JP2010017187A - A33抗原およびjam−itの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、炎症性疾患および/または癌と関連する抗原の存在によって特徴付けられる障害を処置および診断する組成物および方法に関する。一局面において、本発明は、一般に免疫関連疾患(哺乳動物(ヒトを含む)における炎症性疾患を含む)の診断および処置に有用な組成物および方法に関する。本発明は、一部、哺乳動物における免疫応答に関与する化合物(ポリペプチドおよび抗体が挙げられる)の同定に基づいている。一局面において、本発明は、哺乳動物の炎症性障害を処置する方法に関し、ネイティブの配列STIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチドまたはPRO245ポリペプチドのアンタゴニストの治療的に有効量を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、一般に、その存在が炎症性疾患(炎症関連抗原)および/または癌に関連する新規DNAおよび新規ポリペプチドの同定、単離および組換え生成、ならびにこのような抗原によって特徴付けられる状態の診断および処置のための組成物および方法に関連する。
炎症性反応は、複雑であり、肥満細胞活性化、神経終末活性化、血小板活性化、白血球活性化および補体活性化によって局所的に産生される種々のシグナル分子によって媒介される。特定のこれらのシグナル分子は、内皮細胞の内面をより、多孔性にし、そして/または、特異的な炭水化物識別を介して、白血球を識別し、そして、誘引する細胞表面分子として作用する選択されたシグナル分子を発現させる。より強い白血球結合は、インテグリンによって媒介され、これは、内皮を介した白血球の移動を媒介する。さらなるシグナル分子は、化学誘引物質として作用し、結合した白血球を誘引物質の供給源に向かって移動させる。他のシグナル分子は、炎症反応の過程で生成され、血液に流出し、骨髄を刺激し、より多くの白血球を生成させ、それらを血流中に放出する。
一局面において、本発明は、一般に免疫関連疾患(哺乳動物(ヒトを含む)における炎症性疾患を含む)の診断および処置に有用な組成物および方法に関する。本発明は、一部、哺乳動物における免疫応答に関与する化合物(ポリペプチドおよび抗体が挙げられる)の同定に基づいている。
別の実施形態において、本発明は、単離された抗体を提供する。この単離された抗体は、以下からなる群から選択されるポリペプチドに特異的に結合する:図2(配列番号1)のアミノ酸残基28〜235、図2(配列番号1)のアミノ酸残基28〜約258、図2(配列番号1)のアミノ酸残基28〜299、もしくは図2(配列番号1)のアミノ酸残基1〜299を含む、単離されたPRO301ポリペプチド;図3(配列番号2)のアミノ酸残基1〜321、もしくは図3(配列番号2)で示されるアミノ酸配列のアミノ酸1〜X(ここで、Xは、アミノ酸271〜280のいずれか一つである)を含む、単離されたPROS62ポリペプチド;図22(配列番号31)のアミノ酸残基1〜310、もしくは図22(配列番号31)で示されたアミノ酸配列のアミノ酸残基1〜X(ここで、Xは、アミノ酸237〜247のいずれか一つ)を含む、単離されたネイティブ配列PRO1868ポリペプチド;および、配列番号9のアミノ酸1〜312を含む、単離されたPRO245ポリペプチド。一つの実施形態において、この単離された抗体は、他のポリペプチドもしくはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、このポリペプチドに特異的に結合するか、またはこのポリペプチド上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態において、この抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、もしくは単鎖抗体である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
哺乳動物における炎症性障害を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物にネイティブの配列STIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチドまたはPRO245ポリペプチドのアンタゴニストの治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
(1)前記ネイティブの配列STIgMAポリペプチドは、配列番号2、配列番号32、配列番号33および配列番号34のポリペプチドからなる群より選択されるか、(2)前記PRO301ポリペプチドは、配列番号1の配列を含むか、(3)前記PRO362ポリペプチドは、配列番号2の配列を含むか、または(4)前記PRO245ポリペプチドは、配列番号9の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記アンタゴニストが抗体である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記抗体が非ヒト相補性決定領域(CDR)残基を有し、かつ、ヒトフレームワーク領域(FR)残基を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記抗体が、薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤との混合物中の組成である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記アンタゴニストがイムノアドヘシンである、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記イムノアドヘシンが、免疫グロブリン定常領域配列に融合したSTIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチドまたはPRO245ポリペプチドの細胞外領域配列を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記細胞外領域配列が本質的に膜貫通ドメイン配列を含まない、項目5〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記免疫グロブリンがIgGである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記IgGがIgG1またはIgG3である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記炎症性障害が、炎症性腸疾患;全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症、例えば、強皮症;特発性炎症性筋障害、例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎;シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、例えば、免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症;自己免疫性血小板減少症、例えば、特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症;甲状腺炎、例えば、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎;糖尿病、免疫媒介性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎;中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症)、特発性多発神経障害;肝胆道疾患(例えば、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および非肝親和性ウイルスなどの感染性肝炎;自己免疫性慢性活動性肝炎;原発性胆汁性肝硬変;肉芽腫性肝炎;および硬化性胆管炎;炎症性肺疾患および線維性肺疾患(例えば、嚢胞性線維症);グルテン過敏性腸疾患;ホウィップル病;自己免疫性または免疫媒介性皮膚疾患(水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬が挙げられる);肺のアレルギー性疾患(好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎)、移植関連疾患(移植片拒絶および移植片対宿主病)からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記炎症性疾患が慢性関節リウマチである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記哺乳動物がヒトである、項目12または項目13に記載の方法。
(項目15)
哺乳動物における炎症性障害を診断する方法であって、該方法は、(a)該哺乳動物から入手した細胞の試験サンプル中、および(b)同一細胞型の既知の正常細胞のコントロールサンプル中のSTIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチドまたはPRO245ポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルを決定する工程を包含し、ここで、該コントロールサンプルと比較して、該試験サンプル中のより高いレベルの該遺伝子の発現は、該試験組織細胞が入手された該哺乳動物における免疫関連障害の存在を示す、方法。
(項目16)
(1)前記STIgMAポリペプチドが、配列番号2、配列番号32、配列番号33および配列番号34のポリペプチドからなる群より選択されるか、(2)前記PRO301ポリペプチドが配列番号1の配列を含むか、(3)前記PRO362ポリペプチドが配列番号2の配列を含むか、または(4)前記PRO245ポリペプチドが配列番号9の配列を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
哺乳動物における免疫性障害を診断する方法であって、該方法は、(a)抗STIgMA抗体、抗PRO301抗体、抗PRO362抗体または抗PRO245抗体を該哺乳動物から入手した細胞の試験サンプルと接触させる工程、および(b)該試験サンプル中の該抗体とSTIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチドまたはPRO245ポリペプチドとの間の複合体の形成を検出する工程を包含し、該複合体の形成が、該哺乳動物における炎症性障害の存在を示す、方法。
(項目18)
哺乳動物において腫瘍の存在を検出する方法であって、該方法は、(a)該哺乳動物から採取した細胞の試験サンプル中のPRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチド、PRO245ポリペプチドまたはPRO1868ポリペプチドをコードする遺伝子の発現のレベルと(b)同一細胞型の既知の正常細胞のコントロールサンプル中のPRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチド、PRO245ポリペプチドまたはPRO1868ポリペプチドをコードする遺伝子の発現のレベルとを比較する工程を包含し、ここで、該コントロールサンプルと比較して、該試験サンプル中の該ポリペプチドのより高い発現レベルは、該哺乳動物の腫瘍における存在を示す、方法。
(項目19)
哺乳動物における腫瘍を診断する方法であって、該方法は、(a)抗PRO301抗体、抗PRO362抗体、抗PRO245抗体および抗PRO1868抗体からなる群より選択される抗体を、該哺乳動物から入手した細胞の試験サンプルと接触させる工程、および(b)該試験サンプル中の抗PRO301抗体、抗PRO362抗体、抗PRO245抗体または抗PRO1868抗体それぞれと、PRO301ペプチド、PRO362ペプチド、PRO245ペプチドまたはPRO1868ペプチドそれぞれとの間の複合体の形成を検出する工程であって、該複合体の形成が、該哺乳動物における腫瘍の存在を示す、方法。
(項目20)
前記試験サンプルが、新生物の細胞成長または細胞増殖を有することが疑われる哺乳動物から入手される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記哺乳動物が、結腸癌、精巣癌、肺癌および乳癌からなる群より選択される疾患および障害に関する新生物の細胞成長または細胞増殖を有することが疑われる、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記哺乳動物に、治療的に有効量のPRO1868アゴニストを投与する工程を包含する、哺乳動物の骨および/または軟骨関連障害を処置する方法。
(項目23)
STIgMAポリペプチド、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチド、PRO245ポリペプチドまたはPRO1868ポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗体。
(項目24)
項目23に記載の抗体であって、該抗体は、(1)該STIgMAポリペプチドが配列番号2、配列番号32、配列番号33および配列番号34のポリペプチドからなる群より選択されるか、(2)該PRO301ポリペプチドが配列番号1の配列を含むか、(3)該PRO362ポリペプチドが配列番号2の配列を含むか、または、(4)該PRO245ポリペプチドが配列番号9の配列を含む、抗体。
(項目25)
モノクローナル抗体である、項目23または項目24に記載の抗体。
(項目26)
非ヒト相補性決定領域(CDR)残基およびヒトフレームワーク領域(FR)残基を含む、項目25に記載の抗体。
(項目27)
標識される、項目26に記載の抗体。
(項目28)
固体支持体上に固定される、項目27に記載の抗体。
(項目29)
抗体フラグメント、単鎖抗体、または抗イディオタイプ抗体である、項目23または項目24に記載の抗体。
(項目30)
項目29に記載の抗体を、薬学的に受容可能なキャリアと混合して含有する組成物。
(項目31)
二次抗体または細胞毒性剤または化学療法剤を、さらに含有する、項目30に記載の組成物。
(項目32)
単離された核酸分子であって、該核酸分子は、配列番号32のアミノ酸21〜276、配列番号33のアミノ酸21〜182、配列番号34のアミノ酸21〜180、または配列番号31のアミノ酸1〜310のアミノ酸配列と少なくとも約80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む、核酸分子。
(項目33)
前記配列同一性が少なくとも約85%である、項目32に記載の単離された核酸分子。
(項目34)
(a)図22(配列番号31)のアミノ酸残基1〜310の配列を含むPRO1868ポリペプチドをコードするDNA分子、または(b)(a)のDNA分子の相補体に対して少なくとも80%の配列同一性を有するDNAを含む、単離された核酸。
(項目35)
図22(配列番号31)のアミノ酸残基1〜310を有するPRO1868ポリペプチドをコードするDNAを含む、項目34に記載の単離された核酸。
(項目36)
ATCC受託番号203553の下で寄託されたcDNAの全長コード配列に対して、少なくとも80%の核酸配列同一性を有する、単離された核酸。
(項目37)
配列番号32のアミノ酸21〜399、配列番号33のアミノ酸21〜305、および配列番号34のアミノ酸21〜280からなる群より選択されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
(項目38)
項目32〜項目37のいずれか1項に記載の核酸を含む、ベクター。
(項目39)
前記ベクターを用いて形質転換された宿主細胞によって識別される制御配列に、作動可能に結合した、項目38に記載のベクター。
(項目40)
項目38または項目39に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目41)
前記宿主細胞が、CHO細胞、E.coli、酵母細胞およびバキュロウイルス
感染昆虫細胞からなる群より選択される、項目40に記載の宿主細胞。
(項目42)
PRO1868ポリペプチドの発現に適した条件下で、項目41に記載の宿主
細胞を培養する工程、および該培養物から該ポリペプチドを回収する工程を包含
する、PRO1868ポリペプチドを産生するためのプロセス。
(項目43)
配列番号32のアミノ酸21〜276、配列番号33のアミノ酸21〜182、配列番号34のアミノ酸21〜180、配列番号31のアミノ酸1〜310、および配列番号アミノ酸1〜Xからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、ここで、Xは、アミノ酸237〜247のいずれか一つである、ポリペプチド。
(項目44)
ATCC受託番号203553の下で寄託されたcDNAの全長コード配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、単離されたポリペプチド。
(項目45)
異種アミノ酸配列に融合した、項目43または項目44に記載のポリペプチドを含む、キメラ分子。
(項目46)
前記異種アミノ酸配列が、エピトープタグまたは免疫グロブリンのFc領域である、項目45に記載のキメラ分子。
(項目47)
免疫グロブリンの定常領域配列に融合した、配列番号32のアミノ酸1もしくは約21〜約276、または配列番号33のアミノ酸1または約21〜約182、配列番号34のアミノ酸1または約21〜約180を含む、イムノアドヘシン。
(項目48)
前記定常領域配列が、免疫グロブリン重鎖定常領域の配列である、項目47に記載のイムノアドヘシン。
(項目49)
項目43または44に記載のポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗体。
(項目50)
前記抗体が、任意の他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、前記ポリペプチドに特異的に結合するか、または該ポリペプチド上のエピトープに特異的に結合する、項目49に記載の抗体。
(項目51)
モノクローナル抗体、ヒト化抗体または単鎖抗体である、項目50に記載の単離された抗体。
(I.定義)
本明細書中で使用される場合、用語「PRO301」、「PRO362」、「PRO245」、「PRO1868」または「PRO301ポリペプチド」、「PRO362ポリペプチド」、「PRO245ポリペプチド」、「PRO1868ポリペプチド」、および「癌関連抗原」は、ネイティブ配列PRO301、PRO362、PRO245、もしくはPRO1868のそれぞれ、およびそれらの改変体(これらは、本明細書中でさらに定義される)を含む。加えて、用語「PRO301」および「JAM−1」は、用語「PRO362」、「JAM4」、「STIGMA」、および「STIgMA」のように、交換可能に使用される。さらに、用語「PRO245」、「JAM−IT」および「JAM−2」は、用語「PRO1868」、「SHATR」および「JAM−3」のように、交換可能に使用される。PRO301、PRO362、PRO245、もしくはPRO1868ポリペプチドは、種々の供給源から(例えば、ヒト組織型からかもしくは他の供給源から)単離され得るか、または組み換え法もしくは合成法によって調製され得る。上記のように、列挙した名称は、それぞれのネイティブ配列分子およびそれらの改変体を参照するために使用される。
(A.PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868ポリペプチドの調製)
(1.全長PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868ポリペプチド)
本発明は、 本出願でPRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868と呼ばれるポリペプチドをコードする、新たに同定され、単離されたヌクレオチド配列を提供する。特に、出願人らは、以下の実施例でさらに詳細に開示されるように、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868ポリペプチドをコードするcDNAを同定し、単離した。BLASTおよびFastA配列整列化コンピュータプログラムを用いて、出願人らは、全長ネイティブ配列PRO301(図2、配列番号1)、PRO362(図3、配列番号3)、PRO245(図11、配列番号9)、およびPRO1868(配列番号31)が、A33抗原およびJAMの両方と有意な相同性を有することを見出した(図1、12〜18を参照のこと)。したがって、本出願で開示されたPRO301、PRO362、PRO245およびPRO1868が、A33抗原タンパク質ファミリーの新たに同定されたメンバーであり、そして炎症性障害(例えば、炎症性腸疾患および結腸直腸癌のようなヒト新生物性疾患)に関連し得ると、現在考えられる。
本明細書中で記載される、全長ネイティブ配列PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868に加えて、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の改変体が調製され得ることが、検討される。PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868改変体は、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868 DNAに、それぞれ適切なヌクレオチド変化を導入することによってか、または所望のPRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868ポリペプチドの合成によって調製され得る。当業者は、アミノ酸の変化が、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の翻訳後プロセスを変更し得ること(例えば、グリコシル化部位の数もしくは位置を変化することか、または膜結合特性を変更すること)を理解する。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の共有結合改変は、この発明の範囲に含まれる。共有結合改変の一つの型は、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の標的されたアミノ酸残基と、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の選択された側鎖またはN末端残基もしくはC末端残基と反応し得る有機誘導体化剤(derivatizing agent)とを反応させることを含む。二機能性の薬剤による誘導体化が有用である(例えば、抗PRO301抗体、抗PRO362抗体、抗PRO245抗体もしくは抗PRO1868抗体それぞれを精製するための方法で使用するための水不溶性の支持マトリックスまたは表面にPRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868を架橋するため、およびその逆のため)。一般的に使用される架橋剤としては、例えば、1,1−ビス(ジアゾアセチル)−2−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(例えば、4−アジドサリチル酸を含むエステル)、ホモ二官能性イミドエステル(3,3’−ジチオビス(スクシンイミジルピロピオネート)のようなジスクシンイミジルエステルを含む)、ビス−N−マレイミド−1,8−オクタンのような二官能性マレイミド、およびメチル−3−[(p−アジドフェニル)ジチオ]プロピオイミデートのような薬剤、が挙げられる。
「ネイティブグリコシル化パターンを変更する」は、ネイティブ配列PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868中に見られる一つ以上の炭水化物部分を欠失すること、ならびに/またはネイティブ配列PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868に存在しない一つ以上のグリコシル化部位を付加すること、ならびに/またはグリコシル化部位に結合された糖残基の比率および/もしくは組成を変更することを意味することを本明細書中における目的のために意図する。
以下の記述は、PRO301核酸、PRO362核酸、PRO245核酸もしくはPRO1868核酸を含むベクターによって形質転換されたかもしくはトランスフェクトされた細胞を培養することによる、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の生成に主に関連する。もちろん、当該分野で周知の代替法が利用されて、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868を調製し得ることが考えられる。例えば、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868配列、またはそれらの一部分は、固相技術を用いた直接的なペプチド合成によって生成され得る[例えば、Stewartら、Solid−Phase Peptide Synthesis、W.H.Freeman Co.、San Francisco、CA(1969);Merrifield、J.Am.Chem.Soc、85:2149−2154(1963)を参照のこと]。インビトロタンパク質合成は、手動技術を用いてかまたは自動操作によって実施され得る。自動化合成は、例えば、Applied Biosystems Peptide−Synthesizer(Foster City、CA)を用いて、製造者の指示書を用いて、達成され得る。PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の種々の部分は、化学的に別個に合成されて、化学的方法もしくは酵素的方法を用いて組み合わせられ、全長hPRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868を生成し得る。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868をコードするDNAは、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868 mRNAを有し、検出可能なレベルでそれを発現すると考えられる組織から調製されるcDNAライブラリーから得られ得る。したがって、ヒトPRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868 DNAは、例えば、実施例に記載されるような、ヒト組織から調製されるcDNAライブラリーから都合よく得られ得る、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868をコードする遺伝子はまた、ゲノムライブラリーからかもしくはオリゴヌクレオチド合成によって得られ得る。
宿主細胞は、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868生成のため、本明細書中に記載される発現ベクターもしくはクローニングベクターによってトランスフェクトされるかもしくは形質転換されて、プロモーターを誘導するか、形質転換体を選択するか、もしくは所望の配列をコードする遺伝子を複製するのに適切なように改変された従来の栄養培地中で培養される。培養条件(例えば、培地、温度、pHなど)は、過度に実験を行うことなく、当業者によって選択され得る。一般的に、細胞培養物の生産性を最大化するための原理、プロトコール、および実際の技術は、Mammalian CellBiotechnology:A Practical Approach、M.Butler(編)(IRL Press、1991)およびSambrookら(上記)に見出され得る。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868をコードする核酸(例えば、cDNAもしくはゲノムDNA)は、クローニング(DNAの増幅)のためまたは発現のため、複製可能なベクターに挿入され得る。種々のベクターが、公的に入手可能である。このベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、またはファージの形態であり得る。適切な核酸配列は、種々の手順によってベクターに挿入され得る。一般的に、DNAは、当該分野で公知の技術を用いて、適切な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター成分としては、一般的に、しかし限定ではなく、一つ以上のシグナル配列、複製起点、一つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列が挙げられる。これらの成分の一つ以上を含む適切なベクターの作製には、当業者に公知の標準的ライゲーション技術を用いる。
(d.遺伝子増幅/発現の検出)
遺伝子増幅および/または発現は、サンプル中で直接的に(例えば、mRNAの転写を定量するための、従来のサザンブロッティング、ノザンブロッティング[Thomas、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、77:5201−5205(1980)]、ドットブロッティング(DNA分析)、または、本明細書中で提供された配列に基づいて適切に標識されたプローブを用いたインサイチュハイブリダイゼーションによって)測定され得る。あるいは、特定の二重鎖(DNA二重鎖、RNA二重鎖およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖、またはDNA−タンパク質二重鎖を含む)を認識し得る抗体が利用され得る。抗体もやはり標識され得、そしてアッセイが実行され得、ここで二重鎖が表面に結合して、表面上の二重鎖の形成によって、その二重鎖に結合した抗体の存在が検出され得る。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の形態は、培養培地もしくは宿主細胞溶解物から回収され得る。膜に結合している場合、適切な界面活性剤溶液(例えば、Triton−X 100)を用いて、または酵素切断によって、膜から放出され得る。PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868の発現に利用される細胞は、種々の物理的もしくは化学的手段(例えば、凍結−融解循環、超音波、機械的分断、または細胞溶解剤)によって分断され得る。
本発明のポリペプチドが、輸送分子もしくは細胞接着分子であるかどうかを決定するため、多くのインビトロアッセイが実施され得る。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868間での、特定の細胞型との相互作用を調べるため、ビオチン化ヒトIgG融合タンパク質(例えば、PRO301−ヒトIgG融合物、PRO362−ヒトIgG融合物、PRO245−ヒトIgG融合物もしくはPRO1868−ヒトIgG融合物)が生成され得る。ビオチン化融合タンパク質と相互作用する細胞は、ストレプトアビジンが結合した磁気ビーズを用いて単離され得る。ビオチン化融合タンパク質と相互作用する細胞は、フローサイトメトリーおよび/もしくはFACSソーティングによって、表面CD−Ag発現についてさらに特徴付けられ、分析され得る。ビオチン化PRO301−ヒトIgG融合物、PRO362−ヒトIgG融合物、PRO245−ヒトIgG融合物もしくはPRO1868−ヒトIgG融合物との相互作用について調べられる細胞としては、例えば、末梢血液細胞(NK細胞、NK/T細胞もしくは細胞溶解性T細胞、およびより具体的には、精製されたB細胞、好中球、単球もしくは樹状細胞)が挙げられ得る。
PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868−と相互作用する細胞の同定に関して、さらなる分析が行われ、PRO301、PRO362、PRO245もしくはPRO1868との相互作用を担う特定のレセプターを同定し得る。例えば、免疫共沈降分析が行われて、PRO245と相互作用する細胞上のレセプターを同定し得る。PRO245に対する抗体が、PRO245と相互作用する細胞とともにインキュベートされ得る。次いで、免疫沈降が、SDS−PAGE、およびに可能性のあるレセプターに対する抗体とのイムノブロッティングによって分析され得る。PRO245に関するレセプターがタンパク質のJAMファミリーに属するタンパク質であるかどうかを決定するために、イムノブロッティングのために使用される抗体は、抗PRO301、抗PRO362、もしくは抗PRO1868を含み得る。このような分析は、結果として、接着分子A33/JAMファミリーに属する、相互作用しているタンパク質の対を同定し得る。
本発明のポリペプチドを発現する組織の位置は、例えば、種々のヒト組織におけるmRNA発現もしくはタンパク質発現を決定することによって同定され得る。このような遺伝子の位置は、本発明のポリペプチドの刺激活性および阻害活性によってどの組織が最も影響されやすいか、についての情報を提供する。特定の組織中の遺伝子の位置はまた、以下で議論される活性ブロッキングアッセイのためのサンプル組織を提供する。
本発明のポリペプチドの活性は、抗体結合研究によってさらに確認され得る。この研究では、PRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチド、PRO245ポリペプチドもしくはPRO1868ポリペプチドの組織細胞に対する作用を阻害する、抗PRO301抗体、抗PRO362抗体、抗PRO245抗体もしくは抗PRO1868抗体の能力が、試験される。例示的抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、および異種結合抗体が挙げられ、これらの調製は、本明細書中において以下に記載される。
遺伝子と、本明細書中で同定されるポリペプチドと、免疫関連疾患の発症および病因との間の関係をさらに理解するために、細胞ベースのアッセイおよび免疫関連疾患の動物モデルが使用され得る。
細胞ベースのインビトロアッセイの結果は、インビボで動物モデルおよびT細胞機能に関するアッセイを用いて、さらに検証され得る。本明細書中で同定された遺伝子の免疫関連疾患の発症および病因における役割をさらに理解するため、および候補治療剤(抗体、および低分子アンタゴニストを含む他のネイティブポリペプチドのアンタゴニストを含む)の効力を試験するために、種々の周知の動物モデルが使用され得る。このようなモデルのインビボでの性質によって、それらのヒト患者での反応が、特に予測される。免疫関連疾患の動物モデルとしては、非組み換え動物および組み換え(トランスジェニック)動物の両方が挙げられる。非組み換え動物モデルとしては、例えば、げっ歯類(例えば、マウスモデル)が挙げられる。このようなモデルは、標準的技術(例えば、皮下注入、尾静脈注入、脾臓移植、腹腔内移植、腎臓被膜(renal capsule)下での移植など)を用いて同系のマウスに細胞を導入することによって作製され得る。
トランスジェニック動物における導入遺伝子の発現は、標準的技術によってモニタリングされ得る。例えば、サザンブロット分析もしくはPCR増幅が、その導入遺伝子の組込みを検証するために使用され得る。次いで、インサイチュハイブリダイゼーション、ノザンブロット分析、PCR、または免疫細胞化学のような技術を用いて、mRNA発現のレベルが分析され得る。
一つの実施形態において、免疫刺激効果を有する本発明の化合物が、腫瘍(癌)の処置のためのイムノアジュバント治療に使用され得る。T細胞がヒト腫瘍特異的抗原を認識することが、今ではよく証明されている。腫瘍抗原の一つの群(遺伝子のMAGE、BAGEおよびGAGEファミリーによってコードされる)は、全ての成人正常組織でサイレントであるが、腫瘍(例えば、黒色腫、肺腫瘍、頭部および頸部の腫瘍、ならびに膀胱癌)においてはかなりの量で発現される。DeSmet、C.ら、(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93:7149。T細胞の同時刺激が、インビトロおよびインビボの両方で、腫瘍の退化および抗腫瘍反応を誘発することが示された。Melero、1.ら、Nature Medicine(1997)3:682;Kwon、E.D.ら、Proc.Natl Acad.Sci.USA(1997)94:8099;Lynch、D.H.ら、Nature Medicine(1997)3:625;Finn、O.J.およびLotze、M.T.、J.Immunol.(1998)21:114。本発明の刺激性化合物は、アジュバントとして、単独でか、または成長調節剤、細胞傷害剤もしくは化学療法剤と組み合わせて投与され、T細胞増殖/活性化ならびに腫瘍抗原への抗腫瘍応答を刺激し得る。成長調節剤、細胞傷害剤もしくは化学療法剤は、公知の投与レジメンを用いて、従来の量で投与され得る。本発明の化合物による免疫刺激活性は、成長調節剤、細胞傷害剤もしくは化学療法剤の量を減少させ、それによって患者に対するその毒性を低下させる可能性がある。
薬物候補についてのスクリーニングアッセイは、本明細書中で同定される遺伝子によってコードされるポリペプチドもしくはそれらの生物学的に活性なフラグメントと結合または複合体化するか、本明細書中で同定される遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現および/もしくは活性、またはこのコードされるポリペプチドと他の細胞のタンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計される。このようなスクリーニングアッセイは、化学物質ライブラリーのハイスループットスクリーニングへと改変可能なアッセイを含み、このことは、これらのアッセイを、低分子の薬物候補の同定に特に適するようにさせる。検討される低分子としては、合成有機化合物もしくは合成無機化合物が挙げられ、これには、ペプチド(好ましくは可溶性ペプチド)、(ポリ)ペプチド−免疫グロブリン融合物、および、特に、抗体が挙げられる。この抗体としては、限定ではなく、ポリクローナルおよびモノクローナルな抗体および抗体フラグメント、単鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、ならびにこのような抗体もしくはフラグメントのキメラもしくはヒト化型、そしてヒト抗体および抗体フラグメントが挙げられる。このアッセイは、種々の形式(当該分野でよく特徴付けられた、タンパク質−タンパク質結合アッセイ、生化学スクリーニングアッセイ、イムノアッセイおよび細胞ベースのアッセイを含む)で実施され得る。
免疫関連疾患の処置において有用な組成物としては、非限定で、処置されるべき疾患に依存して、免疫機能(例えば、T細胞増殖/活性化、リンフォカイン放出、または免疫細胞浸潤)を阻害するかまたは刺激する、抗体、有機低分子、無機低分子、ペプチド、ホスホペプチド、アンチセンス分子およびリボザイム分子、三重らせん分子などが挙げられる。
本発明に従う、中でも最も有望な薬物候補は、T細胞増殖、白血球浸潤などを阻害し得るか(アンタゴニスト)または刺激し得る(アゴニスト)、抗体および抗体フラグメントである。例示的な抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、二種特異性抗体およびヘテロ結合体抗体が挙げられる。
ポリクローナル抗体を調製するための方法は、当業者に公知である。ポリクローナル抗体は、哺乳動物内で、例えば免疫剤および(所望される場合)アジュバントの1以上の注射によって惹起され得る。代表的に、免疫剤および/またはアジュバントは、哺乳動物において、多重皮下注射または多重腹腔内注射によって、注射される。免疫剤としては、本発明のPRO301ポリペプチド、PRO362ポリペプチド、PRO245ポリペプチドまたはPRO1868ポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは融合タンパク質が挙げられ得る。免疫化される哺乳動物において免疫原性であることが公知のタンパク質に免疫剤を結合することが、有用であり得る。このような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンおよび大豆トリプシンインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。使用され得るアジュバントの例としては、Freund完全アジュバントおよびMPL−TDMアジュバント(モノホスホリルリピッドA、合成トレハロースジコリノミコレート(dicorynomycolate))が挙げられる。免疫化プロトコールは、過度の実験をすることなく当業者によって選択され得る。
本発明のポリペプチドを認識しこれに結合する抗体、またはこれに対するアンタゴニストとして作用する抗体は、あるいは、モノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein,Nature,256:495(1975)によって記載されるようなハイブリドーマ方法を用いて調製され得る。ハイブリドーマ方法において、マウス、ハムスター、または他の適切な宿主動物は、代表的に免疫化剤で免疫化され、免疫化剤に特異的に結合する抗体を産生するかまたは産生し得るリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。
本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含み得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらのフラグメント(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2または抗体の他の抗原結合配列)であり、これは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含み、ここで、レシピエントの相補性決定領域(CDR)からの残基は、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種(例えば、マウス、ラットまたはウサギ)のCDR(ドナー抗体)からの残基によって置換される。幾つかの場合、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体においても移入されたCDRまたはフレームワーク配列においても見出されない残基も、含み得る。一般に、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも1つの、代表的に2つの可変ドメインを含み、ここで、全てまたは実質的に全てのCDR領域は、非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、そして全てまたは実質的に全てのFR領域は、ヒト免疫グロブリン共通配列のFR領域である。ヒト化抗体はまた、最適には、少なくとも免疫グロブリン定常領域(Fc)の一部を含み、代表的には、ヒト免疫グロブリンのFcを含む[Jonesら,Nature,321:522−525(1986);Riechmannら,Nature,332:323−329(1988)、およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593−596(1992)]。
二種特異性抗体は、モノクローナルの、好ましくはヒト抗体またはヒト化抗体であり、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有する。本発明の場合、結合特異性の1つは、本発明のポリペプチドに対するものであり得、他の1つは、任意の他の抗原に対するもの、好ましくは細胞表面タンパク質またはレセプターもしくはレセプターサブユニットに対するものであり得る。
異種結合抗体は、2つの共有結合した抗体から構成される。このような抗体は、例えば、不要な細胞に対して(米国特許第4,676,980号)およびHIV感染の処置のために(WO91/00360;WO92/200373;EP03089)、免疫系細胞を標的することが提唱されている。抗体は、合成タンパク質化学において公知の方法(架橋剤に関する方法を含む)を使用してインビトロで調製され得ることが、企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド変換反応を使用するか、またはチオエーテル結合を形成することにより、構築され得る。この目的のために好適な試薬の例としては、イミノチオレートおよびメチル−4−メルカプトブチルイミデート、ならびに例えば、米国特許第4,676,980号において記載される試薬が挙げられる。
エフェクター機能の点で本発明の抗体を改変し、例えば免疫関連疾患の処置における抗体の有効性を増強することが望ましい。例えば、システイン残基が、Fc領域内に導入され、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にし得る。このように産生されたホモダイマー抗体は、内在化能力を改善してもよく、そして/または補体媒介性細胞殺傷および抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を増加してもよい。Caronら,J.Exp.Med.176:1191−1195(1992)およびShopes,B.,J.Immunol.148:2918−2922(1992)を参照のこと。増強された抗腫瘍活性を有するホモダイマー抗体がまた、WolffらCancer Research 53:2560−2565(1993)に記載のように、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製され得る。あるいは、抗体は、2つのFc領域を有し、それにより、増強された補体溶解能力およびADCC能力を有するように操作され得る。Stevensonら,Anti−Cancer Drug Design.,3:219−230(1989)を参照のこと。
本発明はまた、細胞毒性剤(例えば、化学療法剤、毒素(例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源または動物起源の酵素的活性毒素もしくはそれらのフラグメント)、または放射活性アイソトープ(すなわち、放射結合体(radioconjugate)))に結合する抗体を含む免疫結合体に関する。
本明細書中で開示されるタンパク質、抗体などは、免疫リポソームとして処方され得る。抗体を含むリポソームは、当該分野で公知の方法(例えば、Epsteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985);Hwangら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4030(1980);および米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号に記載される)によって調製される。延長された循環時間を有するリポソームが、米国特許第5,013,556号に開示される。
本発明の活性分子(ポリペプチドおよび抗体を含む)および上で開示したスクリーニングアッセイによって同定された他の分子が、薬学的組成物の形態で、炎症性疾患の処置のために投与され得る。
本発明のポリペプチド、抗体および他の活性化合物が、種々の炎症性疾患および炎症性状態(例えば、白血球の組織への浸潤、T細胞増殖の刺激、T細胞増殖の阻害、血管浸透性もしくはその阻害の増加または減少により特徴付けられる、T細胞媒介性疾患)を処置するために使用され得ることが企図される。
本発明の別の実施形態において、上述の障害の診断または処置に有用な物質を含む製造品が、提供される。製造品は、容器とラベルとを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、種々の物質(例えば、ガラスまたはプラスチック)から形成され得る。容器は、状態の診断または処置のために有用な組成物を保持し、そして滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穴をあけ得る栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の活性剤は、通常、本発明のポリペプチドまたは抗体である。容器上、または容器に伴うラベルは、この組成物が、最適な状態(特に、免疫関連状態)の診断または処置のために使用されることを示す。製造品は、薬学的に受容可能な緩衝液(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液)を含む第2の容器をさらに含み得る。これは、市場でまたは使用者の視点で望ましい他の物質(他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用指示書を有するパッケージ挿入物)をさらに含み得る。
細胞表面タンパク質(例えば、特定の免疫関連疾患において過剰発現するタンパク質)は、薬物候補または疾患処置の優れた標的である。免疫関連疾患状態において増幅された遺伝子によってコードされる分泌タンパク質と同じタンパク質は、これらの疾患の診断および予後にさらなる使用を見出す。例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、または別の免疫関連疾患において増幅された遺伝子のタンパク質産物を指向する抗体が、診断または予後として使用され得る。このような抗体およびキャリア(例えば、緩衝液)が、タンパク質産物を検出するための抗体の使用のための指示書を備える好適なパッケージ内の、診断キットに含まれ得る。
(ヒトPRO301をコードするcDNAクローンの単離)
Swiss−Protの公式データベースに由来する約950個の公知の分泌タンパク質由来の細胞外ドメイン(ECD)配列(存在する場合、分泌シグナル配列を含む)を、ESTデータベースを検索するために使用した。ESTデータベースとしては、公式ESTデータベース(例えば、GenBank)、独自のESTデータベース(LIFESEQ(登録商標)、Incyte Pharmaceuticals、Palo Alto、CA)が挙げられる。検索を、EST配列の6フレームまでの翻訳に対するECDタンパク質配列の対照として、コンピュータプログラムBLASTまたはBLAST2[Altschulら、Methods in Enzymology、266:460−480(1996)]を使用して実施した。公知のタンパク質をコードしなかった70(もしくはいくつかの事例では、90)あるいはそれ以上のBLASTスコアを生じるこれらの対照を、クラスター形成し、そしてプログラム「phrap」(Phil Green、University of Washington、Seattle、Washington)を用いて共通DNA配列に集めた。
(ヒトPRO362をコードするcDANの単離)
Swiss−Protの公式タンパク質データベースに由来する約950個の公知の分泌タンパク質由来の細胞外ドメイン(ECD)配列(存在する場合、分泌シグナル配列を含む)を、発現配列タグ(EST)データベースを検索するために使用した。ESTデータベースとしては、公式ESTデータベース(例えば、GenBank)、独自のEST DNAデータベース(LIFESEQ(登録商標)、Incyte Pharmaceuticals、Palo Alto、CA)が挙げられる。検索を、EST配列の6フレームまでの翻訳に対するECDタンパク質配列の対照として、コンピュータプログラムBLASTまたはBLAST2[例えば、Altschulら、Methods in Enzymology、266:460−480(1996)]を使用して実施した。公知のタンパク質をコードしなかった70(もしくはいくつかの事例では、90)あるいはそれ以上のBLASTスコアを生じるこれらの対照を、クラスター形成し、そしてプログラム「phrap」(Phil Green、University of Washington、Seattle、Washington)を用いて共通DNA配列に集めた。
全長クローンの供給源についていくつかのライブラリーをスクリーニングするために、ライブラリー由来のDNAを、上記で同定したPCRプライマー対を用いるPCR増幅によってスクリーニングした。次いで、ポジティブライブラリーを使用して、PRO362遺伝子をコードするクローンを、プローブオリゴヌクレオチドおよびPCRプライマーの一方を使用して単離した。
(ヒトPRO245をコードするcDNAクローンの単離)
Swiss−Protの公式タンパク質データベースに由来する約950個の公知の分泌タンパク質由来の細胞外ドメイン(ECD)配列(存在する場合、分泌シグナルを含む)を、発現配列タグ(EST)データベースを検索するために使用した。ESTデータベースとしては、公式ESTデータベース(例えば、GenBank)、独自のEST DNAデータベース(LIFESEQ(登録商標)、Incyte Pharmaceuticals、Palo Alto、CA)が挙げられる。検索を、EST配列の6フレームまでの翻訳に対するECDタンパク質配列の対照として、コンピュータプログラムBLASTまたはBLAST2[例えば、Altschulら、Methods in Enzymology、266:460−480(1996)]を使用して実施した。公知のタンパク質をコードしなかった70(もしくはいくつかの事例では、90)あるいはそれ以上のBLASTスコアを生じるこれらの対照を、クラスター形成し、そしてプログラム「phrap」(Phil Green、University of Washington、Seattle、Washington)を用いて共通DNA配列に集めた。
順方向PCRプライマーおよび逆方向PCRプライマーは、一般的に、20〜30ヌクレオチドの範囲であり、そして多くの場合、長さが約100〜1000bpのPCR産物を得るように設計される。プローブ配列は、代表的には、長さが40〜55bpである。いくつかの事例において、共通配列が約1〜1.5kbpよりも大きい場合に、さらなるオリゴヌクレオチドが合成される。全長クローンについていくつかのライブラリーをスクリーニングするために、そのライブラリー由来のDNAを、Ausubelら,Current Protocols in Molecular Biologyのように、PCRプライマー対を用いて、PCR増幅によってスクリーニングした。
ハイブリダイゼーションプローブ:
全長クローンの供給源についていくつかのライブラリーをスクリーニングするために、そのライブラリー由来のDNAを、上記で規定したPCRプライマー対を用いるPCR増幅によってスクリーニングした。次いで、ポジティブライブラリーを使用して、PRO245遺伝子をコードするクローンを、プローブオリゴヌクレオチドおよび一方のPCRプライマーを使用して単離した。
(内皮細胞増殖に関するVEGF刺激増殖の阻害)
ウシ副腎皮質毛細血管内皮(ACE)細胞(初期培養物由来、最大12〜14継代)を、3ng/mL VEGFが補充された低グルコースDMEM、10%子ウシ血清、2mMグルタミン、1×pen/strepおよびファンギゾン(fungizone)中の100μL当たり500細胞/ウェルの密度で、96ウェルのマイクロタイタープレート(Amersham Life Science)にプレートした。コントロールを、同じ様式であるがいくつかはVEGFを含まずにプレートした。PRO301およびPRO245ポリペプチドの試験サンプルを、200mcLの最終容積に対する100μl容積中に添加した。細胞を、37℃で6〜7日間インキュベートした。培地を吸引し、そして細胞をPBSで1回洗浄した。酸ホスファターゼ反応混合物(100μL、0.1M酢酸ナトリウム、pH5.5、0.1%Triton−100、10mM リン酸p−ニトロフェニル)を添加した。37℃で2時間のインキュベーションの後、反応を10mcLの1N NaOHの添加によって停止させた。ODを、マイクロタイタープレートリーダー上で405nmにて測定した。コントロールは、細胞なし、細胞単独、細胞+FGF(5ng/mL)、細胞+VEGF(3ng/mL)、細胞+VEGF(3ng/ml)+TGF−β(1ng/ml)、および細胞+VEGF(3ng/mL)+LIF(5ng/mL)であった。(1ng/mlでのTGF−β濃度は、VEGF刺激細胞増殖の70〜90%をブロックすることが公知である)。
(実施例5)
(混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおける刺激活性)
以下に、PRO301、PRO362、PRO245およびPRO1868ポリペプチドが、刺激T−リンパ球の増殖を刺激し得るか否かを決定するためのアッセイを記載する。リンパ球の増殖を刺激する化合物は、治療的に有用であり、炎症応答の増強(例えば、新形成に対する免疫応答の増強)が有益である。リンパ球の増殖を刺激するこのような化合物に対するアンタゴニストは、治療的に有用であり、炎症応答における低下が有益である。治療剤は、本発明のポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストの形態(例えば、ポリペプチドに対するマウス−ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体)を取り得る。
(実施例6)
(モルモット皮膚への炎症細胞浸潤)
以下の実施例は、本発明のポリペプチドが、それらがモルモット皮膚への炎症細胞浸潤物(すなわち、好中球、好酸球、単球、またはリンパ球)を刺激することにおいて炎症誘発性であることを示す。本明細書中で記載されるアッセイは、各々のタンパク質がモルモットの皮膚への炎症細胞浸潤を誘導する能力をモニタリングする。炎症性浸潤を刺激する化合物は、治療的に有用であり、炎症応答の増強が有益である。リンパ球の増殖を阻害する化合物は、治療的に有用であり、炎症応答の抑制が有益である。治療剤は、本発明のポリペプチドのアンタゴニスト(例えば、ポリペプチドに対するマウス−ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体)の形態を取り得る。
(ヒト好中球との相互作用)
以下の実施例は、本発明のポリペプチドが、炎症および炎症応答に関連する分子であるヒト好中球に結合する能力を示す。
(ドットブロット組織ハイブリダイゼーション)
ヒトRNAマスターブロット(Clontech)を、製造業者の指示のように、DNA406268cDNAプローブ(配列番号7)で標識した100nMのソラレンビオチンを用いて、EXPRESSHYB(登録商標)緩衝液(Clontech)中で、65℃にて一晩ハイブリダイズさせた。ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼを使用して、ビオチン化プローブを検出した。そのブロットを、CDPスター基板(Ambion)上に展開し、Biomaxフィルム(Kodak)上で様々な時間の間曝露した。ヒト組織のcDNAハイブリダイゼーション分析は、DNA40628 mRNAが、広範な組織中に発現されるが、小脳および脊髄中では発現されないことを示す(図19)。DNA40628 mRNAは、結腸、前立腺、胃、卵巣、唾液腺、腎臓、肺、気管および胎盤中で高度に発現される。
(遺伝子産物過剰発現)
本実施例は、図20に示される種々のタンパク質をコードする遺伝子が、CRF 2−4 −/−「ノックアウト」マウスの結腸炎の結腸中で過剰発現されることを示す。治療剤は、示された遺伝子産物のアンタゴニスト(例えば、マウス−ヒトキメラ抗体に対するアンタゴニスト、ヒト化抗体に対するアンタゴニスト、またはヒト抗体に対するアンタゴニスト)の形態を取り得る。
(内皮細胞アポトーシスの誘導)
本発明のポリペプチドが内皮細胞においてアポトーシスを誘導する能力を、ヒト静脈臍静脈内皮細胞(HUVEC、Cell Systems)において試験した。1日目に、細胞を、10%血清(CSG−培地、Cell Systems)中、総容積100μlの1ウェル当たり2×104細胞の密度で、96ウェルのマイクロタイタープレート(Amersham Life Science、サイトスター−Tシンチレーションマイクロプレート、RPNQ160、滅菌、組織培養処理、個別包装)にプレートした。2日目に、それぞれDNA40628およびDNA35638によってコードされるPRO301およびPRO245ポリペプチドを、1%、0.33%および0.11%の希釈にて三連で添加した。3日目に、PRO301およびPRO245ポリペプチドがアポトーシスを誘導する能力を、市販のキットであるアポトーシス検出キット(R&D Systems、Minnesota)を使用して決定した。このキットでは、カルシウム結合タンパク質およびリン脂質結合タンパク質のメンバーであるアネキシンVが、アポトーシスを検出するために使用され、製造業者によって以下のプロトコールが推奨されている。蛍光標識したアネキシンVおよびヨウ化プロピジウムを細胞に添加した。488nmでの励起光を放射するシングルレーザーを備えるサイトメーターを用いて、分析を行った。この試験において、生存細胞はいずれの蛍光色素でも染色されず、壊死細胞は両方の蛍光色素で染色され、そしてアポトーシスに罹患している細胞はアネキシンV−FITC試薬でのみ染色される。アネキシンV−FITCで生じるシグナルは、FITCシグナル検出器で検出された。結果は、以下の表4に示されている。
本発明のタンパク質化合物が内皮細胞アポトーシスを誘導する能力は、特に実施例4で示されるような細胞接合形成の破壊と組み合わせて、この化合物が、細胞接着および遊出における役割を果たすことを示している。マウスJAMと同様に、この化合物は、上皮および内皮における細胞接合分子であるようであり、このことは、それらの広範な組織分布を説明している。上皮細胞アポトーシスの誘導は、細胞増殖およびアポトーシスにおける役割を示す。
(インビトロ抗腫瘍アッセイ)
本発明のPRO301およびPRO362ポリペプチドの抗増殖性活性を、本質的にSkehanら、J.Natl.Cancer Inst.82:1107−1112(1990)によって記載されるようなスルホローダミンB(SRB)色素結合アッセイを使用する、米国立癌研究所(NCI)の治験疾患指向性インビトロ抗癌剤発見アッセイで決定した。本研究(「NCIパネル」)で利用した60個の腫瘍細胞株、ならびにその維持のための条件およびインビトロでの培養はMonksら、J.Natl.Cancer Inst.83:757−766(1991)によって記載されている。本スクリーニングの目的は、様々な型の腫瘍に対する試験化合物の細胞傷害活性および/または細胞増殖抑制活性を最初に評価することである(Monksら、前出、Boyd Cancer:Princ.Pract.Oncol.Update 3(10):1−12(1989))。
NSCL=非小肺癌
CNS=中枢神経系
Leuk=白血病
(表5)
(実施例12)
(ハイブリダイゼーションプローブとしてのPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の使用)
以下の方法は、ハイブリダイゼーションプローブとしてPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868をコードするヌクレオチド配列の使用を記載する。
(E.coliにおけるPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の発現)
本実施例は、E.coliにおける組換え発現による、非グリコシル化形態のPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の調製を示す。
(哺乳動物細胞におけるPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の発現)
本実施例は、哺乳動物細胞における組換え発現によるグリコシル化形態のPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の調製を示す。
(酵母におけるPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の発現)
以下の方法は、酵母におけるPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の組換え発現を記載する。
(バキュロウィルス感染昆虫細胞におけるPRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868の発現)
以下の方法は、バキュロウィルス感染昆虫細胞におけるPRO301、PRO362またはPRO245の組換え発現を記載する。
(PRO301、PRO362、PRO245およびPRO1868に結合する抗体の調製)
この実施例は、モノクローナル抗体の調製を例示し、この抗体は、PRO301、PRO362、PRO245またはPRO1868に特異的に結合し得る。
(発現クローニングによるヒトPRO1868をコードするcDNAクローンの単離)
PRO1868の同定を、ガラスチェンバースライドで増殖したCOS細胞内に分泌性タンパク質および膜貫通型タンパク質をコードするプールされたcDNAライブラリーを一過的にトランスフェクトすることにより行った。トランスフェクションの24時間後、PRO245融合体またはPRO245−Fc融合体を、添加し(0.5μg/ml)、そして30分間インキュベートした。PRO245/PRO245−Fc融合体の結合を、測定した(Kleinら、Nature,387:717および392:210(1998))。PRO245/PRO245−Fc融合体に対して結合する能力についてポジティブであったクローンを、さらなる特徴付けのために選択した。
(軟骨細胞再分化の誘導)
本発明のポリペプチドの再分化を誘導する能力を、軟骨細胞において試験した。軟骨細胞の再分化を誘導する能力を有するタンパク質は、種々の骨および/または軟骨の障害(例えば、スポーツでの損傷および関節炎)の処置に有用である。
(癌性腫瘍におけるPRO1868ポリペプチドの過剰発現)
本実施例において、癌性組織におけるPRO1868ポリペプチドの発現レベルを、試験した。癌性腫瘍において過剰発現されるポリペプチドは、一以上の癌性腫瘍の存在についての診断マーカーとして有用であり得るだけではなく、これらの腫瘍の処置のための治療標的として役立ち得る。
(細胞増殖の誘導)
(A.内皮細胞の増殖)
本発明のポリペプチドの内皮細胞に増殖を誘導する能力を、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC,Cell Systems)において試験した。内皮細胞の増殖を誘導する能力を有するポリペプチドは、有用な増殖因子として機能する。
本発明のポリペプチドの細胞増殖を誘導する能力を、培養物内のヒト冠状動脈の平滑筋細胞において試験した。細胞増殖を誘導する能力を有する本発明のポリペプチドは、増殖因子として有用である。
(PRO mRNAおよびポリペプチドの発現)
(A.インサイチュハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学)
PRO362mRNA、PRO245mRNAおよびPRO1868mRNAの発現を、種々の型の組織において、インサイチュハイブリダイゼーション、免疫組織化学およびRT−PCRにより評価した。
発現を、ヒトおよび他の哺乳動物に由来する広範な種々の組織および細胞型において調べた。
調べた正常なヒト成体組織としては、扁桃腺、リンパ節、脾臓、腎臓、膀胱、肺、心臓、大動脈、冠状動脈、肝臓、胆嚢、前立腺、胃、小腸、結腸、膵臓、甲状腺、皮膚、副腎、胎盤、子宮、卵巣、精巣、網膜および脳(小脳、脳幹、大脳皮質)が挙げられた。正常なヒト胎児組織(E12〜E16週齢の脳、脾臓、腸および甲状腺を含有する)をまた試験した。さらに、発現を、マウスの肝臓において調べた。
インサイチュハイブリダイゼーションにより調べられた炎症性の組織としては、例えば、慢性的な喘息、慢性気管支肺炎、慢性気管支炎/慢性閉塞性肺疾患を伴う肺、慢性リンパ性間質性腎炎を伴う腎臓ならびに慢性炎症および肝硬変(慢性C型肝炎感染、自己免疫性肝炎またはアルコール性肝硬変に起因する)を伴う肝臓のような慢性炎症性疾患を伴う組織が挙げられた。
PRO362、PRO245およびPRO1868の発現についてインサイチュハイブリダイゼーションにより調べられた原発性ヒト新生物としては、乳癌、肺扁平上皮細胞癌、肺性腺癌、前立腺性腺癌、および結腸腺癌が挙げられた。
(a.PRO362の発現)
PRO362は、マウスの肝臓の凍結切片(図23)、ヒトの肝臓の凍結切片(図24)および多数の組織マクロファージ様細胞(結腸マクロファージ(図25A)、クップファー細胞(図25B)、副腎マクロファージ(図25C)、ホーフバウアー細胞(図25D)、滑膜細胞(図26)、肺胞マクロファージ、腸固有層における常在マクロファージおよび多くの組織における間隙性マクロファージを含有する)において発現されることが見出された。PRO362はまた、脳の小膠細胞において顕著に発現された。PRO362の発現は新形成または炎症性疾患(リウマチ様関節炎(図27)、炎症性腸疾患、慢性肝炎(図28)、肺炎、慢性喘息(図29)、神経膠腫(図30)および気管支炎を含有する)の存在により活性化された場合、これらの組織において有意に増加した。
PRO245は、上皮組織および炎症性組織に顕著に局在化していることを見出した。
正常成体ヒト組織におけるPRO245 mRNAの発現は、扁桃およびリンパ節(図31)における高内皮小静脈(HEV)、精巣の精細管における上皮の精子形成細胞(図32IおよびJ)、ならびに胎盤の中間型栄養膜において顕著であった。
PRO245の発現は、慢性炎症性疾患を伴う組織においてより広範であった。慢性気管支肺炎を伴う肺の生検において、PRO245 mRNAは、リンパ球性炎症の病巣内またはすぐ横に存在する小径の小動脈(図32AおよびB)、中径の小動脈(図32CおよびD)、ならびに大径の小動脈(図32EおよびF)の内皮細胞において発現した。PRO245 mRNAは、正常肺組織(図32GおよびH)においては観察されなかった。さらにPRO245は、以下:小動脈、慢性間質性肺炎に関連する組織に由来する静脈および毛細血管、乾癬に関連する組織に由来する乾癬性皮膚の表在性真皮性血管、慢性硬化性腎炎に関連する組織に由来する小動脈、虫垂炎に関連する組織に由来する炎症性の病巣における血管内皮および毛細血管、多数の血管の内皮細胞、HEV、毛細血管、扁桃および毛包周囲の洞に関連する組織に由来する小さな小動脈および静脈、ならびに大動脈およびアテローム硬化症に関連する大動脈における動脈周囲の間質組織における毛細血管の活動性炎症または慢性炎症における血管内皮において有意に発現されることが見出された。PRO245は、大動脈の最も内部においては顕著に発現しなかった。
PRO245の発現は、多数の原発性新生物(結腸腺癌、精巣癌(図33AおよびB)、肺性腺癌(図33CおよびD)、乳腺癌(図33EおよびF)を含有する)において、ならびに顕著に前立腺癌および結腸腺癌においては、顕著に小径ならびに中径の小動脈の内皮細胞で観察された。PRO245 mRNAは、乳癌においては発現することが見出されなかった(図34)。しかし、PRO245は、正常な胸部組織の隣接部においては顕著に発現しなかった(図33GおよびHに示され、ここで乳癌は、星印で示されそして正常な胸部組織は矢印で示される)。PRO245の発現は、腫瘍(矢頭)に隣接する血管に特有に観察されるが、正常な組織に観察されない。
PRO1868は、NK細胞、CD8+T細胞および樹状細胞上に発現されることが見出された。
逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)は、逆転写によるRNAからのcDNA合成からなるmRNAの検出および定量のための高感度技術である。PRO1868の発現を検出するために、PRO1868 mRNAの存在を、RT−PCRにより検出した。
(特定の細胞型とのPRO245の相互作用)
フローサイトメトリーにより決定されるとおり、末梢血細胞は、顕著にPRO245を発現しない(表6、上半分)。PRO245が末梢血細胞の別個の一部分と相互作用するか否かを決定するために、多数のPRO245−細胞アッセイを実施した。これらは、PRO245と相互作用する細胞の磁性選別またはFACS選別を含んだ。末梢血を、以下に記載されるように全ての実験のために得た。
末梢血白血球とPRO245が相互作用するか否かを決定するために、ビオチン化PRO245−ヒトIgG融合タンパク質を、以下に記載されるとおりに生成した。PRO245と相互作用する末梢血白血球を、ストレプトアビジン結合体化磁性ビーズを使用して単離した。次いで単離細胞を、表面のCD−Agの発現について調べた。ビオチン化PRO245ヒトIgG融合体を使用して得られた結果を、ビオチン化ヒトIgGを使用する結果と比較した。
PRO245−ヒトIgG融合体、ヒトIgG1、またはPRO362−ヒトIgG融合体を、室温で30分間、PBS中1mgのタンパク質ごとに200μgのEZ−Linkスルホ−NHS−LC−ビオチン(Pierce)を用いてビオチン化した。ビオチン化は、(終濃度)200mM Tris、(pH 8)の添加によりクエンチされ、そして室温で30分間インキュベートした。次いでビオチン化タンパク質を、PBSに対して大量に透析し、そしてCentricon−10マイクロコンセントレーター(Millipore、Bedford、MA)を用いて2mg/mlの濃度まで濃縮した。
フローサイトメトリーの分析に使用される細胞を、SerF緩衝液を用いて4℃で30分間ブロッキングし、そしてCD3、CD4、CD8、CD14、CD19またはCD56に対する抗体(FITC、PEもしくはCyChrome(BD PharMingen、San Diego、CA)のいずれかに結合する)を用いて染色した。
末梢血白血球の以下:T細胞(CD3+)、CD8+細胞、B細胞(CD19+)およびNK細胞(CD56+)の4つの細胞群が、PRO245と顕著に相互作用することを見出した。単一の実験においてPRO245と相互作用することが可能であった細胞の割合は、以下:CD3+細胞について20.99%、CD8+細胞について6.68%、CD19+細胞について9.66%、およびCD56+細胞について36.89%のとおりであった。ヒトIgGコントロールと相互作用することが可能であった細胞の割合は、以下:CD3+細胞について2.39%、CD8+細胞について1.78%、CD19+細胞について4.42%、およびCD56+細胞について6.69%のとおりであった。
PRO245−ヒトIgG融合タンパク質に結合する末梢血細胞を、FACS選別により選別した。
(C.精製した細胞への結合)
精製したB細胞、好中球、CD14+単球、末梢血樹状細胞(PBDC)(Clonetics (San Diego,CA)製)、ネガティブ選択により得られた末梢血CD56+NK細胞、およびJ45(CD3+T細胞株)を、フローサイトメトリーにより、Alexa−488−結合体化PRO245ヒトIgG融合タンパク質と相互作用するこれらの能力について分析した。Alexa−488−結合体化ヒトIgG1タンパク質と相互作用する能力を、コントロールと同時に分析した。
PRO245と相互作用することが可能である細胞のプレートベースの分析のために、マイクロタイターウェル(NUNC Maxisor 96−ウェルプレート;VWR,Scientific Products,Brisbane,CA)を、50μl/ウェル(HBSS+内に)、10μl/mlを室温で2時間(特に断りのない限り)の条件でコーティングした。接着アッセイのために、50μl(10μg/ml)のヤギ抗ヒトIgGFc特異的抗体(例えば、PRO245−ヒトIgG融合タンパク質)を初めにコーティングし、そしてさらなるコーティングの条件の付加の前に室温で1時間、結合/ブロッキング緩衝液(BBB;10%(v/v)FBS含有するHBSS+)中において条件の付加前にブロッキングした。細胞(BBB中5×106細胞/ml)を、5mg/mlの2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5(および−6)−カルボキシフルオレセイン、アセチオキシメチルエステル(BCECF AM)(Molecular Probes)で処理し(5%CO2を用いて37℃で10分間)、洗浄し、そして37℃/5%CO2において1時間コートされたウェル(BBB中に2×105細胞/ウェル)に接着させた。
(PRO245のためのレセプターの同定)
この相互作用の原因となるPRO245と相互作用する細胞におけるタンパク質を同定するために、免疫沈降の研究を実施した。
PRO245に対するJ45またはNK細胞上の細胞表面レセプターを単離するために、PRO245と相互作用する細胞を、ビオチン化し、次いで溶解した。この溶解した細胞に由来する上清を、Fc架橋化PRO245−ヒトIgG融合プロテインAマトリックスを用いて免疫沈降に供した。この沈殿物を、ウェスタンブロットにより分析した。
ビオチン化する条件について、細胞を初めに、4℃で30分間、スルホ−NHC−LC−ビオチンを用いてビオチン化する(200μg/106細胞)前にHBSS+内で洗浄した。細胞を、このビオチン化をクエンチするために4℃で30分間、TBSを用いて洗浄した。
細胞を、4℃で30分間、溶解緩衝液(7mlの溶解緩衝液あたり1% Triton X−100および1個のComplete−Mini EDTAフリープロテアーゼインヒビター錠(Roche Biochemicals,Indianapolis,IN)を含有するHBSS+)を用いて溶解した(108細胞/ml)。溶解産物を、4℃で1時間、22,000×gで回転させ、そして0.2μmで濾過した。溶解産物を、4℃で2時間、5μl/106細胞の組換えプロテインAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて予め浄化した。
浄化した溶解産物を、0.2μmで濾過し、そして5μg/106細胞のPRO245−ヒトIgG融合タンパク質またはヒトIgG1(ImmunoPure Protein A IgG Plus Orientationキット(Pierce)を使用してプロテインAマトリックスに結合されたもの)のいずれかと共に4℃で2時間インキュベートした。ビーズを、ペレット化し、そして溶解緩衝液を用いて洗浄し、そして15μl/106細胞の非還元性のSDSサンプル緩衝液(2mMヨードアセトアミドを含有する、DTTまたは2−メルカプトエタノールを含有しない標準サンプル緩衝液)の添加により変性し、そして100℃で3分間、煮沸した。
15μl/レーンの濃度でサンプルを、4〜20%のBio−Rad Tris−HCl Ready Gel(Bio−Rad、Hercules、CA)上で分離し、そして4℃で2時間100mAで、0.2μmのProtranニトロセルロース膜(Schleicher & Schuell,Keene,NH)上へ移した。ブロットを、Blotto(5%無脂肪乳および0.05%TWEENTM20;Bio−Radを含有するTBS)内で1時間、ブロッキングした。ビオチン化されたサンプルについては、HRP−結合体化ストレプトアビジン(Pierce)を、室温で30分間、0.5μg/mlで使用した。非ビオチン化であるサンプルについては、抗PRO1868抗体(MaJIRl)を、Blotto内10μg/mlで使用し、そして室温で30分間、Blotto内1μg/mlのHRP−結合体化ヤギ抗マウスIgG(Caltag Laboratories,Burlingame,CA)の適用前に、25℃で1時間インキュベートした。ブロットを、TTBS(0.05%Tween20を含有するTBS)を用いて全体的に洗浄した(そしてECL Plus試薬(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて現像した(Kodak BioMax MLフィルム上への感光およびKodak M35A X− OMAT Film Processor(Eastman Kodak)用いた現像の前に)。
Fc架橋化PRO245−ヒトIgG融合プロテインAマトリックスを用いたビオチン化サンプルの免疫沈降およびウェスタンブロッティングによる分析は、PRO245−ヒトIgG融合体(図48)と相互作用する約40kDaの単一のストレプトアビジン−反応性のバンドの同定を可能とした。この40kDaのバンドは、Fc架橋化ヒトIgGプロテインAマトリックスを用いて実施した免疫沈降、および非−PRO245−結合Ramos/HH B細胞株においてFc架橋化ヒトIgGプロテインAマトリックスを用いて実施したPRO245−免疫沈降内には存在しなかった。
抗PRO1868抗体、精製したPRO245およびPRO1868融合タンパク質を使用して、PRO245とPRO1868との間の相互作用を、プレートベースのアッセイにおいて確認した。プレートに結合したPRO1868−Fc融合タンパク質(JAM3.Fc)またはコントロールのヒトPRO301−Fc融合タンパク質(huJAM.Fc)を、0.25μg/ウェルのマウスIgGまたは抗PRO1868抗体の存在下において、ビオチン化PRO245−Fc融合タンパク質に曝した(図50)。ストレプトアビジンHRPを、PRO245−Fcビオチンに対するPRO1868−Fc融合タンパク質でコートされたウェルとの間の結合を検出するために使用した。あるいは、PRO245−Fc融合体を、プレート上に捕捉し、そしてビオチン化PRO1868−Fc融合体を、PRO245−PRO1868の相互作用を検査するために特異的な濃度で使用した(図51)。さらに、抗PRO1868抗体および坑−PRO245抗体によるPRO245とPRO1868との間のこのようなプレートベースの相互作用の阻害を、試験した。
PRO245ポリペプチドを、レセプター/リガンドの相互作用を同定する目的で、潜在的なレセプター分子のパネルと共にインキュベートした。公知のレセプターに対するリガンド、公知のリガンドに対するレセプターまたは新規のレセプター/リガンドのペアの同定は、種々の適用(例えば、レセプターまたはリガンドを発現する公知の細胞に対し生物学的に活性な分子(リガンドもしくはレセプターに連結する)のターゲティング、同一のものを含有すると推測される組成物(ここでこの組成物は、リガンドまたはレセプターを発現すると推測される細胞を含み得る)におけるリガンドまたはレセプターの存在を検出するための試薬としてのレセプターまたはリガンドの使用、レセプターまたはリガンドを発現するもしくはレセプターまたはリガンドに反応する公知の細胞の増殖または別の生物学的なもしくは免疫学的な活性の調節、レセプターまたはリガンドを発現する細胞の、またはそれらの細胞に対する免疫応答の改変、アゴニストの調製を可能とする、レセプターまたはリガンドに対して指向されるアンタゴニストおよび/または抗体(これらはレセプターまたはリガンドを発現する細胞の増殖または生物学的なもしくは免疫学的な活性を調節する)、および種々の他の適用(当業者にとって容易に理解される)を含有する)に有用である。
フローサイトメトリー分析を、JAMタンパク質ファミリーのメンバーの相互作用をさらに調べるために実施した。PRO245は、実施例14に記載されるとおりCHO細胞に発現した。次いでこのPRO245発現CHO細胞は、Hisタグ化JAMタンパク質(PRO245、PRO301、およびPRO1868を含有する)と共にインキュベートした。PRO245発現CHO細胞に対するHisタグ化PRO362タンパク質、PRO1868タンパク質またはPRO301タンパク質の結合を、フローサイトメトリーにより分析した。
(慢性炎におけるSTIgMA(PRO362)の関与)
A33抗原およびJAM1に対する類似性を伴う新規のマクロファージ関連レセプターを、実施例2および以下に記載されるとおりクローン化し、そして単一膜貫通型Igスーパーファミリーメンバーのマクロファージ関連(STIgMAまたはPRO362またはJAM4)と同定した。
(細胞)
血液を、静脈の穿刺により健康な成人の志願者から得、そして製造者の指示書どおりにFicoll−Paque PLUS(Amersham Pharmacia Biotech)を使用して分離した。PBMCを、界面から得、冷PBS中で洗浄し、30秒間0.2%NaClを用いて溶解し、そして1.6%NaClを用いて中和化した。細胞を、計数し、そして使用するまで氷上に維持した。末梢血の一部を単離するために、にMACSキット(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)を、製造者の指示に従って使用した。分化したマクロファージを培養するために、ネガティブ選択された単球を、20%ウシ胎仔血清および10%ヒト血清を含有するHGDMEMの6ウェルに培養皿に移動した。培地を、5日で交換した。フローサイトメトリー分析のために、細胞を、氷冷した細胞解離溶液(Sigma)を使用して培養皿から解離した。ウェスタンブロット分析のための溶解産物を、ウェルの直接0.5mlの溶解緩衝液を添加することにより調製した。溶解産物を、SDSおよびβ−メルカプトエタノールを含有するサンプル緩衝液と混合し、Tris−グリシンゲル上で泳動し、そしてニトロセルロース膜へ転移した。
フローサイトメトリー分析に使用するための細胞を、2%ウシ胎仔血清および5μg/mlのヒトIgG(Calbiochem,San Diego,CA)を含有するPBSを用いて4℃で30分間、ブロッキングした。次に、細胞を、3C9、抗STIgMA(抗PRO362)モノクローナル抗体と共にインキュベートした。PBS内で洗浄した後、細胞を、CD1lb、CD14、CD163、CD15、CD68に対するフィコエリトリン(PE)−結合体化抗体(Pharmingenから入手した)を用いて染色した。
全長STIgMAを含有するpRK発現ベクターは、他に記載されるとおりネオマイシン選択およびオートクローン選別を使用して、ヒトジャーカットT細胞株において安定して発現した。細胞を、蛍光色素BCECF(Molecular Probes,Oregon)を用いて予め負荷し、そして10ng/mlのTNFαを用いてかまたは用いずに処理した単層のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)でコートティングした96ウェルMaxisorbプレート(CORNINGTM)に添加した。細胞を、インキュベーション緩衝液(10 mMCaCl、10mM マグネシウムおよび1.5mM NaClを含有するHBSS)を用いてこのウェルを負荷し、続いてブロッティング紙の小片上でこのプレートを逆さにすることにより穏やかに洗浄した。3回の洗浄の後、蛍光を、蛍光分光計において計数した。蛍光の読み出し情報は、HUVEC細胞に接着し続ける細胞の数を表す。
複数の組織のノーザンブロット(CLONTECH)を、製造者の推奨に従ってAmbionキット使用してランダムにスプライシングした全長STIgMA cDNAの32P標識化プローブを用いて精査した。ブロットを、phosphorimagingスクリーンに露光され、そしてStorm phosphorimagerを用いて分析した。
定量的なPCR分析(TAQMANTM)のために、ヒト組織または原発細胞(100ng)に由来する総mRNAが、STIgMAのコード配列に基づくプライマーと共に推奨された(PerkinElmer Life Sciences)。
ヒトSTIgMAを、バキュロウィルス発現ベクターpHIF(Pharmingen)へクローン化した。このHis−タグ化STIgMA融合タンパク質は、8個のヒスチジンに融合したSTIgMAの細胞外ドメインから構成された。Hisタグ化融合タンパク質を、ニッケルアフィニティ樹脂を使用して懸濁液中において増殖したバキュロウィルス感染昆虫細胞の上清から精製した。
BALBcの雌を、前述のように免疫化し、そして肉球への注射を介した10μgのSTIgMA−His8を用いて追加免疫した。単一のクローンを、ELISAによりSTIgMA(PRO362)−Hisに対して選別した。スクリーニングしたクローンを、JAMファミリーメンバーおよびヒトIgG Fcに対して試験した。クローンを、単一の細胞密度まで滴定しそして再スクリーニングした。クローン3C9(IgG1)を、STIgMAに対して選択的に反応することを見出した。クローンを、腹水の産生のために使用し、そしてプロテインG(Amersham Pharmacia Biotech)上に精製した;タンパク質の濃度を、Pierce BCA試薬(Pierce,Rockford,IL)を使用して決定した。
PCRプライマー(上流5’−TCTCTGTCTCCAAGCCCACAG(配列番号35)および下流5’−CTTTGAGGAGTCTTTGACC(配列番号36))を、huJAM4の700bpのフラグメントを増幅するために設計した。プライマーは、増幅生成物に由来するセンスプローブまたはアンチセンスプローブ各々のインビトロ転写を可能にするT7 RNAポリメラーゼ開始点またはT3 RNAポリメラーゼ開始点を含んだ。正常なヒト組織としては、扁桃腺、リンパ節、脾臓、腎臓、肺および心臓が挙げられた。慢性炎症疾患を伴う組織としては、慢性喘息、慢性気管支炎を伴う肺、慢性炎症および慢性C型肝炎感染による硬変を伴う肝臓が挙げられた。組織を、4%ホルマリン中で固定し、パラフィン包埋し、切り出し(3〜5μmの厚さ)、脱パラフィンし、20μg/mlのプロテイナーゼKを用いて脱タンパク質化し(37℃で15分間)、そして他に記載されるとおりインサイチュハイブリダイゼーションのためにプロセスした。
免疫組織化学染色を、DAKO Autostainerを使用して5μmの厚さの凍結切片上で実施した。内在性のペルオキシダーゼ活性を、Kirkegaard and Perryブロッキング溶液(1:10)によりブロッキングした(20℃で4分間)。TBS/0.05% Tween−20中10%の正常ヤギ血清(NGS)を、希釈およびブロッキングに使用した。Mab 3C9を、1μg/mlで使用した。スライドを、金属増強ジアミノベンジジン(Pierce Chemicals)を使用して現像した。切片の免疫蛍光染色のために、切片を、PBS/10%NGSを用いてブロッキングし、そして20℃で1時間、mAb3C9と共にインキュベートした。FITSに対して結合化するウサギ−抗マウスFITC標識化二次抗体を、検出試薬として使用した。二重染色の手順のために、続いて切片を、ヒトCD68に対するPE−結合体化モノクローナル抗体を用いて染色した。
(ヒトSTIgMAの分子クローニング)
HuSTIgMAを、ヒトJAM1の保存されたIgドメインを認識するディジェネレイトプライマーを使用してヒト胎児cDNAライブラリーからクローン化した。いくつかのクローンの配列決定は、400個のアミノ酸のオープンリーディングフレームを明らかにした。Blast検索は、Z39Ig(I型膜貫通型タンパク質(Langnaeseら、Biochim Biophys Acta 1492(2000)522−525)との類似性を確固たるものとした。STIgMAの細胞以外領域を、2個のIg様ドメイン(N末端VセットドメインおよびC末端C2セットドメインを含む)から構成された。3’プライマーおよび5’プライマーを使用して、STIgMAのスプライシング改変体(短STIgMA(膜近位のIgCドメインを欠き、そして50個のアミノ酸短い))を、クローン化した。
マウスの発現された配列タグ(EST)のデータベースを、huSTIgMA(PRO362)の全長オープンリーディングフレームおよびtblastnアルゴリズムを使用して検索した。3個のプライマーのDNA配列決定は、280個のアミノ酸の同一の完全オープンリーディングフレームを生じた。3個のプライマー領域に対するプライマーを、マウスの脾臓のライブラリーに由来する全長の転写産物をクローン化するために使用した。このマウスのクローンは、hu STIgMAのスプライシングされた形態(これはC末端のIg様ドメインを欠いた)に類似していた。この細胞外IgVドメインは、ヒトレセプターとマウスレセプターとの間で93%の同一性を伴ってよく保存されていた。このマウスの細胞質ドメインは、ヒトの対応物よりも、20アミノ酸分短い低い保存性であり、そして40%同一であった。
hu STIgMAのノザンブロット分析は、副腎、肺および胎盤において最も高い発現ならびに心臓、脊髄、甲状腺、乳腺およびリンパ節においてより低い発現を伴う1.8kbおよび2.2kbの二つの転写産物(図57)を示した。全ての組織において、この2.2kbの転写産物は、最も豊富に発現された転写産物であって、おそらく、STIgMAの長い形態をコードする。
STIgMAを発現する特定の細胞株を同定するために、リアルタイム定量的PCRおよびN末端Igドメインに特異的なプライマー/プローブを、使用した。少ないが検出可能なmRNAの発現は、PMAで処理された骨髄性細胞株のHL−60および単球株のTHP−1において見出された。発現は、B細胞株およびT細胞株には存在しなかった(図58A)。
いつSTIgMAが、分化している単球/マクロファージに発現するかについて詳細を確立するために、出願人らは、ヒトの自己の血清の存在下において分化誘導された非接着性の単球および接着性の単球におけるSTIgMA mRNAレベルを測定した。STIgMA mRNAレベルは、長時間をかけて徐々に増加し、そしてプレート培養の後7日で最高レベルに達した(図58B)。この分化段階において、mRNAレベルは、未分化の単球におけるmRNAレベルと比較して100倍高かった。
STIgMAを、還元条件および非還元条件下において同様に移動した。これはSTIgMAが、モノマーとして発現したことを示している(図59A)。STIgMAが、PNGase Fを使用して脱グリコシル化された場合、移動パターンにわずかな変化のみが、観察された。これは、些細なN−グリコシル化を示している。STIgMAは、ペルバナデイト(pervanadate)を用いて処理された場合、リン酸化されたSTIgMA過剰発現細胞が、(図59B)。リン酸化されたSTIgMAは、わずかに大きい分子量のタンパク質(55kDa)と同じように移動した。ヒトHEK293細胞において、チロシン−リン酸化STIgMA細胞内ドメインは、Sykキナーゼを補充しない(結果は示さず)。
循環白血球におけるSTIgMAの発現パターンを決定するために、フローサイトメトリー分析を、ALEXATMA488に直接的に結合体化したモノクローナル抗ヒトSTIgMA抗体3C9を使用して、健康なドナーに由来する血液から単離されたリンパ球で実施した。対染色を、いくつかの免疫細胞の表面抗原に対するPE結合抗体を用いて実施した。STIgMAは、全ての白血球(B細胞−T細胞−Nk細胞、単球および顆粒球を含有する)の表面上で非存在であった(図60)。STIgMAはしかし、マクロファージの分化培地において7日間培養された単球上に発現した。
STIgMAの発現の調節を研究するために、7日目のマクロファージを、種々の前炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの存在下において培養し、そしてSTIgMA発現レベルを、リアルタイムPCRまたはフロー分析により測定した。STIgMA mRNAの発現は、IL−10およびTGF−βを用いた2日間のマクロファージの処理後増加し、そしてIL−4、IL−13およびLPSによりダウンレギュレートされた(図61A)。デキサメタゾンを用いた処理は、コントロールの未処理のマクロファージと比較して5倍発現を増加させた。細胞表面に発現されたSTIgMAの調節を測定するために、フローサイトメトリーを、種々のサイトカインおよびデキサメタゾンを用いて5日間処理した末梢血単球で実施した。STIgMAを、ALEXATMA488に結合体化したモノクローナル抗体クローン3C9を使用して検出した。細胞を、抗CD−14抗体を用いて同時染色した。STIgMAの表面の増加した発現が、IL−10およびLPSを用いた5日間の単球処理の後見出された(図61B)。表面のSTIgMAの発現の劇的な増加は、デキサメタゾンを用いた処理後見出された。
STIgMAの部分細胞の分布を研究するために、MDMを、15日間培養内に保持し、その後固定し、そして、モノクローナル抗体(クローン3C9)またはポリクローナルウサギ抗体4F7、続いてFITC結合体化二次抗体およびPE標識化抗CD63抗体を用いて染色した。共焦点顕微鏡観察は、核周囲の細胞質におけるSTIgMAの高発現(リソソーム膜タンパク質CD63の発現と重なる)を示した(図63A,B)。STIgMAはまた、先端および後端のマクロファージにおいて発現され、この染色パターンは、CD63の染色パターンとは重なっていなかった。
組織常在のマクロファージにおけるSTIgMAの発現および慢性炎症疾患を有する組織におけるSTIgMAの発現の変化を、研究した。インサイチュハイブリダイゼーションを使用して、STIgMAのmRNAの発現を、パラホルムアルデヒド固定したヒト組織のパネル上で決定した。高い発現レベルが、肺炎または慢性の喘息患者の肺の剖検から得られた肺胞のマクロファージにおいて見出された(図63A−D)。mRNAの高発現が、慢性肝炎患者の肝臓におけるクッパー細胞に見出された(図63E,F)。
この研究は、最初に新規IgスーパーファミリーメンバーのSTIgMA/Z39Igの組織分布、発現調節および分子的な特徴付けを記載し、そして組織常在のマクロファージにおけるその選択的な発現を確認した。
(DBA−1Jマウスのコラーゲン誘導関節炎(CIA)におけるSTIgMA融合タンパク質)
この実験は、疾患の発生およびCIA(コラーゲン誘導関節炎、リウマチ様関節炎の実験動物モデル系)の進行におけるコントロールのマウスIgG1とSTIgMA融合タンパク質とを比較することを目的とした。
動物モデル種:マウス
系統:DAB−1J
業者:JACKSON
年齢幅:7〜8週齢
痛みのカテゴリー:3−これらの手順は、わずかなもしくは一過的な痛みおよび/または苦痛を生じるだけではなく、この研究に悪影響を与えることなく麻酔薬、鎮痛剤または精神安定剤を使用しては実施し得ない。
(処置群)
1)7週間にわたり1週間あたり3回、皮下(SC)に200μl生理食塩水中のmIgG1アイソタイプ(6mg/kg)(n=8)。
綿パッドおよび湿らせた飼料を、飼料に近付くことを促すためにおよび快適性のためにケージの床に提供した。
作用させるためのイソフルレン−吸息
(安楽死の方法:)麻酔下で心臓の穿刺(経皮的)による失血
作用させるためのイソフルレン−吸息
(結果)
コラーゲン誘導関節炎マウス(リウマチ様関節炎の動物モデル)へのSTIgMA融合タンパク質、muSTIgMA−Fcの全身性の注射は、IgG1を受けたコントロール群のマウス(円)に対するSTIgMA融合タンパク質を受けた試験群のマウス(四角)におけるCIAの進行に有意な(図71を参照のこと:p値=0.0004)減少を示した。
以下の物質は、American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,VA 20110−2209,USA(ATCC)により寄託された。
これら寄託は、the Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure and the Regulations thereunder (Budapest Treaty)の条項の下、行われた。これは、寄託の日から30年間、寄託物の実行可能な培養の維持を保障する。この寄託物を、Budapest Treatyの規約の下、およびGenentech,Inc.とATCCとの間の同意に従いATCCにより利用可能にする。これは、国民に、適切な米国特許の発行または米国特許出願もしくは外国の特許出願のいずれかの公表により寄託の培養の子孫の永久のかつ非制限的な利用可能性を保障し、そして35USC’122およびこれに準拠する委員会規則(886OG638への特定の言及を伴う37CFRセクション1.14を含有する)に従って権利を付与されることが米国特許商標局長官により決定された寄託物の培養の子孫の利用可能性を保障する。
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- 本明細書中に記載の発明。
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