JP2009501993A

JP2009501993A - 薬物動態学的モデリングのための自動入力関数推定

Info

Publication number: JP2009501993A
Application number: JP2008522117A
Authority: JP
Inventors: アレクサンデルフィシェル; ティモパオルス
Original assignee: Koninklijke Philips NV; Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2009-01-22
Also published as: JP2013122754A; EP1910960A2; CN104102798A; CN101223530A; US20080183447A1; WO2007010440A8; WO2007010440A2

Abstract

本発明のこのシステム200、装置300および方法100は、（例えば、陽電子射出断層撮影法によって）一連のトレーサ（放射性の標識を付けられた造影剤）活性測定から動態モデルのパラメータを推定する、薬物動態学的モデリングの（入力）推定の問題を解く解析的方法を提供する。モデルが生物学的プロセスを記載するので、そのパラメータは、診断値とすることができる直接的な関数解釈（例えば、トレーサFMISOに対する低酸素状態）を有する。測定は、四次元データ・セット d(t, x, y, z), t = 1, . . . , T の形で時間および空間の前記活性分布を表す。運動パラメータ推定手順205 は、トレーサ入力活性についての知識を必要とする。この入力活性は、侵襲的測定されることが可能であり、または、それは、前処理ステップのデータから推定されることが可能である。推定問題は、モデルおよびその入力が解析的に記載される場合、効率的に解くことが可能である。一般的に、パラメータで表された関数（しばしば指数項の和）204 は、解析的な入力表現を得るために、関心領域ROI（例えば、動脈またはその左室血液プール）上の平均データに適合される。入力関数表現（関数形式）204およびその初期のパラメータ値205は、適合手順206の前に選択／特定されなければならない。本発明は、このことにより、動的な手順の評価において、手動対話およびオペレータ依存の量を減らす。

Description

本発明は、作業の流れを合理化し、手動対話量を減らしおよび動力学モデリングを備えた動的な手順を提供する、薬物動態学的モデリングのための自動入力関数推定のシステム、装置および方法を提供することを目的とする。

侵襲性の動脈血サンプリングを回避するために、非侵襲性の入力推定は、関心のある重要な主題であり、かつさまざまなアプローチが、研究されてきた。

参照組織モデルは、リガンドの特異的結合のない参照組織の存在に依存する。参照組織モデルにおいて、関心のある組織内の放射性リガンドの取り込みの時間経過は、非特異的結合のレベルが、両方の組織内で同じであると仮定し、参照組織内のその取り込みにより表される。それらは、一般に、神経学的適用において使用される。しかしながら、それらは、非特異的結合仮定に依存し、かつ精度における幾らかの損失および増加した偏りを有すると報告されており、かつ全ての放射性トレーサに対して上手く働くわけではない。

母平均(Population Mean)アプローチは、第一のステップにおいて、全母集団の平均パラメータ値、並びにそれらの確率分布を推定することを目的とする。このことは、次に、第二のステップにおいて、個々のパラメータのベイズ推定(Bayesian estimation)に対して従来の分布を定義するために、使用される。それは、入力関数推定に適用できるばかりでなく、モデル・パラメータ推定にも適用できる。それは、血液入力関数が1つの区画活性である血液区画を含む複雑な代謝でトレーサに適用された。

ブラインド同定は、血液入力の明確な知識を完全に回避する。しかしながら、ブラインド推定問題を解決するために、同一の入力および異なる動的挙動を有する少なくとも3つの領域が、定義されなければならず、かつ入力関数は、暗に表されるだけである。
モデルの次元の推定(Estimating the Dimension of a Model)（Schwarz, G.）（The Annals of Statistics, 6巻, 2号, 461〜464頁, 1978年）。

本発明のシステム、装置および方法は、関数表現の集合から入力関数を推定するための効果的かつ効率的な自動の方法を提供する。これらの表現は、項の形および数において異なるかもしれない。典型的関数表現は、重みを付けられた指数関数の和である。
ここで、
は、項の数であり、tは、単位が秒(s)の時間である。
個のパラメータは、
である。τは、時間正規化パラメータである。（ほとんどの場合、それは、定数として使用されるであろう。）
は、活性重みであり、
は、無次元の指数であり、および、
は、正規化された無次元時定数である。いくつかのパラメータは、あらかじめ定義されることが可能である。例えば、
の小さい整数値は、計算効率に関して有利である。

本発明の自動推定手順の方法の好適な実施例は、以下の通りである。

1. 関数形式、または予め定義されたかつ自由なパラメータの数において異なる
個の入力関数の集合
の作成／定義。Mは、あらかじめ定義されたパラメータ値と項の数Nとの全ての所望の組合せをカバーするように選ぶことが可能である。

2. 次式で表されるROI平均データに関する集合からの全ての入力関数の（自由）パラメータの推定。
ここで
は、ROIのボクセルの数である。測定は、4D データ・セット
の形で、時間
および空間
の活性分布を表す。パラメータ推定は、その集合からの全ての入力関数
に対して、
を別々に解く任意の非線形最適化手続き（例えば、Levenberg-Marquardt法）で実行することができる。

は、データのいくつかの部分（例えば、測定されたデータに関する信頼情報）をさらに強調することを可能にする重み関数である。初期のパラメータ値は、通常、非線形最適法において重要な役割を果たし、かつ第一に取りかかられなければならない。上記の入力関数クラスのために、合理的な初期値を得る好適な方法は、下記の実現具体例に示される。

3. 適合度規準を利用する、全ての推定された入力関数からの「最適」入力関数の計算。
適合度(GOF(goodness-of-fit))規準は、モデリング効果（パラメータ

の数）に関して、フィッティングエラー
を評価する。
適合度規準のための具体例は、赤池情報量規準(AIC(Akaike's Information Criterion))、またはベイズ情報量規準(BIC)である。例えば、非特許文献1を参照されたい。最適入力関数は、加重和
として計算することが可能である。重み
は、GOF規準により決定される。最も適合する入力関数の選択は、重みによって実現されることが好ましい。

本発明のシステム、装置および方法は、以下の利点で解析的な入力関数の効率的な適合を提供する：
‐ 初期値定義（およびしばしば必要なチューニング）の手動対話の必要は、減らされる；
‐ パラメータの異なるタイプおよび数の入力関数の全集合は、平行に適合させることができ、かつ1つの「最適」な入力関数は、更なる処理のために選択することが可能であり、このことにより、直感および／または専門知識に基づいて特定の関数表現の難しい選択の必要を減らすことができる；
‐ 完全な解析的問題定式化に基づく運動パラメータ推定のための効率的な形式主義を、使用することができる；
‐ 手順チェックおよび結果のバックトラッキング（必要に応じて）のために使用可能である入力関数は、なお明確な様式で表される。

以下の記載は、例示のために提供されるもので、限定のために提供されるものではないことは、当業者によって理解されるべきである。当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲内に在る多くのバリエーションがあることを理解する。公知の関数および演算の不必要な詳細は、本発明を不明瞭にしないように、現在の記載から省略され場合がある。

本発明の好適な実施例は、以下の利点を有する解析的入力関数の効率的な近似を、提供する。
‐ 初期値定義（およびしばしば必要なチューニング）における手動対話の必要は、減らされる；
‐ パラメータの異なるタイプおよび数の入力関数の全集合は、平行に適合させることができ、かつ1つの「最適」なものは、更なる処理のために選択可能であり、このことにより、直感および／または専門知識に基づいて特定の関数表現の難しい選択の必要を減らすことができる；
‐ 完全な解析的問題定式化に基づく運動パラメータ推定のための効率的な形式主義を、使用することができる；および
‐ 手順チェックおよび結果のバックトラッキング（必要に応じて）のために使用可能である入力関数は、なお明確なファッションで表される。

多項式の重みを付けられた指数関数からなる入力関数のために、自動推定手順100の好適な実施例は、図1において示され、および次のステップを有する：

1.集合定義
ステップ101で指数
を（妥当な値は、小さい基数（例えば0、1、2、3）である）定数として定義し、かつ集合のエントリを通じて、それらを変化させる。このことは、自由パラメータの数を減らし、選ばれた値によって与えられる計算利点を維持し、かつ初期のパラメータ値の計算をより扱いやすくする。

ステップ102で、多項式の重みを付けられた指数入力関数の集合が、例えば、次の関数で定義される。

2.（自由）パラメータ推定
パラメータ推定をスタートさせるために、パラメータのための初期値は、決定されなければならない。これらはく非線形適合の最終結果に大きく影響するので、これらのパラメータは、慎重に選択されなければならない。これらの初期値を測定したデータから以下の通りに得る。入力関数は、関数形式の初項によってモデル化されるべきピークを有すると仮定する。すなわち、ステップ103で、関心領域(ROI(region of interest))およびその中のピークを決定する。更なる項は、次に、残りの部分（尾部）を記述する。ROI平均データから、一組の参照ポイントは、ピーク位置に基づいて抽出され（式(13)−(14)）ステップ104で初期のパラメータ計算のために以下の通りに使用されるであろう：
とする。この時、第一のポイントは、式(13)−(14)を使用して得られる最大またはピークである。
そして
に対する尾部の残りのポイントは、式(15)-(16)を使用して得られる。これらの仮定およびあらかじめ定義された
値を用いて、初期のパラメータ値は、ステップ105で、参照ポイント
および以下の式から計算される。

3.「最適」入力関数の計算
ステップ106で、入力関数の推定された集合
から、ベイズ情報量規準(BIC)を最小にする最良のものを選ぶ。
ここで、
は、モデルの自由パラメータの数であり、および Tは、パラメータを推定するために使用されたサンプル（データ・ポイント）の数である。

図3を参照すると、本発明の装置および方法は、動的な獲得手順に基づく改良された解析のための薬物動態学的モデリングを使用する、全ての画像解析製品301に適用できる。解析装置200または単に解析ソフトウェア202は、イメージング製品301を有する300としてバンドル可能である。

図2を参照すると、解析装置200は、スタンドアロンの自動推定手順モジュール(Automatic Estimation Procedure Module) 200として販売される。モジュールは、別の実施例において、初期値定義コンポーネント201による初期値の定義の間に手動対話を提供する初期値定義コンポーネント203を有する。これらの初期値は、式(7)-(12)のような関数の集合を提供する入力関数集合定義コンポーネント(Input Function Collection Definition Component) 204に入力される。（自由）運動パラメータ推定コンポーネント((free)Kinetic Parameter Estimation Component) 205は、好ましくは上記ステップ2および式(13)−(18)を使用して、集合のパラメータを推定するために関数の集合を使用する。最後に、入力関数の「最適」な一つは、好ましくは上記ステップ3および式(19)を使用して、最適入力関数計算コンポーネント(Optimal Input Function Computation Component) 206により計算される。入力値、定義された値および計算された値は、少なくとも更なる解析のためにおよびその他のこのような解析との後の比較のために、結果として生じる「最適」BICとともに、全て、データベース207に保持される。

本発明の好適な実施例が図示されかつ記載されたが、本願明細書に記載されるようなシステムおよび装置アーキテクチャおよび方法が、例証であり、および本発明の真の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更および修正を行うことが可能であり、かつ等価物をその要素と置き換えることが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。さらに、多くの修正は、その中心的な範囲から逸脱することなく、本発明の教示を特定のセットアップに適応させるために、行うことが可能である。従って、本発明は、本発明を実施するために意図された最良の形態として開示される特定の実施例に制限されないが、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲に該当する全ての実施例を含むこが意図されている。

本発明の好適な実施例のフローチャートを示す。本発明に従って変更された解析装置を示す。図2の解析装置を組み込む解析システムを示す。

Claims

薬物動態学的モデリングにおける入力関数を推定する方法であって、
所定の各々のタイプおよび各々が少なくとも一つのパラメータを有している複数の入力関数
の集合
を作成するステップと；
少なくとも一つのパラメータの各々に対応する値を推定するステップと；
少なくとも一つのパラメータの各々を前記対応する推定された値に設定することにより推定された集合を決定するステップと；
予め定められた適合度規準
を使用して、入力関数の前記推定された集合から最適入力関数を計算するステップと、を有する方法。
前記計算するステップが、加重和
を計算し、
前記適合度規準によって決定される前記重み
は、
である請求項１に記載の方法。
前記予め定められた適合度規準が、赤池情報量規準およびベイズ情報量規準からなるグループから選択される請求項１に記載の方法。
個の入力関数と前記所定のタイプとの
として作成されたサイズ
の集合が、重みを付けられた指数関数の和であり、
ここで、
は、あらかじめ定義されたパラメータ値と項の数
との全ての所望の組合せを対象とし、
であり、
ここで、
は、前記入力関数の前記項の数であり、
は、時間であり、前記
個のパラメータは、
である請求項１に記載の方法。
前記多項式の重みを付けられた指数入力関数の集合Ｃが、
である請求項４に記載の方法。
が、0と5との間の整数値としてあらかじめ定義されている請求項４に記載の方法。
複数の値を有する測定データ・セットから関心領域（ROI）を選択するステップと；
N_ROIを前記ROIの前記測定データ・セットのボクセルの数に等しく設定するステップと、をさらに有し、
前記推定するステップが、非線形最適化手続き
で、前記集合
の全ての入力関数について、別々に解くステップを更に含み、
ここで、前記関心領域の平均データ
に関して、前記測定は、四次元のデータ・セット
の形で時間および空間の活性分布を表す請求項６に記載の方法。
前記推定するステップが、前記測定データ・セットからの前記少なくとも一つのパラメータに対して初期値を第一に決定するステップを更に含む請求項７に記載の方法。
初期値を第一に決定する前記ステップが、
前記少なくとも一つの入力関数の各入力関数のために、
‐ 前記入力関数が、その初項
によってモデル化される前記ROIのピーク値を有し、かつ前記入力関数の更なる全ての項が、
として残りの部分または尾部を記載すると仮定するステップと、
‐前述の式を使用して、ピーク値に基づいて一組の参照ポイントを抽出するステップと、参照ポイント
の前記抽出された組および
から初期のパラメタ値を計算するステップと、をさらに有する請求項８に記載の方法。
前記非線形最適化手続きが、Levenberg-Marquardt、Simplex、Conjugate-GradientおよびSimulated Annealingからなる前記グループから選択される請求項９に記載の方法。
が、0と5とを含むその間の整数値としてあらかじめ定義されている請求項10に記載の方法。
前記予め定められた適合度規準が、赤池情報量規準およびベイズ情報量規準からなる前記グループから選択される請求項10に記載の方法。
が、0と5とを含むその間の整数値としてあらかじめ定義されている請求項12に記載の方法。
前記ベイズ情報量規準が、
であり、
ここで、
である請求項１２に記載の方法。
が、0と5とを含むその間の整数値としてあらかじめ定義されている請求項14に記載の方法。
前記計算するステップが、加重和
を計算し、
前記適合度規準によって決定される前記重み
が、
である請求項１５に記載の方法。
薬物動態学的モデリングにおける入力関数の推定のための装置であって：
一組の無次元指数
を定義する初期値定義コンポーネントと；
ユーザが無次元指数
の前記一組の前記定義を指示するために前記初期値定義コンポーネントに接続される手動対話コンポーネントと；
前記定義された対応する
を使用する所定の各々のタイプおよび各々が少なくとも一つのパラメータを有している、複数の入力関数
の集合を作成する入力関数集合コンポーネントと；
前記作成された集合の各入力関数に対して前記少なくとも一つのパラメータを推定し、このことにより前記作成された集合から推定された集合
を決定する自由な運動パラメータ推定コンポーネントと；
予め定められた適合度規準
を使用して、前記少なくとも1つの推定された入力関数から最適入力関数を計算する最適入力関数計算コンポーネントと、を有する装置。
個の入力関数と前記所定のタイプとの
として作成されたサイズ
の集合が、重みを付けられた指数関数の和であり、
ここで、
は、あらかじめ定義されたパラメータ値と項の数
との全ての所望の組合せを対象とし、
であり、
ここで、
は、前記入力関数の前記項の数であり、
は、時間であり、前記
個のパラメータは、
である請求項１７に記載の装置。
が、0と5とを含むその間の整数値としてあらかじめ定義されている請求項18に記載の装置。
前記多項式の重みを付けられた指数入力関数の集合
が、
である請求項19に記載の装置。
であり、かつ前記適合度規準によって決定される前記重み
が、
である請求項20に記載の装置。
前記予め定められた適合度規準が、赤池情報量規準およびベイズ情報量規準からなるグループから選択される請求項21に記載の装置。
前記ベイズ情報量規準は、
であり、
ここで、
である請求項２２に記載の装置。
請求項16の方法を実行するために構成された自動推定手順モジュールを有する、薬物動態学的モデリングにおける入力関数の推定のための装置。
入力関数を推定しかつ前記薬物動態学的モデリングに前記入力関数を提供するために、請求項16の前記方法を実行するように更に構成された、動的な獲得手順に基づく改良された解析のための薬物動態学的モデリングを使用する、画像解析装置を有する薬物動態学的モデリングのためのシステム。
薬物動態学的モデルを使用する画像解析コンポーネントと、
前記薬物動態学的モデルのための入力関数推定のために、請求項17に従って構成されかつ前記画像解析コンポーネントに接続された装置と、を有する薬物動態学的モデリングのためのシステム。