JP2009543174A - 薬物動態モデリングのための自動的なボクセルの選択 - Google Patents

Abstract

生体システムの薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する方法に関する。ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示すデータ点を含んでいる。夫々のボクセルに対し、前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較し、ここで前記比較は、既定の選択ルールに従って行われる。次いで、前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルは、望ましいボクセルとして選択される。

Description

本発明は、薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択するための方法及び装置に関し、ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示す時系列のデータ点を含んでいる。本発明はさらに、生物又は生体システムにおける薬物又は化合物の吸収又は体内動態を分析するための方法の使用にも関する。

薬物動態という用語は、物質の経時変化及びこれら物質と生物又はシステムとの関係の研究を専門とする薬理学の一分野を指している。この分野は主に製剤原料及び造影剤に応用されるが、生体システム内に存在するあらゆる種類の化合物を扱うことも適当である。

臨床環境における薬物動態モデリングの定例的な使用に対する重要な態様は、上記分析を行うのに必要な時間である。その意味で、仕事の流れは、２つの部分に分けられる。第１の部分は、データの準備又は前処理から構成され、ここで臨床医はどのデータ点を分析したいかを規定するために、臨床医は全データセットを閲覧する必要がある。このようなデータセットは一般的に、例えばシステム内における化合物又は物質の体内動態処理のような活動レベルの経時的な変化を示すデータ点を有する。これにより、主なステップは、関心体積（ＶＯＩ）を手動で描写すること、すなわち望ましいボクセルを選択することである。しかしながら、これは、非常に時間がかかると共に退屈な手続きである。第２の部分は、分析アルゴリズムの計算時間である。分かり易くは、この部分は前記第１の部分に従属している、すなわち臨床医が更なる処理のためのボクセルの選択に使った時間が短いほど、第２の部分により多くの時間が得られ、逆の場合も同様に、臨床医がボクセルの選択に使った時間が長いほど、計算時間は短くなる。例として、ボクセルのノイズレベルが活動レベルの経時的な変化と同じ大きさである場合、このボクセルは如何なる有意義なパラメタ値も本質的に示すことができないのに対し、低いノイズレベルは、前記分析アルゴリズムの計算時間を節約し、同時に有意義なパラメタ値を提供する。従って、高いノイズレベルを持つボクセルを適合させたとしても全く意味がない。

本発明の目的は、これにより分析アルゴリズムの計算時間を節約する、望ましいボクセルを選択する非常に効果的な方法をさらに効率的なやり方で提供すること、及びこの分析の質を向上させることである。

第１の態様によれば、本発明は、薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する方法に関し、ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示す時系列のデータ点を含んでいる。前記方法は、
−夫々のボクセルに対し、前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するステップであり、この比較は既定の選択ルールに従って行われるステップ、及び
−前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルを選択するステップ
を有する。

これにより、更なる処理のための信頼できるデータを含む望ましいボクセルを選択するための非常に時間を節約する方法が提供される。さらに、信頼できるデータを含むボクセルだけしか選択されないことが保証されるので、前記分析アルゴリズムの計算時間が大いに減少される。さらに、ノイズの多いデータに基づく誤認を招くような結果は表示されないので、臨床医にとって、これらボクセルの処理による結果はさらに信頼できる。

ある実施例において、前記選択ルールは、
ｍａｘ Ａ（ｔ）−ｍｉｎ Ａ（ｔ）≧ｃ・σ（ｔ）
により規定され、ここでｍａｘ Ａ（ｔ）及びｍｉｎ Ａ（ｔ）は、夫々時間ｔでの最大及び最小の活動レベル値であり、σ（ｔ）は時間ｔでのノイズレベル値であり、ｃは定数である。従って、この数式は、データ点の分布に関する"ダイナミック(dynamic)"が前記ノイズレベルよりも係数ｃだけ大きい／等しいボクセルが容認され、望ましいボクセルと見なされることを述べている。その意味で、係数ｃは臨床医又は技師により通例選択されるしきい値と見なされる。係数ｃの選択は、前記データ点を処理するのに必要なアプリケーション又は精度に依存する。ある実施例において、前記ノイズレベル値σは、ｐを一定の割合として、σ（ｔ）＝ｐ・Ａ（ｔ）により与えられ、ここでσは最大のσ（ｔ）値を有する。このノイズ係数σは代替的に様々な係数に基づいて、例えばノイズに対するポアソンモデル、ノイズに対するガウスモデル、実験装備又は再構成方法から推定されてもよい。

ある実施例において、前記選択ルールは、

により規定され、ここでＡ（ｔ_ｉ＋１）及びＡ（ｔ_ｉ）は、夫々時間ｔ_ｉ＋１及びｔ_ｉでの２つの連続するデータ点の間にある活動レベル値であり、σ（ｔ_ｉ＋１）及びσ（ｔ_ｉ）は、前記２つの連続するデータ点の間にある関連するノイズレベルであり、ｉ＝１・・・Ｎ−１である。ここでＮは活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である。従って、２つの連続する時点間における前記活動は、これら時点においてノイズと比較され、これは、更なる処理には好ましくないボクセルを取り除く非常に信頼できる方法を与える。２つの連続する時点間の時間間隔に対する前記活動の変化を正規化する理由は、素早く連続する測定にとって、この活動の変化は小さい可能性が高いからである。

ある実施例において、前記選択ルールは、

により規定され、ここでσ（ｔ_ｉ）及びＡ（ｔ_ｉ）は、時間ｔでのノイズレベル値及び活動レベル値であり、Ｎは前記活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である。従って、この値が例えば技師又は臨床医により選択されるようなしきい値ｃよりも小さい場合、ボクセルは望ましいボクセルとして容認される。

ある実施例において、データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するステップは、データ点の分布の相関係数を決めるステップを有し、ここで既定のしきい値に従う相関係数を持つボクセルは、望ましいボクセルとして選択される。

他の態様によれば、前記方法は、処理ユニットに上述した方法のステップを実行することを可能にするための命令を記憶するコンピュータ読取可能媒体に関する。

さらに他の態様において、本発明は、生物又は生体システムに薬物又は化合物を投与するよりも後に、前記生物又は前記生体システムにおける前記薬物又は前記化合物の吸収又は体内動態を分析する方法の使用にも関する。

さらに他の態様において、本発明は、薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する装置に関し、ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示す時系列のデータ点を含み、
−既定の選択ルールを記憶するためのメモリ、
−夫々のボクセルに対し、前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するプロセッサであり、この比較は前記選択ルールに従って行われるプロセッサ、及び
−前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルを選択するプロセッサ
を有する。

本発明のこれら態様は、他の態様の何れかと各々組み合わされてもよい。本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載される実施例から明らかであるとともに、これら実施例を参照して説明される。

図１は、薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する、本発明による方法の実施例を表すフローチャートを示し、ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示すデータ点を含んでいる。ボクセルという用語は、本発明によれば、データを含んでいる生体システムから収集された体積要素又はサンプルを意味する。前記ボクセルのグループは、例えば前記生体システムから収集された多数のサンプルを有することができる。前記生体システムは、例えば人間若しくは動物の身体、すなわち如何なる種類の生物学的種でよい。薬物動態モデリングという用語は、本発明によれば、前記生体システムの薬物若しくは化合物の吸収及び／又は体内動態の研究を意味し、ここで前記生体システムが前記薬物／化合物に対し行うことかが調べられる。従って、前記吸収は、化合物／薬物の投与中又は投与後、例えば血流を介して前記生体システムに入る前記薬物／化合物の投与量に関する一方、体内動態は、前記生体システムから前記投与量の処理に関する。活動レベルという用語は、本発明によれば、生体システムにおける薬物／化合物の濃度を意味し、前記活動レベルの経時的な変化は、薬物／化合物の分量の吸収又は体内動態が時間の関数としてどの様に変化するかを意味することとなる。

本発明は、活動レベルの分布の経時的なダイナミックと比較されるデータ点又はデータ点の分布のノイズの大きさが容認可能であるかを判断することにより、前記ボクセルのグループからボクセルを自動的に選択することに関する。後続する処理に最良のデータ（低ノイズレベル）を供給するボクセルを選び出すことにより、最も有意義なパラメタ値が他の方法よりも短い時間で前記ボクセルから決められることができる。ノイズレベルという用語は、本発明によれば、１つ以上のデータ点、又は活動レベルの経時的な変化を反映するデータ点の分布におけるノイズ又は不確定値を意味する、すなわちノイズはデータ点の分布における相対パラメタと関連付けられると本来あるべきである。

図１のフローチャートを参照すると、最初に、データ点とノイズレベルとの比較又は数学的演算を含む選択ルールが規定されなければならず（Ｓ１）１０１、ここで前記比較に基づいて、ボクセルに含まれるデータの分布の品質が評価される。後でさらに詳細に論じられるように、前記選択ルールは、高品質なデータを提供する望ましいボクセルを選択するための一種のフィルタを規定することを目的に、前記データにおけるノイズ又は不確定値を評価する方法である。臨床環境における薬物動態モデリングの定例的な使用にとって重要な態様は、どのボクセルが最良のデータセットを提供する、故に更なる処理又は分析にとって望ましいかを分析するのに必要な時間である。上述したように、更なる分析のための容認可能なデータセットを提供するボクセルを手動で選択するのには非常に時間がかかる。（Ｓ１）１０１において規定された選択ルールを実施することにより、良好／容認可能なデータを提供するボクセルだけを選択するフィルタリング規準が設けられる。

後続するステップ（Ｓ２）１０３において、前記データ点は、前記選択ルールに従って分析される、すなわちデータ点の分布のダイナミックがノイズレベル値と比較される。この比較作業の結果が前記選択ルールに従っていない場合（Ｓ３）１０５、前記ボクセルは更なる処理には使用されない（Ｓ４）１０７。これは、例えばノイズがデータ点の分布のダイナミックと同じ桁の場合である。明らかにこのようなボクセルの処理は、データ内の不確定性が大きいので、如何なる有意義なパラメタ値も与えることができず、単に臨床医にとって前記結果のさらに信頼できない評価となるだけである。他方、前記比較作業の結果が前記選択ルールに従っている場合（Ｓ３）１０５、前記ボクセルは、望ましいボクセルと見なされる（Ｓ５）１０９。

ある実施例において、ステップ（Ｓ１）１０１において規定される選択ルールは、数式、
ｍａｘ Ａ（ｔ）−ｍｉｎ Ａ（ｔ）≧ｃ・σ（ｔ） （１）
により規定され、ここでｍａｘ Ａ（ｔ）及びｍｉｎ Ａ（ｔ）は、夫々時間ｔでの最大及び最小の活動レベル値であり、σ（ｔ）は、時間ｔでのノイズレベル値であり、ｃは定数である。この実施例において、ノイズレベル値σ（ｔ）は、ｐを一定の割合として、数式
σ（ｔ）＝ｐ・Ａ（ｔ） （２）
により規定され、ここでσ（ｔ）は最大のσ（ｔ）値、すなわちσ（ｔ）＝ｍａｘ σ（ｔ）を有する。従って、数式（１）により規定される選択ルールは、データ点の分布におけるダイナミックがノイズレベルよりも係数ｃだけ大きい場合、望ましいボクセルと見なされることを述べている。上記数式は、
（１−ｃｐ）ｍａｘ Ａ（ｔ）≧ｍｉｎ Ａ（ｔ）
と書き換えられる。その意味で、係数ｃは臨床医又は技師により通例選択されるしきい値と見なされる。係数ｃの選択は、前記データを処理するのに必要なアプリケーション又は精度に依存してもよい。

他の実施例において、ステップ（Ｓ１）１０１において規定される選択ルールは、数式

により与えられ、ここでＡ（ｔ_ｉ＋１）及びＡ（ｔ_ｉ）は、夫々時間ｔ_ｉ＋１及びｔ_ｉでの２つの連続する点の間にある活動レベル値であり、σ（ｔ_ｉ＋１）及びσ（ｔ_ｉ）は、前記２つの連続する点の間にある関連するノイズレベルであり、ｉ＝１…Ｎ−１である。ここでＮは活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である。ある実施例において、ノイズレベルは、Buvat, I著、"A Non-Parametric Bootstrap Approach for Analysing the Satistifical Properties of SPECT and PET images" Phys. Med. Bio., 47,pp. 1761-75, 2002において報告され、科学文献、Dahlbom, M著、"Estimation of Image Noise in PET using the Bootstrap Method" IEEE TANS, Vol.49, No.5, pp.2062-66, 2002の科学文献において報告されるブートストラップシミュレーションから推定され、両方ともここに参考として含まれる。

さらに他の実施例において、ステップ（Ｓ１）１０１において規定される選択ルールは、数式

により規定され、ここでσ（ｔ_ｉ）及びＡ（ｔ_ｉ）は、時間ｔでのノイズレベル値及び活動レベル値であり、Ｎは前記活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である。この方法は、各時点に対する相対的なノイズ値の実効値として、前記データ点の分布の平均相対誤差を計算する。これにより、前記値がしきい値ｃよりも小さい場合、ボクセルが望ましいボクセルとして容認される。残りのボクセル（好ましくないボクセル）は無視される。

数式（１）から（４）におけるノイズ値σは、例えばノイズに対するポアソンモデル、ノイズに対するガウスモデル、実験装備又は再構成方法等から推定されてもよい。上記実施例は、単に選択規準の数個の可能な実施を表しているにすぎないと意図される。

図２は、薬物動態モデリングのためのボクセル２０８、２１０、２１２、２１４のグループから望ましいボクセルを自動的に選択する、本発明による装置２００を示し、ここで前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示すデータのセット２０７、２０９、２１１、２１３を含んでいる。ここに示されるように、前記装置は、図１の方法ステップを行うようにプロセッサ（Ｐ）２０１に指示するための少なくとも１つの既定の選択ルール及び／又はソフトウェアを記憶するためのメモリ２０３を有する。従って、前記プロセッサ（Ｐ）２０１は、夫々のボクセル２０８、２１０、２１２、２１４に対し、前記選択ルールに従ってデータ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較する。前記プロセッサ（Ｐ）２０１及び前記メモリ２０３は、前記装置２００に含まれるコンピュータシステム又は何らかの種類の装置における標準的なハードウェア部品とすることができる。この実施例において、前記プロセッサ（Ｐ）２０１はさらに、前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルを選び出すのに適している。上述したように、前記データセット２０７及び２１３は、ノイズレベルが大きすぎるので、更なる処理に使用されないのに対し、データセット２０９及び２１１は、望ましいデータセットと見なされる。

図３は、２つのボクセルＴＡＣ１及びＴＡＣ２に対する例示的なデータを表す。ＴＡＣという用語は、時間ｔにわたる活動レベルＡ（ｔ）の変化を単に指している時間活動曲線(time-activity-curve)（任意の単位(arb.)で示される）を指している。従って、これらＴＡＣのノイズレベルは、ダイナミック、すなわちＴＡＣの経時的な変化と比較される。上述したように、これは、数式（１）−（４）に示されるように様々な方法で実施されることができる。ＴＡＣ１に対するノイズレベルは、ＴＡＣ１のダイナミックと同じ大きさであるため、ＴＡＣ１に対するボクセルは、更なる処理に好ましい候補ではないと本来あるべきであるのに対し、ＴＡＣ２は、ノイズレベルが低いので更なる処理に明らかに適している。

開示される実施例のある特定の詳細は、本発明の明瞭且つ完全な理解を提供するために、限定ではなく説明を目的として述べられている。しかしながら、本発明は、本発明の範囲からそんなに外れることなく、ここに述べた詳細と正確には従っていない他の実施例において実施されることがあることが当業者は理解するべきである。さらに、この文脈において、簡潔性及び明瞭性を目的として、よく知られた装置、回路及び手法の詳細な説明は、不必要な詳細及び起こり得る混乱を避けるために省略する。

請求項に参照符号が含まれているが、これら参照符号を含むのは、単に明確性が理由であり、請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。

薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する、本発明による方法の実施例を表すフローチャートを示す。 薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する、本発明による装置を示す。 ２つのボクセルに対する例示的なデータを示す。

Claims (10)

1. 薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する方法であり、前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示す時系列のデータ点を含んでいる方法において、
   −夫々のボクセルに対し、前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するステップであり、前記比較は既定の選択ルールに従って行われるステップ、及び
   −前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルを選択するステップ
   を有する方法。
2. 前記選択ルールは、
   ｍａｘ Ａ（ｔ）−ｍｉｎ Ａ（ｔ）≧ｃ・σ（ｔ）
   により規定され、ここでｍａｘ Ａ（ｔ）及びｍｉｎ Ａ（ｔ）は、夫々時間ｔでの最大及び最小の活動レベル値であり、σ（ｔ）は時間ｔでのノイズレベル値であり、ｃは定数である請求項１に記載の方法。
3. 前記ノイズレベル値σは、ｐを一定の割合として、
   σ（ｔ）＝ｐ・Ａ（ｔ）
   により与えられ、ここでσは最大のσ（ｔ）値を有する請求項２に記載の方法。
4. 前記選択ルールは、
   

   

   により規定され、ここでＡ（ｔ_ｉ＋１）及びＡ（ｔ_ｉ）は、夫々時間ｔ_ｉ＋１及びｔ_ｉでの２つの連続するデータ点の間にある活動レベル値であり、σ（ｔ_ｉ＋１）及びσ（ｔ_ｉ）は、前記２つの連続するデータ点の間にある関連するノイズレベルであり、ｉ＝１・・・Ｎ−１であり、ここでＮは前記活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である請求項１に記載の方法。
5. 前記選択ルールは、
   

   

   により規定され、ここでσ（ｔ_ｉ）及びＡ（ｔ_ｉ）は、時間ｔでの前記ノイズレベル値及び前記活動レベル値であり、Ｎは前記活動が測定された時点ｔ_ｉの番号である請求項１に記載の方法。
6. 前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するステップは、前記データ点の分布の相関係数を決めるステップを有し、既定のしきい値に従う相関係数を持つボクセルは、望ましいボクセルとして選択される請求項１に記載の方法。
7. 少なくとも１つのノイズレベル値は、ノイズに対するポアソンモデル、ノイズに対するガウスモデル、実験装備又は再構成方法から決められるノイズレベル値から構成されるグループから選択される請求項１に記載の方法。
8. 処理ユニットに請求項１に記載の方法を実施することを可能にする命令を記憶するためのコンピュータ読取可能媒体。
9. 生物又は生体システムに薬物又は化合物を投与するよりも後に、前記生物又は前記生体システムにおける前記薬物又は前記化合物の吸収又は体内動態を分析する請求項１に記載の方法の使用。
10. 薬物動態モデリングのためのボクセルのグループから望ましいボクセルを自動的に選択する装置であり、前記ボクセルは、活動レベルの経時的な変化を示す時系列のデータ点を含んでいる装置において、
    −既定の選択ルールを記憶するためのメモリ、
    −夫々のボクセルに対し、前記データ点の経時的な変化を少なくとも１つのノイズレベル値と比較するプロセッサであり、前記比較は前記選択ルールに従って行われるプロセッサ、及び
    −前記比較の結果が前記選択ルールに従っているボクセルを選択するプロセッサ
    を有する装置。

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