JP2009541741A - アポトーシスを観察するための方法と材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、アポトーシスを誘導する薬剤にさらされたヒト癌細胞などの哺乳類細胞のアポトーシスを観察するための方法に関する。
様々な分子、例えば腫瘍壊死因子-α(「TNF-α」)、腫瘍壊死因子-β(「TNF-β」又は「リンホトキシン-α」)、リンホトキシン-β(「LT-β」)、CD30リガンド、CD27リガンド、CD40リガンド、OX-40リガンド、4-1BBリガンド、Apo-1リガンド(Fasリガンド又はCD95リガンドとも称される)、Apo-2リガンド(TRAILとも称される)、Apo-3リガンド(TWEAKとも称される)、オステオプロテジェリン(OPG)、APRIL、RANKリガンド(TRANCEとも称される)、及びTALL-1(BlyS、BAFF又はTHANKとも称される)が、サイトカインの腫瘍壊死因子(「TNF」)ファミリのメンバーとして同定されている[例えば、Gruss及びDower, Blood, 85:3378-3404(1995);Pitti等, J. Biol. Chem., 271:12687-12690(1996);Wiley等, Immunity, 3:673-682(1995);Browning等, Cell, 72:847-856(1993);Armitage等, Nature, 357:80-82(1992), 1997年1月16日公開の国際公報97/01633;1997年7月17日公開の国際公報97/25428;Marsters等, Curr. Biol., 8:525-528(1998);Simonet等, Cell, 89:309-319 (1997);Chicheportiche等, Biol. Chem., 272:32401-32410(1997);Hahne等, J. Exp. Med., 188:1185-1190(1998);1998年7月2日公開の国際公報98/28426;1998年10月22日公開の国際公報98/46751;1998年5月7日公開の国際公報/98/18921;Moore等, Science, 285:260-263(1999);Shu等, J. Leukocyte Biol., 65:680(1999);Schneider等, J. Exp. Med., 189:1747-1756(1999);Mukhopadhyay等, J. Biol. Chem., 274:15978-15981(1999)参照]。これらの分子のなかでも、TNF-α、TNF-β、CD30リガンド、4-1BBリガンド、Apo-1リガンド、Apo-2リガンド(Apo2L/TRAIL)及びApo-3リガンド(TWEAK)は、アポトーシス性細胞死に関与していることが報告されている。TNF-α及びTNF-βは感受性のある腫瘍細胞のアポトーシスの死を誘導することが報告されている(Schmid等, Proc. Natl. Acad. Sci., 83:1881 (1986);Dealtry等, Eur. J. Immunol., 17:689 (1987))。
TNFファミリの様々な分子もまた、免疫系の機能又は発達における役割(一又は複数)が明らかにされている(Gruss等, Blood, 85:3378 (1995))。Zheng等は、TNF-αがCD8陽性T細胞の刺激後アポトーシスに関与することを報告している(Zheng等, Nature, 377:348-351 (1995))。他の研究者は、CD30リガンドが胸腺の自己応答性T細胞の欠失に関与しうることを報告している(Amakawa等, Cold Spring Harbor Laboratory Symposium on Programmed Cell Death, Abstr. No. 10, (1995))。CD40リガンドは、増殖、免疫グロブリン分泌及び生存を含むB細胞の多くの機能を活性化する(Renshaw等, J. Exp. Med., 180:1889 (1994))。他の最近同定されたTNFファミリサイトカインであるTALL-1(BlyS)は、ある条件下において、B細胞増殖及び免疫グロブリン分泌を誘導することが報告されている。(上掲のMoore等;上掲のSchneider等;Mackay等, J. Exp. Med., 190:1697 (1999))。
マウスFas/Apo-1レセプター又はリガンドの遺伝子(それぞれlpr及びgldと称する)の突然変異はいくつかの自己免疫性疾患と関係していることから、末梢の自己応答性リンパ球のクローン欠失を制御する際にApo-1リガンドが役割を果たしうることを示唆する(Krammer等, Curr. Op. Immunol., 6:279-289 (1994);Nagata等, Science, 267:1449-1456 (1995))。Apo-1のリガンドもまた、CD4ポジティブTリンパ球とBリンパ球の刺激後アポトーシスを誘導することが報告されており、これらの機能がもはや必要でない場合に活性化されたリンパ球の除去を伴いうる(上掲のKrammer等;上掲のNagata等)。Apo-1レセプターに特異的に結合するアゴニストマウスモノクローナル抗体は、TNF-αに匹敵する、又は同類である細胞死活性を表すことが報告されている(Yonehara等, J. Exp. Med., 169:1747-1756 (1989))。
Apo-2L又はTRAILと称されるリガンドはサイトカインのTNFファミリのメンバーとして数年前に同定された。[例えばWiley等, Immunity, 3:673-682 (1995);Pitti等, J. Biol. Chem., 271:12697-12690 (1996);国際公開公報97/01633;国際公開公報97/25428;1998年6月9日発行の米国特許第5,763,223号;2001年9月4日発行の米国特許第6284236を参照]。完全長天然配列ヒトApo2L/TRAILポリペプチドは281アミノ酸長のII型膜貫通タンパク質である。ある細胞は、ポリペプチドの細胞外領域の酵素切断によって、そのポリペプチドの天然の可溶型を生じうる[Mariani等, J. Cell. Biol., 137:221-229 (1997)]。Apo2L/TRAILの可溶型の結晶学的研究はTNF及び他の関連タンパク質の構造に類似したホモ三量体構造を明らかにする[Hymowitz等, Molec. Cell, 4:563-571 (1999);Cha 等, Immunity, 11:253-261 (1999);Mongkolsapaya 等, Nature Structural Biology, 6:1048 (1999);Hymowitz 等, Biochemistry, 39:633-644 (2000)]。しかし、他のTNFファミリーメンバーとは異なり、Apo2L/TRAILは、(ホモ三量体の各サブユニットの位置230の)3つのシステイン残基が併せて亜鉛原子を配位しており、亜鉛の結合が三量体の安定性と生物学的活性のために重要であるという独特の構造的特徴を有していることが分かった。[上掲のHymowitz等;Bodmer等, J. Biol. Chem., 275:20632-20637 (2000)]。
また、Apo2L/TRAILの可溶型は大腸、肺、乳房、前立腺、膀胱、腎臓、卵巣及び脳腫瘍を含む様々な癌細胞並びに黒色腫、白血病、及び多発性骨髄腫においてアポトーシスを誘導することが報告されている[例えば、上掲のWiley等;上掲のPitti等;2000年2月29日発行の米国特許第6,030,945号;2004年6月8日発行の米国特許第6,746,668号;Rieger 等, FEBS Letters, 427:124-128 (1998);Ashkenazi 等, J. Clin. Invest., 104:155-162 (1999);Walczak 等, Nature Med., 5:157-163 (1999);Keane 等, Cancer Research, 59:734-741 (1999);Mizutani 等, Clin. Cancer Res., 5:2605-2612 (1999);Gazitt, Leukemia, 13:1817-1824 (1999);Yu 等, Cancer Res., 60:2384-2389 (2000);Chinnaiyan 等, Proc. Natl. Acad. Sci., 97:1754-1759 (2000)を参照のこと]。マウス腫瘍モデルでのインビボ研究は、Apo2L/TRAILが、単独で又は化学療法や放射線療法と組み合わせて、実質的な抗腫瘍効果を生じうることを示唆している[例えば上掲のAshkenazi等;上掲のWalzcak等;Gliniak等, Cancer Res., 59:6153-6158 (1999);上掲のChinnaiyan等;Roth等, Biochem. Biophys. Res. Comm., 265:1999 (1999);PCT出願 US/00/15512;PCT出願 US/01/23691を参照のこと]。多くのタイプの癌細胞とは対照的に、殆どの正常なヒト細胞タイプはApo2L/TRAILのある種の組換え形態によるアポトーシスの誘導に対して耐性があるように思われる[上掲のAshkenazi等;上掲のWalzcak等]。Jo等はApo2L/TRAILのポリヒスチジンタグ可溶型が正常な単離された非ヒトではなくヒト肝細胞においてインビトロにてアポトーシスを誘導したことを報告している[Jo等, Nature Med., 6:564-567 (2000);またNagata, Nature Med., 6:502-503 (2000)を参照のこと]。ある種の組換えApo2L/TRAIL調製物は、例えばタグ分子の有無、亜鉛含有量、及び三量体の含有%に応じて、罹患細胞対正常細胞に対する生化学的性質及び生物学的活性に関して変動しうると考えられている。[Lawrence等, Nature Med., Letter to the Editor, 7:383-385 (2001);Qin等, Nature Med., Letter to the Editor, 7:385-386 (2001)]。
Apo2L/TRAILの他のレセプターはDR5と称されている(あるいはApo-2;TRAIL-R又はTRAIL-R2、TR6、Tango-63、hAPO8、TRICK2又はKILLERとも称されている) (例として、Sheridan 等, Science, 277:818-821 (1997)、Pan 等, Science, 277:815-818 (1997)、1998年11月19日公開の国際公開公報98/51793;1998年9月24日公開の国際公開公報98/41629;Screaton 等, Curr. Biol., 7:693-696 (1997);Walczak 等, EMBO J., 16:5386-5387 (1997);Wu 等, Nature Genetics, 17:141-143 (1997);1998年8月20日発行の国際公開公報98/35986;1998年10月14日発行の欧州特許第870,827号;1998年10月22日公開の国際公開公報98/46643;1999年1月21日公開の国際公開公報99/02653;1999年2月25日公開の国際公開公報99/09165;1999年3月11日公開の国際公開公報99/11791;2003年5月22日公開の国際公開公報03/042367;2002年12月5日公開の国際公開公報02/097033;2003年5月8日公開の国際公開公報03/038043;2002年8月13日公開の米国特許公開2002/0072091;2001年12月7日公開の米国特許公開2002/0098550;2001年12月6日発行の米国特許第6,313,269号;2001年8月2日公開の米国特許公開2001/0010924;2003年7月3日公開の米国特許公開 2003/01255540;2002年10月31日公開の米国特許公開2002/0160446、2002年4月25日公開の米国特許公開2002/0048785;2004年7月21日発行の米国特許公開2004/0141952;2005年6月16日公開の米国特許公開2005/0129699;2005年6月16日公開の米国特許公開2005/0129616;2002年2月発行の米国特許第6,342,369号;2003年5月27日発行の米国特許第6,569,642号、2000年6月6日発行の米国特許第6,072,047号、2003年11月4日発行の米国特許第6,642,358号;2004年6月1日発行のUS 6,743,625を参照)。DR4と同様に、DR5は細胞質デスドメインを含有し、リガンド結合時(又はリガンドの活性を擬態するアゴニスト抗体などの分子の結合時)にアポトーシスをシグナル伝達することができることが報告された。Apo-2L/TRAILとDR5とで形成される複合体の結晶構造はHymowitz 等, Molecular Cell, 4:563-571 (1999)に記載されている。他の同定されたデスドメイン含有レセプターはDR6と称される(Pan等, FEBS Letters, 431:351-356 (1998))。
また、Apo2L/TRAILはDcR1、DcR2及びOPGと称されるレセプターに結合することが報告されている。そのレセプター等はシグナル伝達のトランスデューサーというよりもインヒビターとして機能すると思われている。(例えば、DCR1 (TRID、LIT又はTRAIL-R3とも称される) [Pan 等, Science, 276:111-113 (1997);Sheridan 等, Science, 277:818-821 (1997);McFarlane 等, J. Biol. Chem., 272:25417-25420 (1997);Schneider 等, FEBS Letters, 416:329-334 (1997);Degli-Esposti 等, J. Exp. Med., 186:1165-1170 (1997);及びMongkolsapaya 等, J. Immunol., 160:3-6 (1998);DCR2 (TRUNDD又はTRAIL-R4とも称される) [Marsters 等, Curr. Biol., 7:1003-1006 (1997);Pan 等, FEBS Letters, 424:41-45 (1998);Degli-Esposti 等, Immunity, 7:813-820 (1997)]、及びOPG [Simonet 等, supra]。DR4及びDR5に反して、DcR1及びDcR2レセプターはアポトーシスをシグナル伝達しない。
アポトーシスは一般的に、核クロマチンの凝縮と辺縁趨向、及びいわゆるアポトーシス体への核構造の断片化に特徴がある。このアポトーシスの形態は、従来の染色剤、プロピジウムヨウ素又はヘキスト33258などの選択的に核に蓄積する色素を使用して、又は、電子顕微鏡法によって観察されうる。アポトーシスによる細胞死に関連があることが多いが、そうとは診断できないDNAのヌクレオソーム間断片化もまた、アポトーシスを同定して、定量化するために用いられる。
後述するように、本発明の方法は、アポトーシスが多くの異なる細胞レセプターによって引き起こされるのを観察するために用いてもよい。この方法のいくつかの実施態様では、細胞のアポトーシスは、例えば、APO2L/TRAIL(配列番号:7)又はデスレセプター4(配列番号:5)又はデスレセプター5(配列番号:6)を結合する抗体と細胞を接触させることによって、デスレセプター4(配列番号:5)又はデスレセプター5(配列番号:6)を介して引き起こされる。本発明の他の実施態様では、細胞のアポトーシスは、例えば、FasL(配列番号:9)又はFasを結合する抗体と細胞を接触させることによって、Fas(配列番号:8)を介して引き起こされる。
以下に詳細に述べられるように、本発明の方法は、一又は複数のアポトーシス断片に対する抗体を用いたイムノアッセイなどの当分野で公知の様々な技術のいずれか一を用いて、細胞内の多くの異なるタンパク質のアポトーシス性の断片化を観察してもよい。例えば、本発明のある実施態様では、抗体はAP2-α(配列番号:1)のタンパク質断片、例えばおよそ64kDa又は33kDaの断片に結合する。本発明のいくつかの実施態様では、抗体が結合したAP2αのタンパク質断片は、配列番号:1のDVFD又は配列番号:1のGPAAを含む。本発明の他の実施態様は、クラスリン重鎖(配列番号:2)のタンパク質断片に結合する抗体を使用してもよい。本発明の他の実施態様は、AP1/2β(配列番号:3)のタンパク質断片に結合する抗体を使用してもよい。本発明の他の実施態様は、ダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する抗体を使用してもよい。
また、本発明の実施態様は、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する抗体を具備する製造品及びキットを提供する。例示的な実施態様は、哺乳類細胞の特徴を表すためのキットであって、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する一次抗体と、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する二次抗体と、このとき、一次及び二次抗体は同じエピトープを結合しない(場合によって同じタンパク質を結合しない)ものであり、(a)及び(b)のための容器と、キットを使用するための指示書を具備するキットである。
本明細書において記述されるか又は参照される技術及び手順は一般的に十分に理解されており、当業者によって従来の方法論を用いて共通して実施される。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は通常、特に明記しない限り製造業者が定めたプロトコール及び/又はパラメーターに従って実行される。特に定めない限り、本明細書において使用するすべての技術用語、表記法及び他の科学的な用語は、本発明が関係する当業者によって共通に理解される意味を有することを意図する。場合によって、共通して理解されている意味を有する用語は、明確にするため及び/又はすぐに参照できるように本明細書において定め、そして、本明細書にこのような定義を含めることは、通常、当分野において一般的に理解されていることと実質的な相違を表すためであると必ずしも解釈されるものではない。さらに、特定の略記号が本明細書中で用いられる。488-:コンジュゲートしたAlexa-488、647-:コンジュゲートしたAlexa-647、Apo2L/TRAIL:Apo2Lリガンド/TNF関連のアポトーシス誘導リガンド、BSA:ウシ血清アルブミン、DR:デスレセプター、PBS:リン酸緩衝食塩水、Tf:トランスフェリン、そして、zVAD-fmk:N-ベンジルオキシカルボニル−Val−Ala−Asp−フルオロメチルケトン。
「アポトーシス」及び「アポトーシス活性」という用語は広義に使用され、典型的には、細胞質の凝集、原形質膜の微絨毛の喪失、核の分節化、染色体DNAの分解又はミトコンドリア機能の喪失を含む一又は複数の特徴的な細胞変化を伴う、哺乳動物における細胞死の規則的又はコントロールされた形態を称す。この活性は、当該技術で公知の多くの技術、例えば細胞生死判別アッセイ、FACS分析又はDNA電気泳動法、そしてより詳細にはアネキシンVの結合、DNAの断片化、細胞収縮、小胞体の拡大、細胞断片化、及び/又は膜ベジクル(アポトーシス体と呼ばれる)の生成により、決定し測定することができる。
「Apo-2リガンド」、「Apo-2L」又は「TRAIL」という用語は、Pitti等, J. Biol. Chem., 271:12687-12690 (1996)の図1Aに示されたアミノ酸配列のアミノ酸残基95−281、114−281、残基91−281、残基92−281、残基41−281、残基15−281、又は残基1−281、並びに上記配列の生物活性な断片、欠失、挿入又は置換変異体を含むポリペプチドを称する。一実施態様において、ポリペプチド配列は、残基114−281を含む。場合によっては、ポリペプチド配列は、少なくとも残基91−281又は残基92−281を有する。他の好適な実施態様では、生物活性な断片又は変異体は、上記配列の何れかと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、より好ましくは少なくとも90%のアミノ酸配列同一性、そして更により好ましくは少なくとも約95%、96%、97%、98%、又は99%のアミノ酸配列同一性を有する。本定義は、(上掲のPitti等に示す配列の番号を用いて)位置203、218又は269で少なくとも1のアミノ酸がアラニン残基によって置換される、Pitti等, J. Biol. Chem., 271:12687-12690(1996)の図1Aのアミノ酸91−281を含んでなるApo-2リガンドの置換変異体を包含する。本定義は、例えばヒト組織型又は他の供給源のようなApo-2リガンド供給源から単離されるか、組み換え又は合成法により調製されたApo-2リガンドを包含する。Apo-2リガンドという用語はまた上掲の国際公開第97/25428号及び上掲の国際公開第97/01633号に記載されたポリペプチドを称する。
「DR5レセプター抗体」、「DR5抗体」又は「抗DR5抗体」とは、広義で、DR5レセプターの少なくとも一形態に結合する抗体を意味する。場合によっては、DR5抗体は異種性配列又は分子に融合又は結合する。好ましくは、異種性配列は抗体がより高次の複合体又はオリゴマー複合体を形成させる又は形成を補助する。場合によっては、DR5抗体はDR5レセプターに結合するが、任意の付加的なApo-2Lレセプター(例えばDR4、DcR1又はDcR2)と結合又は交差反応をしない。場合によっては、抗体はDR5シグナル伝達活性のアゴニストである(例として米国特許公開20040005314及び20060188498を参照)。
「Fas抗体」又は「抗Fas抗体」は、広義に用いられ、少なくとも一つのFasの形態又はその細胞外ドメインに結合する抗体を指す。場合によって、Fas抗体は異種性の配列又は分子に融合するか又は結合する。好ましくは、異種性の配列により、抗体が高次構造又はオリゴマー複合体を形成するが可能になるか又は促される。場合によって、Fas抗体はFasレセプターを結合するが、任意の更なるFasLレセプターと結合しないか又は交差反応しない。場合によって、抗体はFasシグナル伝達活性のアゴニストである(例としてNagata, S. Ann. Rev. Genet. 33:29, 1999;及びLabroille等, Cytometry 39(3): 195-202 (2000)を参照)。
ここで「可変」という用語は、抗体間で配列が異なり各特定の抗体のその抗原に対する結合性及び特異性の使用される可変ドメインの或る一部を記述するのに用いられる。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメインを通して常に均一に分布しているわけではない。典型的には、軽鎖と重鎖の両方の可変ドメインにおいて相補性決定領域(CDR)又は高頻度可変領域と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存される部分はフレームワーク(FR)と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々4つのFR領域を含み、これは大きくβ-シート配置をとり、3つのCDRに結合してループ状結合を形成するが、β-シート構造の一部を形成する場合もある。各鎖のCDRは、FR領域の直近に保持され、他の鎖からのCDRとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与する[Kabat, E.A.等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987)参照]。定常ドメインは抗体の抗原への結合には直接含まれないが、抗体依存的細胞毒性における抗体の寄与といった様々なエフェクター機能を示す。
ここで、モノクローナル抗体は、起源の種又は免疫グロブリンクラス又はサブクラスの命名にかかわらず、キメラ、定常ドメインを有する抗-Apo-2Lレセプター抗体の可変(高頻度可変を含む)ドメインをスプライシングすることによって生産されるハイブリッド及び組換え抗体(例えば「ヒト化」抗体)、又は重鎖を有する軽鎖、又は他の種からの鎖を有するある種からの鎖、又は異種タンパク質との融合体、並びにそれが所望の生物的活性を有する限り抗体断片(例えばFab、F(ab')2及びFv)を特に含む。例えば、米国特許第4,816,567号、及びMage等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.79-97(Marcel Dekker, Inc.:ニューヨーク, 1987)を参照。
ここで「Fc領域鎖」とは、Fc領域の二つのポリペプチド鎖のうちの一つを意味する。
「CH3ドメイン」は、残基C末端からFc領域のCH2ドメインへの伸長を含む(すなわち、IgGのアミノ酸残基で約位置341からアミノ酸残基で約位置447)。ここにおけるCH3領域は、天然配列CH3ドメイン又は変異体CH3ドメインでもよい(例えば、その一つの鎖の導入された「突出部(protroberance)」を伴うCH3ドメイン、及びその他の鎖の相当する導入された「空洞(キャビティ)」;米国特許第5,821,333号を参照のこと)。
「機能的Fc領域」は、天然配列Fc領域の少なくとも一つの「エフェクター機能」を有する。模範的な「エフェクター機能」は、C1q結合を含む;補体依存性細胞障害性(CDC);Fcレセプター結合;抗体依存性細胞媒介障害活性(ADCC);ファゴサイトーシス;細胞表層レセプターの下方制御(例えば、B細胞レセプター;BCR)等。このようなエフェクター機能は、一般的に、結合ドメインと結合するFc領域を必要とし(例えば、抗体可変ドメイン)、そのような抗体エフェクター機能を評価するための分野で知られた種々のアッセイを使用して評価できる。
「Fcレセプター」又は「FcR」という用語は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記述するために使用される。好適なFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに好適なFcRは、IgG抗体(ガンマレセプター)に結合し、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。FcγRIIレセプターは、FcγRIIA(「活性化レセプター」)及びFcγRIIB(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターFcγRIIAは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース活性化モチーフ(ITIM)を有する。阻害レセプターFcγRIIBは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース活性化モチーフ(ITAM)を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)に概説されている)。FcRsはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991);Capel等, Immunomethods 4:25-34 (1994);及びde Haas等, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)において概説されている。将来同定されるものも含む他のFcRsが、ここにおける「FcR」なる用語によって包含される。この用語は胎児への母性IgGsの移動の原因である新生児レセプター、FcRnもまた含む(Guyer等, J. Immumol. 117:587 (1976)及びKim等, J. Immunol. 24:249 (1994))。
本明細書中で用いられる「標識」なる用語は、抗体などの試薬に直接的又は間接的にカップリングないしは融合され、カップリングないしは融合した試薬の検出を容易にする化合物又は組成物を指す。標識自体が検出可能なもの(例えば放射性標識、蛍光性標識)であってもよく、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物ないしは組成物の化学的変化を触媒するものであってもよい。
ここでの目的における「生物学的に活性な」又は「生物学的活性」とは、(a)インビボ及び/又はエキソビボで、少なくとも一種類の哺乳類癌細胞又はウイルス感染した細胞においてアポトーシスを誘発又は刺激する能力を有する;(b)抗体を産生する能力がある、すなわち免疫原である;又は(c)天然又は天然に生じるApo-2リガンドポリペプチドの活性を保持していることを意味する。
ここで用いられる「細胞障害剤」という用語は、細胞の機能を阻害し又は妨害し、及び/又は細胞の破壊を引き起こす物質のことをいう。この用語は放射活性アイソトープ(例えばAt211,I131,I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32,及びLuの放射性アイソトープ)、化学療法剤、及び断片及び/又はその変異体を含む細菌性、真菌性、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素又は小分子毒素等の毒素を含むことが意図されている。
「治療的有効量」という用語は、哺乳類の疾病や疾患の治療のために有効な薬剤の量に相当する。癌の場合は、治療的有効量の薬剤により、癌細胞の数を減少させ;腫瘍の大きさを小さくし;癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害(すなわち、ある程度に遅く、好ましくは止める)し;腫瘍の転移を阻害(すなわち、ある程度に遅く、好ましくは止める)し;腫瘍の成長をある程度阻害し;及び/又は疾患に関連する一又は複数の症状をある程度和らげることが可能である。ある程度、薬剤は、成長を妨げ及び/又は現存の癌細胞を殺すことが可能で、細胞分裂停止性及び/又は細胞障害性である。癌治療に対しては、インビボにおける効力は、腫瘍の負荷又は体積の評価、例えば病状の進行時間(TTP)の評価、及び/又は応答速度(RR)の測定により測定される。
「被検体」又は「患者」は、ヒトを含む、治療が望まれる任意の単一の被検体を意味する。また、臨床試験に用いられる疾患の臨床的な特徴を全く示さない任意の被検体、又は疫学的な研究に用いられる被検体、又はコントロールとして用いられる被検体も被検体に含まれる。
本出願中で用いられる「バイオマーカー」なる用語は一般的に、遺伝子、タンパク質ないしタンパク質断片、糖質構造又は糖脂質を含む分子を指し、哺乳動物組織又は細胞中ないしは組織又は細胞上での該分子の発現は標準的な方法(本明細書中で開示される方法)によって検出されうるものであり、哺乳動物細胞又は組織のApo2L/TRAILないしはデスレセプター抗体などのアポトーシスを誘導する薬剤への感受性を予測するものである。本発明で考慮されるこのようなバイオマーカーには、限定するものではないが、本明細書中に開示される(例として図1及び2を参照)AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片が含まれる。
本明細書中の組織試料の「切片」とは、組織試料の一部又は一片、例えば組織試料から切り出した組織又は細胞の一薄片を意味する。組織試料の複数の切片は採取され、本発明の分析に供されうることが理解される。
「相関」又は「相関する」は、任意の方法で、第一の分析又はプロトコルの成績及び/又は結果を、第二の分析又はプロトコルの成績及び/又は結果と比較することを意味する。例えば、第二のプロトコルを行う際に第一の分析又はプロトコルの結果を用いてもよいし、第一の分析又はプロトコルの結果を用いて、第二の分析又はプロトコルを行うかどうかを決定してもよい。本明細書に開示される様々な実施態様に関し、アポトーシスの間に生成されるAP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)の断片を同定するもの等の分析アッセイの結果を用いて、Apo2L/TRAIL、FasL、デスレセプター抗体などのアポトーシスを誘導する薬剤を使用する特定の治療計画を実行するかどうかを決定してもよい。
A.方法
通常、本発明の方法と材料は、例えば、アポトーシスの間に生成されるタンパク質断片に結合する抗体に哺乳類細胞を接触させること、このとき該抗体がAP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片に結合する、アポトーシスの間に生成されるタンパク質断片に結合する抗体の量を決定すること、そして、該哺乳類細胞において結合した抗体の量を、アポトーシスのない哺乳類細胞においてタンパク質断片に結合する抗体の量と比較すること、このときこの試験した細胞の量がアポトーシスのない細胞の量よりも大きい場合に、アポトーシスが検出されることによって、哺乳類細胞のアポトーシスを検出及び/又はモニターするために用いられる。本明細書において提供される実施例にて図示するように、アポトーシスの間に生成されるタンパク質断片に結合する抗体に細胞を接触させることには、細胞の細胞構成成分と接触させる方法が含まれる。一般的に、細胞は、細胞の構成成分の抗体の接触を促すために、例えば抽出(例えば、本明細書中で言及されるウエスタンブロット手順など)によって前処理される。
本明細書において開示される方法及びアッセイが、多くの場面で使われてもよい。例えば、中には、Apo2L/TRAIL又はデスレセプター抗体の細胞死誘導作用に耐性がある、罹患したヒトの細胞型の集団(例えば癌細胞のある集団)がある。したがって、開示された方法及びアッセイは、患者を治療するために適切又は有効な療法を評価する際に有用なデータ及び情報を得るための、簡便でかつ効率的な、費用対効果が良いと思われる手段を提供しうると思われる。例えば、癌又は免疫関連の症状を診断された患者は、組織又は細胞試料を得るために生検が実施され、その試料を本発明の様々なインビトロアッセイによって調べられ、Apo2/TRAIL又はデスレセプター抗体などの治療薬に対して患者の細胞が感受性があるか否かを決定してもよい。
本明細書中に開示される発明は多くの実施態様を有する。例えば、本発明のある実施態様は、細胞アポトーシス及び、哺乳動物などの被検体、特にヒト患者の関連する症状を観察するために用いてもよい。ある例示的な実施態様では、本発明の方法は、Apo2/TRAIL又はFasLなどの一又は複数のアポトーシスを誘導する薬剤に対する哺乳類細胞の感受性を調べるために、例えば該薬剤の投与を含む療法の有効性を評価するために、哺乳類細胞のアポトーシスの存在(又は不在)を観察するために用いられる。また、本発明の方法は、哺乳類細胞のアポトーシス活性を低減する又は亢進する際の候補化合物の活性の程度を決定するために用いられてもよい。この化合物は、例えばApo2L/TRAIL(配列番号:7)、FasL(配列番号:9)、Fasアゴニスト抗体、DR4アゴニスト抗体又はDR5アゴニスト抗体などのアポトーシスを誘導する薬剤の活性を調整するものがある。また、本発明の実施態様は、化合物がアポトーシス生成タンパク質断片の形成を阻害するか又は刺激することを決定することによって、アポトーシス性の細胞死を阻害するか又は刺激する化合物を同定するために有用である。
本発明の他の実施態様は、ヒト癌細胞においてアポトーシスを誘導する治療薬に応答するか又は応答する可能性があるヒト癌細胞を同定するための方法である。本発明の実施態様には、ヒト癌細胞を治療薬にさらす工程、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片の存在について治療薬にさらされたヒト癌細胞を調べる工程、ヒト癌細胞におけるタンパク質断片の量を、リガンドにさらされていないコントロールのヒト癌細胞におけるタンパク質断片の量と比較する工程が含まれる。この実施態様では、治療薬にさらされたヒト癌細胞に存在するタンパク質断片の量が治療薬にさらされていないコントロールのヒト癌細胞のタンパク質断片の量より大きい場合に、アポトーシスが観察され、ヒト癌細胞のアポトーシスの観察によってヒト癌細胞を該治療薬に応答する可能性があるか、又は応答するものと識別される。本発明のある実施態様では、ヒト癌細胞は、癌と診断された個体から得られ、1か月未満の間、典型的には2週間未満、又は1週間未満の間、インビトロ培養において成長させたものである。代替的な実施態様では、ヒト癌細胞は、インビトロ培養物由来の不死化細胞株である。
また、本発明の方法は、新規のアポトーシスを誘導する薬剤及び/又はアポトーシスを誘導する薬剤のモジュレータを同定するために用いてもよい。例示的な実施態様には、哺乳類細胞を一又は複数の試験薬剤にさらす工程と、アポトーシスを観察するために本発明の方法を使用する工程を含み得、哺乳類細胞のアポトーシスの検出によって該一又は複数の試験薬剤が哺乳類細胞のアポトーシスのインデューサーとして同定される。また、本発明の方法は、細胞性分析、例えば遺伝子のプロファイリングの補完的な方法と組み合わされてもよい。本発明のそのような実施態様には、アポトーシスが観察される哺乳類細胞において少なくとも一つのmRNAの発現を調べる工程が含まれる。
本発明の方法のそのような実施態様には、患者から入手した癌細胞における、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を含む、アポトーシス中に生成される断片を観察する工程を、複数の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを得る工程と組み合わせて、それを、同系統の非癌性細胞及び/又は一又は複数のアポトーシスを誘導する薬剤による治療に応答する(ないしは選択的に応答しない)ことがわかっている動物モデルから入手した癌細胞の遺伝子発現プロファイルと比較することが含まれる。一般的に、前記のような方法には、例えば患者から入手した癌細胞が、一又は複数のアポトーシスを誘導する薬剤による治療の利益を得ることがわかっている患者(又は癌の動物モデル)から入手した癌細胞の遺伝子発現プロファイルに類似する遺伝子発現プロファイルを有する場合に、該患者を、一又は複数のアポトーシスを誘導する薬剤による治療の利益を得る可能性があると同定する工程がさらに含まれる。
遺伝子発現プロファイリングの方法は公知技術であり、一般的にポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析又はポリヌクレオチドの配列決定に基づく。試料中のmRNA発現の定量化のために公知技術の最も一般的に用いられる方法には、ノーザンブロット法及びインサイツハイブリッド形成(Parker及びBarnes, Methods in Molecular Biology, 106:247-283 (1999));RNアーゼ保護アッセイ(Hod, Biotechniques, 13:852-854 (1992));及び逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)(Weis等, Trends in Genetics, 8:263-264 (1992))が含まれる。あるいは、DNA二本鎖、RNA二体鎖及びDNA-RNAハイブリッド二本鎖又はタンパク質二本鎖を含む特異的な複合化を認識するために抗体を用いてもよい。配列決定ベースの遺伝子発現分析法の典型的な方法には、遺伝子発現の段階的分析法(SAGE)、及び大規模並列シグネチャ配列決定による遺伝子発現分析(MPSS)が含まれる。これらの方法又は公知技術の他の方法の何れかを用いて、患者(例えばヒト患者及びTGF-βアンタゴニストに応答する癌のモデルとして役立つマウスモデルなどの動物)から得られた腫瘍細胞の遺伝子発現プロファイリングを決定することができる。ヒト患者の場合、腫瘍細胞の供与源は、新鮮な、凍結された又は、固定してパラフィン包埋された組織サンプルでもよく、その試料はmRNAが抽出され、遺伝子発現分析を受けることができるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、イムノアッセイに使用する抗体はインタクトなタンパク質とタンパク質断片とに結合し、タンパク質断片は例えばウエスタンブロット手順においてはその特徴的に小さいサイズによって認識される。例えば、本発明の実施態様において使用する抗体は、本明細書中で開示される例示的な抗体のいずれか一つ、又は本明細書中で開示される例示的な抗体のいずれか一つが結合したエピトープに結合する抗体であってもよい。本発明の他の実施態様では、インタクトなタンパク質でなく、アポトーシス性の生成されたタンパク質断片を特異的に認識する抗体を用いてもよい。このような抗体は、前記断片を免疫原として用いて、インタクトなタンパク質でなくアポトーシス性の生成されたタンパク質断片を結合する生成された抗体を同定する、標準的な免疫化方法によって調製されてもよい。
本発明の実施態様は、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片の検出及び定量化に有用な免疫学的アッセイに使用するために応用してもよい。このようなアッセイには、必要に応じて、タンパク質断片を認識して結合することが可能な一又は複数の抗体が含まれうる。これらのアッセイは、様々な様式のウエスタンブロットアッセイ、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、酵素結合免疫蛍光アッセイ(ELIFA)などを含むがこれらに限らず、当分野で周知の様々な免疫学的アッセイ様式の範囲内で実施される。
サンドイッチアッセイは最も有用なものの一つで、一般的に用いられるアッセイである。サンドイッチアッセイ技術には多くのバリエーションあり、そのすべては本発明により包含されることを目的とする。簡潔には、代表的な最近のアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定して、試験する試料を結合した分子に接触させる。抗体-抗原複合体が形成されるくらいの適当な期間インキュベートした後、検出可能なシグナルを産生できるレポーター分子で標識した、抗原特異的な第二抗体を添加して、更なる抗体-抗原-標識抗体の複合体が形成されるために十分な時間インキュベートする。反応しなかった材料を洗い流し、レポーター分子により産生されるシグナルを観察することによって抗原の存在を決定する。結果は、可視的なシグナルを単純に観察したものであれば質的なものであり、バイオマーカーを既知量含有するコントロール試料と比較したものであれば量的なものである。
酵素イムノアッセイの場合、一般にグルタールアルデヒド又は過ヨウ素酸塩によって、酵素を二次抗体にコンジュゲートさせる。しかしながら、容易に認識されるように、技術者に容易に利用可能である多種多様な異なるコンジュゲート技術が存在する。一般的に用いられる酵素には、西洋わさびペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ−中でもガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼなどがある。特定の酵素と共に用いられる基質は、一般的に、対応する酵素による加水分解の際に生じる検出可能な色の変化で選択する。適切な酵素の例として、アルカリホスファターゼやペルオキシダーゼなどがある。また、上記の色素生産性基質よりも蛍光性産物を産生する蛍光性基質を用いることができる。多くの場合、酵素標識抗体を一次抗体-分子マーカー複合体に加えて、結合させ、次いで過剰な試薬を洗い流す。次いで、適当な基質を含有する溶液を抗体-抗原-抗体の複合体に加える。基質は二次抗体と結合した酵素と反応して、通常は分光測定法による量的なものでもある定性的な可視化シグナルを生じ、試料中に存在するバイオマーカーの量を表す。あるいは、フルオレセイン及びローダミンなどの蛍光性化合物を、抗体の結合能を変化させることなく抗体に化学的に結合させてもよい。特定の波長の光を照射することにより活性化されると、蛍光色素標識抗体はその光エネルギーを吸収し、それによリその分子において励起状態が誘発され、続いて光学顕微鏡を用いて目視で検出可能な特徴的な色で光が放射される。EIAでは、蛍光標識抗体は、一次抗体-分子マーカー複合体に結合できる。結合していない試薬を洗い落とした後に、残りの三位複合体を適当な波長の光に曝すと、対象の分子マーカーの存在を示す蛍光発光が観察される。免疫蛍光法及びEIA技術は何れも、当分野で非常に確立されたものである。しかしながら、放射性同位体、化学発光性分子又は生物発光性分子などの他のレポーター分子も用いられてもよい。
多種多様なアポトーシスを誘導する薬剤のいずれか一、並びにアポトーシス性の細胞死の間に生成される本明細書中で開示されるタンパク質断片を結合する抗体を含む本発明の実施において、様々な材料が用いられてもよい。例示的なアポトーシスを誘導する薬剤には、Apo2L、抗DR4ないしはDR5アゴニスト抗体、FasL及び抗Fasアゴニスト抗体が含まれる。本方法において使用することができるApo-2Lには、上掲のPitti等、上掲の国際公開第97/25428号、及び上掲の国際公開第97/0163号に記載されたApo-2Lポリペプチド(TRAILと称されるポリペプチド)を含む。全長ポリペプチド並びに細胞外ドメイン(ECD)配列を含んでなるApo-2Lの可溶型のような、Apo-2Lの様々な形態を使用することができると考えられる。そのような可溶型ECD配列の例には、Pitti等, J. Biol. Chem., 271:12687-12690 (1996)の図1Aに示されたApo-2L配列のアミノ酸114−281、95−281、91−281又は92−281を含んでなるポリペプチドが含まれる。アミノ酸92−281を含んでなるポリペプチはApo-2Lの天然に切断した型であると現在は信じられている。本出願人は、CHO細胞においてヒトApo-2Lを発現させ、92−281ポリペプチドがApo-2Lの発現型であることを見出した。国際公開第97/25428号に記載された共有結合的に修飾された型のようなApo-2Lの修飾型が含まれる。特に、ポリエチレングリコールのような非タンパク性ポリマーに結合したApo-2Lが本方法に使用されるものに含まれる。Apo-2Lポリペプチドは国際公開第97/25428号に記載された方法の何れかにより調製することができる。
Apo-2L及び/又はFasLのアポトーシス活性を模倣する分子がまた現在開示した方法において使用しうると考えられる。そのような分子の例には、Apo-2Lに少なくとも匹敵するか、もしくは同様な方法でアポトーシスを誘発しうるアゴニスト抗体が含まれる。特に、これらのアゴニスト抗体はApo-2Lのレセプターの一又は複数に対する抗体を含む。好ましくは、アゴニスト抗体は、DR4又はDR5のような細胞質死ドメインを含むApo-2Lレセプターに対する。さらに好ましくは、アゴニスト抗体は、そのようなレセプターに結合し、その結合は例えばFACS分析又はELISAを用いて決定することができる。DR5(又はApo-2)と呼ばれるレセプターに対するアゴニスト抗体は、以下に記載するような融合技術を使用して調製されている。DR5又はApo-2レセプターアゴニスト抗体の一つは3F11.39.7と呼ばれ、1998年1月13日に寄託番号HB-12456としてATCCに寄託されている。Apo-2Lレセプター抗体のアゴニスト活性は、アポトーシス活性の様々な検査方法を使用して測定することができ、さらに場合によっては、このような抗体のアポトーシス活性は、Fc免疫グロブリン又は補体を用いて、抗体、単独又は架橋結合した形態でアッセイすることにより決定される。
本発明において考察されているアゴニスト抗体には、1つのApo-2Lレセプター又は1以上のApo-2Lレセプターと結合する抗体が含まれる。1以上のApo-2Lレセプターを結合する抗体は、例えば以下の実施例にあるようにELISA又はFACSにより決定される、2又はそれ以上のそれぞれ異なる抗原と「交差反応し」、それぞれの異なる抗原と結合することができる抗体として特徴づけられうる。場合によっては、2又はそれ以上の異なる抗原と「特異的に交差反応する」抗体は、第1の抗原と結合するもので、さらに第2の異なる抗原と結合し、約10μg/mLの抗体濃度で第2の抗原に対する抗体の結合能力は、捕獲ELISA(以下の実施例にあるような)で決定されるように第1の抗原の結合能力の約50%〜約100%(好ましくは約75%〜約100%)である。例えば抗体は、DR5(「第1抗原」)と特異的に結合しても、更にDR4のような他のApo-2レセプター(「第2抗原」)と特異的に交差反応してもよく、ここで、約10μg/mLの抗体のDR4との結合の範囲は、ここでの捕獲ELISAにおいてDR5に対する抗体の結合能力の約50%〜約100%である。様々なApo-2Lレセプターとの抗体の交差反応は、国際特許出願番号PCT/US99/13197の更なる詳細に記載される。
以下に記載されるように、本発明の実施態様の実施において有用な抗体の例示的な形態としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性及びヘテロ抱合体抗体が含まれる。
本発明の実施において用いられる抗体はポリクローナル抗体を含んでよい。ポリクローナル抗体の調製方法は当業者に知られている。ポリクローナル抗体は、哺乳動物において、例えば免疫化剤、及び所望するのであればアジュバントを、一又は複数回注射することで発生させることができる。典型的には、免疫化剤及び/又はアジュバントを複数回皮下又は腹腔内注射することにより哺乳動物に注射する。免疫化剤は、例えば完全又は部分的なAP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)ポリペプチドを含みうる。免疫化剤を、免疫化される哺乳動物で免疫原性が知られたタンパク質に抱合させるのが有用である。そのような免疫原性タンパク質の例は、限定するものではないが、キーホール・リンペット(keyhole limpet)ヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン及び大豆トリプシンインヒビターが含まれる。使用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコラート)が含まれる。免疫化プロトコールは、過度の実験なく当業者により選択されるであろう。哺乳動物から採血し、血清を検定して抗体価を求める。望まれるならば、抗体価が増加又は平坦化するまで哺乳動物に追加免疫を施す。
本発明の実施において用いられる抗体は、あるいは、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、Kohler及びMilstein, Nature, 256:495 (1975)に記載されているようなハイブリドーマ法を使用することで調製することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、ハムスター又は他の適切な宿主動物を典型的には免疫化剤により免疫化することで、免疫化剤に特異的に結合する抗体を産生するかあるいは産生可能なリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球をインビトロで免疫化することもできる。
一般にヒト由来の細胞が望まれる場合には末梢血リンパ球(「PBL」)が使用され、あるいは非ヒト哺乳動物源が望まれている場合は、脾臓細胞又はリンパ節細胞が使用される。次いで、ポリエチレングリコール等の適当な融合剤を用いてリンパ球を不死化株化細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する[Goding, Monoclonal Antibodies:Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103]。不死化株化細胞は、通常は、形質転換した哺乳動物細胞、特に齧歯動物、ウシ、及びヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラット又はマウスの骨髄腫細胞株が使用される。ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の不死化細胞の生存又は成長を阻害する一又は複数の物質を含有する適切な培地で培養される。例えば、親の細胞が、酵素のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT又はHPRT)を欠いていると、ハイブリドーマの培地は、典型的には、ヒポキサチン、アミノプチリン及びチミジンを含み(「HAT培地」)、この物質がHGPRT欠乏性細胞の増殖を阻止する。
ハイブリドーマ細胞が培養される培地は、次いで所望の免疫原に対するモノクローナル抗体の存在について検定することができる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されたモノクローナル抗体の結合特異性は免疫沈降又はラジオイムノアッセイ(RIA)又は酵素結合免疫測定法(ELISA)等のインビトロ結合検定法によって測定する。このような技術及びアッセイは、当該分野において公知である。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunson及びPollard, Anal. Biochem., 107:220 (1980)によるスキャッチャード分析法によって測定することができる。
サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、例えばプロテインAセファロース法、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー法、ゲル電気泳動法、透析法又はアフィニティークロマトグラフィー等の従来の免疫グロブリン精製方法によって培地又は腹水液から分離又は精製される。
場合によって、本発明の抗体は、本明細書中で開示されるいずれかの抗体と同じエピトープ(一又は複数)に結合するであろう。これは本明細書において記載されるような様々なアッセイを実施することによって決定されてもよい。例えば、モノクローナル抗体が本明細書において特別に言及される抗体と同じ特異性を有するか否かを決定するために、アポトーシスアッセイにおいてその活性を比較してもよい。
本発明の実施において用いられる抗体は、抗体の多価型と同様に、二量体抗体を任意に含むことができる。当業者は、当該分野で知られている技術及びここにおける抗Apo-2Lレセプター抗体を使用して、そのような二量体又は多価型を組み立てることができる。
本発明の実施において用いられる抗体は一価抗体を含み得る。一価抗体の調製方法は当該分野においてよく知られてる。例えば、一つの方法は免疫グロブリン軽鎖と修飾重鎖の組換え発現を含む。重鎖は一般的に、重鎖の架橋を防止するようにFc領域の任意のポイントで切断される。あるいは、関連したシステイン残基を他のアミノ酸残基で置換するか欠失させて架橋を防止する。
また、抗体の消化により生産されたFab断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第1定常ドメイン(CH1)を含む。Fab'断片は、抗体のヒンジ領域から一又は複数のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端に幾つかの残基が付加されているということで、Fab断片とは異なっている。Fab'-SHとは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を担持しているFab'に対するここでの命名である。F(ab')2抗体断片は、本来は、それらの間にヒンジシステインを有するFab'断片の対として生産された。抗体断片の他の化学的結合もまた知られている。
また、Iliades等, FEBS Letters, 409:437-441 (1997)に記載されているように、一本鎖Fv断片も産生されうる。このような一本鎖断片の種々のリンカーを用いた結合は、Kortt等, Protein Engineering, 10:423-433 (1997)に記載されている。
本発明の実施において用いられる抗体は、さらにヒト化抗体又はヒト抗体を含む。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化型とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖あるいはその断片(例えばFv、Fab、Fab'、F(ab')2あるいは抗体の他の抗原結合性サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいはほとんど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいはほとんど全てのFR領域がヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、最適には免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでなる[Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann 等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)]。
抗原性の軽減のためには、ヒト化抗体を作成するために使用するヒトの可変ドメイン、軽鎖及び重鎖両方の選択が非常に重要である。「ベストフィット法」に従うと、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。齧歯動物のものと最も近いヒトの配列を次にヒト化抗体のヒトフレームワーク(FR)として受け入れる[Sims等, J. Immunol., 151:2296-2308 (1993);Chothia及びLesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)]。他の方法では、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークを幾つかの異なるヒト化抗体に使用できる[Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285-4289 (1992);Presta等, J. Immunol., 151:2623-2632 (1993)]。
被検者より回収されたかインビトロで免疫化されたBリンパ球は、次には通常、ヒトモノクローナル抗体を生成するために不死化される。限定されるものではないが、Bリンパ球を不死化する技術は、(a)ヒトBリンパ球とヒト、マウスミエローマ又はマウス-ヒトヘテロミエローマ細胞との融合;(b)ウイルスによる形質転換(例えば、エプスタイン・バーウイルス;例えば、Nugentら,上掲を参照のこと);(c)リンパ芽球腫細胞株との融合;又は(d)リンパ腫細胞との融合、を含む。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後、クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により成長させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies:Principles and Practice, pp.59-103(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地は、例えば、D-MEM又はRPMI-1640培地を包含する。サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA-クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
他の実施態様では、本発明の抗体は、本明細書中で開示した抗体が結合する同じエピトープと結合するか、又は本明細書中で開示した抗体が結合するエピトープと一致又は重複するエピトープと結合する。本発明の抗体のエピトープ結合特性は、当該分野において既知の技術を用いて決定されてもよい。例えば、抗体は、公知の結合相互作用をブロック又は阻害する抗体の能力を測定するための、競争阻害アッセイのようなインビトロアッセイにおいて試験されてもよい。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒトもしくはヒト化抗体である。
二重特異性抗体を生成する方法は当該技術分野において周知である。伝統的には、二重特異性抗体の組換え生成方法は、二つの重鎖が異なる特異性を持つ二つの免疫グロブリン重鎖/軽鎖対の同時発現に基づく[Milstein及びCuello, Nature, 305:537-539 (1983)]。免疫グロブリンの重鎖と軽鎖を無作為に取り揃えたため、これらハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子の潜在的混合物を作成でき、その内一種のみが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、アフィニティークロマトグラフィー工程によって通常達成される。同様の手順が1993年5月13日公開の国際公開第93/08829号、及びTraunecker等, EMBO J.,10:3655-3659 (1991)に開示されている。
所望の結合特異性(抗体-抗原結合部位)を有する抗体可変ドメインを免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合することができる。融合は、好ましくは少なくともヒンジ部、CH2及びCH3領域の一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。少なくとも一つの融合には軽鎖結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(CH1)が存在することが望ましい。免疫グロブリン重鎖融合をコードするDNA、及び望むのであれば免疫グロブリン軽鎖を、別々の発現ベクターに挿入し、適当な宿主生物に同時形質移入する。二重特異性抗体を生成するための更なる詳細については、例えばSuresh等, Methods in Enzymology, 121:210(1986)を参照されたい。
ヘテロ抱合抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロ抱合抗体は、2つの共有的に結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対して標的化させるため[米国特許第4,676,980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360号;国際公開号92/200373号;欧州特許第03089号]提案された。本抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク質化学における既知の方法を使用してインビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することにより免疫毒素を作成することができる。この目的に対して好適な薬剤の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、及び例えば米国特許第4,676,980号に開示されているものが含まれる。
トリアボディも本発明の範囲内である。このような抗体は、例えば上掲のIliades等及び上掲のKortt等に記載されている。
抗体の他の修飾はここにおいて考慮されている。本発明の実施において用いられる特定の抗体は、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公開第81/01145号を参照)を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素、又は細胞障害剤(毒素分子等)に抗体をコンジュゲートさせることにより修飾することができる。例えば国際公開第88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。また、この技術は、「抗体依存性酵素媒介性プロドラッグ治療法」(ADEPT)と呼ばれている。
ADEPTに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。限定するものではないが、この発明の方法に有用な酵素には、ホスファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ;スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスルファターゼ;非毒性5-フルオロシトシンを抗癌剤5-フルオロウラシルに転化するのに有用なシトシンデアミナーゼ;プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例えば、カテプシンB及びL)で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なもの;カスパーゼ、例えばカスパーゼ-3;D-アミノ酸置換基を含有するプロドラッグの転化に有用なD-アラニルカルボキシペプチダーゼ;炭水化物切断酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラクトシダーゼ;βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに有用なβ-ラクタマーゼ;及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンVアミダーゼ又はペニシリンGアミダーゼが含まれる。あるいは、当該技術において「アブザイム」としてもまた公知の酵素活性を有する抗体を、遊離の活性薬剤に本発明のプロドラッグを転化させるために使用することもできる(例えば、Massey, Nature 328:457-458(1987)を参照)。抗体-アブザイムコンジュゲートは、ここで記載されているようにして、腫瘍細胞個体群にアブザイムを送達するために調製することができる。
当分野で公知であるように、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を検出するためにイムノアッセイにおいて用いられるものなどの抗体を様々な造影剤(imaging agent)にコンジュゲートさせてもよい。抗体と造影剤とを直接又は連結してコンジュゲートしてもよいし、又は中間体分子基が抗体と活性剤との間に提供されてもよい。しばしば用いられる架橋剤(crosslinker)は、付着部位を各々の成分に提供することによってコンジュゲートを促す。架橋剤には、スペーサーとして働いて互いに成分を分離して他の活性を阻害することを防ぐ更なる分子基が含まれる。
出典明記によって本明細書中に援用される、Magerstadt, M. (1991) Antibody Conjugates And Malignant Disease, CRC Press, Boca Raton, Fla., and Barchel, S. W.及びRhodes, B. H., (1983) Radioimaging and Radiotherapy, Elsevier, NY, N.Y.は、抗体のアミノ酸への様々な治療用及び診断用の放射性核種のコンジュゲートを教示している。このような反応は、適切なリンカーによって抗体に放射性核種をコンジュゲートするために応用されてもよい。適切な標識には、例えば、放射性核種、酵素(例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ)、基質、補助因子、インヒビター、蛍光剤、化学発光剤(chemiluminescer)及び/又は磁性粒子などがある。このような標識の使用を教示している特許の例として、米国特許第3817837号;同第3850752号;同第3939350号;同第3996345号;同第4277437号;同第4275149号;及び同第4366241号を参照のこと。これらすべては出典明記によって援用される。
本発明はまた、対象のポリペプチドをコードする単離された核酸、例えば、タンパク質断片(例として、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片)及び/又は本明細書中で開示される抗体、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、及び対象のポリペプチドの生産のための組換え技術を提供する。
対象のポリペプチドの組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター内に挿入される。対象のポリペプチドをコードするDNAは直ぐに単離され、従来の手法(例えば、対象のポリペプチドをコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用するもの)を用いて配列決定される。多くのベクターが入手可能である。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
ここにおける方法は、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)を結合し、抗体軽鎖又は重鎖(又は軽鎖及び重鎖の両方)をコードするDNA配列を含んでなるベクターを提供する工程、宿主細胞をベクターでトランスフェクト又は形質転換する工程、及び組み換え産物を産生するのに十分な条件下で宿主細胞を培養する工程を含む、キメラ又は組み換え体抗体の生産のための方法を包含する。
対象のポリペプチドは直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、好ましくはシグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても産生される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然のシグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対しては、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母の分泌に関しては、天然シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、対象のポリペプチドをコードするDNAにリーディングフレームが結合される。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、この配列はクローニングベクターにおいて、宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は様々な細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点が典型的には初期プロモーターを有しているため用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシラス菌に対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードする。
選択技術の一例においては、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換したこれらの細胞は、抗薬物性を付与し、選択療法を生存するタンパク質を生産する。このような優性選択の例としては、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンが使用される。
哺乳動物細胞に適切な選択マーカーの他の例は、核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することのできるもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282:39(1979))。trp1遺伝子は、例えば、ATCC第44076号あるいはPEP4-1のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにtrp1破壊が存在することは、トリプトファンの不存在下における成長による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠陥酵母株(ATCC20,622あるいは 38,626)は、Leu2遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
さらに、1.6μmの円形プラスミドpKD1由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え子ウシのキモシンの大量生産のための発現系がK.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株からの、組換えによる成熟したヒト血清アルブミンを分泌する安定した複数コピー発現ベクターも開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
通常、発現及びクローニングベクターは、宿主生体により認識され、抗体核酸に作用可能に結合するプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた対象のポリペプチドをコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。事実上、全ての真核生物の遺伝子は、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
他の酵母プロモーターとしては、成長条件によって転写が制御される付加的利点を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータは欧州特許第73657号に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
SV40ウィルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点をさらに含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主でDNAを発現する系が、米国特許第4,419,446号に開示されている。この系の変更例は米国特許第4,601,978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞におけるヒトβインターフェロンcDNAの発現について、Reyes等, Nature, 297:598-601(1982)を参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物による対象のポリペプチドをコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強され得る。哺乳動物の遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製開始点の後期側のSV40エンハンサー(100-270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物のプロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、多価抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示した発現ベクターを参照されたい。
ここに記載のベクターにDNAをクローニングあるいは発現するために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びB.リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD 266,710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母菌のような真核微生物は、ベクターのための適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレヴィシア、又は一般的なパン酵母は下等真核生物宿主微生物のなかで最も一般的に用いられる。しかしながら、多数の他の属、種及び菌株も、一般的に入手可能でここで使用でき、例えば、シゾサッカロマイセスポンベ;クルイベロマイセス宿主、例えばK.ラクティス、K.フラギリス(ATCC12424)、K.ブルガリカス(ATCC16045)、K.ウィッケラミイ(ATCC24178)、K.ワルチイ(ATCC56500)、K.ドロソフィラルム(ATCC36906)、K.サーモトレランス、及びK.マルキシアナス;ヤローウィア(欧州特許第402,226号);ピチア・パストリス(欧州特許第183,070号);カンジダ;トリコデルマ・リーシア(欧州特許第244,234号);アカパンカビ;シュワニオマイセス、例えばシュワニオマイセス・オクシデンタリス;及び糸状真菌、例えばパンカビ属、アオカビ属、トリポクラジウム、及びコウジカビ属(Aspergillus)宿主、例えば偽巣性コウジ菌(A. nidulans)及びクロカビ(A. niger)が使用できる。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
宿主細胞は、対象のポリペプチドの生成のための上述した発現又はクローニングベクターで形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適当に修飾された常套的栄養培地で培養する。
対象のポリペプチドを生成するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地、例えばハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4,767,704号;同4,657,866号;同4,927,762号;同4,560,655号;又は同5,122,469号;国際公開第90/03430;国際公開第87/00195;又は米国特許再発行第30,985号に記載された任意の培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地はいずれも、ホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン(商品名)薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は同等のエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について以前から用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を使用する場合、対象のポリペプチドは細胞内、細胞膜周辺腔内に生成されるか、又は培地に直接分泌され得る。対象のポリペプチドが細胞内に生成される場合、第1段階として、粒状屑、宿主細胞又は溶菌断片を、例えば遠心分離又は限外濾過にかけて取り除く。Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌されるタンパク質を単離するための手順について記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF)の存在下で、30分以上かけて解凍する。細胞屑は遠心分離により除去することができる。対象のポリペプチドが培地へ分泌されている場合、そのような発現系からの上清は、一般的には第1に市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はMillipore Pelliconの限外濾過ユニットを用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めてタンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
本発明の他の実施態様では、前述した方法の実施態様の実施に有用な物質を具備する製造品が提供される。製造品は容器及びラベルを具備する。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が含まれる。容器はガラス又はプラスチックのような様々な材料で形成することができる。容器はアポトーシスの観察に有効な組成物を収容しており、滅菌したアクセスポートを有している(例えば、容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを具備する静脈溶液用のバック又はバイアルであってよい)。組成物中の典型的な薬剤には、AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する一又は複数の抗体が含まれる。容器上の又は容器に伴うラベルには、組成物が、アポトーシスの観察及び/又は選択された病状の評価に使用されることが示されている。製造品は、製薬的に許容可能なバッファー、例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガル液及びブドウ糖液を収容する第2の容器をさらに具備する。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用指示書を含むパッケージ挿入物を含む、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
本発明のキットの実施態様では、二次抗体に結合したシグナル産生性の標識は、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼなどの酵素であってもよい。酵素及び基質はキットに具備されるのが好ましい。また、キットは、アッセイされる試料又は一次抗体が固定されうるコーティングしていない支持体を具備していてもよい。
本発明の方法及び材料は、エンドサイトーシスなどの多種多様な細胞過程を調べるために用いてもよい。本発明のある実施態様は、例えば、アポトーシスの指標として細胞性エンドサイトーシスの速度の変化を観察し、アポトーシスの証拠となるエンドサイトーシスを阻害するものである。エンドサイトーシスは細胞ホメオスタシスの様々な態様に重要である。エンドサイトーシスは膜結合型小胞を通して細胞膜(PM)結合型タンパク質を内部移行させ、養分摂取、増殖因子シグナル伝達及び膜ホメオスタシスなどの多くの細胞性機能を支持する(Conner, S.D.等, Nature 422, 37-44 (2003)を参照)。最も特徴的なエンドサイトーシス経路のうちの一つはタンパク質クラスリンに依存する(Bonifacino, J.S.等, Annu Rev Biochem 72, 395-447 (2003)を参照)。アダプタータンパク質2(AP2)などのクラスリンアダプターは、クラスリン-被覆小孔として知られるPM陥入の形成の間、クラスリンをエンドサイトーシスカーゴの細胞質の決定基に連結させる。アダプターはまた、補助的又は調節タンパク質を補充することによってエンドサイトーシスの足場機能を果たす(Owen, D.J., et. al, P.R. Annu Rev Cell Dev Biol 20, 153-91 (2004)を参照)。ダイナミンによるGTP加水分解は、PMからエンドサイトーシス運搬小胞を放出するために深く陥入した被覆小孔の切断を促す。アンコーテイングの後に、小胞は早期のエンドソームとドッキングして融合し、カーゴは、例えばPMに再利用するための管-小胞のエンドソーム膜、又はリソソーム分解のための多小胞の後期エンドソームの内膜など、異なる運命をたどる。
以下、本発明の方法と材料の更なる例示的な適用について説明する。
DR5エンドサイトーシスの研究において、DR5リガンドApo2L/TRAILがAP2のαサブユニット(AP2α)のタンパク質分解性の切断を引き起こすことが観察された。いくつかの癌細胞株の分析から、Apo2L/TRAILがカスパーゼ-8及び-3の予想されるプロセシングだけでなく、AP2α、AP1/2β及びクラスリン重鎖(CHC)の切断も促進することが示された(図1a)。これらの現象は2時間以内に生じ、HCT8などの耐性細胞株よりも、Colo205、BJAB及びHeLa-MなどのApo2L/TRAILが誘導するアポトーシスに影響されやすい細胞株に限定されていた(図1a)。更なる細胞株によりこの所見を確認した(図7a)。FasLは、Apo2L/TRAILと同様に、BJAB細胞におけるAP2αとCHCの切断を刺激した(図7b)。Apo2L/TRAILもダイナミンの切断を誘導し、刺激から1時間以内に完全長タンパク質の枯渇が生じた(図7c)。同じ時間枠において、Apo2L/TRAILは、他のタイプのクラスリン依存性の小胞運搬現象を媒介する構造的に類似したアダプターのタンパク質分解を誘導しなかった(図1b)。これには、トランスゴルジネットワークとエンドソーム間の輸送を支持するAP1α、AP3βないしδ、及びAP4ε、そして、小胞体とゴルジ間の運搬を媒介するCOP-Iサブユニットβ-COP又はCOP-IIサブユニットSec23などがある(例としてBonifacino, J.S.等, Annu Rev Biochem 72, 395-447 (2003)及びMcMahon, H.T.等, Curr Opin Cell Biol 16, 379-91 (2004)を参照)。したがって、DR活性化により、クラスリン依存性のエンドサイトーシスに伴うタンパク質の迅速かつ特異的な切断が促進される。
これらカスパーゼが媒介する切断現象の機能的結果を評価するために、トランスフェリン(Tf)の取り込みを調べた。レセプター結合したTfの内部移行はクラスリン-被覆小孔を経て生じ、AP2を完全に必要とする(例としてBonifacino, J.S.等, Annu Rev Biochem 72, 395-447 (2003)を参照)。蛍光標識Tfのエンドサイトーシス速度を決定するために、測定値を、開始時、取り込みの線形段階、内部移行したタンパク質がPMに細胞内再利用される前に限定した(図3a、挿入図)。Apo2L/TRAILは、BJAB及びColo205細胞のTfエンドサイトーシスの速度を75〜85%阻害したが(図3a、b)、zVAD-fmkによる前処置により実質的にこの阻害が起こらなかった(図3c)。したがって、DR活性化により、クラスリンが媒介するエンドサイトーシスはカスパーゼに依存して破壊される。
クラスリン経路構成成分が迅速かつ選択的に切断されると、クラスリンコートタンパク質にDRが物理的に近いことによりタンパク質分解現象が促されうると言える。したがって、DR5がリガンド刺激時にクラスリンが媒介するエンドサイトーシスを経るかどうかを調べた。リガンド結合について競合しないレセプターの細胞外ドメインを認識するモノクローナル抗体(mAb 5C7)を用いた(例としてKischkel, F.C.等, Immunity 12, 611-20 (2000)を参照)。37℃での飽和量の5C7とのインキュベートは、他のオーバーラップしていないmAbによって検出されるように表面DR5レベルに影響しないことから、5C7自体がDR5エンドサイトーシスを変更しないことが確認された。mAb 5C7(6475C7)の蛍光コンジュゲートを調製して、0℃でColo205細胞に結合させ、その後、37℃でDR5エンドサイトーシスの動態を測定した(図4a)。Apo2L/TRAILの三量体又は多量体の(抗体が架橋した)形態にさらすと、いずれもDR5エンドサイトーシスの速度を2倍以下に促進した(図4a)。これによって2時間にわたるレセプター内部移行が3分の1以下、主に開始30分以内になった(図4b)。同様に、細胞-表面DR5は刺激から30分の間に減少し、その後、このDR5プールは安定した(図4c)。同種の結果はBJAB細胞においても観察された。37℃でリガンドに短時間さらした際に得られたデータに反して(図4a)、曝露を2時間に延長すると、Tfのエンドサイトーシスと同時にDR5エンドサイトーシスが阻害され、それぞれ5分の1又は2.5分の1に速度が減少した(図4 d)。これらの結果から、クラスリン経路がDR5のエンドサイトーシスを支持していると言える。実際、Apo2L/TRAILにて短時間処理したColo205細胞では、電子顕微鏡(EM)によりわずかな細胞表面5C7がクラスリン被覆小孔に局在しており、被覆されていない表面陥入部又は小窩部には局在が検出されなかった(図4f−h)。
クラスリン-経路タンパク質が迅速に切断されることから、エンドサイトーシスの破壊がリガンド誘導性のカスパーゼ活性化及びアポトーシスを促進しうると言える。実際、エンドサイトーシスがdynG273Dによりブロックされると、全細胞溶解物からの合計の細胞のカスパーゼ-8プール、Bid、AP2α及びエフェクターカスパーゼ-3ないし-7のリガンド誘導性のプロセシングが顕著に増加し(図6a)、DISC自体の形成と活性化を有意に変化させた(図11c及びd)。定量分析により、dynG273Dの誘導と30℃より38℃への温度移行の後にリガンド刺激性のカスパーゼ-3/7酵素活性が実質的に増加したことが示された(図6b)。さらに、この条件によっても結果としてアポトーシスが増大し(図6c)、この効果はwtリガンド又はDR5選択変異体による刺激の後に観察された(例としてKelley, R.F.等, J Biol Chem 280, 2205-12 (2005)を参照)。感作(sensitization)は、用量-応答曲線の左シフトだけでなく、断片化したDNAを有する細胞の割合の最大が大きくなっていることからも明らかであった(図6c)。これらの結果から、クラスリン依存性のエンドサイトーシスがカスパーゼによって破壊されるとDISCの下流のカスパーゼ活性化が増幅され、より強力なアポトーシス刺激が生じることが示される。
第二のおそらくより驚くべきことは、DRとクラスリンエンドサイトーシス機構との間の相互作用は、この相互作用が外因性経路によるカスパーゼ活性化を補強するポジティブフィードバックループを提供することを意味することである。このモデルによると、例えば標準以下の閾値リガンドレベルに応答してクラスリン機構が完全なままである場合、活性化されたDRのエンドサイトーシスは細胞生存を保存するためにアポトーシスのシグナル伝達を妨害する。しかしながら、DR刺激によりエンドサイトーシスを崩壊させるのに十分なカスパーゼ活性が生じる場合、シグナルは持続し、さらにカスパーゼ活性化を増幅して、アポトーシスを促進する。おそらく、DRエンドサイトーシスは、リソソーム分解によるDRシグナル伝達、シグナル終了のいくつかの他の形状、又は競合する抗アポトーシスのシグナルの誘導を妨害しうる。エンドサイトーシスは、最初のDISC会合のレベルでカスパーゼ活性化を制御しなかった。それにもかかわらず、ダイナミンが不活性化すると全細胞性カスパーゼ-8、順に、カスパーゼ-3及び-7のプロセシングが亢進され、より強力なアポトーシス活性化に至った。このことから、エンドサイトーシスが最初のDISCの下流の更なるカスパーゼ活性化を制御するということが言える。
以下の実施例は例示としてであって、制限するために示すものではない。本明細書中のすべての引用の開示内容は出典明記によって特別に本明細書中に援用される。
AP2αカスパーゼ切断部位の同定
BJAB細胞(5×108)をApo2L/TRAILにて30分かけて刺激し、その後溶解し、C末端特異的抗AP2α(AP6、ABRの#MA1-064)を用いて免疫沈降し、そしてプロテインA/Gアガロース(Pierce)にて回収した。C末端断片をSDS-PAGEにて分析し、トリプシン切断のために溶出して液体クロマトグラフィ-エレクトロスプレーイオン化-イオントラップタンデム型質量分析にて分析するか、又は異なるIPで、N末端配列決定のためにPVDメンブランに移した。
常法のTf測定のために、106の懸濁された細胞を、1〜10μg/mlのApo2L/TRAILにて37℃で示された時間の間前処理した。いくつかの研究では、細胞は0.25%DMSO+/−50mM zVADfmkにて37℃で30分かけて前処理し、その後Apo2L/TRAILを加えた。Apo2L/TRAIL刺激の後、細胞を、5μg/mlの蛍光Tfを含む結合培地(無血清DME、3%BSA、20mM Hepes、pH7.2)にて氷上で30分かけて平衡化し、示されるように、0〜5分間37℃に移し、その後急速に氷上で冷やしてエンドサイトーシスを停止させた。沈殿した細胞を、氷温の2%パラホルムアルデヒド/PBSに再懸濁し、10000個の細胞の平均蛍光強度をクールターEpics Elite-ESPフローサイトメーター(Hialeah, FL)にて定量化した。エンドサイトーシス速度は定常状態内部/表面プロット線の線形傾斜から決定した(例としてWiley, H.S. et. al, J Biol Chem 257, 4222-9 (1982)を参照)。温度を変える実験のために、氷温結合(ice binding)インキュベートを省略した。その代わりに、細胞を20分かけて調製し、30℃又は38℃の結合培地中で維持し、647Tfとともに更に0分(コントロール)又は20分インキュベートし、氷上で冷却し、フローサイトメトリーのために処理して内部/表面647Tf比率を決定した。
温度変化のために、細胞を20分間調製して、30℃又は38℃で維持し、5μg/mlの6475C7にて3分間平衡化し、0分(コントロール)又は20分の間、10μg/mlのApo2L/TRAILにて処理し、その後氷上で30分間冷却した。細胞は酸ストリップするか又は酸ストリップしないで、フローサイトメトリーにて定量化した。
表面DR5ダウン調節アッセイのために、懸濁した細胞を非標識5C7にて37℃で30分間予め平衡化し、表面及びリサイクルDR5プールを結合させ、10μg/mlのApo2L/TRAILのある場合又はない場合で示された時間の間処理して、氷上で冷却した。表面5C7をCY5-抗マウスIgGにて探索し、フローサイトメトリーにて定量化した。この技術は、6475C7にて直接プロービングした際に見られるように、Apo2L/TRAIL誘導性のレセプタークラスター形成に起因する表面プロービング効率の低下を避けるために行った。
カスパーゼ-3/7アッセイをApo-One同種カスパーゼ-3/7アッセイ(Promega)を用いて行った。細胞を回収して、計数し、各々の処理について等しい数に等分し、30℃又は38℃で4時間、異なる用量のApo2L/TRAILにて処理し、次いで、同種カスパーゼ-3/7試薬(カスパーゼ-3/7基質Z-DEVD-R110を含有)にて溶解した。溶解物を室温で1時間インキュベートして、蛍光光度計にて485/530nMを読み取った。
細胞をエタノール固定とRNアーゼ処理の後に、プロピジウムヨウ素で染色し、標準以下のジプロイドDNAの量を、Epics XL.MCL血球計算器(Coulter Beckman)とExpo32ソフトウェアを用いて、既に記載されるようにフローサイトメトリーにて分析した(例としてNicholson, D.W., Cell Death Differ 6, 1028-42 (1999)参照)。
BJAB細胞(時間点につき1×107)を抗FLAG M2 Abを交差結合させたFlag-Apo2L/TRAILにて処理し、回収して、溶解し、免疫沈降して、記述されるように、DISCを分析した(例としてKischkel, F.C.等, Immunity 12, 611-20 (2000)を参照)。
ヒト結腸直腸腺癌Colo205細胞、ヒトB細胞リンパ腫BJAB細胞、及びヒトT細胞カルチノーマJurkat野生型細胞(A3クローン)、FADD欠損(E1)、及びカスパーゼ-8-欠損(I9.3)を、RPMI1640+10%ウシ胎児血清(FBS)+2mM グルタミン+1000U/ml ペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies)にて培養した。ヒト子宮頚癌HeLa-M細胞、ヒト胸部腺癌MCF7、及びヒト結腸直腸腺癌HCT15、HCT8、SW948、Colo320、ヒト線維肉腫HT180(ATCC)、HCT116Bax(−/−)、HCT116Bax(+/−)を、50:50ダルベッコの変更イーグル培地及びFK12培地+10%FBS+1000U/ml ペニシリン-ストレプトマイシン中で生育させた。温度感受性ダイナミンをコードするcDNAクローンはG273D変異ダイナミン-1とドミナントネガティブなK44A変異ダイナミン-1(それぞれDynG273DとDynK44A)であった。DynG273Dは、Genentechで構築された単一のレトロウイルスのプラスミドテトラサイクリン誘導発現系であるpHUSH-ProExから発現された。まずcDNAを、CMVエンハンサー-プロモーター配列と2コピーのテトラサイクリンオペレーターTetO2を含有するシャトルプラスミドにクローニングし、次いで、インビトロファージλベースの組み換え、又はGateway(登録商標)技術(Invitrogen, Carlsbad)によって、野生型Tetレプレッサーが異なるβアクチンプロモーターによって制御され、その後に内在性リボソームエントリー配列とピューロマイシン選別カセットが続いているマローニーマウス白血病ウイルス主鎖ベクターに転移させた。DynK44Aは、連続して感染させて、2-ベクターテトラサイクリン誘導レトロウイルスの発現系であるpRevTet-On/pRev-Tre(Clontech)から発現させた。レトロウイルスベクターを、リポフェクタミン2000(Stratagene)を用いてナツメヤシ両種指向性マローニーマウス白血病ウイルスパッキング細胞にトランスフェクションした。既に記載されているように(Simpson等 J Cell Biol 137, 835-45, 1997)、レトロウイルス粒子を回収し、HeLa-M及びBJAB細胞感染に用いた。DynG273感染細胞を、1〜2週間かけてピューロマイシン選択し(2〜3μg/ml)、手動で個々のHeLa-Mコロニーをピックアップするか又は耐性BJAB細胞のFACS分類(プロピジウムヨウ素の排除についてゲートする)によってクローニングし、Autoclone装置(Coulter, Hialeah, FL)を備えたEPICS ELITE-ESPを用いて96ウェル細胞培養プレートに単一細胞を播いた。細胞クローンを、免疫蛍光顕微鏡法によってドキシサイクリン誘導ダイナミン-1の発現の均一性についてスクリーニングした。DynK44A-感染細胞は、1〜2週間かけてヒグロマイシンB(400μg/ml)及びG418(1mg/ml)選択した。既に記載されているように(Damke等 J Cell Biol 131, 69-80 1995)、ドキシサイクリン(1μg/ml)により32℃で72時間かけて誘導を行った。硫酸ビンクリスチン(#T-117)、アドリアマイシン.HCL(GR-319)はBiomolから、テトラサイクリンのないFBSはHycloneから、ピューロマイシンはClontechから、ドキシサイクリンはSigmaから購入した。zVAD-fmk(N-ベンジルオキシカルボニル-Val-Ala-Asp-フルオロメチルケトンとして)をMD Biosciences(#FK-009)から入手した。
タグ化していない又はFlagタグ化した形態のヒト組み換え可溶性Apo2L/TRAILとFlagタグ化FasLを、記載されるように(Sharp等 J Biol Chem 280, 19401-409, 2005)調製した。イムノブロット分析のために、以下の抗体を用いた。Cell Signalingの抗カスパーゼ-8(1C12、#9746)及び抗カスパーゼ-7(C7、#9494)、Immunotechの抗カスパーゼ-8(5F7、#IM3148)、BD Transductionの抗FADD(#610399)、抗AP2α(#610501)、抗AP1/2α(#610381)、抗AP1γ(#610385)、抗AP3δ(#611328)、抗CHC(#610499)、抗AP4ε(#612018)、抗Bid(#550365)、及び抗ダイナミン1/2(#610245)、Biomolの抗カスパーゼ3(SA-320)、Oncogeneの抗カスパーゼ9(Ab2, #AM47)、Zymedの抗Tfレセプター(#13-6800)、Sigmaの抗βCop(M3A5, #G2279)、Gentexの抗Sec23(#GTX22913)、Genentech, Inc.で生成された抗DR5(3H3及び5C7)モノクローナル抗体、及び既に記載されている(例としてSimpson等, J Cell Biol. Volume 137, No. 4 pp 835-845 (1997)を参照)抗AP3β。二次試薬として以下の西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)-コンジュゲートAbを用いた。BD Bioscienceの抗マウス-IgG1(#559626);及び、Southern Biotechnology Associatesの抗マウス-IgG2β(#190-05)、Jackson ImmunoResearchの抗ウサギIgG(#711-035-152)。免疫沈降実験のために、以下の抗体を用いた。ABRの抗Flag(M2, Sigma)及び抗AP2α(AC1-M11, #MA3-061)又は(AP6, #MA1-064)。フローサイトメトリーと免疫蛍光顕微鏡法のために、Molecular Probesの488Tf(T-13342)、647Tf(T-23366)、594抗ウサギIgG(#A-11037)、及び594抗ヤギIgG(#A-11058)。Jackson ImmunoResearchの断片抗マウスIgG(#115-177-003)、Santa Cruz Biotechnologyの抗ダイナミン-1(#sc-6402)、及びAlexa 647コンジュゲートウシ血清アルブミン(Molecular Probes, Inc.)を抗原として用いてGenentech, Inc.で生成され、Alexa蛍光647カダベリン(Molecular Probes, Inc.)と(CNBr)-活性化セファロースを反応させることによって作製したAlexa-647セファロースカラムにて親和性精製した抗Alexa 647ウサギポリクローナル抗体。製造業者の指示に従って、Alexa-647サクシニミジルエステル(Molecular Probes, Inc.)と反応させることによってAlexa-647をmAb 5C7 (6475C7)にコンジュゲートさせた。
6475C7取り込みイメージングのために細胞を6475C7とともに37℃でインキュベートし、示した時間の間、Apo2L/TRAILを交差結合させた。温度感受性実験のために細胞を結合培地にて、30℃と38℃で20分間前処理し、次いで、488Tfを加え、示した時間の間、それぞれの温度でインキュベートを続けた。その後、細胞を3%パラホルムアルデヒドにて20分間固定し、0.4%サポニンにて透過処理し、ウサギ抗Alexa 647 IgG、その後594抗ウサギIgG(6475C7取り込み)、又は抗ダイナミン-1抗体、その後594抗ヤギIgG(温度感受性実験)にて染色した。イメージングには、Plan-Apochromat 1.4 NA 63x対物レンズ、CCDカメラ(AxioCam; Carl Zeiss MicroImaging, Inc.)、及びQuad透過フィルターセット(Chroma Technology Corp.)を備えた顕微鏡(Axiovert 200; Carl Zeiss MicroImaging, Inc.)を用い、AxioVison 3.1ソフトウェア(Carl Zeiss MicroImaging, Inc.)にてすべて制御した。
懸濁したColo205細胞を10μg/mlの5C7を含む結合培地とともに氷上で30分間インキュベートし、洗浄して、10mg/mlのApo2L/TRAILを含む結合培地とともに氷上で30分間インキュベートして、その後37℃に5分間移し、2%パラホルムアルデヒド/0.2%グルタルアルデヒドにて固定し、ウサギ抗マウスIgG(Dako, Glostrup, Denmark)による超薄凍結切片のイムノゴールド標識のために既に記載されるように(Austin等 Mol Biol Cell 15, 5268-82, 2004)処理した。
AP2-α(配列番号:1) NCBI寄託番号:CAB66859
クラスリン重鎖(配列番号:2) NCBI寄託番号:NP004850
AP1/2β(配列番号:3) NCBI寄託番号:P63010
ダイナミン(配列番号:4) NCBI寄託番号:NP001005336
デスレセプター4(配列番号:5) NCBI寄託番号:O00220
デスレセプター5(配列番号:6) NCBI寄託番号:AAB67103
APO2L/TRAIL(配列番号:7) NCBI寄託番号:NP003801
FAS(配列番号:8) NCBI寄託番号:AAA63174
FASリガンド(配列番号:9) NCBI寄託番号:NP000630
Claims (20)
- 哺乳類細胞のアポトーシスを検出する方法であって、
(a) アポトーシスの間に生成されるタンパク質断片に結合する抗体に細胞を接触させる工程、このとき該抗体がAP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片に結合するものであり、
(b) アポトーシスの間に生成されるタンパク質断片に結合する抗体の量を決定する工程、そして、
(c) 工程(b)において結合した抗体の量を、アポトーシスのない哺乳類細胞においてタンパク質断片に結合する抗体の量と比較する工程を含み、このとき工程(B)の量がアポトーシスのない細胞の量よりも大きい場合に、アポトーシスが検出される方法。 - 前記細胞のアポトーシスがデスレセプター4(配列番号:5)、デスレセプター5(配列番号:6)又はFas(配列番号:8)によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞のアポトーシスが、Apo2L/TRAIL(配列番号:7)、FasL(配列番号:9)、Fasアゴニスト抗体、DR4アゴニスト抗体又はDR5アゴニスト抗体に細胞を接触させることによって引き起こされる、請求項2に記載の方法。
- Apo2L/TRAIL(配列番号:7)、FasL(配列番号:9)、Fasアゴニスト抗体、DR4アゴニスト抗体又はDR5アゴニスト抗体の投与を含む療法の有効性に関する情報を得るためにアポトーシスの検出を使用する工程をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 抗体がAP2-α(配列番号:1)のタンパク質断片に結合し、抗体が結合したAP2αのタンパク質断片が64kDa又は33kDaである、請求項1に記載の方法。
- 体が結合したタンパク質断片が配列番号:1のDVFD又は配列番号:1のGPAAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒトの大腸、結腸直腸、肺、胸部、前立腺、膀胱、腎臓、卵巣、脳、メラノーマ、白血病又は骨髄腫の癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片が、イムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ又は免疫組織化学を用いて観察される、請求項1に記載の方法。
- 哺乳類の細胞における少なくとも一つのmRNAの発現を調べることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 哺乳類細胞を一又は複数の試験薬剤にさらした後に、該細胞を抗体と接触させて、哺乳類細胞におけるアポトーシスの検出によって、該一又は複数の試験薬剤を哺乳類細胞におけるアポトーシスのインデューサとして同定されるようにすることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ヒト癌細胞のアポトーシスを誘導する治療薬に応答する可能性がある、又は応答するヒト癌細胞を同定するための方法であって、
ヒト癌細胞を治療薬にさらす工程、
AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片の存在について、治療薬にさらされたヒト癌細胞を調べる工程、
ヒト癌細胞のタンパク質断片の量をリガンドにさらされていないコントロールのヒト癌細胞のタンパク質断片の量と比較する工程を含み、
このとき、
治療薬にさらされたヒト癌細胞に存在するタンパク質断片の量が治療薬にさらされていないコントロールのヒト癌細胞のタンパク質断片の量より大きい場合に、アポトーシスが観察され、ヒト癌細胞のアポトーシスの観察によってヒト癌細胞を該治療薬に応答する可能性があるか、又は応答するものと識別する方法。 - 前記治療薬がデスレセプター4(配列番号:5)、デスレセプター5(配列番号:6)又はFas(配列番号:8)のシグナル伝達を誘導する、請求項11に記載の方法。
- AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片がイムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ又は免疫組織化学を用いて観察される、請求項11に記載の方法。
- ヒト癌細胞において少なくとも1つのmRNAの発現を調べることをさらに含む請求項11に記載の方法。
- ヒト癌細胞において少なくとも2つの異なるmRNAの発現を調べることをさらに含む請求項11に記載の方法。
- 前記ヒト癌細胞が、大腸、結腸直腸、肺、胸部、前立腺、膀胱、腎臓、卵巣、脳、メラノーマ、白血病又は骨髄腫の癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- ヒト癌細胞のアポトーシスがApo2L/TRAIL(配列番号:7)、FasL(配列番号:9)、Fasアゴニスト抗体、DR4アゴニスト抗体又はDR5アゴニスト抗体に細胞を接触させることによって引き起こされる、請求項11に記載の方法。
- ヒト癌細胞が、生検から得られ、1か月未満の間インビトロ培養において成長させたものである、請求項11に記載の方法。
- タンパク質断片が配列番号:1のDVFD又は配列番号:1のGPAAを含むAP2-αのタンパク質断片である、請求項11に記載の方法。
- 哺乳類細胞におけるアポトーシスを観察するためのキットであって、
a) AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する一次抗体と、
b) AP2-α(配列番号:1)、クラスリン重鎖(配列番号:2)、AP1/2β(配列番号:3)又はダイナミン(配列番号:4)のタンパク質断片を結合する二次抗体と、このとき、一次及び二次抗体は同じタンパク質を結合しないものであり、
c) (a)及び(b)のための容器と、
d) キットの抗体を哺乳類細胞のアポトーシスを観察するために用いるための指示書
とを具備するキット。
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