.19 hexane / ethyl acetate 2/1). The fraction containing the title compound was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (320 mg, yield 7%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1-4.55 (2H, m), 1.6-1.75 (4H, m), 3.57 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (4H, d) , J = 0.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m) .
[0122]
Example 2
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({9-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Nonyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
The title compound (522 mg, yield 10%) was obtained in the same manner as in Example 1 using 1,9-dibromononane (12.87 g, 45.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) Δ 1.2-1.45 (10H, m), 1.5-1.75 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 6.8 Hz), 4.46 (4H, s) ), 6.99 (2H, d, J = 16.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.3 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0123]
Example 3
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({6-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] F Kisil } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methanol (1346 mg, 5.00 mmol), 1,6-dibromohexane (6 .10 g, 25.0 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (170 mg, 0.50 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.64 mL), and THF (50 mL) were stirred at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 mL) and washed with water (20 mL × 5) and saturated brine (20 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 6/4). Introduction 4-{[(6-Bromohexyl) oxy] methyl} -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (Rf = 0.60 hexane / Ethyl acetate 2/1) was eluted, followed by the title compound (Rf = 0.21 hexane / ethyl acetate 2/1). The fraction containing the title compound was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (86 mg, yield 6%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 1.3-1.5 (4H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 3.56 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (4H, d) , J = 0.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 16.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.3 Hz), 7.55-7.7 (10H, m) .
[0124]
Example 4
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({7-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Heptyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
The title compound (69 mg, yield 4%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 1,7-dibromoheptane (6.45 g, 25.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) 1.25-1.45 (6H, m), 1.55-1.7 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (4H, d) , J = 0.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m) .
[0125]
Example 5
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({8-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Octyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
The title compound (88 mg, yield 5%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 1,8-dibromooctane (6.80 g, 25.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) 1.25-1.45 (8H, m), 1.55-1.7 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 6.7 Hz), 4.46 (4H, s) ), 7.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0126]
Example 6
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-({4-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Butoxy } Methyl ) -1,3- Oxazole production
Embedded image
The title compound (80 mg, 2% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using 1,4-dibromobutane (9.72 g, 45.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) Δ 1.65-1.8 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 4.47 (4H, s), 6.99 (2H, d, J = 16.4 Hz) ), 7.53 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0127]
Example 7
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[(2- {2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Ethoxy } Ethoxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
The title compound (418 mg, yield 9%) was obtained in the same manner as in Example 1 using bis (2-bromoethyl) ether (10.44 g, 45.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) Δ 3.65-3.8 (8H, m), 4.55 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (2H , D, J = 16.5 Hz), 7.55-7.65 (8H, m), 7.64 (2H, s).
[0128]
Example 8
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-({3-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Propoxy } Methyl ) -1,3- Oxazole production
Embedded image
Sodium hydride (60% oily, 240 mg, 6.0 mmol) was added to a solution of 1,3-propanediol (114 mg, 1.50 mmol) in DMF (3 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (864 mg, 3.00 mmol) under ice cooling, Stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 3). The organic layer was washed with water (5 mL) and saturated brine (5 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 8/2 → 2/8), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (463 mg, yield 53%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.97 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 3.68 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4.48 (4H, s), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0129]
Example 9
2-[(E) -2- (2,4- Difluorophenyl ) vinyl ] -4-{[4-({2-[(E) -2- (2,4- Difluorophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy ) Butoxy ] Methyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
1,4-butanediol (135 mg, 1.50 mmol), 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazole (767 mg, 3 .00 mmol) was used to obtain the title compound (109 mg, 14% yield) in the same manner as in Example 8.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.65-1.8 (4H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 4.45 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.45-7.6 (6H, m).
[0130]
Example 10
2-[(E) -2- (2,4- Difluorophenyl ) vinyl ] -4-({2- [2-({2-[(E) -2- (2,4- Difluorophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy ) Ethoxy ] Ethoxy } Methyl ) -1,3- Oxazole production
Embedded image
Bis (2-bromoethyl) ether (159 mg, 1.50 mmol), 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazole (767 mg, The title compound (115 mg, 14% yield) was obtained in the same manner as in Example 8 using 3.00 mmol).
1H NMR (CDCl3) 3.65-3.8 (8H, m), 4.54 (4H, d, J = 0.6 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 6.95 (2H, d) , J = 16.5 Hz), 7.45-7.6 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.62 (2H, s).
[0131]
Example 11
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-{[2-({2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } Thio ) Ethoxy ] Methyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
Sodium hydride (60% oily, 1.60 g, 40 mmol) was added to a DMF (30 mL) solution of 2,2'-thiodiethanol (1.22 g, 10 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (5.75 g, 20 mmol) under ice cooling, Stir at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 2/1 → 1/1) and recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether / hexane (2/1/1) to give the title compound (3.90 g, Yield 62%) was obtained as needle crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.82 (4H, t, J = 6.7 Hz), 3.75 (4H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.97 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.55-7.65 (10H, m).
[0132]
Example 12
2- [2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] ethyl ] -4-[[[5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.391 g) and [2 -[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.273 g) in toluene (10 mL) solution in tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.034 g) And 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with toluene. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 70: 30) to give the title compound (0.474 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.33-1.50 (2H, m), 1.58-1.71 (4H, m), 3.03-3.19 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.45 (2H, d, J = 0.9 Hz) 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.66 (9H, m).
[0133]
Example 13
2- [2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] ethyl ] -4-[[[5-[[2- [2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] ethyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
Toluene of [2- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.612 g) and 1,5-dibromopentane (0.236 g) 10 mL) solution was added tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.034 g) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL), and the mixture was stirred for 61 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with toluene. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 70: 30) to give the title compound (0.197 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.63-1.49 (2H, m), 1.58-1.69 (4H, m), 3.02-3.19 (8H, m), 3.51 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.37 (4H, t, J = 0.9 Hz), 7.29 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (2H, t, J = 0.9 Hz) 7.53 (4H, d, J = 8.1 Hz).
[0134]
Example 14
N, N- Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Amine production
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(I) tert- Butyl Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Production of carbamate
tert-Butyl bis (2-hydroxyethyl) carbamate (0.635 g) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3- Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.105 g) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (8 mL) were added to a solution of oxazole (1.78 g) in toluene (32 mL), and the mixture was stirred for 48 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with toluene. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 15: 85 → 65: 35) to obtain the title compound (1.07 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.45 (9H, s), 3.45-3.57 (4H, m), 3.62-3.73 (4H, m), 4.47 (4H, s), 6.96 ( 2H, d, J = 16.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.54-7.65 (10H, m).
(Ii) N, N- Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Amine production
tert-Butyl bis [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] carbamate (0.435 g ) In dichloromethane (5 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) and stirred for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was diluted with water and adjusted to pH 8 with 1N aqueous sodium hydroxide solution. Extraction was performed twice with dichloromethane, and the combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, eluent, ethyl acetate: methanol = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (0.293 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) 2.87 (4H, t, J = 5.4 Hz), 3.69 (4H, t, J = 5.4 Hz), 4.50 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.56-7.66 (10H, m).
[0135]
Example 15
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-{[2-({2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } Sulfinyl ) Ethoxy ] Methyl } -1,3- Oxazole production
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To a solution of the compound obtained in Example 11 (3.48 g, 5.6 mmol) in dichloromethane (500 mL) at −78 ° C., m-chloroperbenzoic acid (70%, 1.37 g, 5.6 mmol) in dichloromethane ( 50 mL) solution was added and stirred at −78 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was taken out from the cooling bath, 5% aqueous sodium thiosulfate solution (100 mL) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH silica gel, ethyl acetate / methanol 1/0 → 30/1) and recrystallized from ethyl acetate / hexane (3/1) to give the title compound (3.16 g, 89%) Was obtained as needle-like crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.98 (2H, dt, J = 13.6, 4.6 Hz), 3.11 (2H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 4.40 (4H, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 4.54 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7. 55-7.65 (8H, m), 7.64 (2H, s).
[0136]
Example 16
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-{[2-({2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } Sulfonyl ) Ethoxy ] Methyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
To a solution of the compound obtained in Example 11 (281 mg, 0.45 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (70%, 244 mg, 0.99 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. To the reaction mixture was added 5% aqueous sodium thiosulfate solution (20 mL), and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL × 3). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (NH silica gel, hexane / ethyl acetate 1/1 → 0/1), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (256 mg, yield 87%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 3.41 (4H, t, J = 5.6 Hz), 4.01 (4H, t, J = 5.6 Hz), 4.53 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.5-7.65 (8H, m), 7.65 (2H, s).
[0137]
Example 17
N, N- Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Production of acetamide
Embedded image
N, N-bis [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine (0. 230 g) in dichloromethane (5 mL) was added triethylamine (0.0686 mL) and acetyl chloride (0.0296 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, and further triethylamine (0.0686 mL). And acetyl chloride (0.0296 mL) were added and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: methanol = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (0 224 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.14 (3H, s), 3.57-3.65 (4H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 4.45 (2H, d, J = 0.6 Hz) ), 4.47 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.57-7.65 (10H, m).
[0138]
Example 18
3- Methyl -1,5- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] -3- Production of pentanol
Embedded image
4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (5.75 g, 20.0 mmol), 3-methylpentane-1 , 3,5-triol (1.34 g, 10.0 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (679 mg, 2.0 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide solution (15 mL), toluene (60 mL) at room temperature for 3 days Stirred. The reaction mixture was diluted with water (90 mL) and extracted with toluene (30 mL × 3). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL × 2) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 6/4 → 0/1) and recrystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (3.61 g, yield 57%) as a white solid. Obtained.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.24 (3H, s), 1.75-2.0 (4H, m), 3.44 (1H, s), 3.79 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4. 48 (4H, s), 6.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0139]
Example 19
4-({2,2- Dimethyl -3-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Propoxy } Methyl ) -2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole production
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2,2-dimethyl-1,3-propanediol (104 mg, 1.00 mmol), 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1 , 3-oxazole (575 mg, 2.00 mmol) was used to give the title compound (300 mg, yield 50%) in the same manner as in Example 8.
1H NMR (CDCl3) 0.95 (6H, s), 3.35 (4H, s), 4.48 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.5-7.65 (10H, m).
[0140]
Example 20
2-{(E) -2- [2- Fluoro -4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[({5-[(2-{(E) -2- [2- Fluoro -4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
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Sodium hydride (60% oily, 128 mg, 3.2 mmol) was added to a solution of 1,5-pentanediol (83 mg, 0.80 mmol) in DMF (6 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add 2-{(E) -2- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -4- (iodomethyl) -1,3-oxazole (635 mg, 1.60 mmol) at −20 ° C. After that, the mixture was stirred at 0 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ice water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 3). The organic layer was washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 4/6), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (162 mg, yield 32%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1-4.55 (2H, m), 1.6-1.75 (4H, m), 3.56 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (4H, d) , J = 0.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 7.55-7.7 (6H, m).
[0141]
Example 21
2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) vinyl ] -4-[[[5-[[2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazole (0.315 g) and [2- [2- (4-Fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.197 g), toluene (10 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.0306 g), and 50% aqueous sodium hydroxide solution (2 The same reaction as in Example 12 was performed to obtain the title compound (0.316 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.63-1.54 (2H, m), 1.57-1.75 (4H, m), 3.56 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.45 (4H, d) , J = 0.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.01-7.14 (4H, m), 7.42-7.59 (8H, m).
[0142]
Example 22
2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) vinyl ] -4-[[[5-[[2-[(E) -2- (4- Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.366 g) and [2 -[2- (4-Fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.201 g), toluene (8 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.0298 g) and 50% hydroxylation The same reaction as in Example 12 was performed using an aqueous sodium solution (2 mL) to obtain the title compound (0.396 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.40-1.52 (2H, m), 1.59-1.72 (4H, m), 3.53-3.60 (4H, m), 4.45 (2H, d, J = 0.9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz) , 7.02-7.12 (2H, m), 7.44-7.66 (10H, m).
[0143]
Example 23
2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) ethyl ] -4-[[[5-[[2-[(E) -2- (4- Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
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4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.362 g) and [2 -[2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.201 g), toluene (10 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.0294 g) and 50% hydroxylation The same reaction as in Example 12 was performed using an aqueous sodium solution (2.5 mL) to obtain the title compound (0.388 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 3.00-3.07 (4H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J = 0.9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 0.9 Hz) 6.93-7.03 (3H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.58-7.67 (5H, m).
[0144]
Example 24
2-{(E) -2- [2- Fluoro -4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-[(2- {2-[(2-{(E) -2- [2- Fluoro -4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Ethoxy } Ethoxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
Sodium hydride (60% oily, 160 mg, 4.0 mmol) was added to a solution of bis (2-bromoethyl) ether (106 mg, 1.00 mmol) in DMF (6 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add 2-{(E) -2- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -4- (iodomethyl) -1,3-oxazole (794 mg, 2.00 mmol) at −20 ° C. After that, the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ice water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 3). The organic layer was washed with water (5 mL) and saturated brine (5 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 5/5 → 0/1), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (400 mg, yield 62%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 3.65-3.8 (8H, m), 4.55 (4H, d, J = 0.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 16.7 Hz), 7.3-7 .45 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 16.7 Hz), 7.6-7.7 (4H, m).
[0145]
Example 25
2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) ethyl ] -4-[[[5-[[2-[(E) -2- (4- Fluoropheni Le ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazole (0.362 g) and [2- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.228 g), toluene (10 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.034 g), and 50% aqueous sodium hydroxide (2 The same reaction as in Example 12 was performed to obtain the title compound (0.313 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.38-1.50 (2H, m), 1.58-1.71 (4H, m), 3.00-3.04 (4H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J = 0.9 Hz), 4.45 (2H, s), 6.84 (1H) , D, J = 16.8 Hz), 6.92-7.00 (2H, m), 7.04-7.18 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7 .57 (1H, s).
[0146]
Example 26
2-[(E) -2- (4- Fluorophenyl ) vinyl ] -4-[[[5-[[2- [2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] ethyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
4-[[(5-Bromopentyl) oxy] methyl] -2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1,3-oxazole (0.351 g) and [2- [2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] ethyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0.271 g), toluene (10 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.034 g), and 50% hydroxylation The same reaction as in Example 12 was performed using an aqueous sodium solution (2.5 mL) to obtain the title compound (0.435 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.38-1.50 (2H, m), 1.59-1.72 (4H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 16) .5 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.44-7.59 (7H, m).
[0147]
Example 27
N, N- Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Urea production
Embedded image
N, N-bis [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine (0. 307 g) and trimethylsilyl isocyanate (0.34 mL) in dichloromethane (5 mL) were added N, N-dimethylaminopyridine (0.001 g) and stirred for 60 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, eluent, ethyl acetate: dichloromethane = 1: 1 → methanol: dichloromethane = 1: 20) to give the title compound (0.265 g) as a colorless powder. Obtained as crystals.
1H NMR (CDCl3) 3.55 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.49 (4H, s), 4.95 (2H, br s) 6.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.57-7.67 (10H, m).
[0148]
Example 28
2- Methoxy -N, N- Screw [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Production of acetamide
Embedded image
N, N-bis [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine (0. 200 g) in dichloromethane (5 mL) was added triethylamine (0.0826 mL) and methoxyacetyl chloride (0.0451 mL) and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: methanol = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (0 192 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 3.41 (3H, s), 3.55-3.76 (8H, m), 4.20 (2H, s), 4.45-4.48 (4H, m), 6.97 ( 2H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.57-7.67 (10H, m).
[0149]
Example 29
2-[(E) -2- (4- Bromophenyl ) vinyl ] -4-({[5-({2-[(E) -2- (4- Bromophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy ) Pentyl ] Oxy } Methyl ) -1,3- Oxazole production
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Similar to Example 8 using 1,5-pentanediol (208 mg, 2.00 mmol), 2- (4-bromophenyl) -4- (chloromethyl) -1,3-oxazole (1194 mg, 4.00 mmol) The title compound (629 mg, yield 50%) was obtained by the method described above.
1H NMR (CDCl3) Δ 1-4.55 (2H, m), 1.6-1.75 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 6.5 Hz), 4.44 (4H, d) , J = 0.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.36 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 16. 2 Hz), 7.49 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, s).
[0150]
Example 30
2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] -4-[({5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } Oxy ) Methyl ] -1,3- Oxazole production
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5-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] pentan-1-ol (284 mg, 0.80 mmol) , 4- (chloromethyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-oxazole (230 mg, 0.88 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (27 mg, 0.08 mmol), 50% water A mixture of an aqueous sodium oxide solution (2.5 mL) and toluene (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (27 mg, 0.08 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with toluene (10 mL × 2). The organic layer was washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 4/6), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Hexane-diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (233 mg, yield 50%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1-4.55 (2H, m), 1.6-1.75 (4H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 4.45 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.2 Hz) 7.55-7.75 (8H, m), 8.1-8.2 (2H, m).
[0151]
Example 31
4-[({3- Methyl -5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } Oxy ) Methyl ] -2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole production
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3-methyl-1,5-pentanediol (118 mg, 1.00 mmol), 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3 The title compound (256 mg, yield 41%) was obtained in the same manner as in Example 8 using -oxazole (575 mg, 2.00 mmol).
1H NMR (CDCl3) 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.85 (3H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 4.46 (4H, d, J = 1.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz) 7.55-7.7 (10H, m).
[0152]
Example 32
4-{(E) -2- [4-({[5-({2-[(E) -2- (4- Cyanophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy ) Pentyl ] Oxy } Methyl ) -1,3- Oxazole -2- Il ] vinyl } Production of benzonitrile
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2-[(E) -2- (4-bromophenyl) vinyl] -4-({[5-({2-[(E) -2- (4-bromophenyl) vinyl] -1,3-oxazole -4-yl} methoxy) pentyl] oxy} methyl) -1,3-oxazole (440 mg, 0.70 mmol), zinc cyanide (123 mg, 1.05 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (162 mg, 0. 0). 14 mmol), DMF (7 mL) was stirred at 100 ° C. for 18 hours. Water, ethyl acetate and THF were added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered off. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with an ethyl acetate-THF mixed solvent. The combined organic layers were washed with water (10 mL × 2) and saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (327 mg, 90%) as an opalescent solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1-4.55 (2H, m), 1.6-1.75 (4H, m), 3.56 (4H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (4H, s) ), 7.01 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.59 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, s), 7.67 (4H, d, J = 8.4 Hz).
[0153]
Example 33
1,5- Screw ({2-[(E) -2- (4- Bromophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy -3- Methyl -3- Production of pentanol
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Sodium hydride (60% oily, 480 mg, 12 mmol) was added to a solution of 3-methylpentane-1,3,5-triol (268 mg, 2.00 mmol) in DMF (10 mL) with ice-cooling and stirring at room temperature for 30 minutes. Stirred. 2- (4-Bromophenyl) -4- (chloromethyl) -1,3-oxazole (1194 mg, 4.00 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 mL), and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-THF. The organic layer was washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 6/4 → 0/1) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (535 mg, yield 41%) as a milky white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.23 (3H, s), 1.75-2.0 (4H, m), 3.43 (1H, s), 3.77 (4H, t, J = 6.5 Hz), 4. 47 (4H, s), 6.89 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.37 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 16.4 Hz) ), 7.51 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, s).
[0154]
Example 34
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[2- [2- [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] -1,3- Dioxirane -2- Il ] Ethoxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
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2,2-bis- (2-hydroxy-ethyl)-[1,3] dioxolane (1.03 g) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (3.66 g) in N, N-dimethylformamide (50 mL) was added with 60% sodium hydride (0.509 g) and stirred for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 30: 70 → 90: 10) to obtain the title compound (2.47 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) Δ 2.05 (4H, t, J = 6.9 Hz), 3.68 (4H, t, J = 6.9 Hz), 3.94 (4H, s), 4.46 (4H, d, J = 0.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.56-7.68 (10H, m).
[0155]
Example 35
1,5- Screw [[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -3- Production of pentanone
Embedded image
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -4-[[2- [2- [2-[[2-[(E) -2- [4- (tri Fluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] -1,3-dioxiran-2-yl] ethoxy] methyl] -1,3-oxazole (0.733 g) in tetrahydrofuran 1N Hydrochloric acid (3 mL) was added to (20 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 6 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 40: 60 → 90: 10) to give the title compound (0.52 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) Δ 2.79 (4H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4.48 (4H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.56-7.70 (10H, m).
[0156]
Example 36
1,5- Screw [[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -3- Production of pentanol
Embedded image
1,5-bis [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -3-pentanone (0.373 g) To a mixed solution of tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (8 mL) was added sodium borohydride (0.0245 g) at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding 1N hydrochloric acid (0.6 mL) and stirring for 5 minutes, 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.6 mL) was added and the temperature was raised to room temperature. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 50: 50 → 100: 0) to obtain the title compound (0.307 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) 1.80 (4H, dt, J = 6.3, 6.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.68-3.85 (4H, m), 3 .98-4.09 (1H, m), 4.49 (4H, s), 6.97 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.2 Hz) 7.56-7.66 (10H, m).
[0157]
Example 37
2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -N-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Production of acetamide
Embedded image
[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] acetic acid (0.338 g), [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methylamine (0.277 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.237 g), N, N-dimethylformamide (50 mL) suspension of 1-hydroxybenzotriazole (0.158 g) was stirred for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 50: 50 → 100: 0 → ethyl acetate: methanol = 90: 10) to give the title compound (0. 304 g) was obtained as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 4.12 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.56 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.36 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 16.2 Hz). ), 7.53-7.68 (10H, m), 7.54 (1H, d, J = 16.2 Hz).
[0158]
Example 38
4-{(E) -2- [4-({[5-({2-[(E) -2- (4- Cyanophenyl ) vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il } Methoxy -3- Hydroxy -3- Methylpentyl ] Oxy } Methyl ) -1,3- Oxazole -2- Il ] vinyl } Production of benzonitrile
Embedded image
The title compound (170 mg, 44% yield) was obtained in the same manner as in Example 32 using the compound (461 mg, 0.70 mmol) obtained in Example 33.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.24 (3H, s), 1.75-2.0 (4H, m), 3.42 (1H, s), 3.79 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4. 48 (4H, s), 7.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.59 (4H, d, J = 8.6 Hz) ), 7.61 (2H, s), 7.67 (4H, d, J = 8.6 Hz).
[0159]
Example 39
4-({2,2- Dimethoxy -3-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Propoxy } Methyl ) -2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (2877 mg, 10.0 mmol), 2,2-dimethoxypropane-1 , 3-diol (681 mg, 5.0 mmol), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (340 mg, 1.0 mmol), 50% aqueous sodium hydroxide solution (7.5 mL), and toluene (30 mL) were stirred at room temperature for 3 days. . The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with toluene (30 mL × 2). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL × 2) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 3/7), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (2321 mg, yield 73%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 3.28 (6H, s), 3.65 (4H, s), 4.54 (4H, s), 6.92 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.5-7.65 (10H, m).
[0160]
Example 40
4-{[(((4S, 5S) -2,2- Dimethyl -5-{[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Methyl } -1,3- Dioxolane -4- Il ) Methoxy ] Methyl } -2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (1151 mg, 4.00 mmol), (+)-2,3- The title compound (620 mg, yield 47%) was obtained in the same manner as in Example 39 using O-isopropylidene-L-threitol (324 mg, 2.00 mmol).
1H NMR (CDCl3) 1.44 (6H, s), 3.65-3.8 (4H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.5-4.65 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0161]
Example 41
N- [5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] -N-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Amine production
Embedded image
(I) 2- Nitro -N- {5-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Pentyl } -N-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ] Production of benzenesulfonamide
2-Nitro-N- {5-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] pentyl} benzenesulfonamide (0.931 g) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.545 g) N, N- Potassium carbonate (0.475 g) was added to a dimethylformamide (15 mL) solution and stirred at 60 ° C. for 2 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 10: 90 → 70: 30) to obtain the title compound (1.25 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) 1.29-1.40 (2H, m), 1.54-1.69 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.42 (2H, d, J = 0.9 Hz), 4.47 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 ( 1H, d, J = 16.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.54-7.72 (13H M), 8.01-8.06 (1H, m).
(Ii) N- [5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] -N-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Amine production
2-Nitro-N- [5-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] pentyl] -N- [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] benzenesulfonamide (1.25 g) and 2-mercaptoethanol ( To a solution of 0.167 mL) in tetrahydrofuran (15 mL) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.353 mL) and stirred for 23 hours. 1N sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solution of tetrahydrofuran and diethyl ether. The extract was extracted 3 times with 1N hydrochloric acid, and the combined aqueous layer was adjusted to pH 8 with 8N sodium hydroxide. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane, and the combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (NH, eluent, ethyl acetate: hexane = 50: 50 → 100: 0) to give the title compound (0.709 g) as colorless powder crystals. Obtained.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.37-1.67 (6H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H) , D, J = 0.9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.57-7. 67 (9H, m).
[0162]
Example 42
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Thio ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
2-[[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] thio] ethanol (0.96 g) and 4- (Chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.84 g) and N, N-dimethylformamide (25 mL) solution and 60 The same reaction as in Example 34 was carried out using% sodium hydride (0.117 g) to obtain the title compound (1.36 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 1.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.55-7.66 (10H, m).
[0163]
Example 43
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[(2Z) -4-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -2- Butenyl ] Oxy ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
Cis-1,4-dichloro-2-butene (0.433 mL) and [2- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methanol (0. 538 g), toluene (20 mL), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.068 g), and 50% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), the same reaction as in Example 12 was carried out to give the title compound (0.24 g) colorless. Obtained as powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 4.19-4.23 (4H, m), 4.84 (4H, d, J = 0.9 Hz), 5.80-5.85 (2H, m), 6.99 (2H, d) , J = 16.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.57-7.66 (10H, m).
[0164]
Example 44
N- [5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] -N-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Production of acetamide
Embedded image
N- [5-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] pentyl] -N-[[2- [(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] amine (0.225 g), dichloromethane (5 mL) and triethylamine (0.104 mL) And acetyl chloride (0.0527 mL) were used to carry out the same reaction as in Example 28 to obtain the title compound (0.24 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.34-1.47 (2H, m), 1.56-1.73 (4H, m), 2.11 (3H, s), 3.36-3.44 (2H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 4.44 (4H, s), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz) ), 7.47 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.56-7.66 (10H, m).
[0165]
Example 45
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Sulfinyl ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -4-[[[2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] Vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] thio] methyl] -1,3-oxazole (0.303 g) in dichloromethane (40 mL) at −78 ° C. at 3-78 ° C. (0.129 g) in dichloromethane (5 mL) was added and stirred for 1 hour. A 5% aqueous sodium thiosulfate solution (30 mL) was added and the temperature was raised to room temperature. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (NH, eluent, dichloromethane: methanol = 1: 0 → 50: 1) to obtain the title compound (0.27 g) as colorless powder crystals. It was.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.91-3.00 (1H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (1H , D, J = 16.5 Hz), 7.57-7.67 (9H, m), 7.73 (1H, s).
[0166]
Example 46
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Sulfonyl ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -4-[[[2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] Vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] thio] methyl] -1,3-oxazole (0.316 g) in dichloromethane (15 mL) at 0 ° C. with 3-chloroperbenzoic acid ( 0.296 g) in dichloromethane (5 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. A 5% aqueous sodium thiosulfate solution (30 mL) was added, and the separated organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 50: 50 → 90: 10) to give the title compound (0.278 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) Δ 3.39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.58-7 .67 (8H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, s).
[0167]
Example 47
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[3-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Propyl ] Thio ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
[Chemical Formula 86]
2-[[(2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl) methyl] thio] propanol (1.2 g) and 4- (Chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.31 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) solution and 60 The same reaction as in Example 34 was carried out using% sodium hydride (0.154 g) to obtain the title compound (1.02 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.94 (2H, tt, J = 6.9, 6.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.655 (2H, t, J = 0.6 Hz) 3.663 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.47 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5H) z, 7.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.66 (10H, m).
[0168]
Example 48
1,3- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Acetone production
Embedded image
To a solution of the compound obtained in Example 39 (639 mg, 1.00 mmol) in THF (15 mL) was added 1N hydrochloric acid (5 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with sodium bicarbonate (15 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 2). The organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 1/1 → 0/1), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (437 mg, yield 74%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 4.40 (4H, s), 4.57 (4H, s), 6.98 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 16.8 Hz), 7.5-7.7 (8H, m), 7.66 (2H, s).
[0169]
Example 49
(2S, 3S) -1,4- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] -2,3- Production of butanediol
Embedded image
1N Hydrochloric acid (5 mL) was added to a THF (15 mL) solution of the compound obtained in Example 40 (465 mg, 0.70 mmol), and after 18 hours at 40 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (40 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and saturated brine (5 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol 100/0 → 85/15) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (395 mg, yield 90%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 3.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.65-3.8 (4H, m), 3.85-4.0 (2H, m), 4.55 (4H, s) ), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0170]
Example 50
4,4 '-[1,3- Dioxane -5,5- Jilbis ( Methyleneoxymethylene ]] Screw (2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole ) Manufacturing of
Embedded image
4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (1726 mg, 6.00 mmol), 1,3-dioxane-5 The title compound (1453 mg, yield 75%) was obtained in the same manner as in Example 39 using 5-dimethanol (444 mg, 3.00 mmol).
1H NMR (CDCl3) Δ 3.59 (4H, s), 3.81 (4H, s), 4.48 (4H, s), 4.81 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 16. 4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.5-7.65 (10 H, m).
[0171]
Example 51
1,3- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] -2- Propanol production
Embedded image
Sodium borohydride (25 mg, 0.66 mmol) was added to a mixed solution of the compound obtained in Example 48 (385 mg, 0.65 mmol) in methanol (10 mL) -THF (10 mL) at 0 ° C., and at room temperature for 3 hours. Stirred. 1N Hydrochloric acid (1 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 min, 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 50/50 → 0/100) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (351 mg, yield 91%) as a white solid. .
1H NMR (CDCl3) Δ 3.09 (1H, d, J = 4.2 Hz), 3.63 (2H, dd, J = 9.8, 6.5 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 9.9, 4.2 Hz), 4.0-4.15 (1H, m), 4.55 (4H, s), 6.98 (2H, d, J = 16.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0172]
Example 52
4-{[(((4R, 5R) -2,2- Dimethyl -5-{[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Methyl } -1,3- Dioxolane -4- Il ) Methoxy ] Methyl } -2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole production
Embedded image
4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (1.15 g, 4.0 mmol), (−)-2, The title compound (920 mg, yield 69%) was obtained in the same manner as in Example 39 using 3-O-isopropylidene-D-threitol (0.32 g, 2.0 mmol).
1H NMR (CDCl3) 1.44 (6H, s), 3.65-3.8 (4H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.5-4.65 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0173]
Example 53
N- [5-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Pentyl ] -N-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methyl ] Urea production
Embedded image
N- [5- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] pentyl] -N-[[2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] amine (0.281 g), trimethylsilyl isocyanate (0.313 mL) and dichloromethane (15 mL) ) And N, N-dimethylaminopyridine (0.001 g) to carry out the same reaction as in Example 27 to obtain the title compound (1.02 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) 1.35-1.47 (2H, m), 1.57-1.75 (4H, m), 3.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.56 (2H, t , J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 0.9 Hz), 4.91 (2H, br s), 6.97 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz) ), 7.55-7.70 (10H, m).
[0174]
Example 54
2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -4-[[[3-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Propyl ] Sulfinyl ] Methyl ] -1,3- Oxazole production
Embedded image
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -4-[[[3-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] Vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] propyl] thio] methyl] -1,3-oxazole (369 g), dichloromethane (40 mL) and 3-chloroperbenzoic acid (0.153 g) in dichloromethane ( 5 mL) solution was used to carry out the same reaction as in Example 45 to obtain the title compound (1.02 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.10-2.18 (2H, m), 2.78-3.02 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 13.8, 0.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.54-7.67 (10H, m), 7.74 (1H, s).
[0175]
Example 55
(2R, 3R) -1,4- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] -2,3- Production of butanediol
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The title compound (340 mg, yield 72%) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 49, using the compound obtained in Example 52 (500 mg, 0.75 mmol).
1H NMR (CDCl3) 3.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.65-3.8 (4H, m), 3.85-4.0 (2H, m), 4.55 (4H, s) ), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0176]
Example 56
N- [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -1-[[[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Methyl ] ethyl ] Production of acetamide
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(I) 2- [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -1-[[[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Methyl ] ethyl ] -1H- Isoindole -1,3 (2H)- Production of dione
2- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.502 g) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2 60% sodium hydride (0.182 g) was added to a solution of [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (1.31 g) in N, N-dimethylformamide (20 mL) for 28 hours. Stir. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 70: 30) to give the title compound (0.58 g) as colorless powder crystals. .
1H NMR (CDCl3) Δ 3.94 (2H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.07 (2H, dd, J = 10.2, 8.1 Hz), 4.46 (2H, dd, J = 12.6, 0.9 Hz), 4.53 (2H, dd, J = 12.6, 0.9 Hz), 4.78-4.89 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.53-7.72 (12H, m), 7.79-7.84 (2H, m).
(Ii) 1,3- Screw [[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] propane -2- Amine production
2- [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -1-[[[2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] methyl] ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Hydrazine monohydrate (0.777 mL) was added to a methanol solution of 0.58 g) and stirred for 22 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.458 g) as colorless powder crystals.
major:1H NMR (CDCl3) Δ 3.25-3.33 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 9.0, 4. 5 Hz), 4.50 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7. 57-7.67 (10H, m).
(Iii) N- [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -1-[[[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Methyl ] ethyl ] Production of acetamide
1,3-bis [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] propan-2-amine (0.458 g ), Dichloromethane (5 mL), triethylamine (0.215 mL), and acetyl chloride (0.11 mL) were used to carry out the same reaction as in Example 28 to obtain the title compound (0.429 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.99 (3H, s), 3.60 (2H, dd, J = 9.3, 6.0 Hz), 3.73 (2H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 4 .22-4.33 (1H, m), 4.51 (4H, s), 6.05-6.13 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7 .47-7.66 (12H, m).
[0177]
Example 57
1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetyl] -4- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Piperidine production
Embedded image
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.295 g), 4-[[2-[(E) Of 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine (0.35 g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.20 g) To a DMF (10 ml) mixture was added 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) and triethylamine (0.70 ml) at room temperature. After stirring at room temperature for 2 days, water was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (eluent, ethyl acetate → ethyl acetate: ethanol = 99: 1) to obtain colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound (455.8 mg) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.62-1.76 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.63-3.79 ( 3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.52-4.53 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.60-7.66 (10H, m).
IR (KBr): 1645, 1451, 1325, 1167, 1125, 1069 cm-1.
[0178]
Example 58
N, N'- Screw ((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) -1,5- Production of pentanediamine
Embedded image
(I) 2- Nitro -N- (5-(((2- Nitrophenyl ) Sulfonyl ) ((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) amino ) Pentyl ) -N-((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) Production of benzenesulfonamide
The compound obtained in Reference Example 30 (300 mg, 0.63 mmol) was dissolved in dimethylformamide (15 mL), potassium carbonate (714 mg, 5.17 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. 4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (743 mg, 2.58 mmol) was added and 16 hours at room temperature. , And stirred at 80 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate (300 mL) and water (200 mL) were added and separated. The organic layer was washed with saturated brine (200 mL) and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 8/2 → 3/7) to give the title compound (565 mg, yield 91%) as a pale yellow solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.26 (2H, t, J = 7 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 3.36 (4H, t, J = 7 Hz), 4.44 (4H, s ), 6.90 (2H, d, J = 16 Hz), 7.44 (2H, d, J = 16 Hz), 7.5-7.8 (16H, m), 8.0-8.1 (2H, m).
(Ii) N, N′− Screw ((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) -1,5- Production of pentanediamine
2-Nitro-N- (5-(((2-nitrophenyl) sulfonyl) ((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazole-4 -Yl) methyl) amino) pentyl) -N-((2-((E) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -1,3-oxazol-4-yl) methyl) benzenesulfone Amide (544 mg, 0.558 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and 2-mercaptoethanol (0.118 mL, 1.68 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7. -Undecene (0.25 mL, 1.675 mmol) was sequentially added and stirred at room temperature for 16 hours. After dilution with ethyl acetate (50 mL), the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL). The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate → ethyl acetate: methanol = 30: 70) and crystallized from ether to give the title compound (244 mg, 72%) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.3-1.7 (6H, m), 2.67 (4H, t, J = 7 Hz), 3.74 (4H, s), 6.97 (2H, d, J = 16) Hz), 7.50 (2H, d, J = 16 Hz), 7.53 (2H, s), 7.62 (8H, s).
[0179]
Example 59
1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] carbonyl] -4- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Piperidine production
Embedded image
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole-4-carboxylic acid (0.35 g), 4-[[2-[(E) -2 -[4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine (0.28 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.20 g), 1- Ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) and triethylamine (0.70 ml) were used for the same reaction as in Example 57 to give the title compound (78.5 mg). Obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.67-1.82 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 3.40-3.56 (1H, m), 3.71-3.85 ( 2H, m), 4.01-4.17 (1H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 4.56 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.59-7.65 (9H, m) , 8.14 (1H, s).
[0180]
Example 60
N-methyl-2- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] -N- [2- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Of ethyl] acetamide
Embedded image
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.30 g), N-methyl-N- [2- [ [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine hydrochloride (0.36 g), 1-hydroxybenzo Similar to Example 57, using triazole monohydrate (0.20 g), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) and triethylamine (0.84 ml). The title compound (427.8 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.02 (1.2H, s), 3.20 (1.8H, m), 3.65-3.79 (6H, m), 4.49 (1.2H, d, J = 0.9 Hz), 4.51 (0.8H, d, J = 0.9 Hz), 6.93-7.01 (2H, m), 7.45-7.70 (12H, m).
[0181]
Example 61
1,5- Screw [[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -3- Pentanone Oxime production
Embedded image
1,5-bis [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -3-pentanone (0.246 g) Hydroxyamine hydrochloride (0.138 g) and sodium acetate (0.162 g) were added to a solution of 2-propanol (5 mL) and stirred for 28 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with diisopropyl ether and a small amount of ethyl acetate to obtain the title compound (0.174 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.776 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.779 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.48 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.57-7.68 (10H, m).
[0182]
Example 62
3-((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ) -2-(((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ) Methyl -1- Propanol production
Embedded image
2- (Hydroxymethyl) -1,3-propanediol (1 g, 9.42 mmol) was dissolved in dimethylformamide (28 mL) and sodium hydride (60% oily, 1.5 g, 37.5 mmol). ) And stirred at room temperature for 30 minutes. Add 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (5.69 g, 9.89 mmol) at room temperature. Stir for 4 hours. Dilute with ethyl acetate (250 mL) and partition with water (150 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate: hexane (1: 2) to give the title compound (2.4 g, 42% ) Was obtained as colorless crystals.1H NMR (CDCl3) Δ 2.21 (1H, m), 3.04 (1H, t, J = 6 Hz), 3.6-3.9 (6H, m), 4.49 (4H, s), 6.97 (2H, d, J = 16 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16 Hz), 7.55-7.65 (8H, m).
[0183]
Example 63
2- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] -N- [2- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Of ethyl] acetamide
Embedded image
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.29 g), [2-[[2-[(E ) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] ethyl] amine hydrochloride (0.34 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 0.22 g), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.28 g) and triethylamine (0.70 ml) were used to carry out the same reaction as in Example 57. Compound (333 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.46-3.57 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6. 90-6.98 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.64 (10H, m).
[0184]
Example 64
1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetyl] -3- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Piperidine production
Embedded image
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.29 g), 3-[[2-[(E) 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine hydrochloride (0.38 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.22 g) ), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.28 g) and triethylamine (0.70 ml), and the title compound (380. 7 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3): 1.40-2.05 (4H, m), 3.26-4.00 (7H, m), 4.46-4.66 (2H, m), 6.92-7.02 ( 2H, m), 7.43-7.69 (12H, m).
[0185]
Example 65
2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -4-(((3-(((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ) Methyl -3- Thietanyl ) Methoxy ) Methyl ) -1,3- Oxazole production
Embedded image
3,3-bis (hydroxymethyl) thietane (560 mg, 4.17 mmol) is dissolved in dimethylformamide (12.5 mL) and sodium hydride (60% oily, 668 mg, 16.7 mmol) is added. And stirred at room temperature for 30 minutes. 4- (Chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (2.66 g, 9.25 mmol) was added and 4 hours at room temperature. Stir. Ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added and separated, and the organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over magnesium sulfate. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 3), crystallized from ethyl acetate: hexane (1: 2), and the title compound ( 1.73 g, 65%) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.99 (4H, s), 3.71 (4H, s), 4.52 (4H, s), 6.94 (2H, d, J = 16 Hz), 7.46 (2H, d , J = 16 Hz), 7.5-7.7 (10H, m).
[0186]
Example 66
N- {2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] ethyl } -N-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ] Amine production
Embedded image
A mixture of the compound obtained in Reference Example 28 (349 mg, 1.00 mmol), the compound obtained in Reference Example 29 (267 mg, 1.00 mmol), dichloroethane (10 mL), methanol (1 mL), and triethylamine (0.279 mL). Was stirred at room temperature for 3 hours. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (318 mg, 1.50 mmol) was added and stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (NH silica gel, hexane / ethyl acetate 8/2 → 0/1) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (160 mg, yield 28). %) As a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.92 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.78 (2H, d, J = 0.6 Hz), 4.50 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.55-7.7 (9H, m).
[0187]
Example 67
4-(((1- Oxide -3-(((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ) Methyl -3- Thietanyl ) Methoxy ) Methyl ) -2- ( (E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole production
Embedded image
The compound synthesized in Example 65 (1.5 g, 2.36 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL), and m-chloroperbenzoic acid (581 mg, 2.36 mmol) was dissolved under cooling at −78 ° C. A dichloromethane (20 mL) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. After adding sodium thiosulfate water (50 mL), it heated up to room temperature. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated brine (50 mL), and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue is separated and purified by basic silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate: hexane (1: 2) to give the title compound (1.26 g, 82%) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 3.18 (2H, dd, J = 3 Hz, 10 Hz), 3.5-3.65 (6H, m), 4.52 (4H, dd, J = 1 Hz, 6 Hz), 6 97 (2H, d, J = 16 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16 Hz), 7.55-7.65 (10H, m).
[0188]
Example 68
N- [2-hydroxy-3-[[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetyl] amino] propyl] Preparation of 2- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetamide
Embedded image
[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.29 g), 1,3-diamino-2-propanol ( 45.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.22 g), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) and triethylamine (0.84 ml) Was used for the same reaction as in Example 57 to obtain the title compound (99.7 mg) as colorless crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 3.00-3.21 (4H, m), 3.43 (4H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 16. 5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.72 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (4H, d, J = 8.1 Hz) ), 7.93 (2H, s), 8.00 (2H, t, J = 5.6 Hz).
[0189]
Example 69
1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetyl] -3- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Production of pyrrolidine
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[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.29 g), 3-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] pyrrolidine hydrochloride (0.37 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.22 g) ), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.28 g) and triethylamine (0.70 ml), the same reaction as in Example 57 was carried out to give the title compound (346. 0 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.95-2.31 (2H, m), 3.51-3.85 (6H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.43-4.57 ( 2H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.44-7.72 (12H, m).
[0190]
Example 70
2- Methyl -1,3- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] propane -2- Manufacture of oars
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To a THF (5 mL) solution of the compound obtained in Example 48 (416 mg, 0.70 mmol) was added 1M methylmagnesium bromide THF solution (1.40 mL) under ice-cooling stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 1/1 → 0/1) and recrystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (225 mg, yield 53%) as a white solid. .
1H NMR (CDCl3) Δ 1.22 (3H, s), 2.94 (1H, s), 3.49 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.55 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (4H, s), 6.96 (2H, d, J = 16.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 16.8 Hz), 7.55-7.65 (10H, m ).
[0191]
Example 71
N-methyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -N- [2- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Of ethyl] -1,3-oxazole-4-carboxamide
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To a solution of 2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole-4-carboxylic acid (0.28 g) in THF (10 ml) at room temperature in DMF (0 0.1 ml) and thionyl chloride (0.11 ml) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. A solution of the residue in THF (20 ml) was added to N-methyl-N- [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl. ] Methoxy] ethyl] amine hydrochloride (0.36 g) and triethylamine (0.83 ml) in THF (10 ml) were added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 20 hours, water was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (basic silica gel, eluent, hexane: ethyl acetate 2: 1 → 1: 2) to obtain the title compound (371 mg) as a colorless amorphous substance. .
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.16 (1.6H, s), 3.51 (1.4H, s), 3.70-3.88 (3H, m), 4.06-4.15 (1H, m) , 4.52 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.49-7.68 (11H, m), 8.11-8.19 (1H, m).
[0192]
Example 72
N- (5- ( Acetyl ((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) amino ) Pentyl ) -N-((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ) Production of acetamide
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The compound synthesized in Example 58 (200 mg, 0.331 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3.3 mL), and triethylamine (0.138 mL, 0.99 mmol) and acetyl chloride (0. (0565 mL, 0.795 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate (50 mL) and water (30 mL) were added and the layers were separated. The organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, separation and purification by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate → ethyl acetate: methanol = 3: 7) and crystallization from hexane gave the title compound (161 mg, 71%) as colorless crystals. Got as.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.39 ( 4H, q, J = 7 Hz), 4.39 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.96 (2H, dd, J = 17 Hz, 3 Hz), 7.4-7 .7 (12H, m).
[0193]
Example 73
4-(((1,1- Dioxide -3-(((2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ) Methyl -3- Thietanyl ) Methoxy ) Methyl ) -2-((E) -2- (4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ) vinyl ) -1,3- Oxazole production
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The compound synthesized in Example 67 (400 mg, 0.613 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), m-chloroperbenzoic acid (227 mg, 0.921 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . Aqueous sodium thiosulfate (30 mL) was added, the organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) and saturated brine (30 mL), and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by basic silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 4) and crystallized from ethyl acetate: hexane (1: 2). The compound (321 mg, 78%) was obtained as colorless crystals.
1H NMR (CDCl3) 3.75 (4H, s), 3.97 (4H, s), 4.54 (4H, s), 6.96 (2H, d, J = 16 Hz), 7.50 (2H, d) , J = 16 Hz), 7.55-7.65 (10H, m).
[0194]
Example 74
2,2- Screw [[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] Methyl ] -1,3- Propanediol production
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Pentaerythritol (0.558 g) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (2.36 g) N, 60% sodium hydride (0.328 g) was added to an N-dimethylformamide (40 mL) solution, and the mixture was stirred for 22 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (twice) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate: hexane = 1: 1 → 1: 0), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (0 488 g) was obtained as pale yellow crystals.
1H NMR (CDCl3) 3.37-3.48 (2H, m), 3.63 (4H, s), 3.68 (4H, br s), 4.50 (4H, d, J = 0.6 Hz), 6. 96 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.54-7.67 (10H, m).
[0195]
Example 75
4- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Preparation of -1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] propionyl] piperidine
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3- [2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] propionic acid (0.304 g), 4-[[2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] piperidine hydrochloride (0.38 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 0.23 g), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.28 g) and triethylamine (0.82 ml) were used in the same manner as in Example 57 to obtain the title compound. (330.9 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.59-1.69 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H , T, J = 7.5 Hz), 3.21-3.36 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.50-4.51 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.44-7 .64 (12H, m).
[0196]
Example 76
2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -N- [2- [[ 2- [ (E) -2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] vinyl ] -1,3-oxazol-4-yl ] Methoxy ] Of ethyl] -1,3-oxazole-4-carboxamide
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To a solution of 2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole-4-carboxylic acid (0.28 g) in THF (10 ml) at room temperature in DMF (0 0.1 ml) and thionyl chloride (0.11 ml) were added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was N- [2-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy. ] Ethyl] amine hydrochloride (0.35 g) and triethylamine (0.84 ml) in THF (10 ml) were added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 20 hours, water was added to the reaction system, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (basic silica gel, eluent, hexane: ethyl acetate 3: 2 → 1: 1), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (342. 9 mg) was obtained as a colorless amorphous material.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.64-3.79 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6. 98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.36-7.45 (1H, m), 7.49-7.64 (11H, m), 8.17 (1H, s).
[0197]
Example 77
Preparation of 1,4-bis [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] -2,5-piperazinedione
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Sodium hydride (60%, 64 mg) was added to a solution of 2,5-piperazinedione (91 mg) in DMF (10 ml) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, 4-chloromethyl-2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazole (0.46 g) was added and stirred for 20 hours. did. Water was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (NH silica gel, eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 4), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (159 .8 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 4.20 (4H, s), 4.52 (4H, s), 6.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.2) Hz), 7.58-7.65 (10H, m).
[0198]
Example 78
4-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetyl] -1-[[2-[(E)- Preparation of 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] -2-piperazinone
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[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] acetic acid (0.29 g), 1-[[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methyl] -2-piperazinone hydrochloride (0.38 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 0.22 g), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.28 g) and triethylamine (0.80 ml) were used to carry out the same reaction as in Example 57. The compound (355.2 mg) was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 3.56-3.59 (1.2H, m), 3.62-3.70 (2.8H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 4.30 ( 0.8H, s), 4.35 (1.2H, s), 4.55 (2H, s), 6.91-6.97 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.57-7.66 (10H, m).
[0199]
Example 79
1,4- Screw [(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methyl ] Production of piperazine
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4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (575 mg, 2.00 mmol), piperazine (86 mg, 1.00 mmol) , Sodium iodide (300 mg, 2.00 mmol), potassium carbonate (829 mg, 6.00 mmol), and DMF (10 mL) were stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate-THF (1/1) was added, and the mixture was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (387 mg, yield 66%) as a pale yellow solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.62 (8H, br), 3.52 (4H, s), 6.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.54 (2H, s), 7.55-7.70 (8H, m).
[0200]
Example 80
2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -4-({2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Ethoxy } Methyl ) -1,3- Oxazole production
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Sodium hydride (60% oily, 160 mg, 4.0 mmol) was added to a solution of ethylene glycol (62 mg, 1.00 mmol) in DMF (6 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 4- (chloromethyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl} -1,3-oxazole (575 mg, 2.00 mmol) under ice cooling, Stir for 48 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 3). The organic layer was washed with water (5 mL) and saturated brine (5 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1 → 1/9), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (266 mg, yield 47%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) 3.79 (4H, s), 4.55 (4H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 16.7 Hz), 7.55-7.65 (10H, m).
[0201]
Example 81
2-[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] -1-{[(2-{(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl } -1,3- Oxazole -4- Il ) Methoxy ] Methyl } ethyl N, N- Production of dimethyl glycinate
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The compound obtained in Example 51 (595 mg, 1.00 mmol), N, N-dimethylglycine (155 mg, 1.50 mmol), 4- (dimethylamino) pyridine (24 mg), 1- [3- (dimethylamino) A mixture of propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (383 mg, 2.00 mmol) and dichloromethane (10 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL × 3). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol 1/0 → 8/2) and crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (622 mg, yield 92%) as a white solid. Obtained.
1H NMR (CDCl3) Δ 2.35 (6H, s), 3.22 (2H, s), 3.76 (4H, d, J = 5.3 Hz), 4.45-4.6 (4H, m), 5. 30 (1H, quint, J = 5.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.4 Hz), 7.55-7.7 (10H, m).
[0202]
Example 82
3-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] -1- [2-[[2-[(E) -2- [4- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] vinyl ] -1,3- Oxazole -4- Il ] Methoxy ] ethyl ] Propyl N, N- Production of dimethyl glycinate
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1,5-bis [[2-[(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] -3-pentanol (0.314 g ), N, N-dimethylglycine (0.0779 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.207 g), 4-dimethylaminopyridine (0.0132 g) and dichloromethane (5 mL) ) To give the title compound (0.310 g) as colorless powder crystals.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.95 (4H, dt, J = 6.6, 6.3 Hz), 2.33 (6H, s), 3.14 (2H, s), 3.54-3.63 (4H, m) 4.43 (4H, d, J = 1.2 Hz), 5.21-5.31 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 16.5 Hz), 7.55-7.65 (10H, m).
[0203]
Formulation Example 1 (Dose per tablet)
(1) 10.0 mg of the compound obtained in Example 36
(2) Lactose 60.0mg
(3) Corn starch 35.0mg
(4) Gelatin 3.0mg
(5) Magnesium stearate 2.0mg
A mixture of 10.0 mg of the compound obtained in Example 36, 60.0 mg of lactose and 35.0 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10 wt% gelatin aqueous solution (3.0 mg as gelatin). Then, dry at 40 ° C. and filter again. The obtained granules are mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The obtained central tablet is coated with sugar coating using a suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic, and polished with beeswax to obtain a sugar coated tablet.
Formulation Example 2 (Dose per tablet)
(1) 10.0 mg of the compound obtained in Example 36
(2) Lactose 70.0mg
(3) Corn starch 50.0mg
(4) Solubilized starch 7.0mg
(5) Magnesium stearate 3.0mg
10.0 mg of the compound obtained in Example 36 and 3.0 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of solubilized starch (7.0 mg as solubilized starch), dried, 70.0 mg of lactose and corn starch Mix 50.0 mg. Compress the mixture to obtain tablets.
[0204]
In the following test examples, the compound number indicates an example number (for example, the compound of Example 2 is indicated as Compound 2).
Test Example 1 Inhibition of receptor tyrosine phosphorylation in human breast cancer cells
500 μL (30,000 cells) of a cell suspension of human breast cancer cells BT-474 was seeded on a 24-well plate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. On the next day, 250 μL of a test compound solution diluted 5-fold was added, and after 2 hours, the reaction was stopped and the protein was extracted. After the protein was fractionated by protein electrophoresis, the protein in the electrophoresis gel was transferred to a nylon filter. This filter was reacted with a phosphorylated tyrosine-specific antibody, the reaction product was chemiluminescent, and quantified with an image analyzer. Taking the amount of cellular HER2 tyrosine phosphorylated in the untreated group as 100%, the ratio of the amount of cellular HER2 tyrosine phosphorylated in the group to which the test compound solution of each concentration was added was determined. Of compound required to suppress the concentration to 50% of the control (IC50Value). The results are shown in [Table 1].
From this, it was shown that the compound of this invention strongly inhibits the phosphorylation reaction of the tyrosine residue of the receptor protein caused by activation of receptor tyrosine kinase in human breast cancer cells.
[0205]
[0206]
Test Example 2 in vitro Of Breast Cancer Cell BT-474 Growth
100 μL (6,000 cells) of a cell suspension of human breast cancer cells BT-474 was seeded on a 96-well microplate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. On the next day, 100 μL of each test compound solution diluted 2-fold was added and cultured for 5 days. The culture medium containing the test compound is removed, the cells are washed, fixed with 50% trichloroacetic acid solution, and then the dye SRB 0.4% (W / V) solution (dissolved in 1% acetic acid) is added to fix the cell protein. (Skehan et al., Journal of the National Cancer Institute 82: 1107-1112, 1990). After washing with a 1% acetic acid solution, 100 μL of an extract (10 mM Tris buffer) was added to extract the dye, the absorbance at an absorption wavelength of 550 nm was measured, and the amount of cells was measured as the amount of protein. When the amount of protein in the control group to which the test compound solution was not added was defined as 100%, the ratio of the amount of residual protein in each treatment group was determined, and the concentration of the compound necessary for suppressing the amount of residual cells to 50% of the control ( IC50) The value was calculated. The results are shown in [Table 2].
From this, it was shown that the compound of this invention strongly suppresses the proliferation of human breast cancer cell line BT-474.
[0207]
[0208]
Test Example 3 in vivo Of breast cancer growth
5 million human breast cancer cells BT-474 are suspended in Matrigel solution and transplanted subcutaneously into Balb / C female nude mice (6 weeks old) (Friedman et al. Proceeding of National Academy of Sciences USA, Vol. 87, 6698- 6702, 1990). At the time of transplantation and on the 7th day after transplantation, 50 μL of estradiol dipropionate (5 mg / mL solution) is intramuscularly administered to the hind legs for the purpose of increasing the tumor survival rate. On the 14th day after transplantation, the tumor diameter is measured, and mice having the same tumor size are used in an experiment with 5 mice per group. A 0.5% methylcellulose suspension (physiological saline solution) of the test compound is orally administered at a concentration of 30 mg / kg twice a day for a total of 10 days. Measure the tumor diameter on the end of administration,
Formula: Tumor volume = major axis × minor axis × minor axis × (1/2)
To calculate the tumor volume. The value obtained by subtracting the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the methylcellulose suspension control group, and the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the drug administration group. The ratio with the value is obtained as the growth rate.
[0209]
【The invention's effect】
Since the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention has a tyrosine kinase inhibitory action and low toxicity, it can be used for prevention or treatment of tyrosine kinase-dependent diseases in mammals. Tyrosine kinase-dependent diseases include diseases that promote cell proliferation due to abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Furthermore, since the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention specifically inhibits tyrosine kinase, it serves as a therapeutic agent that suppresses the growth of cancer expressing HER2, or a hormone-dependent cancer. It is also useful as a prophylactic agent that prevents the transition to hormone-independent cancer.