JP2010037251A - Skin external preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、安全性に優れ、日焼けによるしみ、そばかすなどの各種色素沈着の改善又は防止効果に優れた美白用化粧料に関する。 The present invention relates to a cosmetic for whitening which is excellent in safety and excellent in improving or preventing various pigmentation such as sunburn spots and freckles.
皮膚の色素沈着であるしみ、そばかすは、一般的には日光からの紫外線の刺激やホルモン分泌の異常、メラニン代謝の異常などが原因となって表皮でのメラニン色素産生が亢進し、これが皮膚内に沈着するものと考えられている。日焼けのように一時的に作られるメラニンは消えていくが、しみやそばかすは継続的にメラニンが過剰に作られている状態である。 Blots and freckles, which are skin pigmentations, generally increase the production of melanin pigment in the epidermis due to stimulation of ultraviolet rays from sunlight, abnormal hormone secretion, abnormal melanin metabolism, etc. It is thought that it is deposited. Melanin that is made temporarily like sunburn disappears, but blotches and freckles are in a state where excessive melanin is continuously made.
皮膚の色素沈着の軽減、防止に対して様々な物質が応用されている。その中には、メラノサイトを細胞死させるハイドロキノンが知られているが、化粧品への高濃度の配合は皮膚に対する作用が強力過ぎて永久的な色素脱色をきたす場合があるなど安定性や安全性の面で問題がある。またメラニン合成の鍵酵素であるチロシナーゼの働きを抑制するコウジ酸やビタミンＣおよびその誘導体など種々の美白剤が開発応用されているが効果が緩徐で、長期間連用しないと効果が得られにくいという問題があり、より安全でしかも皮膚美白効果の高い治療方法が求められている。 Various substances have been applied to reduce or prevent skin pigmentation. Among them, hydroquinone that kills melanocytes is known, but high concentration in cosmetics has a strong effect on the skin and may cause permanent depigmentation. There is a problem in terms. In addition, various whitening agents such as kojic acid, vitamin C and its derivatives that suppress the action of tyrosinase, the key enzyme for melanin synthesis, have been developed and applied, but the effect is slow, and it is difficult to obtain the effect unless used for a long period of time. There is a need for treatment methods that are problematic, safer, and have a high skin whitening effect.
一方、フェルラ酸は紫外線吸収剤などの化粧品原料として用いられいるが、アルカリ性においては黄変したり、空気中で長期間放置しておくと品質が劣化するという点で安定性に問題があった。またフェルラ酸は水への溶解性が非常に悪く、加工する際の溶解が困難である。さらにはフェルラ酸水溶液を紫外線吸収剤として用いる場合、ＵＶ−Ｂ（２９０〜３２０ｎｍ）領域では高い吸収を示すが、ＵＶ−Ａ領域（３２０〜４００ｎｍ）の紫外線吸収性は満足できるものではなかった。
本発明は優れた美白効果を有する新規皮膚外用剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel external preparation for skin having an excellent whitening effect.
本発明者らは、かかる事情に鑑み鋭意検討した結果、フェルラ酸糖エステルが幅広い領域での紫外線吸収効果および抗酸化作用を有しており、紫外線による刺激から皮膚を保護すること、また、フェルラ酸糖エステルはチロシナーゼ活性阻害効果を有することから、メラノサイトにおけるメラニン合成を抑制できること、さらには、真皮線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生を増強することにより、皮膚をみずみずしい状態に導くことなどを見出した。上記のごとくフェルラ酸糖エステルには日焼けによるメラニン生成を防御、抑制し、また皮膚をみずみずしい状態にするというさまざまなメカニズムにより強力な美白効果を発揮するうえ、しかもフェルラ酸と比べてはるかに水への溶解が容易であることから、幅広い剤形の適用が可能となることを見出し本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies in view of such circumstances, the present inventors have found that ferulic acid sugar ester has an ultraviolet absorption effect and an antioxidant effect in a wide range of areas, and protects skin from irritation caused by ultraviolet rays. The acid sugar ester has an inhibitory effect on tyrosinase activity, so it has been found that melanin synthesis in melanocytes can be suppressed, and that the skin is refreshed by enhancing dermal fibroblast proliferation and collagen production. . As mentioned above, ferulic acid sugar ester exerts a strong whitening effect by various mechanisms of protecting and suppressing melanin production by sunburn and making the skin fresh, and far more water than ferulic acid. Therefore, it was found that a wide range of dosage forms can be applied, and the present invention was completed.
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する：
（項目１）
フェルラ酸糖エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（項目２）
フェルラ酸糖エステルの糖部分がグルコースであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
ただし、式（１）において、Ｒは糖類で表されるフェルラ酸糖エステルを有効成分とする皮膚外用剤。
In order to achieve the above object, the present invention provides, for example, the following means:
(Item 1)
An external preparation for skin containing ferulic acid sugar ester.
(Item 2)
The external preparation for skin according to
However, in Formula (1), R is a skin external preparation which uses the ferulic acid sugar ester represented by saccharides as an active ingredient.
本発明のフェルラ酸糖エステルを有効成分として含有する皮膚外用剤を塗布することにより、メラニン産生の引き金となる紫外線（ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ）を効果的に吸収し、表皮への刺激を低減するとともに、表皮色素細胞でのメラニン形成に大きくかかわる酸化酵素チロシナーゼの活性を抑制させ、メラニン色素の産生を減少させ、皮膚の白色化、色素沈着の改善に効果が得られる。 By applying a skin external preparation containing the ferulic acid sugar ester of the present invention as an active ingredient, it effectively absorbs ultraviolet rays (UV-A and UV-B) that trigger melanin production, and stimulates the epidermis. In addition to the reduction, the activity of the oxidase tyrosinase, which is greatly involved in the formation of melanin in epidermal pigment cells, is suppressed, the production of melanin pigment is reduced, and the effect of improving skin whitening and pigmentation is obtained.
以下、本発明を詳細に説明する。
（１．フェルラ酸糖エステル）
本発明の組成物は、上記一般式（１）で示されるフェルラ酸糖エステルを含む。式中、Ｒは好ましくはグルコースである。又、本発明によれば、上記式（１）で表わされるフェルラ酸糖エステルを含有する皮膚外用剤が提供される。
本明細書で用いる場合、本発明における糖とは、ポリアルコールのアルデヒド、ケトン、酸、さらにポリアルコール自身や、それらの誘導体、縮合体などをいい、単糖、オリゴ糖、多糖のいずれも含む。具体的には、アラビノース、キシロース、グルコース、フラクトース、マンノース、フコース、ガラクトースのような中性単糖、デキストリン、サイクロデキストリン、マルトース、マルトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ラクトシュクロース、イソマルトオリゴ糖、セロオリゴ糖、セロビオースのような中性オリゴ糖、アミロース、アミロペクチン、セルロース、マンナンのような中性多糖、アスコルビン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−グリコールノイラミン酸のような酸性単糖、ポリシアル酸、ペクチン、アルギン酸、カラギーナンのような酸性多糖、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンのようなアミノ糖、キトオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、のようなアミノ糖のオリゴ糖、キチン、キトサンのようなアミノ糖の多糖などを例示することができる。
本発明に用いるフェルラ酸糖エステルは種々の方法を用いて得ることが可能である。フェルラ酸糖エステル
は、（特許文献１）に記載されるフェルラ酸アルコールエステルと糖を、リパーゼ、エステラーゼ、セリンプロテアーゼ等、エステル結合を切断し得る酵素を用いて溶媒中で反応させる方法を用いて製造できるほか、米ぬかのようなフェルラ酸糖エステル
を含む天然物から抽出することもできる。米ぬかからフェルラ酸糖エステル を抽出する方法は、例えば、Ishii and
Hiroi の方法（非特許文献１）に従って行うことができる。この方法では、ホモジナイズした米ぬかを脱脂した後、ドリセラーゼで処理し、カラムクロマトグラフィーによりフェルラ酸糖エステルを単離精製する。上記フェルラ酸糖エステルのなかでもフェルラ酸グルコースエステルは（特許文献２）に記載の方法のように、有機溶媒を用いることなく合成反応が可能であり、かつ基質となるショ糖が安価であることから、製法面およびコスト面で優れている。本発明で用いられるフェルラ酸糖エステルは、純粋な１種類の化合物として用いられてもよく、複数種の混合物として用いられてもよい。糖の構造中にはフェルラ酸とのエステル結合が可能な水酸基が複数存在していることから、フェルラ酸が結合する水酸基の位置が異なる各種異性体が存在する。例えば（特許文献２）に記載される方法に従って製造すると、酵素反応によりフェルラ酸のカルボキシル基がグルコースの１位の水酸基にアルファ型で結合したフェルラ酸糖エステルが得られた後、分子内アシル基転位反応によりグルコースの他の水酸基にフェルラ酸が転位した各種異性体を得ることができるし、（特許文献３）に記載される方法に従って製造するとグルコースにフェルラ酸が結合したフェルラ酸糖エステルが得られる。フェルラ酸糖エステルはその混合物をそのまま用いてもよく、純粋な化合物に分離した後に、１種類の化合物のみを選択して用いてもよい。フェルラ酸糖エステルは、１種類で用いた場合も、混合物として用いた場合も、優れた性能を発揮する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
(1. Ferulic acid sugar ester)
The composition of this invention contains the ferulic acid sugar ester shown by the said General formula (1). In the formula, R is preferably glucose. Moreover, according to this invention, the skin external preparation containing the ferulic-acid sugar ester represented by the said Formula (1) is provided.
As used herein, the saccharide in the present invention refers to polyalcohol aldehydes, ketones, acids, polyalcohols themselves, their derivatives, condensates, and the like, including any of monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides. . Specifically, neutral monosaccharides such as arabinose, xylose, glucose, fructose, mannose, fucose, galactose, dextrin, cyclodextrin, maltose, maltooligosaccharide, fructooligosaccharide, lactosucrose, isomaltoligosaccharide, cellooligosaccharide, Neutral oligosaccharides such as cellobiose, neutral polysaccharides such as amylose, amylopectin, cellulose, mannan, acidic monosaccharides such as ascorbic acid, N-acetylneuraminic acid, N-glycolneuraminic acid, polysialic acid, pectin Amino sugars such as alginic acid, carrageenan, amino sugars such as N-acetylglucosamine and N-acetylgalactosamine, chitooligosaccharides, chitosan oligosaccharides, amino sugars such as chitin and chitosan And the like can be exemplified polysaccharides.
The ferulic acid sugar ester used in the present invention can be obtained by various methods. Ferulic acid sugar ester is obtained by reacting ferulic acid alcohol ester and sugar described in (Patent Document 1) in a solvent using an enzyme capable of cleaving an ester bond such as lipase, esterase, serine protease, and the like. In addition to production, it can be extracted from natural products containing ferulic acid sugar esters such as rice bran. A method for extracting ferulic acid sugar ester from rice bran is, for example, Ishii and
This can be done according to Hiroi's method (Non-Patent Document 1). In this method, homogenized rice bran is defatted, then treated with doriserase, and ferulic acid sugar ester is isolated and purified by column chromatography. Among the ferulic acid sugar esters, ferulic acid glucose ester can be synthesized without using an organic solvent as in the method described in (Patent Document 2), and sucrose as a substrate is inexpensive. Therefore, it is excellent in terms of manufacturing method and cost. The ferulic acid sugar ester used in the present invention may be used as a pure single type compound or as a mixture of a plurality of types. Since there are a plurality of hydroxyl groups capable of ester bonding with ferulic acid in the sugar structure, there are various isomers that differ in the position of the hydroxyl group to which ferulic acid binds. For example, when manufactured according to the method described in (Patent Document 2), ferulic acid sugar ester in which the carboxyl group of ferulic acid is bonded to the hydroxyl group at the 1-position of glucose in an alpha form by enzymatic reaction is obtained. Various isomers in which ferulic acid is rearranged to other hydroxyl groups of glucose can be obtained by a rearrangement reaction, and ferulic acid sugar ester in which ferulic acid is bonded to glucose is obtained by the method described in (Patent Document 3). It is done. The ferulic acid sugar ester may be used as it is, or after separation into a pure compound, only one kind of compound may be selected and used. Ferulic acid sugar ester exhibits excellent performance both when used as a mixture and as a mixture.
フェルラ酸糖エステルにはＴＮＦの産生抑制作用があることが知られている（特許文献４）。しかしながらフェルラ酸を糖エステル化することにより、水溶液にした際の紫外線に対する吸収スペクトルが変化し、ＵＶ-Ａの吸収作用が向上することは全く知られていなかった。さらにフェルラ酸糖エステルがメラニン形成に大きくかかわる酵素チロシナーゼの活性を抑制させることについても明らかではなかった。前述の如く紫外線は、皮膚細胞を刺激し、皮膚中でのメラニン合成反応を亢進させる。また酵素チロシナーゼはメラニン合成の律速反応である、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノンへの反応を触媒する鍵酵素であることから、フェルラ酸糖エステルを及びフェルラ酸糖エステルを含む外用剤を外用することによりメラニン色素の産生を減少させ、皮膚の白色化、色素沈着の改善に効果が得られる。
また、前述したように本発明のフェルラ酸糖エステルはＵＶ-Ａ、ＵＶ-Ｂ両領域における幅広いＵＶ吸収作用を有することから、紫外線への暴露によって引き起こされる肌弾力の低下やシワに代表される光老化の抑制にも非常に有効である。
It is known that ferulic acid sugar ester has a TNF production inhibitory effect (Patent Document 4). However, it has not been known at all that ferric acid is converted to a sugar ester to change the absorption spectrum with respect to ultraviolet rays when it is made into an aqueous solution, thereby improving the absorption action of UV-A. Furthermore, it was not clear that the ferulic acid sugar ester suppressed the activity of the enzyme tyrosinase which is greatly involved in melanin formation. As described above, ultraviolet rays stimulate skin cells and enhance the melanin synthesis reaction in the skin. The enzyme tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the reaction from tyrosine to dopa and dopa to dopaquinone, which is the rate-limiting reaction of melanin synthesis. Therefore, topical preparations containing ferulic acid sugar ester and ferulic acid sugar ester should be used externally. This reduces the production of melanin pigment, and is effective in improving skin whitening and pigmentation.
In addition, as described above, the ferulic acid sugar ester of the present invention has a wide UV absorption action in both UV-A and UV-B regions, and thus is represented by a decrease in skin elasticity and wrinkles caused by exposure to ultraviolet rays. It is also very effective in suppressing photoaging.
本明細書において、用語「皮膚外用剤」とは皮膚に接触させることにより、所望の効果を達成する、皮膚に対して使用する製剤をいう。特に長時間継続的に皮膚に接触させる用途（例えば、１時間以上継続的に皮膚に接触させる用途、または５時間以上継続的に皮膚に接触させる用途）に本発明は有効である。
皮膚外用剤の好ましい例は、化粧料である。
化粧料の好ましい例としては、スキンケア化粧料が挙げられる。化粧料の具体的な例としては、化粧水、乳液、クリーム等のスキンケア化粧料、リキッドファンデーション、ファンデーション、アイシャドウ、口紅、頬紅などの化粧品、頭髪化粧料、エモリエントクリーム、エモリエントローション、クリーム、ゼリー、クリームリンス、コールドクリーム、バニッシングクリーム、ローション、パック剤、ジェル、フェイスパック、石鹸、ボディーソープ、シャンプー、コンディショナー、リンス、入浴剤、浴用剤、洗顔料、シェービングクリーム、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアートリートメント、髪パック、グロス、リップクリーム、ケーキ、などが挙げられる。特に、美白効果が望まれる用途に本発明は有効である。例えば、スキンケア化粧料に本発明は有効である。本発明は、長時間皮膚に接触させる用途に特に有効であるが、洗顔料やシャンプーなどのように、短時間で使用した後に洗い流してしまうような用途においても本発明は有効である。
上述したとおり、化粧品も化粧料に含まれる。化粧品としては、清浄用化粧品、頭髪用化粧品、基礎化粧品、メークアップ化粧品、芳香化粧品、日焼け用化粧品、日焼け止め用化粧品、爪化粧品、アイライナー化粧品、アイシャドウ化粧品、チーク、口唇化粧品などに分類され、そのいずれの用途にも本発明は有効である。また、皮膚外用剤は、医薬品または医薬部外品であってもよい。例えば、薬学的に有効な成分を含む軟膏にフェルラ酸糖エステルを配合することもできる。
本発明の皮膚外用剤は公知の方法により製造することができる。
本明細書中では、フェルラ酸糖エステルを繊維に結合したり、繊維材料に混合したり、繊維に含浸させたり、または布帛の表面に塗布したりすることにより、その繊維または布帛から製造した衣類（例えば、肌着など）と皮膚とが接触したときにフェルラ酸糖エステルが経皮吸収されるような利用方法におけるフェルラ酸糖エステルを含む衣類も、皮膚外用剤の概念に含む。フェルラ酸糖エステルを繊維に結合することは、例えば、架橋などにより行われ得る。化合物を繊維に結合する方法、繊維材料に混合する方法、繊維に含浸させる方法、布帛表面に塗布する方法などは、当該分野で公知である。
本発明の方法で合成されたフェルラ酸糖エステルを皮膚外用剤に添加するには特別な工程を必要とせず、皮膚外用剤の製造工程の初期において原料と共に添加するか、製造工程中に添加するか、あるいは製造工程の終期に添加する。添加方式は混和、混練、溶解、浸漬、散布、噴霧、塗布等通常の方法を皮膚外用剤の種類および性状に応じて選択する。本発明の方法で合成された皮膚外用剤は、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
In the present specification, the term “skin external preparation” refers to a preparation used on the skin that achieves a desired effect by being brought into contact with the skin. In particular, the present invention is effective for applications that continuously contact the skin for a long period of time (for example, applications that continuously contact the skin for 1 hour or more, or applications that continuously contact the skin for 5 hours or more).
A preferred example of the external preparation for skin is a cosmetic.
Preferable examples of the cosmetic include skin care cosmetics. Specific examples of cosmetics include skin care cosmetics such as lotions, emulsions and creams, liquid foundations, foundations, eye shadows, lipsticks, blushers and other cosmetics, hair cosmetics, emollient creams, emollient lotions, creams and jelly. , Cream rinse, cold cream, vanishing cream, lotion, pack, gel, face pack, soap, body soap, shampoo, conditioner, rinse, bath preparation, bath preparation, face wash, shaving cream, hair cream, hair lotion, hair Treatment, hair pack, gloss, lip balm, cake, etc. In particular, the present invention is effective for applications where a whitening effect is desired. For example, the present invention is effective for skin care cosmetics. The present invention is particularly effective for an application that makes contact with the skin for a long time, but the present invention is also effective for an application that is washed after being used in a short time, such as a facial cleanser or a shampoo.
As described above, cosmetics are also included in the cosmetics. Cosmetics are classified into cleansing cosmetics, hair cosmetics, basic cosmetics, makeup cosmetics, aromatic cosmetics, tanning cosmetics, sunscreen cosmetics, nail cosmetics, eyeliner cosmetics, eyeshadow cosmetics, teak, lip cosmetics, etc. The present invention is effective for any application. The external preparation for skin may be a pharmaceutical or a quasi drug. For example, ferulic acid sugar ester can also be mix | blended with the ointment containing a pharmaceutically active ingredient.
The external preparation for skin of the present invention can be produced by a known method.
In the present specification, a garment manufactured from a fiber or fabric by binding the ferulic acid sugar ester to the fiber, mixing it with a fiber material, impregnating the fiber, or applying it to the surface of the fabric. Clothing containing ferulic acid sugar ester in a method of use in which ferulic acid sugar ester is transdermally absorbed when the skin comes into contact with the skin (for example, underwear) is also included in the concept of an external preparation for skin. Bonding the ferulic acid sugar ester to the fiber can be performed, for example, by crosslinking. A method of bonding a compound to a fiber, a method of mixing with a fiber material, a method of impregnating a fiber, a method of applying to a fabric surface, and the like are known in the art.
No special process is required to add the ferulic acid sugar ester synthesized by the method of the present invention to the skin external preparation, and it is added with the raw material at the initial stage of the skin external preparation manufacturing process or added during the manufacturing process. Or added at the end of the manufacturing process. As the addition method, a normal method such as mixing, kneading, dissolution, dipping, spraying, spraying, and application is selected according to the type and properties of the external preparation for skin. The topical skin preparation synthesized by the method of the present invention can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
本発明の皮膚外用剤の剤形の例としては、軟膏、増粘ゲル系、ローション、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、固形状、シート状、パウダー状、ジェル状、ムース状およびスプレー状が挙げられる。メーク落としパックなどのように、皮膚外用剤を布等に含浸させた形態の製品としてもよい。その配合成分も化粧品、医薬部外品および医薬品などに常用されている各種の成分、例えばアルコール等の溶剤および溶解補助剤、界面活性剤、保湿剤、香料、着色剤、防腐剤、粘度調整剤等を適宜配合することが出来る。 Examples of dosage forms of the external preparation for skin of the present invention include ointments, thickening gel systems, lotions, water-in-oil emulsions, oil-in-water emulsions, solids, sheets, powders, gels, mousses, and sprays Shape. It may be a product in a form in which a skin external preparation is impregnated into a cloth, such as a make-up pack. The compounding ingredients are also various components commonly used in cosmetics, quasi drugs and pharmaceuticals, such as solvents such as alcohol and solubilizers, surfactants, moisturizers, fragrances, colorants, preservatives, viscosity modifiers. Etc. can be suitably blended.
本発明の皮膚外用剤に含まれるフェルラ酸糖エステルの含有量は剤型などによって左右され、特に限定的ではないが、通常は、０．０１〜１０重量%、好ましくは０．０３〜５重量%であり、さらに好ましくは０．１〜３重量%である。０．０５重量%未満の場合には充分な皮膚の紫外線防止効果や色素沈着の改善に効果が得難い。 The content of the ferulic acid sugar ester contained in the external preparation for skin of the present invention depends on the dosage form and is not particularly limited, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.03 to 5% by weight. %, And more preferably 0.1 to 3% by weight. When the amount is less than 0.05% by weight, it is difficult to obtain a sufficient effect of preventing skin ultraviolet rays and improving pigmentation.
本発明の、フェルラ酸糖エステルを含有する皮膚外用剤は、加えて、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、(特許文献６）に記載されるリン酸化オリゴ糖Ｃａやリン酸化オリゴ糖Ｍｇ等のリン酸化糖及び／又はその塩、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸ナトリウムグリセリン、プロピレングリコール、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、尿素、コラーゲン、海洋コラーゲン、ブドウ糖、ホホバオイル、アミノ酸、イソフラボン、セラミド、カモミールエキス、セリシン、ポリエチレングリコール、絹セリシン、シコンエキス、トウキエキス、オリーブオイル、トレハロース、アロエエキス、海藻抽出物、ローズマリー油、カミツレエキス、紅藻エキス、アボカドエキス、ヘチマ水、オウゴンエキス、シコンエキス、ソウハクヒエキス、オランダカラシエキス、サボンソウエキス、セージエキス、グリシン、システイン、ハーブエキス、スクワラン、ローヤルゼリーエキス、乳酸菌発酵エキス、米エキス、和漢植物エキス等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート，ビタミンＢ2又はその誘導体，ビタミンＢ12，ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、ビタミンＰ又はその誘導体、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類、アスコルビン酸及び／又はその誘導体、アルブチン及び／又はその塩、エラグ酸及び／又はその塩、トラネキサム酸及び／又はその塩若しくは４−メトキシサリチル酸及び／又はその塩等の美白剤或いはグリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム若しくはトラネキサム酸及び／又はその塩等の抗炎症剤などが好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものは美白剤、抗炎症剤或いは保湿成分であり、美白剤としては、アスコルビン酸及び／又はその誘導体、ハイドロキノン、α-アルブチン及び／又はその塩／又はその誘導体、アルブチン及び／又はその塩／又はその誘導体、エラグ酸及び／又はその塩、トラネキサム酸及び／又はその塩若しくは４−メトキシサリチル酸及び／又はその塩が好ましく例示できる。前記アスコルビン酸の誘導体としては、アスコルビン酸リン酸エステル及び／又はその塩、アスコルビン酸グルコシドの様なアスコルビン酸の配糖体及び／又はその塩、アスコルビン酸脂肪酸エステル及び／又はその塩などが好ましく例示できる。これらの美白剤、抗炎症剤の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。美白剤は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。美白剤の好ましい含有量は、総量で、化粧料全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは、０．２〜５質量％である。抗炎症剤は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の化粧料に於ける抗炎症剤の好ましい含有量は、総量で、化粧料全量に対して０．０１〜５質量％であり、より好ましくは０．０２〜１質量％である。また、本発明の化粧料に於ける保湿成分の好ましい含有量は、総量で、化粧料全量に対して０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．２〜５質量％である。 The external preparation for skin containing a ferulic acid sugar ester of the present invention can additionally contain optional components usually used in cosmetics. Examples of such optional ingredients include macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, and hardened coconut oil. Oils such as hardened oil, mole, hardened castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, waxes, liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum , Hydrocarbons such as microcrystalline wax, higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl Alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, higher alcohol such as myristyl alcohol, cetostearyl alcohol, cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, cetyl lactate, malic acid Diisostearyl, di-2-ethylhexanoic acid ethylene glycol, dicaprate neopentyl glycol, di-2-heptylundecanoic acid glycerin, tri-2-ethylhexanoic acid glycerin, tri-2-ethylhexanoic acid trimethylolpropane, tri Synthetic ester oils such as trimethylolpropane isostearate and pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate, dimethylpolysiloxane, methylphenylpoly Loxane, linear polysiloxane such as diphenylpolysiloxane, cyclic polysiloxane such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, dodecamethylcyclohexanesiloxane, amino-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, alkyl-modified polysiloxane, Oil agents such as silicone oil such as modified polysiloxane such as fluorine-modified polysiloxane, anionic surfactants such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, triethanolamine ether of alkyl sulfate, chloride Cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium, benzalkonium chloride, laurylamine oxide, imidazoline-based amphoteric surfactants (2-cocoyl-2-imida Zolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), amphoteric surfactants such as acylmethyltaurine, sorbitan fatty acid esters (sorbitan) Monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin fatty acids (eg, glyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (eg, propylene glycol monostearate), hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ethers, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE-sorbitol monolaurate, etc.), POE glycerin fatty acid ester Tells (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ethers (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl) Ethers, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil / hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), Nonionic surfactants such as sucrose fatty acid ester and alkyl glucoside, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene Polyhydric alcohols such as recall, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, etc. 6) phosphorylated saccharides such as phosphorylated oligosaccharide Ca and phosphorylated oligosaccharide Mg and / or salts thereof, sodium pyrrolidonecarboxylate, lactic acid, sodium lactate, sodium lactate glycerin, propylene glycol, dl-pyrrolidonecarboxylic acid Sodium, sodium hyaluronate, hyaluronic acid, urea, collagen, marine collagen, glucose, jojoba oil, amino acids, isoflavones, ceramides, chamomile extract, sericin, polyethylene glycol, silk sericin, shikon extract, toki extract, ory Oil, trehalose, aloe extract, seaweed extract, rosemary oil, chamomile extract, red algae extract, avocado extract, loofah water, oxon extract, sicon extract, Sahakuhi extract, Dutch mustard extract, scorpion extract, sage extract, glycine, cysteine , Moisturizing ingredients such as herbal extract, squalane, royal jelly extract, lactic acid bacteria fermented extract, rice extract, Wanhan plant extract, guar gum, quince seed, carrageenan, galactan, gum arabic, pectin, mannan, starch, xanthan gum, curdlan, methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, glycogen, heparan sulfate, hyaluronic acid, hyal Sodium ronate, gum tragacanth, keratan sulfate, chondroitin, mucoitin sulfate, hydroxyethyl guar gum, carboxymethyl guar gum, dextran, kerato sulfate, locust bean gum, succinoglucan, caronic acid, chitin, chitosan, carboxymethyl chitin, agar, polyvinyl alcohol , Polyvinylpyrrolidone, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, bentonite and other thickeners, mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous silicic acid (silica), aluminum oxide, barium sulfate, etc. , Bengala, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide inorganic pigments, mica titanium, fish phosphorus foil, pearlescent agents such as bismuth oxychloride, Red No. 202 Red 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue 1 , Organic dyes such as green 201, purple 201 and red 204, polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organic powders such as organopolysiloxane elastomer, paraaminobenzoic acid UV absorber, anthranyl Acid UV absorber, salicylic acid UV absorber, cinnamic acid UV absorber, benzophenone UV absorber, sugar UV absorber, 2- (2′-hydroxy-5′-t-octylphenyl) benzotriazole, UV absorbers such as 4-methoxy-4′-t-butyldibenzoylmethane, lower grades such as ethanol and isopropanol Lucols, vitamin A or derivatives thereof, vitamin B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or derivatives thereof, vitamin B such as vitamin B12, vitamin B15 or derivatives thereof, α-tocopherol, β- Vitamin E such as tocopherol, γ-tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, vitamin P or derivatives thereof, vitamins such as pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone, ascorbic acid and / or derivatives thereof, arbutin And / or a salt thereof, ellagic acid and / or a salt thereof, tranexamic acid and / or a salt thereof or 4-methoxysalicylic acid and / or a salt thereof or the like, or stearyl glycyrrhetinate, dipotassium glycyrrhizinate or tranexamic acid Preferred examples include anti-inflammatory agents such as and / or salts thereof. Of these, whitening agents, anti-inflammatory agents or moisturizing ingredients are particularly preferred. As whitening agents, ascorbic acid and / or derivatives thereof, hydroquinone, α-arbutin and / or salts / or derivatives thereof, arbutin and Preferred examples thereof include / or a salt thereof / or a derivative thereof, ellagic acid and / or a salt thereof, tranexamic acid and / or a salt thereof, or 4-methoxysalicylic acid and / or a salt thereof. Preferred examples of the ascorbic acid derivative include ascorbic acid phosphates and / or salts thereof, glycosides and / or salts of ascorbic acid such as ascorbic acid glucoside, ascorbic acid fatty acid esters and / or salts thereof, and the like. it can. Examples of salts of these whitening agents and anti-inflammatory agents include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, organic amine salts such as ammonium salts, triethanolamine salts and triethylamine salts. Preferred examples include basic amino acid salts such as lysine salt and arginine salt. The whitening agent can contain only one species or a combination of two or more species. The preferable content of the whitening agent is a total amount of 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.2 to 5% by mass with respect to the total amount of the cosmetic. The anti-inflammatory agent can contain only one species or a combination of two or more species. The total content of the anti-inflammatory agent in the cosmetic of the present invention is 0.01 to 5% by mass, more preferably 0.02 to 1% by mass, based on the total amount of the cosmetic. Moreover, the preferable content of the moisturizing component in the cosmetic of the present invention is a total amount of 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.2 to 5% by mass with respect to the total amount of the cosmetic.
以上のようにして調製される本発明の皮膚外用剤は、フェルラ酸糖エステルを使用することにより、効果的にＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂを吸収するとともに、チロシナーゼの阻害作用により皮膚中におけるメラニン産生を抑制することにより、優れた美白作用を有するものである。また、本皮膚外用剤は、高い水溶性を有するフェルラ酸糖エステルを用いているため、フェルラ酸では高濃度での配合が困難であった化粧水等、さまざまな剤形での使用が可能である。 The external preparation for skin of the present invention prepared as described above absorbs UV-A and UV-B effectively by using ferulic acid sugar ester, and melanin in the skin by the inhibitory action of tyrosinase. By suppressing production, it has an excellent whitening effect. In addition, since this skin external preparation uses ferulic acid sugar ester having high water solubility, it can be used in various dosage forms such as lotion, which was difficult to formulate with ferulic acid. is there.
かくして得られる本発明の皮膚外用剤の有効性についての結果は次の通りである。 The results of the effectiveness of the external preparation for skin of the present invention thus obtained are as follows.
（実施例１：フェルラ酸グルコースエステルの調製）
フェルラ酸グルコースエステルを、(特許文献２）実施例８に記載のスクロースホスホリラーゼを用いる方法に準じて調製した。すなわち、フェルラ酸０．５ｇおよびスクロース２０ｇを４００ｍｌの蒸留水に溶解し、５Ｎ
ＮａＯＨで一旦ｐＨを７．０に調整し、フェルラ酸を完全に溶解した後、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．６に調整した。この溶液にＳＰ活性１００００単位を含有する（特許文献５）の実施例１．１に記載の方法にて調製した組換えＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｍｕｔａｎｓスクロースホスホリラーゼ溶液５ｍｌを添加した。上記溶液を４０℃において１０時間反応させた。なお反応の進行に伴いｐＨの上昇が起きることから、５Ｎ ＨＣｌを用いて反応液のｐＨが４．８を超えないように調整を行った。分析反応液の分析については、ＨＰＬＣにより以下の条件で分析を行った結果、フェルラ酸グルコースエステルが生成されたことが確認された。
(Example 1: Preparation of ferulic acid glucose ester)
Ferulic acid glucose ester was prepared according to the method using sucrose phosphorylase described in Example 8 (Patent Document 2). That is, 0.5 g of ferulic acid and 20 g of sucrose are dissolved in 400 ml of distilled water.
The pH was once adjusted to 7.0 with NaOH to completely dissolve the ferulic acid, and then adjusted to pH 4.6 with 5N HCl. Recombinant Streptococcus prepared by the method described in Example 1.1 containing 10000 units of SP activity in this solution (Patent Document 5)
5 ml of mutans sucrose phosphorylase solution was added. The solution was reacted at 40 ° C. for 10 hours. Since the pH increased with the progress of the reaction, the pH of the reaction solution was adjusted so as not to exceed 4.8 using 5N HCl. As for the analysis of the analytical reaction solution, it was confirmed that ferulic acid glucose ester was produced as a result of analyzing by HPLC under the following conditions.
［ＨＰＬＣによる分析条件］
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ
１００ ＲＰ１８、内径４．０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
流速：０．８ｍｌ／分
移動相：水／ＭｅＯＨ／８５％リン酸溶液（和光純薬）＝８５／１５／０．３
検出波長：２８０ｎｍ。
[Analysis conditions by HPLC]
Column: Lichlorosphere
100 RP18, inner diameter 4.0mm, length 250mm
Flow rate: 0.8 ml / min Mobile phase: water / MeOH / 85% phosphoric acid solution (Wako Pure Chemical Industries) = 85/15 / 0.3
Detection wavelength: 280 nm.
得られた酵素反応液をあらかじめ蒸留水で平衡化したアンバーライトＸＡＤ−７カラムに供し、４００ｍＬの蒸留水で洗浄後、５００ｍＬの５０％アセトンで溶出した。得られた５０％アセトン画分は減圧濃縮にてアセトンを除去した後、塩酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチルによる液相−液相抽出を行った。この操作によりフェルラ酸が完全に除去された。酢酸エチル抽出での水画分から酸を除去するため、再度蒸留水で平衡化したアンバーライトＸＡＤ−７カラムに供し、水４００ｍＬで洗浄後、５０％アセトンで溶出した。溶出液からアセトンを減圧濃縮にて除去したのち凍結乾燥を行った結果、淡黄色のフェルラ酸グルコースエステル粉末０．２ｇを得た。
得られた粉末について、ＫＯＨを用いたアルカリ加水分解反応および分解物の定量を行った結果、得られたフェルラ酸グルコースエステルはフェルラ酸１分子とグルコース１分子がエステル結合したものであることが確認された。
The obtained enzyme reaction solution was applied to an Amberlite XAD-7 column previously equilibrated with distilled water, washed with 400 mL of distilled water, and eluted with 500 mL of 50% acetone. The obtained 50% acetone fraction was concentrated under reduced pressure to remove acetone, adjusted to pH 3 with hydrochloric acid, and subjected to liquid-liquid phase extraction with ethyl acetate. By this operation, ferulic acid was completely removed. In order to remove the acid from the water fraction in the ethyl acetate extraction, it was again applied to an Amberlite XAD-7 column equilibrated with distilled water, washed with 400 mL of water, and eluted with 50% acetone. Acetone was removed from the eluate by concentration under reduced pressure and freeze-dried. As a result, 0.2 g of pale yellow ferulic acid glucose ester powder was obtained.
As a result of performing alkaline hydrolysis reaction using KOH and quantification of the decomposition product of the obtained powder, it was confirmed that the obtained ferulic acid glucose ester was an ester bond between one molecule of ferulic acid and one molecule of glucose. It was done.
（実施例２：フェルラ酸グルコースエステルのＵＶ吸収効果）
フェルラ酸および実施例１で得られたフェルラ酸グルコースエステルをそれぞれ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）あるいは１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）に５０μＭとなるよう溶解し、ＢＥＣＫＭＡＮ
ＤＵ６００を用いて全波長吸収測定を行った。ｐＨ７での結果を図１、ｐＨ５．５での結果を図２に示す。どちらのｐＨにおいてもフェルラ酸グルコースエステルではフェルラ酸と比較して長波長側に吸収のシフトが認められ、特にＵＶ−Ａ領域の吸収性が向上していた。このようにフェルラ酸糖エステルはフェルラ酸と比べ、水溶液として用いる際にもバランスの良い紫外線吸収作用を有していることが明らかとなった。
(Example 2: UV absorption effect of ferulic acid glucose ester)
Ferulic acid and ferulic acid glucose ester obtained in Example 1 were dissolved in 100 mM phosphate buffer (pH 7.0) or 100 mM acetate buffer (pH 5.5) to 50 μM, respectively, and BECKMAN
All-wavelength absorption measurement was performed using DU600. The results at pH 7 are shown in FIG. 1, and the results at pH 5.5 are shown in FIG. At both pHs, ferulic acid glucose ester showed a shift in absorption on the longer wavelength side as compared with ferulic acid, and the absorption in the UV-A region was particularly improved. Thus, it has been clarified that ferulic acid sugar ester has a well-balanced ultraviolet absorbing action when used as an aqueous solution, compared to ferulic acid.
（実施例３：フェルラ酸グルコースエステルの抗酸化作用）
実施例１で得られたフェルラ酸グルコースエステルを１０ｍＭの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解してサンプル溶液とし、このサンプル溶液のＳＯＤ作用についてＳＯＤテストワコー（和光純薬製）を用いてアッセイを行った。ＳＯＤ活性はＮＢＴ還元阻害率として評価した。その結果、対照区（フェルラ酸糖エステル無添加）に比べフェルラ酸糖エステルはＮＢＴ還元を約７％阻害し、ＳＯＤ活性を有することが確認できた。
(Example 3: Antioxidative effect of ferulic acid glucose ester)
The ferulic acid glucose ester obtained in Example 1 was dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM to obtain a sample solution, and the SOD action of this sample solution was assayed using SOD Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries). It was. SOD activity was evaluated as NBT reduction inhibition rate. As a result, it was confirmed that ferulic acid sugar ester inhibited NBT reduction by about 7% and had SOD activity as compared with the control group (no addition of ferulic acid sugar ester).
（実施例４：フェルラ酸グルコースエステルの水溶性）
実施例１で得られたフェルラ酸グルコースエステル約８０ｍｇを２００μLの蒸留水に加えたところ、完全に溶解し、非常に粘性のある液体となった。この溶解液の１０万倍蒸留水希釈液と０．００１％フェルラ酸グルコースエステル水溶液の３００ｎｍの吸光度を比較した結果、上記溶解液のフェルラ酸グルコースエステル濃度は３８．５％であることがわかった。フェルラ酸は室温ではほとんど水には溶解せず、７０℃の温水にも約０．６％しか溶解しないことが知られていることから、フェルラ酸を糖エステル化することにより、水への溶解性が劇的に向上したことが確認された。
(Example 4: Water solubility of ferulic acid glucose ester)
When about 80 mg of ferulic acid glucose ester obtained in Example 1 was added to 200 μL of distilled water, it completely dissolved and became a very viscous liquid. As a result of comparing the absorbance at 300 nm of the diluted solution of 100,000 times distilled water of this solution and 0.001% ferulic acid glucose ester aqueous solution, it was found that the ferulic acid glucose ester concentration of the above solution was 38.5%. . It is known that ferulic acid hardly dissolves in water at room temperature, and only about 0.6% dissolves in hot water at 70 ° C. Therefore, ferulic acid is dissolved in water by sugar esterification. It was confirmed that sex improved dramatically.
（実施例５：フェルラ酸グルコースエステルのチロシナーゼ阻害作用）
チロシナーゼ活性を以下の方法により測定した。４０μＬの１ｍＭフェルラ酸グルコースエステル水溶液にＢ１６マウスメラノーマ細胞由来チロシナーゼ１５μＬおよび１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５μＬを加え３７℃にて１０分間プレインキュベートした。さらに、８．３ｍＭ
Ｌ−ＤＯＰＡ溶液４０μＬを加え、３７℃にて１０分間反応した。反応前後の吸光度（４７５ｎｍ）を測定し、酵素阻害活性を計算した。
酵素阻害活性＝（（Ｔ１−Ｔ２）／Ｔ１）×１００（％）
Ｔ１ ＝ 検体未添加溶液の１０分間後と０秒後の吸光度の差
Ｔ２ ＝ 検体を加えた溶液の１０分間後と０秒後の吸光度の差
検討の結果を表１に示すが、これにより本発明皮膚外用剤の有効成分であるフェルラ酸グルコースエステルはメラニン色素を生成させる酵素チロシナーゼの活性を阻害し、皮膚の白色化に効果を示すことがわかる。
(Example 5: Tyrosinase inhibitory action of ferulic acid glucose ester)
Tyrosinase activity was measured by the following method. To 40 μL of 1 mM ferulic acid glucose ester aqueous solution, 15 μL of B16 mouse melanoma cell-derived tyrosinase and 5 μL of 1M phosphate buffer (pH 6.8) were added and preincubated at 37 ° C. for 10 minutes. Furthermore, 8.3 mM
40 μL of L-DOPA solution was added and reacted at 37 ° C. for 10 minutes. The absorbance (475 nm) before and after the reaction was measured, and the enzyme inhibitory activity was calculated.
Enzyme inhibitory activity = ((T1-T2) / T1) × 100 (%)
T1 = difference in absorbance after 10 minutes and 0 seconds after the sample-free solution T2 = difference between absorbance after 10 minutes and 0 seconds after the solution with the sample added
The results of the study are shown in Table 1. As a result, ferulic acid glucose ester, which is an active ingredient of the external preparation for skin of the present invention, inhibits the activity of the enzyme tyrosinase that produces melanin pigment, and is effective in whitening the skin. Recognize.
（実施例６：フェルラ酸グルコースエステルのヒト皮膚線維芽細胞増殖促進効果）
ヒト皮膚由来線維芽細胞「ＮＢ１ＲＧＢ」（理研細胞バンクより分譲）を１ウェル当たり２．５×１０３個となるように９６穴マイクロプレートに播種し、牛胎児血清４容量％を添加したＤＭＥＭにて１８時間培養した後、培地を、実施例１で得られたフェルラ酸糖エステルを最終濃度が０．１ｍＭ, ０．４ｍＭ及び２ｍＭとなるように添加した牛胎児血清４容量％含有ＤＭＥＭに交換し、さらに１８時間培養した。１８時間培養後の細胞数をテトラカラーワンアッセイキット（生化学工業製）を用いて測定した。その際、フェルラ酸糖エステルを添加しない培地での培養区を対照とした。結果は、対照区における細胞量を１００として表２に示した。
Human skin-derived fibroblasts “NB1RGB” (distributed from RIKEN Cell Bank) were seeded in a 96-well microplate at 2.5 × 10 3 per well and added to DMEM supplemented with 4% by volume of fetal calf serum. After culturing for 18 hours, the medium was replaced with DMEM containing 4% by volume of fetal calf serum to which the ferulic acid sugar ester obtained in Example 1 was added so that the final concentrations were 0.1 mM, 0.4 mM and 2 mM. And further cultured for 18 hours. The number of cells after 18 hours of culture was measured using a tetracolor one assay kit (manufactured by Seikagaku Corporation). At that time, a culture in a medium not added with ferulic acid sugar ester was used as a control. The results are shown in Table 2 with the amount of cells in the control group as 100.
（実施例７：ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果）
ヒト皮膚由来線維芽細胞「ＮＢ１ＲＧＢ」（理研細胞バンクより分譲）を１ウェル当たり２．５×１０５個となるように９６穴マイクロプレートに播種し、牛胎児血清４容量％を添加したＤＭＥＭにて１８時間培養した後、培地を、実施例１で得られたフェルラ酸糖エステルを最終濃度が２ｍＭおよび４ｍＭとなるように添加した牛胎児血清４容量％含有ＤＭＥＭに交換し、さらに３日間培養した。培養終了後の培地を回収し、培養上清中に含まれるコラーゲン量を、市販の定量用キット（Ｓｉｒｃｏｌ
ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｓｓａｙ ｋｉｔ）を用いてそれぞれ定量した。その際、フェルラ酸糖エステルを添加しないで培養した系を対照区とした。結果は、対照区におけるコラーゲン産生量を１００として表３に示した。
Human skin-derived fibroblasts “NB1RGB” (distributed from Riken Cell Bank) were seeded in a 96-well microplate at 2.5 × 10 5 per well and added to DMEM supplemented with 4% by volume of fetal calf serum. After culturing for 18 hours, the medium was replaced with DMEM containing 4% by volume of fetal calf serum to which ferulic acid sugar ester obtained in Example 1 was added so as to have final concentrations of 2 mM and 4 mM, and further cultured for 3 days. did. The culture medium after completion of the culture is collected, and the amount of collagen contained in the culture supernatant is determined using a commercially available quantification kit (Sircol
quantification using a collagen assay kit). At that time, a system cultured without adding ferulic acid sugar ester was used as a control group. The results are shown in Table 3 with the amount of collagen production in the control group as 100.
（実施例８：フェルラ酸グルコースエステル配合ジェルの調製）
下記表４に示す配合部Ａを攪拌し溶解する。続いて配合部Ｂを攪拌し溶解する。配合部Ｂを配合部Ａに加え攪拌した後、配合部Ｃを加え攪拌した。
The blending part A shown in Table 4 below is stirred and dissolved. Subsequently, the blending part B is stirred and dissolved. After blending part B was added to blending part A and stirred, blending part C was added and stirred.
（実施例９：有色モルモットにおけるフェルラ酸グルコースエステル配合ジェルの紫外線惹起色素沈着抑制効果試験）
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Ｗｅｉｓｅｒ Ｍａｐｌｅｓ、５週齢、雄）の背部を２ｃｍ×２ｃｍの面積で毛剃りし、実施例５において得られたフェルラ酸グルコース配合ジェルを一日あたり３０ｍｇずつ１日１回、５日／週（月曜日〜金曜日）、塗布した。塗布後、塗布開始日（水曜日）および、２、５、７、９日後（金曜日、次週の月曜日、水曜日、金曜日）にそれぞれＵＶ−Ａを５Ｊ／ｃｍ３、ＵＶ−Ｂを１２ｍＪ／ｃｍ３照射した。モルモット皮膚でのメラニン産生の指標として色差計を用いて皮膚の明度（Ｌ＊値）を測定し、メラニン産生による試験開始日からの明度の低下（ΔＬ＊値）を比較した。フェルラ酸グルコースエステルを含まない基剤のみを塗布した群をコントロール区として比較を行った。
その結果、フェルラ酸グルコースジェル塗布区は試験の全期間を通じてコントロールジェル塗布区よりも皮膚の黒色化が抑制されていた。試験終了時のΔＬ＊値はコントロール区が−１０．０。であったのに対し、フェルラ酸グルコースエステルジェル塗布区は−８．５であった。
図３に、０日後（水曜日）、５日後（月曜日）、７日後（水曜日）、９日後（金曜日）および１２日後（月曜日）に測定したΔＬ＊値の絶対値を示す。以上の結果により、フェルラ酸グルコースエステルが、紫外線により惹起される色素沈着を抑制できることが確認された。
(Example 9: UV-induced pigmentation inhibitory effect test of ferulic acid glucose ester-containing gel in colored guinea pig)
The back of a colored guinea pig (Weiser Maples, 5 weeks old, male) having melanin pigment-producing cells is shaved in an area of 2 cm × 2 cm, and 30 mg of ferulic acid glucose-containing gel obtained in Example 5 is 1 per day. It was applied once a day for 5 days / week (Monday to Friday). After coating, UV-A was irradiated at 5 J / cm3 and UV-B was irradiated at 12 mJ / cm3 on the coating start date (Wednesday) and 2, 5, 7, and 9 days later (Friday, next Monday, Wednesday, and Friday), respectively. The skin brightness (L * value) was measured using a color difference meter as an index of melanin production in guinea pig skin, and the decrease in brightness (ΔL * value) from the test start date due to melanin production was compared. Comparison was made using a group to which only a base containing no ferulic acid glucose ester was applied as a control group.
As a result, the blackening of the skin in the ferulic acid glucose gel application group was suppressed more than in the control gel application group throughout the entire test period. The ΔL * value at the end of the test is -10.0 in the control group. In contrast, the ferulic acid glucose ester gel coating section was -8.5.
FIG. 3 shows absolute values of ΔL * values measured after 0 days (Wednesday), 5 days (Monday), 7 days (Wednesday), 9 days (Friday), and 12 days (Monday). From the above results, it was confirmed that ferulic acid glucose ester can suppress pigmentation induced by ultraviolet rays.
下記、処方に従い常法にて化粧料を調製した。 A cosmetic was prepared by a conventional method according to the following formulation.
応用例１（化粧水）
応用例２（クリーム）
応用例３（乳液）
皮膚外用剤にフェルラ酸糖エステルを配合することにより、紫外線による皮膚への刺激を低減するとともに、メラニン合成の抑制により、しみ、ソバカスなどの各種色素沈着の改善又は防止効果に優れた本発明皮膚外用剤が実現される。しかもフェルラ酸糖エステル水溶性が高いことから、水系製剤など種々の剤形での有効な本皮膚外用剤の開発が可能となる。 The skin of the present invention is excellent in the effect of improving or preventing various pigmentation such as stains and buckwheat by reducing the irritation to the skin by ultraviolet rays by adding ferulic acid sugar ester to the external preparation for skin, and suppressing melanin synthesis An external preparation is realized. Moreover, since the ferulic acid sugar ester has high water solubility, it is possible to develop an effective skin external preparation in various dosage forms such as aqueous preparations.
Claims (2)
The external preparation for skin according to claim 1, wherein the sugar moiety of the ferulic acid sugar ester is glucose.
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