JP2010017417A - Ｐｅｔ薬剤送出装置およびその作動方法 - Google Patents

Abstract

【課題】静脈注射用ＰＥＴ薬剤を用いた定常投与法を可能にする放射性薬剤の送出装置と送出方法を提供すること。
【解決手段】シリンジと連続的流量調節型シリンジポンプ及び制御部を少なくとも備えるＰＥＴ薬剤送出装置であって、予め制御部にインプットされた動作条件に基づき、制御部に制御されたシリンジポンプが、薬剤流量を徐々に増加することで、ＰＥＴ薬剤の指数関数的放射能減衰を補完することができる放射性薬剤の送出装置および送出方法。
【選択図】図４

Description

本発明は、放射性薬剤の送出方法に関し、特に、ポジトロン断層撮影検査に用いる静脈注射用薬剤投与のための、連続的に流量調節が可能なシリンジポンプを有する放射性薬剤送出装置の作動方法に関する。

ポジトロン断層撮像法(以下、ＰＥＴという)は、放射性核種(ポジトロン核種)が導入された標識化合物(以下、ＰＥＴ薬剤という)から放出されるポジトロンが消滅するときに生成されるγ線を電子に変換し、この電子を検出器で計数するものである。このようにして、ポジトロン放出源であるＰＥＴ薬剤の分布や集積濃度を測定した結果が疾病の診断に利用される。放射性のＰＥＴ薬剤は、陽電子反β崩壊する核種で標識された化合物に、サイクロトロンで陽子や重陽子を照射して作製される。一般的にＰＥＴは感度が高く、定量性にも優れているが、長半減期のＰＥＴ薬剤が少ないなどの問題がありその改良への要請は強い。
ＰＥＴ薬剤は、一般に静脈から被験者に投与されるが、このようなＰＥＴ薬剤の投与に際してシリンジポンプが用いられる。医薬品用のシリンジポンプとしては、例えば、放射性医薬品用シリンジポンプ（特許文献１）、および、シミュレートされた血中薬剤濃度が所定値に達したものと判断された時に、その血中薬剤濃度を維持できるシリンジポンプ（特許文献２）やダイナミックレンジを改良した供給装置（特許文献３）等がある。
特開２００２−２１０００７号公報 特開２００２−２４８１６７号公報 特表２０００−５１６５２６号公報

ＰＥＴによる定量測定を行うための薬剤投与方法として、１回投与と定常投与が使用されている。１回投与法は多くの動脈採血データと複雑な計算を必要とするが、１回投与後の経時的な多数回の動脈採血とＰＥＴ画像を用いて定量性の高い測定値を得ることができる。一方、定常投与法では数回の採血で十分であり測定が簡便に行われ、動物やヒトの負担が軽減されるという利点を有するにもかかわらず通常のＰＥＴ測定では、超短半減期である静脈注射用ＰＥＴ薬剤（半減期¹¹Ｃ：２０分、¹³Ｎ：１０分、¹⁵Ｏ：２分、¹⁸Ｆ：１２０分）の定常投与法は、現実にはあまり実践されていない。したがって、例えば、上記従来技術においても、ＰＥＴ薬剤の有効な定常投与法については記載されていない。

本発明は、かかる事情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は、静脈注射用ＰＥＴ薬剤を用いた定常投与法を可能にする放射性薬剤の送出装置とその作動方法の提供を目的とするものである。

本発明者等は、連続的に薬剤流量を調節可能なシリンジポンプを利用して薬剤流量を徐々に増加することで、ＰＥＴ薬剤の指数関数的放射能減衰を補完できることを見出したことにより、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）シリンジと連続的流量調節型シリンジポンプ及び制御部を少なくとも備えるＰＥＴ薬剤送出装置であって、予め制御部にインプットされた動作条件に基づき、制御部に制御されたシリンジポンプが、所定の初期放射能濃度を有するＰＥＴ薬剤が所定量充填されたシリンジから、ＰＥＴ薬剤の内の一部を第１送出速度（Ｖ_１）で送出し、続いて、所定量のＰＥＴ薬剤の内の他の一部を第１送出速度より遅い第２送出速度（Ｖ_２）で送出し、引き続き、ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完するため、ＰＥＴ薬剤の残りを、第２送出速度より遅い当初速度で始まる第３送出速度（Ｖ_３）で送出し、第３送出速度がＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間の指数に比例して増加することを特徴とするＰＥＴ薬剤送出装置である。
（２）上記（１）に示すＰＥＴ薬剤送出装置であって、制御部の指令により、シリンジポンプは、第１送出速度で、生体の静脈血管とシリンジとを連結するカテーテル内にＰＥＴ薬剤を充填し、ＰＥＴ検査に必要な生体内放射能レベルを達成するために、カテーテルを介して、第２送出速度で所定量のＰＥＴ薬剤を静脈血管に送出し、生体内放射能レベルからの放射能の減衰を補完するため、第３送出速度で、ＰＥＴ薬剤を送出することを特徴とする。
（３）上記（２）に示すＰＥＴ薬剤送出装置であって、第３送出速度（Ｖ_３）が式（１）で表されることを特徴とする。
Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
（ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であって、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）
（４）少なくともシリンジと連続的流量調節型シリンジポンプとを備えるＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法であって、所定の初期放射能濃度を有するＰＥＴ薬剤が所定量充填されたシリンジから、ＰＥＴ薬剤の内の一部を第１送出速度（Ｖ_１）で送出する第１送出ステージと、続いて、所定量のＰＥＴ薬剤の内の他の一部を前記第１送出速度より遅い第２送出速度（Ｖ_２）で送出する第２送出ステージと、引き続き、ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完するため、ＰＥＴ薬剤の残りを、第２送出速度より遅い当初速度で始まる第３送出速度（Ｖ_３）で送出する第３送出ステージを有し、第３送出速度を、ＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間の指数に比例して増加させることを特徴とするＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法である。
（５）上記（４）に示すＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法であって、第１送出ステージは、デッドボリュームへの薬剤充填ステージであり、第２送出ステージは、ＰＥＴ検査に必要な目標放射能レベルを達成するために所定量のＰＥＴ薬剤を送出するステージであり、第３送出ステージは目標放射能レベルを維持するステージであることを特徴とする。
（６）上記（５）に示すＰＥＴ薬剤送出装置であって、第３送出速度（Ｖ_３）が式（１）で表されることを特徴とする。
Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
（ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であって、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）

臨床ＰＥＴ薬剤の中で最も短半減期であり、指数関数的放射能減衰の補完が困難と思われた¹⁵Ｏ標識水に対しても、本装置およびその作動方法を採用することで定常投与法を実現することができ、検査手技と定量解析の簡便化が可能となる。また、本装置およびその作動方法は¹⁵Ｏ標識薬剤よりも長半減期である他のＰＥＴ薬剤にも使用できる。その上、基礎と臨床を含む全ＰＥＴ検査に適用できるため、実験機器および医療機器業界で使用することができる。

以下、具体的な実施形態により本発明をより詳細に説明する。
図１は本発明の一実施形態で用いた放射性薬剤送出装置１００を示す概略側面図である。放射性薬剤送出装置１００は、連続的流量調節型シリンジポンプ１０１とシリンジ１１０を少なくとも有する。シリンジポンプ１０１は、シリンジ保持部１０２、シリンジ駆動機構１０３、操作部１０４、制御ユニット１０５、および駆動ユニット１０６を備えている。制御ユニット１０５は薬剤送出プログラムを内蔵しており、薬剤送出プログラムはシリンジの種類、1回当たりに必要な送出量、送出速度、送出回数、送出期間などが異なる多数のパターンを保有している。

操作部１０４から、選択された特定の薬剤送出パターンがインプットされると、制御ユニット１０５は、予め蓄積されている薬剤送出プログラム中から選択されたパターンでシリンジ駆動機構１０３が動作するように、駆動ユニット１０６を制御する。駆動ユニット１０６は、シリンジ駆動機構１０３がシリンジ１１０を軸方向に押し付ける速度、移動時間、移動回数、移動距離などを調節し、シリンジ駆動機構１０３の動作によりシリンジ吐出部１１１から所定の薬剤送出パターンで薬剤が送出される。なお、放射性薬剤送出装置１００において、制御ユニット１０５を外部コンピュータに接続し、操作部１０４からの入力によることなく、外部コンピュータへの入力に基づいて薬剤送出パターンが決定されるようにしてもよい。さらに、制御ユニット１０５をシリンジポンプ１０１内に設けることなく、薬剤送出プログラムを格納した外部コンピュータが直接、駆動ユニット１０６を制御する構成にしてもよく、この場合には、放射性薬剤送出装置１００が、制御ユニット１０５としてコンピュータを含むものとなる。また、放射性薬剤送出装置１００は、さらに、シリンジ吐出部１１１とＰＥＴ検査対象である生体とをつなぐカテーテルを備えていてもよい。

［ＰＥＴ薬剤の１回投与の例］
実施形態では臨床使用されているＰＥＴ薬剤の中で最も短半減期であり、定常投与法の実現が困難とされていた¹⁵Ｏ標識水をＰＥＴ薬剤として用いた。
最初に従来の１回投与法で¹⁵Ｏ標識水を生体に投与するモデル実験を行った。
４００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラール麻酔後のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ正常雄ラット１匹(約３００ｇ)に¹⁵Ｏ標識水約３９２．５μｌを静脈から投与し、投与直後から、適宜、１００〜２００μｌずつ動脈血を採取することで血中放射能濃度の時間変化を測定した。結果を図２に示す。図２から明らかなように、血中放射能濃度は１分以内で、急速な立ち上がりと、それに続く、急激な立下りを示した。投与直後からの血中放射能濃度のこのような急激な放射能減衰が１回投与法の問題であり、そのため、多くの採血データと複雑な計算が必要であった。図３には、目標とする血中放射能濃度の推移の一例を示す。血中放射能濃度は、投与直後から検査に必要な時間にわたって一定値を維持しているという態様が理想的である。

［ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完する定常投与プログラム］
本発明は、このＰＥＴ薬剤を用いて、検査中の放射能が生体内で定常状態となるように、薬剤の指数関数的放射能減衰に合わせ非常に短い間隔で薬剤流量を増加させるようにシリンジポンプを作動させるというものである。
図４に本発明の一実施形態で作成したプログラム（以下、定常投与プログラムＰという）を例示する。図４のプログラムＰは、¹⁵Ｏ標識水投与開始時の放射能濃度を５５５ＭＢｑ／９ｍｌに固定し、¹⁵Ｏ標識水の放射能を動物（ラット）体内で目標放射能である２０ＭＢｑを安定に維持できるように連続的流量調節型シリンジポンプ１０１を作動させるためのプログラムである。なお、プログラムＰでは、小動物ＰＥＴ装置において、サチュレーションを起こさない程度で測定可能な上限の放射能である２０ＭＢｑを目標放射能レベルとして用いた。以下、プログラムＰの内容について説明する。

図４のプログラムＰは、シリンジに収容されたＰＥＴ薬剤の内の一部を第１送出速度（Ｖ_１）で送出する第１送出ステージ（Ａ段階）と、続いて、所定量のＰＥＴ薬剤の内の他の一部を第２送出速度（Ｖ_２）で送出する第２送出ステージ（Ｂ段階）と、引き続き、ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完するため、ＰＥＴ薬剤の残りを、第３送出速度（Ｖ_３）で送出する第３送出ステージ（Ｃ段階）を有している。プログラムＰでは、第１送出速度を定速で行い、第２送出速度および第３送出速度を、ＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間の指数に比例して増加させている。本発明が目的とすることは、Ｂ段階で到達された放射能レベルを、放射能減衰を補完しつつ、Ｃ段階の期間維持することである。この目的を達成するのに最も重要なことは、第３送出速度（Ｖ_３）の決定である。
本発明では第３送出速度（Ｖ_３）を式（１）で表すことで上記目的が達成されることを見出した。ここで、Ｖ_３の当初速度はＶ_２の速度よりも遅いことを特徴とする。
Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
（ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であって、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）

生体に投与した放射能は下式（２）にしたがって減衰する。
目標放射能×ｅｘｐ（−０．６９３×ｔ／｛¹⁵Ｏ標識水の半減期｛秒｝｝） （２）
（ｔ：トレーサー投与からの経過時間｛秒｝）
なお、｛¹⁵Ｏ標識水の半減期｛秒｝｝は１２２．２秒であり、ラットの場合の目標放射能は２０ＭＢｑである。したがって、生体内で目標放射能の２０ＭＢｑに到達させた後、式（２）に従い減衰した放射能分を２０ＭＢｑで一定となるようにシリンジ内に残っている¹⁵Ｏ標識水を投与して補完する。

投与開始直前の放射能を５５５ＭＢｑ/９ｍｌと固定した場合、２０ＭＢｑに達するためには３９２．５ｕｌの¹⁵Ｏ標識水が必要であった。６分間ＰＥＴ撮像を行う場合の全投与量は２２９５．０ｕｌ必要である。通常ヒトの検査において¹⁵Ｏ標識水により脳血流定量解析を行う場合、３０〜４０秒を目安に一回で薬剤投与する。投与が早すぎると¹⁵Ｏ標識水の脳通過時間が早すぎて適切に放射能集積した画像が得られず、逆に遅すぎると血流以外の影響が出る。したがって、本プログラムＰではラットにおいてもヒトと比べて大きさは違うが同じ時間内で投与した。これは、¹⁵Ｏ標識水に限ったことではなく他のＰＥＴ薬剤を用いた定量解析においても同様である。

ラットにおける放射性薬剤の注入速度の上限は数十ｕｌ／秒程度である。ヒトのＣＴ検査を例に挙げると平均体重６５ｋｇ程度のヒトの脳血流測定を行う場合には３．５ｍｌ／秒〜４．５ｍｌ／秒で高い粘性を有する造影剤を人体内に注入するのが一般的である。ちなみにヒトの体内の全血液量は５．２Ｌ程度（体重の約８％）であり、この全血液に対して前述の速さで注入するわけである。また、粘性の低い生理食塩水を主な溶液とするＰＥＴ薬剤ではＣＴ造影剤よりも早い速度で注入できる可能性がある。今回使用したラットの体重は３００ｇ程度で、このラットの全血液量は１５〜２１ｍL程度である(ラットの全血液量はラットの体重１００ｇあたり５．７５〜６．９９ｍｌとされる)。この全血液量はヒトと比べると０．２９〜０．４０％であるので、ＣＴ造影剤を投与する場合には、単純に計算して１０．１５ｕｌ／秒〜１８ｕｌ／秒の速さで３００ｇのラットに注入できるだろう。

（プログラムＰのヒトへの適用について）
米ゼネラル・エレクトリック（ＧＥ）社製ＰＥＴ「Ａｄｖａｎｃｅ ＮＸｉ（アドバンス・エヌエックス・アイ）を用い、¹⁵Ｏ標識水を1回投与法によりヒトを検査した場合には７４０ＭＢｑが目標放射能となる。使用するＰＥＴ装置やヒトの個体差等にも依存するものの、本発明でもヒトの目標放射能は７４０ＭＢｑ程度になる。本実施形態のシリンジポンプを用い、ラット実験と同様のカテーテルを使用して、投与開始時に１８．５ＧＢｑ／９ｍｌのトレーサーを作製できた場合、７４０ＭＢｑの目標放射能を実現するための注入量は約５７３．８ｕｌで、４０秒で投与する場合の最大注入速度は１１２５．６ｕｌ／ｍｉｎ、最低速度は８４４．９ｕｌ／ｍｉｎである。注入速度の上限は前述のＣＴ造影剤を用いた場合の３.５ｍｌ／秒〜４．５ｍｌ／秒程度と思われるので、この計算上の上限は数ｍｌ／秒であり上限以内である。ラットのプログラムをそのままヒトには適用できないが、プログラムＰの発明概念はヒト用にも有効であり、プログラムの定数を最適化することでヒトにも適用できる。すなわち、プログラムＰを実際にヒトの検査に際して用いる場合には、ヒトの個体差、対象とする検査部位、検査装置の種類、用いるＰＥＴ薬剤などに応じて、Ａ_３およびｂ_３を調整することでプログラムの最適化をすればよい。

図４のプログラムＰのＡ段階は、デッドボリュームへの薬剤充填ステージである。すなわち、検査対象である生体（本実施形態では、ラット）の静脈とシリンジをつなぐ約６０ｃｍ長、０．５８ｍｍ径（カテーテルの内径）のカテーテル内のデッドボリュームにＰＥＴ薬剤を即座に充填するように、連続的流量調節型シリンジポンプ１０１を作動させるというものである。本実施形態では、１５８．４μｌのデッドボリュ−ムを１９８０μl／分の充填速度（第１送出速度に相当する）で、1回で充填するプログラムとした。Ａ段階については、ヒトに適用する場合でも同等の速度が適用できる。

次のＢ段階は、生体内の放射能を目標放射能に到達させるための第２送出ステージである。本実施形態ではラット体内の¹⁵Ｏ標識水放射能を目標放射能である２０ＭＢｑにするためのステージであり、投与後、約５０秒間で放射能が２０ＭＢｑに到達できるように、５４０〜６４０μｌ／分の第２送出速度で４０秒間送出するように連続的流量調節型シリンジポンプ１０１を作動させるプログラムとした。

ここで、¹⁵Ｏ標識水の目標放射能レベルの設定は、上述したようにＰＥＴ装置で測定可能な上限の放射能レベルに主に依存する。¹⁵Ｏ標識水の検査では低放射能であるとノイズが多いＰＥＴ画像が得られ、逆に高放射能であると装置が測定不可能となる。これらの観点から、目標放射能レベルとしてラットの場合に２０ＭＢｑを選択した。これに基づき、実験を積み重ねた結果、本実施形態では、第２送出速度（ｖ_２）の一例として、ラットの場合に式（３）を導き出した。
ｖ_２＝５４０．６×ｅｘｐ(０．００４６×ｔ) （３）
（ｔ：トレーサー投与からの経過時間）

本実施形態のプログラムＰでは、Ｂ段階の速度増加は段階的な変化である。ただし、放射能減衰の補完は、1秒毎のトレーサー減衰を考慮して計算している。本実施形態で用いたシリンジポンプは、１００ステップモーター搭載のものなので１秒ごと全ステップ（３６０秒間）全てを補完することはできない。なお、全ステップとは、Ａ〜Ｃ段階を全て含み、シリンジ中のＰＥＴ薬剤の送出が完了するステップのことである。したがって、本実施形態では５秒ごとの時間間隔で7３ステップの段階的な速度上昇を採用した。なお、実際にはポンプを停止させるために、さらに１ステップ追加した。放射能減衰をより適切に補完するためには少ない時間間隔のほうが適しているので撮像時間を６分と決定すれば５秒間隔よりも４秒間隔、９１ステップのほうが本来は適している。本実施形態で５秒間隔でも実施可能であったということから、最大１００ステップを有するポンプは必要なく７０ステップ程度のもので本発明のＰＥＴ薬剤送出が可能であることが分かった。
なお、本実施形態では、Ｂ段階で、式（３）で表される第２送出速度を適用したが、Ｂ段階については、送出速度（ｖ_２）をトレーサー投与からの経過時間ｔの指数に比例させることは必須要件ではない。ｖ_２を一定速度で投与したとしても同様な結果が得られることについては、別途行った実験で確認できた。

最後のＣ段階は、到達した目標放射能（２０ＭＢｑ）を維持するために、短い間隔（例えば、５秒間隔）で送出速度を緩やかに増加させる第３送出ステージである。Ｃ段階は、本発明の最大の特徴点であり、Ｃ段階の第３送出速度（当初送出速度および最終送出速度を含む）、送出速度変化の間隔、送出速度変化量は、生体の種類、個体差、ＰＥＴ薬剤の種類、目標放射能、検査装置などに応じて調整される。本実施形態のＣ段階では、¹⁵Ｏ標識水放射能がラット内で定常状態（すなわち、２０ＭＢｑ）となり、定量解析に十分な投与後６分過ぎまでシリンジポンプを動作させた。この間、¹⁵Ｏ標識水放射能の減衰を補完できるように、投与５０秒後のＣ段階の第３送出速度は、当初送出速度（約１５０μｌ／分）から、投与６分後のＣ段階最終送出速度（約７００μｌ／分）まで１ステップを５秒とし、ステップ毎に送出速度を０．６％〜３．５％増加させながら連続的流量調節型シリンジポンプ１０１のポンプ速度を連続的に増加させるプログラムとした。

Ｃ段階では、生体（本実施形態ではラット）に投与した放射能２０ＭＢｑが、下式（４）に従い減衰することを考慮し、生体内で２０ＭＢｑに到達させた後、この公式に従い減衰した放射能分を２０ＭＢｑ一定となるようにシリンジ内に残っている¹⁵Ｏ標識水を追加送出することにより補完している。
２０ＭＢｑ×ｅｘｐ(−０．６９３×ｔ／１２２.２) （４）
（ｔ：トレーサー投与後からの経過時間(秒)）

Ｃ段階の最初の投与速度およびステップごとの薬剤投与速度の増加量に関して以下説明する。
Ｂ段階で生体に投与した２０ＭＢｑの放射能はそのまま放置すると減衰するので、式（５）に従い減衰した放射能分を２０ＭＢｑ一定に維持するためシリンジ内に残っている¹⁵Ｏ標識水を追加送出することにより補完する。本実施形態で小動物ＰＥＴ装置を用いてラット３００ｇ、目標放射能を２０ＭＢqとして撮像を行ったときの、トレーサー投与４０秒後以降となる第３送出速度（ｖ_３）は、シリンジ内に残っている¹⁵Ｏ標識水の減衰も考慮して、下記の式（５）で求めることができた。
ｖ_３＝１２０×ｅｘｐ(０．００５１×ｔ) （５）
（ｔ：トレーサー投与後からの経過時間(秒)）
本シリンジポンプを用いた場合、ステップの間隔としては、４〜５秒ごとが最適であるだろう。基本的には、短いステップ時間間隔で多いステップ数を用いて減衰した放射能を補完したほうが定常状態を維持しやすい。一方、ステップ数とステップ時間の兼ね合いは撮像時間に依存するので、画質の観点からも４〜５秒ごとのステップが最適であるだろう。

以上説明したように、プログラムＰを実際にラットに適用した場合に、第３送出速度（Ｖ_３）を式（６）で表すことができた。
Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （６）
（但し、Ａ_３＝１２０、ｂ_３＝０．００５１）
検査装置、ＰＥＴ薬剤ごと（投与開始時の放射能濃度、目標放射能も含めて）に上記の係数を最適化することが有効である。すなわち、薬剤投与速度の増加量を数式化できることが分かった。個体差等の影響については、その後に微調整すればよい。

図２は¹⁵Ｏ標識水を生体内に一回で注入した場合の血液内放射能の測定結果である。1回投与法では血液内放射能の値が図２のように瞬間的に増加し、放射能減衰が早いため即座に減少する。また、図４の¹⁵Ｏ標識水注入ステージ（Ｂ段階）でも図２と同様に１回投与しており、図２の急激な放射能増加後の俊敏な減衰を補完するように図４のＣ段階における第３送出速度が設定される。

Ｂ段階の第２送出速度（Ｖ_２）と、Ｃ段階の第３送出速度（Ｖ_３）とを対比すると、第３送出速度は第２送出速度の２３％〜１３３％である。１ステップが５秒の場合には、第３送出速度は５秒ごとに、０．６％（投与開始時）〜３．５％（投与６分後）ずつ増加しており、１ステップが４秒の場合には、０．３％（投与開始時）〜２．６％（投与６分後）ずつ増加することとなる。
つまり、¹⁵Ｏ標識水の半減期は約２分と非常に早い。したがって、Ｂ段階からＣ段階に移行する４０秒後には、第３送出速度（Ｖ_３）は、第２送出速度（Ｖ_２）の２３％でよいが、Ｃ段階が終了する投与６分後では既に３半減期過ぎているためシリンジ内に残存している¹⁵Ｏ標識水自体が非常に低い放射能濃度になっている。したがって、生体内の放射能を２０ＭＢｑに一定にするためには多くの投与量を加えなければならず、投与後６分近くになると、第２送出速度以上の非常に速い投与速度が必要となる。

以下、プログラムＰの実際の適用例について、実施例を用いてさらに詳細に説明する。
（実施例１）
［ＰＥＴ薬剤の定常投与プログラムのモデル実験］
放射能濃度が５５５ＭＢｑ／９ｍｌである¹⁵Ｏ標識水が充填されたシリンジ１１０をシリンジ保持部１０１に固定し、シリンジ吐出部１１１を６０ｃｍのカテーテル（デッドボリューム約１６０μｌ）でバイアル（容量１５ｍｌ）に連結した。この状態で、制御ユニット１０４に格納された定常投与プログラムＰをスタートさせ、¹⁵Ｏ標識水をバイアル内に送出した。バイアル内に収容された¹⁵Ｏ標識水を市販の放射線測定器（ドーズメーター）を用いて放射能計測を行うことで、ポンプの性能とプログラムの動作を確認した。送出開始（すなわち、プログラムＰのスタート）から、１０秒毎に６分間にわたって放射能を測定する実験を３回繰り返し行った。測定結果を図５に示す。図５に示すように、定常投与プログラムＰを導入したシリンジポンプ１０１により、３回の実験共に、送出開始後約５０秒後には、バイアル内の放射能が２０ＭＢｑに達し、その後、ほぼ一定の放射能を維持することが確認できた。なお、作成したプログラムの動作確認を行うために、最終的には生体を用いて行う必要があるが、プログラムを構築し評価する際には生体は必ずしも必要でなく、上記のような生体を使わない単純化した系を用いて十分評価することができる。
図５は生体外で行った結果であり、放射能が約２０ＭＢｑで定常状態になっていることが分かる。一方、動物に定常投与プログラムＰを適用した結果が図６である。図６の結果については後述するが、ラット全体としては、血中放射能が約２０ＭＢｑで一定となっており、血中放射能濃度も図６の結果からほぼ一定となっていることがわかる。ただし、生体内は複雑であり血液だけでなく¹⁵Ｏ標識水が細胞や臓器等に一定期間集積する。したがって、血中放射能は２０ＭＢqよりもやや低い値で一定になるものと思われる。

（実施例２）
［小動物への投与試験］
４００ｍｇ／ｋｇ抱水クロラール麻酔後のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ正常雄ラット７匹(３０１．４±１６．８ｇ)にＰＥＴ薬剤として¹⁵Ｏ標識水を投与し、血液内放射能を測定すると共に、小動物ＰＥＴ装置ＳＨＲ−４１０００（浜松ホトニクス（株）製）を用いて脳内放射能の変化を追跡した。

最初に、¹⁵Ｏ標識水の投与に先立って、⁶⁸Ｇｅ／⁶⁸Ｇａの密封外部線源を用いて約1時間、トランスミッション撮像を行った。
ラットから放出されるγ線は、被検診者の体内を透過する際に減弱（吸収）される。ＰＥＴを用いた検査の定量性を確保するためには、ラット体内でのγ線の減弱量を測定し、その測定値に基づいて、エミッション計測におけるγ線の減弱を補正する必要がある。この減弱補正に必要となるデータを収集するためにトランスミッション撮像を実行した。

その後、ＰＥＴ薬剤として¹⁵Ｏ標識水を選択し、定常投与プログラムＰを実行させた。具体的な手順は以下の通りである。
放射能濃度が５５５ＭＢｑ／９ｍｌである¹⁵Ｏ標識水をシリンジ１１０に充填し、シリンジ１１０をシリンジ保持部１０１に固定した。シリンジ吐出部１１１とラットの静脈とは６０ｃｍ長のカテーテル（デッドボリューム約１６０μｌ）で連結した。操作部１０３を操作して、制御ユニット１０４に格納された前述の定常投与プログラムＰを選択し、プログラムＰを実行させることで、¹⁵Ｏ標識水のラットへの投与を実行した。定常投与プログラムＰにより、¹⁵Ｏ標識水の投与が、２０ＭＢｑで定常的に行われていることを確認するため、動脈血液中の放射能測定、脳のエミッション撮像、および脳血流量の算出、を実施した。

（１）動脈血液中の放射能測定
¹⁵Ｏ標識水の投与開始から、１分、２分、３分、４分、５分、および６分後に、各１００〜２００μｌの動脈血液をラットから採取し、オートウェルガンマカウンタ（ＡＲＣ−２０００、アロカ社製）を用いて血中放射能濃度Ｃａ（ｋＢｑ／ｍｌ）を測定した。
７匹のラット（それぞれ異なった記号で示す）についての測定結果を図６に示す。図６に示すように、動脈血の時間放射能曲線は¹⁵Ｏ標識水の投与後２分以降、６分後まで約２００ｋＢｑ／ｍｌの定常状態が保たれた。
これに対し、図２の１回投与法を用いた場合の投与２分後の血中放射能濃度は１８１ｋＢｑ／ｍｌであり、６分後は１２２ｋＢｑ／ｍｌに低下していた。つまり、６分後の放射能は２分後の放射能の６７％まで減衰していた。
この結果は、本発明のＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法の従来法に対する優位性を顕著に示している。

また、本発明により、検査中の放射能による被ばくを従来の半分程度に抑えることができる可能性がある。一般の¹⁵Ｏ標識ガスを用いた脳血流測定検査では¹⁵Ｏ標識水よりも¹⁵Ｏ標識二酸化炭素ガスがよく用いられている。ガスの吸入方法も一回投与と定常投与の２通りあり、前者では１分間、後者では１０分間程度、両者とも約４４００ＭＢｑ／分の濃度でガスを吸引させる。実際に被験者に取り込まれるガスは前者で７４０ＭＢｑ、後者では７４００ＭＢｑ程度だと予想される。本発明の¹⁵Ｏ標識水を用いた定常投与では撮像時間を１０分としても４２００ＭＢｑ程度の放射能が取り込まれのみである。したがって本発明と同じ投与方法であるガスの定常法と比較した場合には半分程度被ばくが抑えられると思われる。

（２）脳のエミッション撮像
¹⁵Ｏ標識水の投与後から、６分間にわたってラットの脳のエミッション撮像を行った。画像再構成アルゴリズムはフーリエリビニング−フィルタ補正逆投影（Ｆｏｕｒｉｅｒ ｒｅｂｉｎｎｉｎｇ Ｆｉｌｔｅｒｅｄ Ｂａｃｋｅｄ Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）法を用い、関心領域は全脳領域に配置した。
¹⁵Ｏ標識水の投与後、２〜３分後、および５〜６分後のエミッション画像をそれぞれ図７ａ１〜ａ３、図７ｂ１〜ｂ３に示す。ここで、（ａ１）、（ｂ１）は脳の「横断像」、（ａ２）、（ｂ２）は「冠状断像」、（ａ３）、（ｂ３）は「矢状断像」をそれぞれ示す。図７に示されるように、２〜３分後の画像と５〜６分後の画像とはほぼ一致しており、¹⁵Ｏ標識水の定常投与の効果が確認できた。

（３）脳血流量の算出
上記（２）で得られたエミッション撮像を医療画像解析ソフトウェア（Ｄｒ．Ｖｉｅｗ、ＡＪＳ（株））を用いて解析した。全脳に関心領域(Ｒ１、Ｒ２)を置いて組織内放射能濃度Ｃｔ（ｋＢｑ／ｍｌ）を取得した後、１−コンパートメントモデルの公式（図８）にＣａ（血中放射能濃度）、Ｃｔを代入し、脳血流量ＣＢＦ（ｍＬ／１００ｇ／ｍｉｎ)を算出した。なお、ラット用の最適な分配係数ρは測定されていないため、ヒト用の定数（ρ＝０．９）を用いた。
算出された正常ラットの脳血流量は抱水クロラール麻酔下で３７．６±５．３ｍＬ／１００ｇ／ｍｉｎであった。この数値は、Magataらがペントバルビタール麻酔下の正常ラットにおいて、1回投与法により求められた脳血流量値(44.0 ± 4.5 mL/100g/min)より若干低い（Magata Y et al. Development of injectable O-15 oxygen and estimation of rat OEF. J Cereb Blood Flow Metab. 23(6): 671-676. 2003.）。しかしながら、ヒトの分配係数を代用したこと、および麻酔薬の違いやラット種差を考慮すると妥当な数値であると考えられる。

（実施例３）
ラットでの実験結果に基づいて、ヒトのＰＥＴ薬剤送出プログラムを導き出すことが可能である。その場合、使用するＰＥＴ装置および対象部位、ＰＥＴ薬剤において目標放射能をいくらにするのか、投与開始時の¹⁵Ｏ標識薬剤の濃度はどのくらいで固定するのかを予め評価して決定する。その後で個体差を考慮してプログラムを少しずつ変更すればよい。実施例３では、個体差は考慮せず、薬剤を注入するためのカテーテルはラットと同じものを使用し、目標放射能を７４０ＭＢｑ、放射性濃度を１８．５ＧＢｑ／９ｍｌとした。

この場合、図４のＢ段階の第２送出速度（ｖ_２）および、同Ｃ段階の第３送出速度（ｖ_３）は以下のように求められた。
ｖ_２＝８４０．９×ｅｘｐ（０．００８５×ｔ） （７）
ｖ_３＝１６７．５×ｅｘｐ（０．００４６×ｔ) （８）
（ｔ：トレーサー投与後の経過時間｛秒｝）
ちなみに、Ａ段階はラットの場合と同じ１９８０μｌ／ｍｉｎ一定とした。
ラットの場合の第２送出速度（Ｂ段階）および第３送出速度（Ｃ段階）をそれぞれ示す式（３）、（５）と比較すると係数は異なっているもののこれらの速度が、トレーサー投与後の経過時間｛秒｝の指数に比例して増加している点で共通している。したがって、第３送出速度（Ｖ_３）については下記の式（１）によって表現できることが確認できた。
Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
（ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であり、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）
なお、第２送出速度（ｖ_２）については、ラットでの実験の場合と同様に、ヒトの場合でも、送出速度ｖ_２をトレーサー投与からの経過時間ｔの指数に比例させることは必ずしも必要ではなく、ｖ_２を一定速度で投与したとしても同様な結果が得られるであろうことはラットでの結果から予測される。
また、Ａ_３およびｂ_３は小動物用ＰＥＴ装置と臨床ＰＥＴ装置との性能差に応じて変更すればよい。つまり、ラットで可能となった定常投与法のプログラムに基づいて、ヒトへの適用時には各係数を補正することで最適化を行えばよいだろう。

以上、本発明の連続的速度調整型シリンジポンプの作動方法およびそれを用いたＰＥＴ薬剤送出方法について、ＰＥＴ薬剤として¹⁵Ｏ標識水を用い、ラットのＰＥＴ検査に適用した実施形態を説明した。動脈血液中の放射能測定および脳のエミッション撮像の結果、本発明の連続的速度調整型シリンジポンプの作動方法を用いることで、目標とする図３に示されるように、生体内での放射能を略一定にすることができることが示され、かつ、簡便に脳血流量を測定することができた。

本発明の連続的速度調整型シリンジポンプの作動方法を用いた定常投与法は、¹⁵Ｏよりも長半減期である¹¹Ｃ（半減期２０分）、¹³Ｎ（半減期１０分）、¹⁸Ｆ（半減期１２０分）により標識した標識試薬にも適用でき、かつ、基礎および臨床目的でのＰＥＴ薬剤の投与において有用である。

図１は本発明に係る方法を実施するための装置の一例を示す概略側面図である。 図２は従来の１回投与法での血中放射能濃度の時間変化を示す図である。 図３は理想的な血中放射能濃度の時間変化を示す図である。 図４は本発明の一実施形態で作成した薬剤投与プログラムを示す図である。 図５は本発明の一実施形態で作成した薬剤投与プログラムを用いて行った薬剤投与モデル実験の結果を示す図である。 図６は本発明の一実施形態で作成した薬剤投与プログラムを用いてラットへの薬剤投与を行った試験における、血中放射能濃度の推移を示す図である。 図７は本発明の一実施形態で作成した薬剤投与プログラムを用いてラットへの薬剤投与を行った試験における、エミッション画像の時間推移を示す図である。 図８は、１−コンパートメントモデルの公式を示す。

符号の説明

１００ 放射性薬剤送出装置
１０１ 連続的流量調節型シリンジポンプ
１０２ シリンジ保持部
１０３ シリンジ駆動機構
１０４ 操作部
１０５ 制御ユニット
１０６ 駆動ユニット
１１０ シリンジ
１１１ シリンジ吐出部

Claims (6)

1. シリンジと連続的流量調節型シリンジポンプ及び制御部を少なくとも備えるＰＥＴ薬剤送出装置であって、
   予め前記制御部にインプットされた動作条件に基づき、前記制御部に制御された前記シリンジポンプが、
   所定の初期放射能濃度を有するＰＥＴ薬剤が所定量充填された前記シリンジから、前記ＰＥＴ薬剤の内の一部を第１送出速度（Ｖ_１）で送出し、
   続いて、前記所定量のＰＥＴ薬剤の内の他の一部を前記第１送出速度より遅い第２送出速度（Ｖ_２）で送出し、
   引き続き、前記ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完するため、前記ＰＥＴ薬剤の残りを、前記第２送出速度より遅い当初速度で始まる第３送出速度（Ｖ_３）で送出し、前記第３送出速度が前記ＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間の指数に比例して増加することを特徴とするＰＥＴ薬剤送出装置。
2. 前記制御部の指令により、前記シリンジポンプは、
   前記第１送出速度で、生体の静脈血管と前記シリンジとを連結するカテーテル内に前記ＰＥＴ薬剤を充填し、
   ＰＥＴ検査に必要な生体内放射能レベルを達成するために、前記カテーテルを介して、前記第２送出速度で所定量のＰＥＴ薬剤を前記静脈血管に送出し、
   前記生体内放射能レベルからの放射能の減衰を補完するため、前記第３送出速度で、前記ＰＥＴ薬剤を送出することを特徴とする請求項１に記載のＰＥＴ薬剤送出装置。
3. 前記第３送出速度（Ｖ_３）が式（１）で表されることを特徴とする請求項２に記載のＰＥＴ薬剤送出装置。
   Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
   （ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であって、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）
4. 少なくともシリンジと連続的流量調節型シリンジポンプとを備えるＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法であって、
   所定の初期放射能濃度を有するＰＥＴ薬剤が所定量充填された前記シリンジから、前記ＰＥＴ薬剤の内の一部を第１送出速度（Ｖ_１）で送出する第１送出ステージと、
   続いて、前記所定量のＰＥＴ薬剤の内の他の一部を前記第１送出速度より遅い第２送出速度（Ｖ_２）で送出する第２送出ステージと、
   引き続き、前記ＰＥＴ薬剤の放射能減衰を補完するため、前記ＰＥＴ薬剤の残りを、前記第２送出速度より遅い当初速度で始まる第３送出速度（Ｖ_３）で送出する第３送出ステージを有し、
   前記第３送出速度を、前記ＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間の指数に比例して増加させることを特徴とするＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法。
5. 前記第１送出ステージは、デッドボリュームへの薬剤充填ステージであり、
   前記第２送出ステージは、ＰＥＴ検査に必要な目標放射能レベルを達成するために所定量のＰＥＴ薬剤を送出するステージであり、
   前記第３送出ステージは前記目標放射能レベルを維持するステージであることを特徴とする請求項４に記載のＰＥＴ薬剤送出装置。
6. 前記第３送出速度（Ｖ_３）が式（１）で表されることを特徴とする請求項５に記載のＰＥＴ薬剤送出装置の作動方法。
   Ｖ_３＝Ａ_３×ｅｘｐ（ｂ_３×ｔ） （１）
   （ここで、Ａ_３およびｂ_３はそれぞれ正の数であって、ｔはＰＥＴ薬剤の送出開始からの経過時間である。）