CN101484918A - 用于药代动力学建模的自动体素选择 - Google Patents

Abstract

涉及一种从一组体素中自动选择优选体素以进行生物系统的药代动力学建模的方法，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点。对于每个相应的体素，将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较，其中根据预定义选择定则来执行所述比较。然后，将那些所述比较的结果符合所述选择定则的体素选为优选体素。

Description

用于药代动力学建模的自动体素选择

技术领域

本发明涉及一种从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的方法和装置，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点的时间序列。本发明还涉及所述方法的用途，其用于对药物或化合物在有机体或生物系统中的吸收或处置进行分析。

背景技术

术语药代动力学是指专门对物质的时间过程及其与有机体或系统的关系进行研究的药理学分支。这一学科主要针对药品物质和造影剂，但也同样关注各种各样存在于生物系统中的化合物。

临床环境中药代动力学建模的常规使用的一个重要方面是进行这种分析所需要的时间。在该背景下，工作流程可分成两部分。第一部分包含数据的准备或预处理，其中临床医生需要观察整个数据集以便定义他(她)想要分析的(各)数据点。这种数据集通常包括指示活性水平随时间变化的数据点，例如化合物或物质在系统内的处置过程。这样，主要步骤是手动描绘感兴趣体积(VOI)，即选择优选的体素。然而，这却是非常耗时且沉闷的操作。第二部分是分析算法的计算时间。显然，这部分取决于第一部分，即临床医生在为进一步处理而选择的体素上所投入的时间越少，第二部分将花费的时间越长，反之亦然，临床医生在选择体素上所投入的时间越长，计算时间将越短。作为示例，如果体素的噪声水平与活性水平随时间的变化具有相同的量级，则所述体素本质上不代表任何有意义的参数值，由此低噪声水平将节省分析算法的计算时间并同时提供有意义的参数值。因此，将体素与高噪声水平配合根本没有意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效方法，以更加有效的方式选择优选体素，从而节省分析算法的计算时间，并提高所述分析的质量。

根据一个方面，本发明涉及一种从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的方法，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点的时间序列，所述方法包括：

-对于每个相应的体素，将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较，所述比较根据预定义的选择定则进行，并且

-选择那些比较结果符合所述选择定则的体素。

因此，提供了一种节省时间的方法来选择含有可靠数据的优选体素以进一步处理。此外，由于它确保只选择那些含有可靠数据的体素，因此将极大地减少分析算法的计算时间。同样，由于将不显示根据噪声数据误得出的结果，因此用于临床医生对体素进行处理的结果将更加可靠。

在实施例中，所述选择定则由以下定义：

maxA(t)-minA(t)≥c·σ(t)，

其中，maxA(t)和minA(t)分别是时间t处的最大和最小活性水平值，σ(t)是时间t处的噪声水平值，而c是常数。因此，所述等式规定了数据点分布的“动力学”比噪声水平大/等于因子c倍的体素将是可接受的并被考虑作为优选体素。因子c在该意义上被考虑为通常由临床医生或技师进行选择的阈值。因子c的选择可取决于处理所述数据点所需的应用或准确度。在实施例中，通过p为固定百分率的σ(t)＝p·A(t)给出噪声水平值σ，其中σ包括最大σ(t)值。根据多种(例如，来自噪声的泊松模型、来自噪声的高斯模型、来自实验设置或来自重建方法)因素还可选地估计噪声因子σ。

在实施例中，所述选择定则由以下定义：

$\frac{|A\left(t_{i+1}\right)-A\left(t_i\right)|}{t_{i+1}-t_i}\≥c\·(\mathrm{\σ}\left(t_{i+1}\right)+\mathrm{\σ}\left(t_i\right))$

其中，A(t_i+1)和A(t_i)分别是时间t_i+1和t_i处两个连续数据点之间的活性水平值，σ(t_i+1)和σ(t_i)是所述两个连续点间的相关噪声水平，i＝1......N-1，其中N是已经测量活性的时间点t_i的数量。因此，将两个连续时间点之间的活性与这些时间处的噪声进行比较，这给出了滤掉那些对于进一步处理不是优选的体素的可靠方法。将活性中的变化相对于连续点之间的时间间隔进行标准化的原因是因为对于快速连续的测量而言，活性变化将很可能很小。

在实施例中，所述选择定则由以下定义：

$c\≥\frac{\sqrt{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\frac{\mathrm{\σ}\left(t_i\right)}{A\left(t_i\right)}}}{N}$

其中，σ(t_i)和A(t_i)是时间t_i处的噪声水平和活性水平值，而N是已经测量活性的时间点t_i的数量。因此，如果该值小于例如由技师或临床医生选择的阈值c，则该体素作为优选体素被接受。

在实施例中，将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平进行比较的步骤包括确定数据点分布的相关系数，其中，那些根据预定义的阈值具有相关系数的体素作为优选体素被选择。

根据另一方面，所述方法涉及一种对能够使处理单元运行上述方法步骤的指令进行存储的计算机可读介质。

在又一方面，本发明涉及一种所述方法的用途，其用于在对有机体或生物系统施予药物或化合物后，对药物或化合物在有机体或生物系统中的吸收或处置进行分析。

在又一方面，本发明涉及一种适于从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的装置，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点的时间序列，所述装置包括：

-存储器，其用于存储预定义的选择定则，

-适于对于每个相应的体素将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较的处理器，根据所述选择定则来执行所述比较，以及

-适于选择那些所述比较结果符合所述选择定则的体素的处理器。

本发明各个方面的每一个可与其他任一个方面相结合。本发明的这些和其他方面将从下文所述各实施例中变得显然并参考这些实施例进行阐述。

附图说明

将仅作为示例参照各附图描述本发明的各实施例，在附图中

图1示出了根据本发明的从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的方法实施例的流程图；以及

图2示出了根据本发明的从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的装置；以及

图3示出了两个体素的示范性数据。

具体实施方式

图1示出了根据本发明的从一组体素中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的方法实施例的流程图，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点。术语体素根据本发明是指从生物系统中收集的含有所述数据的体积元素或样本。体素组例如可以包括若干已经从所述生物系统中收集的样本。所述生物系统例如可以是人体或动物体，或任何种类的生物物种。术语药代动力学建模根据本发明是指对生物系统的药物或化合物的吸收和/或处置进行的研究，其中它探究生物系统怎样处置药物/化合物。因此，所述吸收可能涉及在施予化合物/药物期间或之后，例如经血流进入生物系统的药物/化合物剂量的量，由此所述处置可涉及来自生物系统的剂量处置。接着，术语活性水平根据本发明是指药物/化合物在生物系统中的浓度，而术语活性水平随时间的变化是指药物/化合物剂量的吸收或处置如何作为时间函数发生变化。

本发明涉及通过确定与活性水平分布随时间的动力学相比是否能够接受数据点或数据点分布的噪声量级，进而从一组体素中自动选择那些体素。通过挑选出能为后继处理提供最佳数据(低噪声水平)的体素，能够以比其他方式更短的时间，从所述体素中确定最有意义的参数值。本质上，术语噪声水平根据本发明是指反映活性水平随时间变化的一个或多个时间点或者数据点分布中的噪声或不确定值，即所述噪声可以是例如涉及数据点分布中的相关参数。

参照图1的流程图，最初必须定义(S1)101选择定则含有在数据点和噪声水平之间进行的比较或数学运算，其中根据所述比较来评估体素中所含数据分布的质量。如以后将会更详细地讨论，所述选择定则是一种抱有为了选择能提供高质量数据的优选体素而定义一种“过滤器”的目的来评估数据中的噪声或不确定性的方法。在临床环境中药代动力学建模的常规用法的一个重要方面是对提供最佳数据集的体素进行分析并因此优选用于进一步处理或分析所需要的时间。如前面所提到的，手动选择那些能为进一步分析提供可接受的数据集的体素是非常耗时的。通过执行如(S1)101中定义的选择定则，提供了滤除准则以便只选择那些能提供良好/可接受数据的体素。

在后继步骤(S2)103中，根据所述选择定则分析所述数据点，即将数据点分布的动力学与噪声水平值相比较。如果比较运算的结果不符合所述选择定则(S3)105，则所述体素将不再用于进一步的处理(S4)107。这可能是例如其中噪声与数据点分布的动力学具有相同量级的量值的情况。显然，对(一个或多个)这种体素的处理由于数据中的大量不确定性而不能给出任何有意义的参数值，并且将只能给临床医生产生可靠性评估较差的结果。如果另一方面，所述比较运算的结果符合所述选择定则(S3)105，则所述(一个或多个)体素将被认为是优选体素(S5)109。

在一个实施例中，如步骤(S1)101所定义的选择定则由以下等式定义：

maxA(t)-minA(t)≥c·σ(t)        (1)

其中，maxA(t)和minA(t)分别是时间t处的最大和最小活性水平值，σ(t)是时间t处的噪声水平值而c是常数。在该实施例中噪声水平值σ(t)由以下等式定义：

σ(t)＝p·A(t)                   (2)

并且p为固定百分率，其中，σ(t)可包括最大σ(t)值，即σ(t)＝maxσ(t)。因此，由等式(1)定义的选择定则规定了如果数据点分布中的动力学大到噪声水平的因子c倍，则体素被认为是优选体素。可将上面的等式重写为(1-cp)maxA(t)≥minA(t)。因子c在该意义上被考虑作为通常由临床医生或技师进行选择的阈值。因子c的选择可以取决于处理所述数据所需的应用或准确度。

在另一实施例中，如步骤(S1)101中定义的选择定则由以下等式给出：

$\frac{|A\left(t_{i+1}\right)-A\left(t_i\right)|}{t_{i+1}-t_i}\≥c\·(\mathrm{\σ}\left(t_{i+1}\right)+\mathrm{\σ}\left(t_i\right))---\left(3\right)$

其中，A(t_i+1)和A(t_i)分别是时间t_i+1和t_i处两个连续数据点之间的活性水平值，σ(t_i+1)和σ(t_i)是所述两个连续点间的相关噪声水平，i＝1......N-1，其中N是已经测量活性的时间点t_i的数量。在实施例中，所述噪声水平根据自举(bootstrap)仿真进行估计，这在Buvat，I.在Phys.Med.Bio.(47，第1761-1775页，2002年)上的科学文献“A Non-Parametric Bootstrap Approachfor Analysing the Statistical Properties of SPECT and PET images”和Dahlbom，M.在IEEE TANS(第49卷第5期第2062-2066页，2002年)上的科学文献“Estimation of Image Noise in PET using the Bootstrap Method”都有报道，两篇科学文献都以引用方式并入本文中。

在又一实施例中，按步骤(S1)101所定义的选择定则由以下等式进行定义：

$c\≥\frac{\sqrt{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\frac{\mathrm{\σ}\left(t_i\right)}{A\left(t_i\right)}}}{N}---\left(4\right)$

其中，σ(t_i)和A(t_i)是时间t_i处的噪声水平和活性水平值，而N是已经测量活性的时间点t_i的数量。该方法为每个时间点按相对噪声值的均方根值计算数据点分布的平均相对误差。因此，如果所述值小于阈值c，则体素将作为优选体素被接受。其他体素将被忽略(非优选体素)。

同样可根据多种(例如，来自噪声的泊松模型、来自噪声的高斯模型、来自实验设置、来自重建方法等)因素来估计等式(1)-(4)中的噪声值σ。上面各实施例仅指说明了选择准则的几个可能的实施。

图2示出了根据本发明的从一组体素208、210、212、214中自动选择优选体素以进行药代动力学建模的装置200，其中所述体素含有显示活性水平随时间变化的数据集207、209、211、213。如此处所显示的，所述装置包括存储器203，其用于存储至少一个预定义的选择定则和/或用于命令处理器(P)201执行图1中的方法步骤的软件。因此，处理器(P)201根据所述选择定则为每个相应的体素208、210、212、214将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较。处理器(P)201和存储器203可以是装置200所含计算机系统中或任何类型的设备中的标准硬件组件。在该实施例中，处理器(P)201进一步适于选出那些所述比较的结果符合所述选择定则的体素。如此处所说明的，数据集207和213由于噪声水平太大，将不再用于进一步的处理，而数据集209和211被认为是优选的数据集。

图3示出了两个体素的示范性数据，TAC1和TAC2。术语TAC表示简单地指活性水平随时间t变化A(t)的时间活性曲线(以任意单位(arb.)显示)。因此，将TAC的噪声水平与所述动力学(即，TAC随时间的变化)相比。如前面所述，这能以多种方式(例如，如等式(1)-(4)中所示)来实现。由于TAC1的噪声水平与TAC1的动力学具有相似的量级，本质上TAC1的体素不是用于进一步处理的优选候选者，而TAC2由于低噪声水平显然适于进一步的处理。

为了解释而非限制的目的提出了所公开实施例的某些特定细节，从而提供了本发明清楚和彻底的理解。然而，本领域技术人员应该理解的是，在不明显脱离本发明范围的情况下，在不完全符合本文所提到的细节的其他实施例中可实施本发明。此外，在本文中，并且为了简洁和清楚的目的，已经省略了众所周知的装置、回路和方法的详细描述，从而免除不必要的细节和可能出现的混淆。

虽然权利要求中包括附图标记，但是所包括的附图标记只是为了清楚的原因，不应解释为对权利要求范围的限制。

Claims (10)

1、一种从一组体素(208，210，212，214)中自动选择优选体素(209，211)以进行药代动力学建模的方法，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点的时间序列，所述方法包括：

-对于每个相应的体素，将所述数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较(103)，根据预定义的选择定则(101)来执行所述比较，并且

-选择(109)那些所述比较的结果符合所述选择定则的体素。

2、根据权利要求1所述的方法，其中，所述选择定则由以下定义：

maxA(t)-minA(t)≥c·σ(t)

其中，max A(t)和min A(t)分别是时间t处的最大和最小活性水平值，σ(t)是时间t处的噪声水平值，而c是常数。

3、根据权利要求2所述的方法，其中，所述噪声水平值σ由以下给出：

σ(t)＝p·A(t)

并且p用作固定的百分率，其中，σ包括最大σ(t)值。

4、根据权利要求1所述的方法，其中，所述选择定则由以下定义：

$\frac{|A\left(t_{i+1}\right)-A\left(t_i\right)|}{t_{i+1}-t_i}\≥c\·(\mathrm{\σ}\left(t_{i+1}\right)+\mathrm{\σ}\left(t_i\right))$

其中，A(t_i+1)和A(t_i)分别是时间t_i+1和t_i处两个连续数据点之间的活性水平值，σ(t_i+1)和σ(t_i)是所述两个连续点间的相关噪声水平，i＝1......N-1，其中，N是已经测量活性的时间点t_i的数量。

5、根据权利要求1所述的方法，其中，所述选择定则由以下定义：

$c\≥\frac{\sqrt{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\frac{\mathrm{\σ}\left(t_i\right)}{A\left(t_i\right)}}}{N}$

其中，σ(t_i)和A(t_i)是时间t_i处的噪声水平和活性水平值，而N是已经测量活性的时间点t_i的数量。

6、根据权利要求1所述的方法，其中，将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较的所述步骤包括确定所述数据点分布的相关系数，其中，那些根据预定义的阈值具有相关系数的体素作为优选体素被选择。

7、根据权利要求1所述的方法，其中，至少一个噪声水平值从包括根据所述噪声的泊松模型所确定的噪声水平值、根据所述噪声的高斯模型所确定的噪声水平值、根据实验设置所确定的噪声水平值或根据重建方法所确定的噪声水平值的组中进行选择。

8、一种对使处理单元能够运行权利要求1所述的方法的指令进行存储的计算机可读介质。

9、如权利要求1所述方法的用途，其用于在对有机体或生物系统施予药物或化合物后，对所述药物或所述化合物在所述有机体或所述生物系统中的吸收或处置进行分析。

10、一种适于从一组体素(208，210，212，214)中自动选择优选体素(209，211)以进行药代动力学建模的装置(200)，其中所述体素含有指示活性水平随时间变化的数据点的时间序列，所述装置包括：

-用于存储预定义的选择定则的存储器(203)，

-适于对每个相应的体素将数据点随时间的变化与至少一个噪声水平值进行比较的处理器(201)，根据所述选择定则来执行所述比较，以及

-适于选择那些所述比较的结果符合所述选择定则的体素(209，211)的处理器(201)。

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