JP2009540000A - 化学療法により誘導された貧血の治療のための化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化学療法により誘導された貧血を治療するための方法および化合物に関する。具体的には、組換えヒトエリスロポエチンを用いる治療に対して難治性である被験者において、化学療法により誘導された貧血を治療するための方法が、本発明に包含される。

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする、2006年6月15日に出願された米国特許出願第11/455,200号の利益を請求するものである。
本発明は、化学療法により誘導された貧血を治療するための方法および化合物に関する。具体的には、組換えヒトエリスロポエチンを用いる治療に対して難治性の被験者における化学療法により誘導された貧血を治療するための方法が、本明細書に包含される。
化学療法剤は、骨髄による赤血球産生の公知の抑制剤であり、化学療法を用いて治療された患者の60％以上が、貧血を生じ、機能的能力および生活の質の低下をもたらす。癌のための治療を受ける患者により経験される他の一般的な副作用と対照的に、化学療法により誘導された貧血(CIA)は、潜行性の症候を有する「サイレント」な副作用であることが多い。CIAは、癌患者における疲労の最も一般的かつ根本的な病因の1つであり得る。また、多くの化学療法剤は、胃の不調を引き起こし、吐き気や嘔吐をもたらし、食欲をひどく低下させ、患者における実質的な体重減少をもたらす。CIAはまた、認知機能障害、呼吸困難、および抑鬱症にも関連する。この生活の質の低下の結果として、いくらかの患者は化学療法剤治療を中止するか、または遅延させることを選択し、最適ではない結果の可能性を増加させる。また、貧血環境はいくつかの化学療法剤の有効性を制限するため、CIAはいくらかの患者においては長期間の結果に有害に影響し得る。
CIAの発生率および重篤度は、投与される療法の型、スケジュール、および強度などの様々な因子、または患者が以前に骨髄抑制的化学療法、放射線療法、もしくはその両方を受けたかどうかに依存する。米国においては、毎年約130万人の癌患者が化学療法を受け、約67％が貧血になる。同様に、約63％の欧州の化学療法患者が、その治療の結果として貧血を生じる。
化学療法により誘導された貧血は化学療法の最も一般的な副作用の1つであるが、それはあまり認識されておらず、治療されていないことが多い。治療は、レシピエントにおいて臨床的または無症状な有害作用をもたらし得る、赤血球輸血を含んでもよい。いくつかの臨床試験は、赤血球生成剤を用いる治療が、化学療法を受ける患者における輸血の必要性およびその関連する合併症を低下させ得ることを証明した。5000 IUの用量での組換えヒトEPO投与の毎日の皮下投与はヘモグロビンレベルを増加させ、特に、白金に基づく化学療法の間に、化学療法により誘導された貧血における輸血要件を減少させる(Oberhoffら(1998) Ann Oncol 9: 255-260)。しかしながら、臨床試験は、血栓性合併症の測定可能な増加が、組換えヒトEPO(rhEPO)を用いて治療された化学療法により誘導された患者において生じることを示唆していた(Wunら(2003) Cancer 98: 1514-1520)。血栓症の危険性に対する全体の影響が、rhEPOデータの独立したメタ分析において確認された(Bohliusら(2005) J Natl Cancer Inst 97(7): 489-98)。さらに、化学療法を受け、組換えヒトEPO治療を受ける患者の30％〜50％は組換えEPO治療に対して低応答性であるか、または難治性であると見積もられている(J. Glaspy(2005) Ecpert Opin. Emerging Drugs 10: 553-567)。次いで、そのような患者は、輸血により伝染する感染症、不正確な輸血、急性の、もしくは遅延した輸血反応、輸血後の紫斑、輸血関連移植片対宿主疾患などの特定の危険性に関連する、輸血を用いる治療を受ける必要がある。かくして、化学療法により誘導された貧血のための効率的な治療の必要性が依然として存在する。特に、EPO治療に対して難治性の被験者における化学療法により誘導された貧血のための効率的な治療の必要性が存在する。
本発明は、必要とする被験者における化学療法剤の毒性作用を減少させるための方法を提供する。様々な実施形態においては、前記方法は、被験者における化学療法剤の毒性作用を減少させることを含み、該被験者に、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む。特定の実施形態においては、化学療法剤の毒性作用は、早死を含む。
本発明はまた、被験者における化学療法剤の毒性作用を減少させるための医薬の製造におけるHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の使用を提供する。
本発明はまた、被験者における化学療法剤の毒性作用の減少における使用のためのHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤も提供する。
本発明は、必要とする被験者における化学療法に関連する体重減少を低下させるか、または予防するための方法を提供する。様々な実施形態においては、前記方法は、被験者における化学療法に関連する体重減少を低下させるか、または予防することを含み、該被験者に、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む。
本発明はまた、被験者における化学療法に関連する体重減少を低下させるか、または予防するための医薬の製造におけるHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の使用も提供する。
本発明はまた、被験者における化学療法に関連する体重減少の低下または予防における使用のためのHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤も提供する。
本発明は、必要とする被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防する方法を提供する。様々な実施形態においては、前記方法は、被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防することを含み、該被験者に、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む。
本発明はまた、被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防するための医薬の製造におけるHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の使用も提供する。
本発明はまた、被験者における化学療法により誘導される貧血の治療または予防における使用のためのHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤も提供する。
本発明の目的のために、必要とする被験者は、化学療法により誘導された貧血を有するか、または有する危険性がある患者である。様々な態様においては、本発明の方法および化合物を用いる治療にとって特に好適な被験者は、化学療法を受けている、受けた、または受けるであろう被験者である。
化学療法は、様々な態様においては、アルキル化剤；ニトロソウレア；代謝拮抗剤；アントラサイクリン；トポイソメラーゼII阻害剤；有糸分裂阻害剤；抗エストロゲン；プロゲスチン；アロマターゼ阻害剤；抗アンドロゲン；LHRHアゴニスト；キナーゼ阻害剤；光増感剤；コルチコステロイドホルモン；DNAアルキル化剤；タキサン；ビンスアルカロイド；および微小管毒からなる群より選択される化学療法剤の投与を含むことが特に意図される。特定の実施形態においては、前記化学療法剤を、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、クロルメチン、フォテムスチン、プロカルバジン、ウラムスチン、チオTEPA、イフォスファミド、デカルバジン(DTIC)、メクロレタミン(窒素マスタード)、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、5-フルオロウラシル、カペシタビン、6-メルカプトプリン、アミノプテリン、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン(ara-C)、フルダラビン、フロクスリジン、ペメトレキセド、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、カンポテシン、イリノテカン、エトポシド(VP-16)、テニポシド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、L-アスパラギナーゼ、ダクチノマイシン、サリドマイド、トレチノイン、イマチニブ(グリーベック)、ゲフィニチブ(イレッサ)、エルロチニブ(タルセバ)、ダサチニブ(スプリセル)、ラパチニブ(チケルブ)、ニロチニブ(AMN-107)、ソラフェニブ(ネバキサール)、スニチニブ(ステント)、バンデタニブ(ザクチマ)、リツキシマブ(リツキサン)、ベバシズマブ(アバスチン)、セツキシマブ(エルビツックス)、アレムツズマブ(カンパト)、ゲムツズマブ(ミロタルグ)、パニツムマブ(ベクチビックス)、トシツモマブ(ベキサール)、トラスツズマブ(ハーセプチン)、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、酢酸メゲスロトール、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノレブリン酸、メチルアミノレブリナート、ポルフィルマーナトリウム、ベルテポルフィン、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、マイトマイシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムスカリン、アナグレリド、アルセニックトリオキシド、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキン、ジフチトックス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、マソプロコール、ミトタン、およびペガスパルガーゼからなる群より選択する。
特定の実施形態においては、本発明は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、イフォスファミド、デカルバジン、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、イオムスチン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、カペシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、イマチニブ(グリーベック)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびセツキシマブ(エルビツックス)からなる群より選択される化学療法剤の投与に関連する化学療法により誘導された貧血の治療のための方法を提供する。
本発明の方法および化合物を用いる治療にとって好適な被験者は、化学療法を受けている、受けた、または受けるであろう被験者および組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、またはそれに対して難治性である危険性がある被験者である。被験者が組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか否かを、組換えヒトEPOを用いるに対する被験者の応答またはそれに対して予測される応答の評価により決定することができる。例えば、特定の実施形態においては、前記被験者は、該被験者が組換えヒトEPOを用いる投薬計画を受けた後に、2 g/dl未満のヘモグロビン濃度の増加を示すか、または少なくとも12 g/dlのレベルに到達することができない場合、rhEPOを用いる治療に対して難治性である被験者である。特定の実施形態においては、組換えEPOを用いる治療に際して望ましい応答を、12週間の投薬計画に渡る、少なくとも2 g/dlのヘモグロビンの増加として定義することができる。被験者が必要な期間内にそのような応答を示さない場合、被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であると見なされる(例えば、Ludwigら(1994) Blood 84:1056-1063)。
特定の被験者が組換えヒトEPO治療に対して難治性であるか否かを決定するのに用いることができる、ヘモグロビンの望ましい増加の値は、年齢および性別などのいくつかの因子に応じて変化してもよい。かくして、本発明の種々の実施形態においては、特定の投薬計画に従う組換えヒトEPOを用いる治療が、被験者のヘモグロビンレベルを少なくとも0.1〜5.0 g/dl増加させることができない場合、該被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性である被験者である。いくつかの実施形態においては、組換えヒトEPOを用いる治療が、被験者のヘモグロビンレベルを、少なくとも0.2〜5.0、0.5〜5.0、1.0〜5.0、1.5〜5.0、2.0〜5.0、3.0〜5.0または4.0〜5.0 g/dLの量により増加させることができない場合、被験者はそのような治療に対して難治性である。さらなる実施形態に従えば、組換えヒトEPO療法を用いる治療法が、被験者のヘモグロビンレベルを、それぞれ、少なくとも0.2〜2.5、0.4〜2.5、0.6〜2.5、0.8〜2.5、1.0〜2.5、1.2〜2.5、1.4〜2.5、1.6〜2.5、1.8〜2.5または2〜2.5 g/dLの量により増加させることができない場合、該被験者は、そのような治療法に対して難治性である被験者である。最後に、特定の実施形態においては、組換えヒトEPO療法が、被験者のヘモグロビンを、それぞれ、少なくとも1.0〜2.0、1.2〜2.0、1.3〜2.0、1.4〜2.0、1.5〜2.0、1.6〜2.0、1.7〜2.0、1.8〜2.0、または1.9〜2.0 g/dLの少なくとも所望のレベルに上昇させることができない場合、該被験者は、そのような療法に対して難治性である被験者である。
他のパラメーターを用いて、特定の被験者が組換えヒトEPO療法に対して難治性であるかどうかを決定することができる。例えば、組換えヒトEPO投与に関する現在の指針は、成人被験者の標的ヘモグロビンレベルを12 gm/dLと定義している。従って、一実施形態においては、特定の期間に渡る許容可能な用量を用いる治療が、ヘモグロビンを少なくとも12 gm/dLに増加させることができない場合、被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性である被験者である。他の実施形態においては、特定の期間に渡る許容可能な用量を用いる治療が、ヘモグロビンを少なくとも10 gm/dL、または少なくとも11 gm/dLに増加させることができない場合、被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性である被験者である。
同様に、組換えヒトEPO投与のための現在の指針は、成人被験者の標的ヘマトクリットを、36％のヘマトクリットと定義している。かくして、特定の実施形態においては、特定の期間に渡る、組換えヒトEPOを用いる投与が、被験者のヘマトクリットレベルを少なくとも36％上昇させることができない場合、被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であると意図される。様々な実施形態においては、組換えヒトEPO投薬計画が、被験者のヘマトクリットを、それぞれ、少なくとも30％、少なくとも33％、少なくとも36％、少なくとも39％、および少なくとも42％上昇させることができない場合、該被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性である。
上記の考察を考慮すれば、本発明の方法および化合物を用いる治療にとって好適な被験者、例えば、組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性である被験者、そのような被験者を治療するための本明細書で提供される方法および化合物は、具体的には、被験者のヘマトクリット、ヘモグロビン、赤血球計数、網状赤血球計数などを、所望のレベルまたは推奨されるレベルにまで増加させることができる方法および化合物を包含すると理解される。組換えヒトEPOを用いる投与を介してこれらの因子のいずれかの所望のレベルを満たすことができないことを、単独で、または組み合わせて用いて、被験者が組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であるか、または難治性であるかもしれないかどうかを決定することもできる。例えば、一態様においては、2週間の治療後に、被験者が100 mU/mL以下の血清EPOレベルを有し、0.5 g/dL未満のヘモグロビンの増加を示した場合、該被験者は、本発明の方法を用いる治療にとって好適な難治性被験者である。別の態様においては、2週間の組換えEPO療法後に、被験者が400 ng/ml以上の血清フェリチンレベルを示す場合、該被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性の被験者である。
本発明は、一実施形態においては、化学療法を受けている、受けた、または受けると予想される被験者における体重減少を低下させる方法であって、該被験者に、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む前記方法を提供する。
様々な実施形態においては、本発明における使用のための薬剤は、2-オキソグルタレート模倣物質である。特定の実施形態においては、本発明において用いられる薬剤は、式I、式II、式III、および式IVの化合物からなる群より選択される化合物である。式Iとしては、限定されるものではないが、式Ia、Ib、Ic、IdおよびIeの化合物が挙げられ、式Ieの化合物としては、限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)およびIe(iv)の化合物が挙げられる。式IIIとしては、限定されるものではないが、式IIIaの化合物が挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の薬剤を、ピリジン-2-カルボキサミド、キノリン-2-カルボキサミド、イソキノリン-3-カルボキサミド、シノリン-3-カルボキサミド、β-カルボリン-3-カルボキサミド、および4-オキソ-[1,10]-フェナントロリンからなる群より選択する。
特定の実施形態においては、本発明における使用のための薬剤を、化合物A[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸からなる群より選択する。
組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、または難治性である危険性がある、化学療法治療を受けている、受けた、または受けると予想される被験者における、化学療法により誘導される貧血を治療または予防するのに有効な医薬組成物または薬剤が、本明細書に提供される。種々の実施形態においては、前記組成物は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤と担体とを含む。
本発明の様々な実施形態においては、前記薬剤を、経口的に、全身的に、注入により、および静脈内的に投与する。
図1Aは、本発明の方法および化合物が化学療法により誘導された貧血の動物モデルにおいてヘマトクリットを増加させたことを示すデータである。 図1Bは、本発明の方法および化合物が化学療法により誘導された貧血の動物モデルにおいて循環する網状赤血球(％)を増加させたことを示すデータである。 図2は、経時的に動物の体重の増加を示すデータである。 図3は、本発明の化合物を用いて治療された動物における、経時的に増加した動物の体重を示すデータである。 図4は、化学療法剤パクリタキセルを投与した動物における体重減少を示すデータである。 図5は、本発明の方法および化合物が化学療法剤パクリタキセルの投与に関連する体重減少の制限において有効であったことを示すデータである。 図6は、化学療法剤カルボプラチンを投与した動物における体重減少を示すデータである。 図7は、本発明の方法および化合物が化学療法剤カルボプラチンの投与に関連する体重減少の制限において有効であったことを示すデータである。
本発明の組成物および方法を説明する前に、本発明は、記載の特定の方法、プロトコル、細胞系、アッセイ、および試薬に限定されないが、これはそれらが変化してもよいからであると理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図し、いかなる意味でも添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意図しないと理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、本文が明確に別途指示しない限り、複数の参照を含むことに留意する必要がある。かくして、例えば、「1つの断片」に対する参照は、複数のそのような断片を含む；「抗体」に対する参照は、1つ以上の抗体および当業者には公知のその等価物に対する参照などである。
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似するか、またはそれと等価な任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法、装置、および材料をここで説明する。本明細書で引用される全ての刊行物は、本発明と関連して用いることができる刊行物中に報告された方法、試薬、および道具を記載および開示する目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。本発明が先行発明の理由でそのような開示に先行する権利を与えられないとの承認として解釈されるべきものは本明細書にはない。
本発明の実施は、特に指摘しない限り、当業界の知識の範囲内の、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の従来の方法を用いるであろう。そのような技術は、文献中で完全に説明されている。例えば、Gennaro, A.R.(編)、(1990) Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co.; Hardman, J.G., Limbird, L.E.,およびGilman, A.G.(編)、(2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw-Hill Co.; Colowick, S.ら(編)、Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; Weir, D.M.およびBlackwell, C.C.(編)(1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T.ら(編)、(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版、Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M.ら(編)、(1999) Short Protocols in Molecular Biology、第4版、John Wiley & Sons; Reamら(編)、(1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton, C.R.およびGraham, A.(編)、(1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series)、第2版、Springer Verlagを参照されたい。
発明
本発明は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の投与が、化学療法により誘導された貧血を有するか、または有する危険性がある被験者における化学療法により誘導される貧血を治療するのに治療上有効であり、そのような被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であるか、または難治性である危険性があるという知見に関する。
従って、本発明は、必要とする被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防する方法を提供する。様々な実施形態において、前記方法は被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防することを含み、患者に、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む。
本発明の目的のために、必要とする被験者は、化学療法により誘導された貧血を有するか、または有する危険性がある患者である。種々の態様においては、本発明の方法および化合物を用いる治療にとって特に好適な被験者は、化学療法を受けている、受けた、または受けるであろう被験者である。
癌の文脈においては、化学療法とは、癌を治療するための種々の細胞傷害剤の使用を指す。本発明の方法および化合物を用いて、任意の化学療法剤を用いる治療を受けている被験者、またはそのような治療を受けた、もしくは受けると予想される被験者における、化学療法により誘導される貧血、例えば、化学療法計画に関連して発生する貧血を治療することが特に意図される。
従って、一実施形態においては、本発明は、そのような疾患を有するか、または有する危険性がある被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防する方法であって、該被験者が、組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、または難治性である危険性があり、さらに該被験者が、1種以上の化学療法剤を用いる治療を受けている、前記方法を提供する。1種以上の化学療法剤を用いる治療は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の投与と同時であり、別々であるか、または連続的である化学療法剤の投与を含んでもよい。
好適な化学療法剤は、当業者にはよく知られている。そのような化学療法剤の非限定例としては、例えば、アルキル化剤；ニトロソウレア；代謝拮抗剤；アントラサイクリン；トポイソメラーゼII阻害剤；有糸分裂阻害剤；キナーゼ阻害剤；光増感剤；およびコルチコステロイドホルモンからなる群より選択される化学療法剤が挙げられる。公知のアルキル化剤としては、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、デカルバジン(DTIC)、メクロレタミン(窒素マスタード)、メルファラン、オキサリプラチン、チオTEPA、ウラムスチン、プロカルバジン、カルムスチン、フォテムスチン、イオムスチン、クロルメチン、ダクチノマイシン、およびテモゾロミドが挙げられる。公知のニトロソウレアとしては、カルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU)が挙げられる。公知の代謝拮抗剤としては、5-フルオロウラシル、アミノプテリン、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、フロクスリジン、カペシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン(ara-C)、フルダラビンおよびペメトレキセドが挙げられる。公知のアントラサイクリンおよび関連する薬剤としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、マイトマイシン、アクチノマイシン、イダルビシンおよびミトキサントロンが挙げられる。公知のトポイソメラーゼII阻害剤としては、トポテカン、アムサクリン、カンポテシン、イリノテカン、エトポシド(VP-16)およびテニポシドが挙げられる。公知の有糸分裂阻害剤としては、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)およびビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)が挙げられる。公知のキナーゼ阻害剤としては、イマチニブ(グリーベック)、ゲフィニチブ(イレッサ)、エルロチニブ(タルセバ)、ダサチニブ(スプリセル)、ラパチニブ(チケルブ)、ニロチニブ(AMN-107)、ソラフェニブ(ネバキサール)、スニチニブ(ステント)およびバンデタニブ(ザクチマ)が挙げられる。公知の光増感剤としては、アミノレブリン酸、メチルアミノレブリン酸、ポルフィルマーナトリウムおよびベルテポルフィンが挙げられる。公知のコルチコステロイドホルモンとしては、プレドニゾンおよびデキサメタゾンが挙げられる。
また、化学療法剤を、他の公知の化学療法剤、例えば、L-アスパラギナーゼ、ダクチノマイシン、サリドマイド、トレチノイン、リツキシマブ(リツキサン)、ベバシズマブ(アバスチン)、セツキシマブ(エルビツックス)、抗エストロゲン(タモキシフェン、フルベストラント)、アロマターゼ阻害剤(アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール)、プロゲスチン(酢酸メゲスロトール)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、フルタミド)およびLHRHアゴニスト(ロイプロリド、ゴセレリン)から選択することもできる。
化学療法剤は、例えば、微小管毒、DNAアルキル化剤などであってよいことが特に意図される。好適な微小管毒としては、限定されるものではないが、パクリタキセルが挙げられる。好適なDNAアルキル化剤としては、例えば、カルボプラチンなどが挙げられる。
本発明の方法および化合物を用いる治療にとって好適な被験者は、組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、または難治性である危険性がある被験者である。被験者が組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか否かを、組換えヒトEPOを用いる治療に対する被験者の応答または予測される応答の評価により決定することができる。例えば、1つの特定の実施形態においては、組換えヒトEPOを用いる治療に際して望まれる応答を、2週間の投薬計画に渡る、少なくとも2 g/dlのヘモグロビンの増加として定義することができる。被験者が必要な期間内にそのような応答を示さない場合、その被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であると見なされる(例えば、Ludwigら(1994) Blood 84: 1056-1063を参照)。
特定の被験者がEPO治療に対して難治性であるか否かを決定するのに用いられる、ヘモグロビンの望ましい増加の値は、年齢および性別などのいくつかの因子に応じて変化してもよい。ヘモグロビンまたはHb濃度、血清EPOレベル、およびヘマトクリットなどの種々の因子を、単独で、または組み合わせて用いて、特定の被験者が組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、または難治性である危険性があるかどうかを評価することができる。
かくして、本発明の様々な実施形態においては、特定の投薬計画に従う組換えヒトEPOを用いる治療が、被験者のヘモグロビンレベルを少なくとも0.1〜5.0 g/dL増加させることができない場合、被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性である被験者であってよい。いくつかの実施形態においては、組換えヒトEPOを用いる治療が、被験者のヘモグロビンレベルを、少なくとも0.2〜5.0、0.5〜5.0、1.0〜5.0、1.5〜5.0、2.0〜5.0、3.0〜5.0または4.0〜5.0 g/dLの量により増加させることができない場合、該被験者はそのような治療に対して難治性である。さらなる実施形態に従えば、組換えヒトEPO療法を用いる療法が、被験者のヘモグロビンレベルを、それぞれ、少なくとも0.2〜2.5、0.4〜2.5、0.6〜2.5、0.8〜2.5、1.0〜2.5、1.2〜2.5、1.4〜2.5、1.6〜2.5、1.8〜2.5、または2〜2.5 g/dLの量により増加させることができない場合、該被験者はそのような療法に対して難治性の被験者である。最後に、特定の実施形態においては、組換えヒトEPO療法が、被験者のヘモグロビンを、それぞれ、少なくとも1.0〜2.0、1.1〜2.0、1.2〜2.0、1.3〜2.0、1.4〜2.0、1.5〜2.0、1.6〜2.0、1.7〜2.0、1.8〜2.0、または1.9〜2.0 g/dLの少なくとも望ましいレベルに上昇させることができない場合、該被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性の被験者である。
他のパラメーターを用いて、特定の被験者が組換えヒトEPO療法に対して難治性であるかどうかを決定することができる。例えば、組換えヒトEPO投与に関する現在の指針は、成人被験者の標的ヘモグロビンレベルを、12 gm/dLと定義している。従って、一実施形態においては、特定の期間に渡る許容可能な用量を用いる治療が、ヘモグロビンを少なくとも12 gm/dLに増加させることができない場合、被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性の被験者である。他の実施形態においては、特定の期間に渡る許容可能な用量を用いる治療が、ヘモグロビンを少なくとも10 gm/dLまたは少なくとも11 gm/dLに増加させることができない場合、被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性の被験者である。
同様に、組換えヒトEPO投与に関する現在の指針は、成人被験者の標的ヘマトクリットレベルを、36％のヘマトクリットと定義している。かくして、特定の実施形態においては、特定の期間に渡る、組換えヒトEPOを用いる投薬が、被験者のヘマトクリットレベルを少なくとも36％上昇させることができない場合、被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性であることが意図される。様々な実施形態においては、組換えヒトEPO投薬計画が、被験者のヘマトクリットを、それぞれ、少なくとも30％、少なくとも33％、少なくとも36％、少なくとも39％、および少なくとも42％に上昇させることができない場合、該被験者は組換えヒトEPOを用いる治療に対して難治性である。
ヘモグロビンもしくはHb濃度、ヘマトクリット、網状赤血球もしくはRBC計数、血清フェリチンレベル、および血清EPOレベルなどの種々の因子を、当業界で利用可能な任意の方法により測定し、単独で、もしくは組み合わせて用いて、特定の被験者が、組換えEPOを用いる治療に対して難治性であるか、または難治性である可能性があるかどうかを決定することができる。例えば、一実施形態においては、血清EPOレベルおよびHb濃度を組み合わせて、本発明の方法および化合物を用いる治療にとって好適な被験者を同定することが意図される。特定の実施形態においては、2週間の治療後に、被験者が100 mU/mL以下の血清EPOレベルを有し、0.5 g/dL未満のヘモグロビンの増加を示した場合、該被験者は本発明を用いる治療にとって好適な難治性被験者である。別の態様においては、組換えヒトEPO療法の2週間後に、被験者が高い血清フェリチンレベル、例えば、400 ng/ml以上の血清フェリチンレベルを有する場合、該被験者は組換えヒトEPO療法に対して難治性の被験者である。
具体的には、HIFヒドロキシラーゼ阻害剤が、化学療法により誘導された貧血の動物モデルにおいて化学療法により誘導された貧血を効率的に治療したことが本明細書で証明される(例えば、実施例1、2および3を参照)。
本発明は、本発明の方法および化合物が、化学療法により誘導された貧血の発生を治療または予防するのに有効であることを証明する。さらに、本発明は、本発明の方法および化合物が、化学療法に関連する体重減少を制限するのに有用であることを証明する。
方法
様々な方法を、本明細書で提供する。一態様においては、この方法は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤を被験者に投与することを含む。HIFヒドロキシラーゼ活性としては、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、およびHIFリジルヒドロキシラーゼからなる群より選択される任意の酵素の活性が挙げられる。好ましい実施形態においては、酵素は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素、例えば、EGLN-1、EGLN-2、EGLN-3などである(例えば、Taylor (2001) Gene 275:125-132; Epsteinら(2001) Cell 107:43-54;ならびにBruickおよびMcKnight (2001) Science 294:1337-1340を参照されたい)。
HIFヒドロキシラーゼは、HIFタンパク質中の残基をヒドロキシル化することができる任意の酵素である。HIFヒドロキシラーゼとしては、HIFプロリルヒドロキシラーゼが挙げられる。特定の実施形態においては、HIFプロリルヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化される残基としては、例えば、ヒトHIF-1α天然配列中、L397TLLAPおよびL559EMLAPとして現れるような、モチーフLXXLAP内に見出されるプロリンが挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼとしては、Taylor (2001, Gene 275: 125-132)により記載され、AravindおよびKoonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007)、Epsteinら(2001, Cell 107:43-54)、ならびにBruickおよびMcKnight (2001, Science 294:1337-1340)により特性評価されたEgl-Nine (EGLN)遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素の例としては、ヒトSM-20 (EGLN1) (GenBank受託番号AAG33965; Dupuyら(2000) Genomics 69:348-54), EGLN2アイソフォーム1 (GenBank受託番号CAC42510; Taylor, 上掲)、EGLN2アイソフォーム2 (GenBank受託番号NP_060025)、およびEGLN3 (GenBank受託番号CAC42511; Taylor, 上掲); マウスEGLN1 (GenBank受託番号CAC42515)、EGLN2 (GenBank受託番号CAC42511)、およびEGLN3 (SM-20) (GenBank受託番号CAC42517); ならびにラットSM-20 (GenBank受託番号AAA19321)が挙げられる。さらに、HIFプロリルヒドロキシラーゼとしては、シノラブディス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)のEGL-9 (GenBank受託番号AAD56365)およびキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)のCG1114遺伝子産物(GenBank受託番号AAF52050)が挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼとしては、少なくとも１つの構造的または機能的特性を保持する前記完全長タンパク質の任意の断片も挙げられる。
HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤は、HIFヒドロキシラーゼ酵素の活性を低下させるか、またはさもなければ調節する任意の薬剤である。本発明の特定の実施形態においては、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤は、2-オキソグルタレートの構造模倣物質である。そのような化合物は、2-オキソグルタレートに関して競合的に、標的である2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを阻害することができる(Majamaaら(1984) Eur J Biochem 138:239-245; およびMajamaaら(1985) Biochem J 229:127-133)。本発明における使用にとって具体的に意図されるヒドロキシラーゼ阻害剤は、例えば、Majamaaら、上掲; KivirikkoおよびMyllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickelら(1998) Hepatology 28:404-411; Friedmanら(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812-815; Franklinら(2001) Biochem J 353:333-338; ならびに国際特許出願公開WO 03/053977およびWO 03/049686(それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されている。化合物A[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸などの、例示的なHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を用いて、本明細書に記載の本発明の方法を証明することができる。
化合物
好ましい方法においては、本発明の方法は、HIFαを安定化する有効量の化合物を被験者に投与することを含む。例示的な化合物は、例えば、国際特許出願公開WO 03/049686、国際特許出願公開WO 03/053997、国際特許出願公開WO 04/108121、および国際特許出願公開WO 04/108681(それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されている。
例えば、国際特許出願公開WO 03/049686、国際特許出願公開WO 03/053997、国際特許出願公開WO 04/108121、および国際特許出願公開WO 04/108681は、以下の式Iに従う例示的な化合物を開示している。これらの化合物としては、限定されるものではないが、式Ia、Ib、IcおよびIdの化合物が挙げられる。さらなる例示的な化合物は、限定されるものではないが、以下に記載の式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の化合物などの式Ieに従う。以下に示される式IIIに従う例示的な化合物は、国際特許出願公開WO 03/049686、国際特許出願公開WO 03/053997、および国際特許出願公開WO 04/108121に開示されている。これらの化合物としては、限定されるものではないが、式IIIaの化合物が挙げられる。さらなる例示的な化合物は、以下に記載のような式IVに従う。
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。様々な実施形態においては、この活性は、例えば、EGLN1、EGLN2、またはEGLN3などのHIFプロリルヒドロキシラーゼに起因する。他の実施形態においては、活性は、例えば、限定されるものではないが、FIHなどの、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼに起因する。本発明の好ましい化合物は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。阻害は直接的または間接的であってよく、競合的または非競合的などであってよい。
一態様においては、本発明の化合物は、2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害するか、またはさもなければ調節する任意の化合物である。2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素としては、限定されるものではないが、ヒドロキシラーゼ酵素が挙げられる。ヒドロキシラーゼ酵素は、標的基質残基をヒドロキシル化し、例えば、プロリル、リジル、アスパラギニル(アスパラギル、アスパルチル)ヒドロキシラーゼなどが挙げられる。ヒドロキシラーゼは、標的基質、例えば、HIFヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンヒドロキシラーゼなどにより記載されることもあり、および／または基質、例えば、プロリルヒドロキシラーゼ、リジルヒドロキシラーゼなどの中の標的化残基により、もしくは例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼなどの両方により記載されることもある。代表的な2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素としては、限定されるものではないが、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、例えば、EGLN1、EGLN2、およびEGLN3などのHIFヒドロキシラーゼ、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、例えば、HIFを阻害する因子(FIH)など；プロコラーゲンヒドロキシラーゼ、例えば、プロコラーゲンリジルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ、例えば、プロコラーゲンプロリル3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼα(I)およびα(II)など；チミン7-ヒドロキシラーゼ；アスパルチル(アスパラギニル)β-ヒドロキシラーゼ；ε-N-トリメチルリジンヒドロキシラーゼ；γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼなどが挙げられる。酵素活性は任意の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼに関連する任意の活性を含んでもよいが、基質内のアミノ酸残基のヒドロキシル化が具体的に意図される。基質内のプロリンおよび／またはアスパラギン残基のヒドロキシル化が具体的に含まれるが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も意図される。
一態様においては、1種以上の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素に対する阻害活性を示す本発明の化合物は、1種以上のさらなる2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素に対する阻害活性も示してもよく、例えば、HIFヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、コラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの活性をさらに阻害してもよく、HIFプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼの活性をさらに阻害してもよい。
いくつかの態様においては、本発明の化合物として、例えば、2-オキソグルタレートの構造模倣物質が挙げられる。そのような化合物は、2-オキソグルタレートに関して競合的に、および鉄に関して非競合的に、標的である2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを阻害することができる(Majamaaら(1984) Eur J Biochem 138:239-245; およびMajamaaら、Biochem J 229:127-133)。
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式Iの化合物である。特定の実施形態においては、2-オキソグルタレート模倣物質は、限定されるものではないが、式Iの化合物などのピリジン-2-カルボキサミドである。特定の実施形態においては、2-オキソグルタレート模倣物質は、限定されるものではないが、式Iaの化合物などのキノリン-2-カルボキサミドである。他の実施形態においては、2-オキソグルタレート模倣物質は、限定されるものではないが、式Ibの化合物などのイソキノリン-3-カルボキサミドである。さらなる実施形態においては、2-オキソグルタレート模倣物質は、限定されるものではないが、式Icの化合物などのシノリン-3-カルボキサミドであるか、または限定されるものではないが、式Idの化合物などのβ-カルボリン-3-カルボキサミドである。
上述のように、特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式I：
Figure 2009540000
 [式中、
Aは、1,2-アリールイデン、1,3-アリールイデン、1,4-アリールイデン; または、必要に応じて、1もしくは2個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-フルオロアルコキシ、(C1-C8)-フルオロアルケニルオキシ、(C1-C8)-フルオロアルキニルオキシ、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl; (C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、N-メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-(C1-C4)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルスルファモイル; もしくはアリール部分中に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキル、スルファモイル、N-(C1-C4)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルスルファモイルから選択される1〜5個の同一もしくは異なる置換基を担持する、置換された(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C11)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキルラジカルにより置換された(C1-C4)-アルキレンであり; またはAは、-CR5R6であり、R5およびR6は各々独立に水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、もしくはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基から選択され、該アミノ酸は天然のL-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは、-CO2H、-NH2、-NHSO2CF3、テトラゾリル、イミダゾリル、3-ヒドロキシイソキサゾリル、-CONHCOR'''、-CONHSOR'''、CONHSO2R’’’であり、式中、R'''は、必要に応じて、(C6-C12)-アリール、ヘテロアリール、OH、SH、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-チオアルキル、(C1-C4)-スルフィニル、(C1-C4)-スルホニル、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-アルコキシカルボニル、NH2、モノ-(C1-C4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-C4-アルキル)-アミノ、もしくは(C1-C4)-ペルフルオロアルキルにより一置換されたアリール、ヘテロアリール、(C3-C7)-シクロアルキル、もしくは(C1-C4)-アルキルであり; またはBは、CO2-Gカルボキシルラジカル(式中、Gは、Gが(C1-C20)-アルキルラジカル、(C3-C8)シクロアルキルラジカル、(C2-C20)-アルケニルラジカル、(C3-C8)-シクロアルケニルラジカル、レチニルラジカル、(C2-C20)-アルキニルラジカル、(C4-C20)-アルケニニルラジカルから選択されるアルコールG-OHのラジカルであり、ここで、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアルケニニルラジカルは1個以上の多重結合を含む); (C6-C16)-炭素環式アリールラジカル、(C7-C16)-炭素環式アラルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、もしくはヘテロアラルキルラジカル(式中、ヘテロアリールラジカルもしくはヘテロアラルキルラジカルのヘテロアリール部分は、5もしくは6員環原子を含む); および式中、Gについて定義されたラジカルは、1個以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C5-C8)-シクロアルケニル、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C12)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C12)-アルケニルカルボニル、(C2-C12)-アルキニルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキル-カルバモイル、N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C2-C12)-アルケニルアミノ、(C2-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ、(C6-C12)アリールカルボニルアミノ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニル-N-(C1-C10)アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)アルキル、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルカルボニルアミノ(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C16)-アリールメルカプト、(C6-C16)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アルキルスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、N-((C1-C10)-アルキル)-(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、もしくはN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドにより置換され;アリールであるか、もしくはアリール部分を含むラジカルは、該アリール上で、1〜5個の同一もしくは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)アルコキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、
(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)アラルキルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキルアラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ、(C7-C16)-アルキルカルボニルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)アルキル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、もしくは (C7-C16)-アラルキルスルホニルにより置換されていてもよく;
XはOまたはSであり;
Qは、O、S、NR'、または結合であり;
式中、Qが結合である場合、R4はハロゲン、ニトリル、もしくはトリフルオロメチルであり;
または、QがO、SもしくはNR'である場合、R4は水素、(C1-C10)-アルキルラジカル、(C2-C10)-アルケニルラジカル、(C2-C10)-アルキニルラジカル(式中、アルケニルもしくはアルキニルラジカルは1もしくは2個のC-C多重結合を含む);式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキルラジカル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルラジカル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルラジカル、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、(C7-C11)-アラルキルラジカル、もしくは式Z：
Figure 2009540000
 (式中、Eは、ヘテロアリールラジカル、(C3-C8)-シクロアルキルラジカル、もしくは式F：
Figure 2009540000
 のフェニルラジカルであり、
vは0〜6であり、
wは0もしくは1であり、
tは0〜3であり、ならびに
R7、R8、R9、R10およびR11は、同一もしくは異なっており、必要に応じて、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルコキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRYRZ(式中、RyおよびRzは独立に、水素、(C1-C12)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C12)-アルケニル、(C3-C12)-アルキニル、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C12)-アルコキシ、(C7-C12)アラルコキシ、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニルから選択され; もしくはさらにRyおよびRzは一緒になって、-[CH2 ]hであり、式中、CH2基は、O、S、N-(C1-C4)-アルキルカルボニルイミノもしくはN-(C1-C4)-アルコキシカルボニルイミノにより置換されていてもよい); フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-(C1-C8)-アルキルスルファモイル、もしくはN, N-ジ-(C1-C8)-アルキルスルファモイルにより置換された、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2-Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C8)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、もしくは(C7-C11)-アラルキルカルバモイルであり; またはあるいは、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR10、もしくはR10およびR11は一緒になって、-[CH2]n-もしくは-CH=CH-CH=CH-から選択される鎖であり、式中、鎖のCH2基は、必要に応じて、O、S、SO、SO2、もしくはNRYにより置換され; nは3、4、もしくは5であり; Eがヘテロアリールラジカルである場合、前記ラジカルは、R7-R11について定義されたものから選択される1〜3個の置換基を担持してもよく、またはEがシクロアルキルラジカルである場合、該ラジカルはR7-R11について定義されたものから選択される1個の置換基を担持してもよい)
のラジカルであり;
またはQがNR'である場合、R4はあるいはR''であり、ここでR'およびR''は同一であるか、もしくは異なっており、水素、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニル、必要に応じて置換された(C7-C16)-アラルキルカルボニル、もしくは必要に応じて置換された(C6-C12)-アリールカルボニルであり;またはR'およびR''は一緒になって、-[CH2]h(式中、CH2基はO、S、N-アシルイミノ、もしくはN-(C1-C10)-アルコキシカルボニルイミノにより置換されていてもよく、hは3〜7である)であり、
YはNまたはCR3であり;
R1、R2およびR3は、同一であるか、もしくは異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルキル-(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C1-C20)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、(C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C2-C20)-アルケニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、(C2-C20)-アルキニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、レチニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C18)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル; CON(CH2)h(式中、CH2基は、O、S、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノにより置換されていてもよく、hは3〜7である); 式R：
Figure 2009540000
 (式中、
RxおよびRvは各々、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはL-およびD-アミノ酸が属するα-アミノ酸のα-炭素の置換基から独立に選択され、
sは1-5であり、
TはOH、もしくはNR*R**であり、R*、R**およびR***は同一であるか、もしくは異なっており、水素、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(+)-デヒドロアビエチル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル、必要に応じて置換された(C7-C16)-アラルカノイル、必要に応じて置換された (C6-C12)-アロイルであり; またはR*およびR**は一緒になって、-[CH2]h(式中、CH2基は、O、S、SO、SO2、N-アシルアミノ、N-(C1-C10)-アルコキシカルボニルイミノ、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノにより置換されていてもよく、hは3〜7である)である)
のカルバモイルラジカル;
カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アロイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N,N-ジ(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、(C1-C12)-アルキルメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C1-C12)-アルキルスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C1-C12)-アルキルスルホニル-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールスルホニル-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル-(C1-C6)-アルキル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、N-((C1-C10)-アルキル)-(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドであり; ここで、アリールラジカルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルキル-(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、(C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(
C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C16)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、CON(CH2)h(式中、CH2基はO、S、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノにより置換されていてもよく、hは3〜7である); カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C16)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アロイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C16)-アリールメルカプト、(C6-C16)-アリールスルフィニル、(C6-C16)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、もしくは(C7-C16)-アラルキルスルホニルから選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく;
またはR1およびR2、もしくはR2およびR3は、C=C二重結合により飽和されるか、もしくは飽和されておらず、1もしくは2個のCH2基が、必要に応じて、O、S、SO、SO2、もしくはNR'により置換され、R'は水素、(C6-C12)-アリール、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル、必要に応じて置換された(C7-C16)-アラルカノイル、もしくは必要に応じて置換された(C6-C12)-アロイルであり; oが3、4もしくは5である、[CH2]o鎖を形成し;
またはラジカルR1およびR2、もしくはR2およびR3は、それを担持するピリジンもしくはピリダジンと一緒になって、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン環、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン環、もしくは5,6,7,8-テトラヒドロシノリン環を形成し;
またはR1およびR2、もしくはR2およびR3は、炭素環式もしくはヘテロ環式5-もしくは6員芳香環を形成し;
またはR1およびR2、もしくはR2およびR3は、それを担持するピリジンもしくはピリダジンと一緒になって、チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン、およびシノリンから選択される必要に応じて置換されたヘテロ環系を形成し; ここで、キノリン、イソキノリンもしくはシノリンは、好ましくは式Ia、IbおよびIc:
Figure 2009540000
 (式中、置換基R12〜R23は、それぞれ互いに独立にR1、R2およびR3の意味を有する)
を満足し；
またはラジカルR1およびR2は、それを担持するピリジンと一緒になって、式Id：
Figure 2009540000
 (式中、
Vは、S、O、もしくはNRkであり、Rkは水素、(C1-C6)-アルキル、アリール、もしくはベンジルから選択され; ここで、アリールラジカルは必要に応じて、上記で定義された1〜5個の置換基により置換されていてもよく;および
R24、R25、R26、およびR27はそれぞれ互いに独立にR1、R2およびR3の意味を有する)
の化合物を形成し;
fは1〜8であり;
gは0もしくは1から(2f+1)であり;
xは0〜3であり; ならびに
hは3〜7である]
の化合物、その生理学的に活性な塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグである。
式Iに記載の例示的な化合物は、欧州特許第EP0650960号および第EP0650961号に記載されている。EP0650960およびEP0650961に列挙された全ての化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。さらに、式Iに記載の例示的な化合物は、米国特許第5,658,933号に記載されている。米国特許第5,658,933号に列挙された全ての化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
式Iに従うさらなる化合物は、米国特許第5,620,995号に記載の置換ヘテロ環カルボキシアミド；米国特許第6,020,350号に記載の3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミドエステル；米国特許第5,607,954号に記載のスルホンアミドカルボニルピリジン-2-カルボキサミド；ならびに米国特許第5,610,172号および第5,620,996号に記載のスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキサミドおよびスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキサミドエステルである。これらの特許に列挙された全ての化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたこれらの化合物および実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
式Iaに従う例示的な化合物は、米国特許第5,719,164号および第5,726,305号に記載されている。前記特許に列挙された全ての化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。式Ibに従う例示的な化合物は、米国特許第6,093,730号に記載されている。米国特許第6,093,730号に列挙された全ての化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、ピリジン-2-カルボキサミドである。一実施形態においては、前記化合物を、式I (式中、
Aは-CR5R6-であり、R5およびR6は各々独立に水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、もしくはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群より選択され、ここで、該アミノ酸は、天然のL-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり；
Bは-CO2HもしくはCO2-Gカルボキシルラジカル(式中、Gは、Gが(C1-C20)-アルキルラジカル、(C3-C8)シクロアルキルラジカル、(C2-C20)-アルケニルラジカル、(C3-C8)-シクロアルケニルラジカル、レチニルラジカル、(C2-C20)-アルキニルラジカル、(C4-C20)-アルケニニルラジカルからなる群より選択されるアルコールG-OHのラジカルである)であり;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル(式中、アルケニルもしくはアルキニルは、1もしくは2個のC-C多重結合を含む); -[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキルラジカル、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群より選択され;
YはCR3であり；
R1、R2およびR3は、同一もしくは異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C16)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群より選択され; ここで、アリールラジカルは、ヒドロキシル、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり; ならびに
gは0もしくは1から(2f+l)である)
の化合物、その生理学的に活性な塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグから選択する。
式Iのピリジン-2-カルボキサミドとしては、限定されるものではないが、[(3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ヘキサデシルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミドヒドロクロリド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((1-オクチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((ヘキシルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((2-ノニルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミドラセミ体、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((ヘプチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸N-(((オクチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸N-(((ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-(1-ブチルオキシ)-プロピル)-アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-((ベンジルオキシカルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-(1-ブチルオキシ)-プロピル)-アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((1-ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-ラウリルオキシ)-プロピル)アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-(((ベンジルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、[(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および[(3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸が挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、キノリン-2-カルボキサミドである。一実施形態においては、前記化合物を、式Ia（式中、
Aは-CR5R6-であり、R5およびR6は各々独立に水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、α-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群より選択され、ここで、該アミノ酸は天然のL-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HもしくはCO2-Gカルボキシルラジカル(式中、Gは、Gが(C1-C20)-アルキルラジカル、(C3-C8)シクロアルキルラジカル、(C2-C20)-アルケニルラジカル、(C3-C8)-シクロアルケニルラジカル、レチニルラジカル、(C2-C20)-アルキニルラジカル、(C4-C20)-アルケニニルラジカルからなる群より選択されるアルコールG-OHのラジカルである)であり;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル(式中、アルケニルもしくはアルキニルは1もしくは2個のC-C多重結合を含む); 式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキルラジカル、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群より選択され;
R1、R12、R13、R14およびR15は同一もしくは異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群より選択され; ここで、アリールラジカルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり;ならびに
gは0もしくは1から(2f+l)である)
の化合物、その生理学的に活性な塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグから選択する。
式Iaのキノリン-2-カルボキサミドとしては、限定されるものではないが、N-((3-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ)-酢酸、N-((6-(1-ブチルオキシ)-3-ヒドロキシキノリン-2-イル)-カルボニル)-グリシン、[(3-ヒドロキシ-6-tトリフルオロメトキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物H)、および[(6-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸が挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、イソキノリン-3-カルボキサミドである。一実施形態においては、前記化合物を、式Ib（式中、
Aは-CR5R6-であり、R5およびR6は各々独立に、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、もしくはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群より選択され、ここで、該アミノ酸は天然のL-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HもしくはCO2-Gカルボキシルラジカル(式中、Gは、Gが(C1-C20)-アルキルラジカル、(C3-C8)シクロアルキルラジカル、(C2-C20)-アルケニルラジカル、(C3-C8)-シクロアルケニルラジカル、レチニルラジカル、(C2-C20)-アルキニルラジカル、(C4-C20)-アルケニニルラジカルからなる群より選択されるアルコールG-OHのラジカルである)であり;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル(式中、アルケニルもしくはアルキニルは1もしくは2個のC-C多重結合を含む); 式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキルラジカル、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群より選択され;
R3、R16、R17、R18およびR19は、同一もしくは異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群より選択され; ここで、アリールラジカルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり; ならびに
gは0もしくは1から(2f+l)である)
の化合物、その生理学的に活性な塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグから選択する。
別の実施形態においては、本発明の化合物は、式Ie：
Figure 2009540000
 [式中、
pは0もしくは1であり；
Raは-COOHもしくは-WR50であり；ただし、Raが-COOHである場合、pは0であり、Raが-WR50である場合、pは1であり；
Wは、酸素、-S(O)n-および-NR51(式中、nは0、1もしくは2であり、R51は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R50は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択されるか、またはWが-NR9-である場合、R50およびR51は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されてヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成することができるが、ただし、Wが-S(O)n-であり、nが1もしくは2である場合、R50は水素ではない)からなる群より選択され；
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり； R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され; ならびにR70は水素、アルキルもしくはアリールであり; または、Xが-NR70-である場合、R60およびR70は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されてヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成することができる)からなる群より選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)n-N(R80)-R80(式中、nは0、1もしくは2である)、-NR80C(O)NR80R80、-XR80(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR90- (式中、nは0、1もしくは2である)であり、それぞれのR80は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より独立に選択されるが、ただし、Xが-SO-もしくは-SO2-である場合、R80は水素ではなく、R90は水素、アルキル、アリールからなる群より選択されるか、またはR17、R18はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成する)からなる群より独立に選択され;
R16およびR19は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXが-NR70-である場合、R70およびR60は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されてヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成することができる)である)からなる群より独立に選択され;
Rbは、水素、重水素およびメチルからなる群より選択され;
Rcは、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され; あるいは、RbおよびRcならびにそれらに結合した炭素は、連結されてシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成することができ；
Rdは、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRdはRcおよびそれと結合した窒素と一緒になって、連結されてヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成することができ; ならびに
Reは、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、-S(O)n-R95(式中、R95はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、nは0、1もしくは2である)からなる群より選択される]
により表される、WO 2004/108681に開示されたものなどのイソキノリン-3-カルボキサミド、その製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグである。
一実施形態においては、式Ieの化合物は、式Ie(i)：
Figure 2009540000
 [式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rb、Rc、Rd、およびReは、式Ieに関する考察で上記に定義された通りである]
；ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグにより表される。
特定の実施形態においては、本発明は、式Ie(i)
(式中、
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70- (式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR90-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R80はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R90は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択され;
R16およびR19は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択され;
Rbは、水素およびメチルからなる群より選択され;
Rcは、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか、またはRaおよびRbは連結されて、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成してもよく; ならびに
Rdは、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRdはRcおよびそれらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成し; ならびに
Reはヒドロキシである)
の化合物、ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグに関する。
別の実施形態においては、式Ieの化合物は、式Ie(ii)：
Figure 2009540000
 [式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rd、Re、およびWR50は、式Ieに関する考察で上記に定義された通りである];
ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグにより表される。
特定の実施形態においては、本発明は、式Ie(ii)
(式中、
Wは、酸素、-S(O)n-および-NR51-(式中、nは0、1もしくは2であり、R51は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択される)からなる群より選択され;
R50は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され;
Rdは水素およびアルキルから選択され;
Reはヒドロキシであり;
R17およびR18は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR90-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R80はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R90は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択され; ならびに
R16およびR19は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択される)
の化合物、ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグに関する。
別の実施形態においては、式Ieの化合物は、式Ie(iii)：
Figure 2009540000
 [式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rb、Rc、Rd、Re、およびWR50は、式Ieに関する考察で上記に定義された通りである]；
ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグにより表される。
特定の実施形態においては、本発明は、式Ie(iii)：
(式中、
Wは、酸素、-S(O)n-および-NR51-(式中、nは0、1もしくは2であり、R51は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択される)からなる群より選択され;
R50は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキル、もしくはアリールである)からなる群より選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR90-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R80はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R90は水素、アルキル、もしくはアリールである)からなる群より独立に選択され;
R16およびR19は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキル、もしくはアリールである)からなる群より独立に選択され;
Rbは水素およびメチルからなる群より選択され;
Rcはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか、またはRbおよびRcは連結されて、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成することができ；
Rdは水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRdはRcおよびそれらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環基を形成し；ならびに
Reはヒドロキシである)
の化合物、ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグに関する。
別の実施形態においては、式Ieの化合物は、式Ie(iv)：
Figure 2009540000
 [式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rd、およびReは、式Ieに関する考察で上記に定義された通りである]；
ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグにより表される。
1つの特定の実施形態においては、本発明は、式Ie(iv)：
(式中、
Rdは、水素およびアルキルから選択され;
Reは、ヒドロキシであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より選択され;
R17およびR18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80(式中、X は酸素、-S(O)n-もしくは-NR90- (式中、nは0、1もしくは2である)であり、R80はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R90は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択され; ならびに
R16およびR19は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR60(式中、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR70-(式中、nは0、1もしくは2である)であり、R60はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、R70は水素、アルキルもしくはアリールである)からなる群より独立に選択される)
の化合物、ならびにその製薬上許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグに関する。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、R3は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール(式中、nは0、1または2である)からなる群より選択される。特定の実施形態においては、R3は(3-メトキシフェニル)スルファニル; (4-クロロフェニル)スルファニル; (4-メチルフェニル)スルファニル; 2-フルオロフェノキシ; 2-メトキシフェノキシ; (2-メトキシフェニル)スルファニル 3-フルオロフェノキシ; 3-メトキシフェノキシ; 4-(メチルカルボニルアミノ)フェノキシ; 4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; 4-メトキシフェニルスルファニル; 4-メチルフェニル; ブロモ; クロロ; ジメチルアミノメチル; エトキシ; エチルスルファニル; 水素; イソプロピル; メトキシ; メトキシメチル; メチル; N,N-ジメチルアミノカルボニル; ナフト-2-イルオキシ; ナフチルスルファニル; フェノキシ; フェニル; フェニルアミノ; フェニルスルフィニル; フェニルスルファニル; ピリジン-2-イルオキシ; ピリジン-2-イル; およびピリジン-2-イルスルファニルからなる群より選択される。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、R16は水素またはフェニルである。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、R17は、置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール(式中、nは0、1もしくは2である)、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される。特定の実施形態においては、R17は、アミノ; (4-メチル)フェニル-スルホニルアミノフェノキシ; 3,4-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロフェノキシ; 3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ; 3-クロロ-4-フルオロフェノキシ 4-CF3-O-フェノキシ; 4-CF3-フェノキシ; 4-クロロフェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; ベンジルオキシ; ブロモ; ブトキシ; CF3; クロロ; シクロヘキシルオキシ; 水素; ヨード; イソプロポキシ; フェノキシ; フェニル; フェニルスルファニル; フェニルスルホニル; フェニルスルフィニル; フェニルウレア; ピリジン-1-イルスルファニル; ピリジン-3-イルオキシ; およびピリジン-4-イルスルファニルからなる群より選択される。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、R18は、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-シクロアルキル(式中、nは0、1もしくは2である)、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群より選択される。特定の実施形態においては、R18は、(4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ; 2,6-ジメチルフェノキシ; 3,4-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロフェノキシ; 3-クロロ-4-フルオロフェノキシ; 3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ; 3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ; 4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ; 4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ; 4-CF3-O-フェノキシ; 4-CF3-フェノキシ; 4-クロロフェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; 4-ニトロフェノキシ; ベンジルルオキシ; ブロモ; ブトキシ; CF3; クロロ; シクロヘキシルオキシ; シクロヘキシルスルファニル; シクロヘキシルスルホニル; フルオロ; 水素; ヨード; イソプロポキシ; メチル; フェノキシ; フェニル; フェニルスルファニル; フェニルスルフィニル; フェニルスルホニル; フェニルウレア; ピリジン-1-イルスルファニル; ピリジン-3-イルオキシ;およびピリジン-4-イルスルファニルからなる群より選択される。
あるいは、R17およびR18は、それらが結合した炭素原子と共に、連結されてアリール基を形成する。特定の実施形態においては、アリール基はフェニルである。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、R19は置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択される。特定の実施形態においては、R19は4-クロロフェニルスルファニル; クロロ; 水素; メトキシメチル; およびフェニルからなる群より選択される。
限定されるものではないが、式Ie(i)およびIe(iii)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、Rbは、水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群より選択される。特定の実施形態においては、Rbは、フェニル、水素、重水素およびメチルからなる群より選択される。
限定されるものではないが、式Ie(i)およびIe(iii)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、Rcは、好ましくは、水素、重水素、アルキル、置換アルキル、および置換アミノからなる群より選択される。特定の実施形態においては、Rcは、4-アミノブチル; 4-ヒドロキシベンジル; ベンジル; カルボキシメチル; 重水素; ヒドロキシメチル; イミダゾール-4-イルメチル; イソプロピル; メチル; およびプロピルからなる群より選択される。
あるいは、Rb、Rc、およびそれらが結合した炭素原子は、連結してシクロアルキルおよびより好ましくはシクロプロピルを形成する。
限定されるものではないが、式Ie(i)およびIe(iii)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、Rdは、水素、アルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態においては、Rdは、水素、メチルまたはカルボキシメチル (-CH2C(O)OH)である。あるいは、Rc、Rd、ならびにそれぞれそれらが結合した炭素原子および窒素原子は、連結してヘテロ環基およびより好ましくはピロリジニルを形成する。
限定されるものではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、Reは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群より選択される。特定の実施形態においては、Reは、ヒドロキシ; ベンジルオキシ; エトキシ; チオール; メトキシ; メチルカルボニルオキシ；およびフェニルからなる群より選択される。
限定されるものではないが、式Ie(ii)およびIe(iii)の特定の化合物などの式Ieの化合物の特定の実施形態においては、WR50は、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される。特定の実施形態においては、WR50は、アミノ; ジメチルアミノ; ヒドロキシ; メトキシ; およびメチルカルボニルアミノからなる群より選択される。
式Ibおよび式Ieのイソキノリン-3-カルボキサミドとしては、限定されるものではないが、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸 (化合物A)、[[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物I)、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブチルオキシ)-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸メチルエステル、N-((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、N-((8-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、[(1,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物J）、{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D)、[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物C)、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カル
ボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物E)、{[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物M)、[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物L)、2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物B)、2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、(R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物N）、[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K）、[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキ
シ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン- 3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; l-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ酢酸塩); l-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド (トリフルオロ-酢酸塩); 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド (トリフルオロ-酢酸塩); 1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド; l-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; l-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸、2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1h-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1h-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ酢酸塩)、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸、(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸、トリフルオロ酢酸塩、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸、トリフルオロ酢酸塩、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ-プロピオン酸、(R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]プロピオン酸、{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸、({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸、{[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-
酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸が挙げられる。
特定の態様においては、本発明の化合物は、4-オキソ-[1,10]-フェナントロリンを含む。4-オキソ-[1,10]-フェナントロリンの例は、例えば、国際特許出願公開WO 03/049686および国際特許出願公開WO 03/053997に開示されており、式II：
Figure 2009540000
 [式中、
R28は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、カルボキシまたは代謝的に不安定なそのエステル誘導体; (C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキルスルフィニル、(C1-C4)-アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、前記フェニルもしくはフェニル基は、1〜4個の同一もしくは異なるハロゲン、(C1-C4)-アルキルオキシ、(C1-C4)-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロ-(C1-C4)-アルキルチオ、フルオロ-(C1-C4)-アルキルスルフィニル、フルオロ-(C1-C4)-アルキルスルホニル、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、N,N-ジ-[(C1-C4)-アルキル]カルバモイル-(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルアミノ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイルオキシ-C1-C4)-アルキル、もしくはN-[アミノ-(C2-C8)-アルキル]-カルバモイルと置換されていてもよく;
R29は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、カルボキシまたは代謝的に不安定なそのエステル誘導体、(C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイル、(C1-C4)-アルコキシ、カルボキシ-(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル-(C1-C4)-アルコキシ、カルバモイル、N-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N-[アミノ-(C2-C8)-アルキル]-カルバモイル、N-[(C1-C4)-アルキルアミノ-(C1-C8)-アルキル]-カルバモイル、N-[ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ-(C1-C8)-アルキル]]-カルバモイル、N-シクロヘキシルカルバモイル、N-[シクロペンチル]-カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルシクロヘキシルカルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルシクロペンチルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-(C1-C4)-アルキル-N-フェニルカルバモイル、N,N-ジフェニルカルバモイル、N-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキル-N-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイル、もしくはN,N-ジ-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイルであり、前記フェニルもしくはフェニル基は1〜4個の同一もしくは異なるハロゲン、(C1-C4)-アルキルオキシ、(C1-C4)-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、N-[(C2-C4)-アルカノイル]-カルバモイル、N-[(C1-C4)-アルコキシカルボニル]-カルバモイル、N-[フルオロ-(C2-C6)-アルキル]-カルバモイル、N,N-[フルオロ-(C2-C6)-アルキル]-N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-[ジ-フルオロ-(C2-C6)-アルキル]カルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニルで置換されていてもよく、ここで、ヘテロ環基は1〜4個の(C1-C4)-アルキル、ベンジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イルカルボニル、N,N-[ジ-(C1-C4)-アルキル]-チオカルバモイル、N-(C2-C4)-アルカノイルアミノ、もしくはN-[(C1-C4)-アルコキシカルボニル]-アミノで置換されていてもよく;
R30は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ-(1-4C)アルキル、またはピリジニルであり;
R31は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ-(C1-C4)-アルキル、ピリジニル、またはメトキシであり;
R32は、水素、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、ハロ、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシ、フルオロ-(C1-C6)-アルコキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、またはモルホリノであり、ここで、ヘテロ環基は1〜4個の同一もしくは異なる(C1-C4)-アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよく;ならびに
R33およびR34は、水素、(C1-C4)-アルキル、および(C1-C4)-アルコキシから個別に選択される]
の化合物、その製薬上許容し得る塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグが挙げられる。
式IIの例示的な化合物は、米国特許第5,916,898号および第6,200,974号、ならびに国際特許出願公開WO 99/21860に記載されている。前記特許および刊行物に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。式IIの例示的な化合物としては、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸 (化合物F；例えば、Sekiら(1974) Chem Abstracts 81:424、No. 21を参照されたい)、3-カルボキシ-5-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリン、3-カルボキシ-5-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリン、5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸エチルエステル、5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸、および3-カルボキシ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリンが挙げられる。
特定の態様においては、本発明の化合物は、アリール-スルホノ-アミノ-ヒドロキサメートを含む。アリール-スルホノ-アミノ-ヒドロキサメートの例は、例えば、国際特許出願公開WO 03/049686、国際特許出願公開WO 03/053997、および国際特許出願公開WO 04/108121に開示されている。そのような化合物としては、式III：
Figure 2009540000
 [式中、
aは1〜4の整数であり；
bは0〜4の整数であり；
cは0〜4の整数であり；
Zは、(C3-C10)シクロアルキル、1個以上のY1で独立に置換された(C3-C10)シクロアルキル、3-10員ヘテロシクロアルキルおよび1個以上のY1で独立に置換された3-10員ヘテロシクロアルキル; (C5-C20)アリール、1個以上のY1で独立に置換された(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリールおよび1個以上のY1で独立に置換された5-20員ヘテロアリールからなる群より選択され;
Ar1は、(C5-C20)アリール、1個以上のY2で独立に置換された(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリールおよび1個以上のY2で独立に置換された5-20員ヘテロアリールからなる群より選択され;
それぞれのY1は、親油性官能基、(C5-C20)アリール、(C6-C26)アルカリール、5-20員ヘテロアリールおよび6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択され;
それぞれのY2は、-R'、-OR'、-OR''、-SR'、-SR''、-NR'R'、-NO2、-CN、-ハロゲン、-トリハロメチル、トリハロメトキシ、-C(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NR'R'、-C(O)NR'OR'、-C(NR'R')=NOR'、-NR'-C(O)R'、-SO2R'、-SO2R”、-NR'-SO2-R'、-NR'-C(O)-NR'R'、テトラゾール-5-イル、-NR'-C(O)-OR'、-C(NR'R')=NR'、-S(O)-R'、-S(O)-R’’、および-NR’-C(S)-NR'R'からなる群より独立に選択され; ならびに
それぞれのR'は、-H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、および(C2-C8)アルキニルからなる群より独立に選択され; ならびに
それぞれR''は、(C5-C20)アリールおよび1個以上の-OR'、-SR'、-NR'R'、-NO2、-CN、ハロゲンもしくはトリハロメチル基で独立に置換された(C5-C20)アリールからなる群より独立に選択され、
または式中、cは0であり、Ar1はN'置換ウレア-アリールであり、該化合物は、構造式IIIa：
Figure 2009540000
 (式中、
a、b、およびZは上記で定義された通りであり；ならびに
R35およびR36は、水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C5-C20)アリール、(C5-C20)置換アリール、(C6-C26)アルカリール、(C6-C26)置換アルカリール、5-20員へテロアリール、5-20員置換へテロアリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および6-26員置換アルク-ヘテロアリールからなる群より各々独立に置換され; ならびに
R37は、水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、および(C2-C8)アルキニルからなる群より独立に選択される)
または製薬上許容し得るその塩
を有する]
の化合物、またはその製薬上許容し得る塩が挙げられる。
式IIIの例示的な化合物は、国際特許出願公開WO 00/50390に記載されている。WO 00/50390に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。式IIIの例示的な化合物としては、3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物G）、3-{{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド、および3-{{4-[3-(1,2-ジフェニル-エチル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミドが挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の2-オキソグルタレート模倣物質を、式IV：
Figure 2009540000
 [式中、
R1は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、もしくはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群より選択され、ここで、アミノ酸は天然のL-アミノ酸またはそのD-異性体であり;
Bは、-CO2HまたはCO2-Gカルボキシルラジカル(式中、Gは(C1-C20)-アルキルラジカル、(C3-C8)シクロアルキルラジカル、(C2-C20)-アルケニルラジカル、(C3-C8)-シクロアルケニルラジカル、レチニルラジカル、(C2-C20)-アルキニルラジカル、(C4-C20)-アルケニニルラジカルからなる群より選択されるアルコールG-OHのラジカルである)であり;
R2は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル(式中、アルケニルもしくはアルキニルは、1もしくは2個のC-C多重結合を含む);式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキルラジカル、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群より選択され;
DまたはMの一方は-S-であり、他方は=C(R5)-であり;
R3、R4、およびR5は、同一もしくは異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群より選択され; ここで、アリールラジカルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく;
xは0〜3であり；
fは1〜8であり；ならびに
gは0もしくは1から(2f+l)である]
の化合物、その生理学的に活性な塩、エステル、およびそれから誘導されたプロドラッグから選択する。
式IVの化合物としては、限定されるものではないが、[(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸、[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸が挙げられる。
本発明の方法における使用のための例示的な化合物としては、化合物A (1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; 化合物B (S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; 化合物C {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; 化合物D [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸;化合物E [7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸、化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸が挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子およびより好ましくは1〜3個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基により例示される。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロ環、-OS(O)2-置換ヘテロ環、-OSO2-NR40R40(式中、それぞれのR40は水素もしくはアルキルである）、-NR40S(O)2-アルキル、-NR40S(O)2-置換アルキル、-NR40S(O)2-アリール、-NR40S(O)2-置換アリール、-NR40S(O)2-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-ヘテロ環、-NR40S(O)2-置換ヘテロ環、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換アルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換アリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロ環、および-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロ環(式中、それぞれのR40 は水素もしくはアルキルである)からなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基、好ましくは、1〜3個の置換基を有する、1〜10個の炭素原子、好ましくは、1〜5個の炭素原子のアルキル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、「アルキル-O-」基を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル-O-」基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換へテロアリール-C(O)、ヘテロ環-C(O)-、および置換ヘテロ環-C(O)-基を指すが、ただし、該ヘテロ環または置換ヘテロ環の窒素原子は、-C(O)-基(式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである)に結合していない。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アミノアシル」または接頭語としての「カルバモイル」または「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」とは、基-C(O)NR142R142(式中、それぞれのR142は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群より独立に選択され、それぞれのR142は、連結されて窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環(式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである)を形成する)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アシルオキシ」とは、基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、ヘテロ環-C(O)O-、および置換ヘテロ環-C(O)O-を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子およびより好ましくは、2〜4個の炭素原子を有し、アルケニル不飽和の少なくとも1個および好ましくは1〜2個の部位を有するアルケニル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、および好ましくは、1〜2個の置換基を有するアルケニル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子およびより好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、アルキニル不飽和の少なくとも1個および好ましくは1〜2個の部位を有するアルキニル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、および好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキニル基を指す。
「アミノ」とは、基-NH2を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アミノ」とは、基-NR141R141(式中、それぞれのR141基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロ環、-SO2-置換ヘテロ環からなる群より独立に選択されるが、ただし、両方のR141基は水素ではないか; またはR141基は窒素原子と一緒に連結されて、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成してもよい)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アシルアミノ」とは、基-NR145C(O)アルキル、-NR145C(O)置換アルキル、-NR145C(O)シクロアルキル、-NR145C(O)置換シクロアルキル、-NR145C(O)アルケニル、-NR145C(O)置換アルケニル、-NR145C(O)アルキニル、-NR145C(O)置換アルキニル、-NR145C(O)アリール、-NR145C(O)置換 アリール、-NR145C(O)ヘテロアリール、-NR145C(O)置換ヘテロアリール、-NR145C(O)ヘテロ環、および-NR145C(O)置換ヘテロ環(式中、R145は水素もしくはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「カルボニルオキシアミノ」とは、基-NR146C(O)O-アルキル、-NR146C(O)O-置換アルキル、-NR146C(O)O-アルケニル、-NR146C(O)O-置換アルケニル、-NR146C(O)O-アルキニル、-NR146C(O)O-置換アルキニル、-NR146C(O)O-シクロアルキル、-NR146C(O)O-置換シクロアルキル、-NR146C(O)O-アリール、-NR146C(O)O-置換アリール、-NR146C(O)O-ヘテロアリール、-NR146C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR146C(O)O-ヘテロ環、および-NR146C(O)O-置換ヘテロ環(式中、R146は水素もしくはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アミノカルボニルオキシ」、または接頭語としての「カルバモイルオキシ」または「置換カルバモイルオキシ」とは、基-OC(O)NR147R147(式中、それぞれのR147は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環であるか、またはそれぞれのR147は、窒素原子と一緒になって、連結されてヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基-NR149C(O)NR149-(式中、R149は水素およびアルキルからなる群より選択される)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アリール」または「Ar」とは、1個の環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、その縮合環は芳香族であってもよいが(例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、ただし、結合点はアリール基である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換 ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステルシアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換シクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換ヘテロアリール、-S(O)2-ヘテロ環、-S(O)2-置換ヘテロ環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換 アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロ環、-OS(O)2-置換ヘテロ環、-OSO2-NR151R151(式中、それぞれのR151は水素もしくはアルキルである)、-NR151S(O)2-アルキル、-NR151S(O)2-置換アルキル、-NR151S(O)2-アリール、-NR151S(O)2-置換アリール、-NR151S(O)2-ヘテロアリール、-NR151S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR151S(O)2-ヘテロ環、-NR151S(O)2-置換ヘテロ環、-NR151S(O)2-NR151-アルキル、-NR151S(O)2-NR151-置換アルキル、-NR151S(O)2-NR151-アリール、-NR151S(O)2-NR151-置換アリール、-NR151S(O)2-NR151-ヘテロアリール、-NR151S(O)2-NR151-置換ヘテロアリール、-NR151S(O)2-NR151-ヘテロ環、-NR151S(O)2-NR151-置換ヘテロ環(式中、それぞれのR151は水素もしくはアルキルであり、該用語の各々は本明細書で定義された通りである)からなる群より選択される1〜4個、好ましくは1〜3個の置換基で置換された、本明細書で定義されたアリール基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、基アリール-O-を指し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アリールオキシ」とは、置換アリール-O-基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アリールオキシアリール」とは、基アリール-O-アリールを指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アリールオキシアリール」とは、置換アリールについて上記で定義されたアリール環のいずれか、または両方上の1〜3個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を指す。
「カルボキシル」とは、-COOHまたはその塩を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「カルボキシルエステル」とは、基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書で定義された通りである。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一または複数の環を有する3〜10個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換シクロアルキル」とは、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される1〜5個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキル基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換シクロアルコキシ」とは、-O-置換シクロアルキル基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、ならびに、好ましくは、フルオロまたはクロロを指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、および環内の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジニルもしくはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル)を有してもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義された置換基と同じ基から選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基-O-ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、基-O-置換ヘテロアリールを指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、単一または複数の縮合環、1〜10個の炭素原子および環内の窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の基を指し、ここで、融合環系においては、1個以上の環はアリールまたはヘテロアリールであってよいが、ただし、結合点はヘテロ環にある。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換ヘテロ環式」とは、置換シクロアルキルについて定義された1〜3個の同じ置換基で置換されたヘテロ環基を指す。
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、基-O-ヘテロ環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、基-O-置換ヘテロ環を指す。
「チオール」または「メルカプト」とは、基-SHを指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」とは、基-S-アルキル(式中、アルキルは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」とは、基-S-置換アルキル(式中、アルキルは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」とは、基-S-シクロアルキル(式中、シクロアルキルは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換シクロアルキルチオ」とは、基-S-置換シクロアルキル(式中、置換シクロアルキルは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「アリールチオ」とは、基-S-アリールを指し、特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換アリールチオ」とは、基-S-置換アリール(式中、アリールおよび置換アリールは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールチオ」とは、-S-ヘテロアリールを指し、特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換ヘテロアリールチオ」とは、基-S-置換ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上記で定義された通りである)を指す。
特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロ環チオ」とは、-S-ヘテロ環基を指し、特に指摘しない限り、本明細書で用いられる用語「置換ヘテロ環チオ」とは、-S-置換ヘテロ環基(式中、ヘテロ環および置換ヘテロ環は上記で定義された通りである)を指す。
用語「アミノ酸」とは、任意の天然のアミノ酸、ならびに合成類似体(例えば、D-トレオニンなどの、天然のアミノ酸のD-立体異性体)およびその誘導体を指す。α-アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基に結合した炭素原子、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる独特の基を含む。天然のアミノ酸の側鎖は、当業界でよく知られており、例えば、水素(例えば、グリシン中)、アルキル(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン中)、置換アルキル(例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジン中)、アリールアルキル(例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファン中)、置換アリールアルキル(例えば、チロシン中)、ならびにヘテロアリールアルキル(例えば、ヒスチジン中)が挙げられる。例えば、Williams (編)、「光学的に活性なアミノ酸の合成(Synthesis of Optically Active .alpha.-Amino Acids)」、Pergamon Press (1989); Evansら、J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990); Puら、J. Amer. Chem. Soc., 56:1280-1283 (1991); Williamsら、J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991)；ならびにそこに引用された全参考文献に記載されるように、非天然アミノ酸も当業界で公知である。本発明は、同様に非天然アミノ酸の側鎖を含む。
「製薬上許容し得る塩」とは、塩が当業界でよく知られた様々な有機および無機の対イオンから誘導された、化合物の製薬上許容し得る塩を指し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；該分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
用語「プロドラッグ」とは、in vivoで除去されて活性な薬剤を提供する、生理学的かつ生体適合的に除去可能な基を含むように改変された本発明の化合物、その製薬上許容し得る塩またはその生物学的に活性な代謝物を指す。好適な除去可能な基は当業界でよく知られており、特に好ましい除去可能な基としては、グリシン置換基上のカルボン酸部分のエステルが挙げられる。好ましくは、そのようなエステルは、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから誘導されたものを含む。別の好ましい除去可能な基は、グリシン置換基上のカルボン酸部分から形成されたアミドである。好適なアミドは、式HNR20R21(式中、R20およびR21は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである)のアミンから誘導されたものである。
上記で定義された全ての置換基において、さらなる置換基自身を有する置換基(例えば、置換アリール基で自身が置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど)を定義することにより到達されたポリマーは、本明細書では含まれないと意図されることが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基が-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという制限により拘束される。
同様に、上記定義は、許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基または1個のヒドロキシル基αでエテニルまたはアセチレン不飽和に置換されたメチル)を含まないことが意図されると理解される。
化合物を同定するための方法
本発明の化合物を同定するための方法も提供する。ヒドロキシラーゼ活性に関するアッセイは、当業界で標準的である。そのようなアッセイは、ヒドロキシラーゼ活性を直接的または間接的に測定することができる。例えば、アッセイは、酵素基質、例えば、標的タンパク質、合成ペプチド模倣物質、またはその断片中に存在する、ヒドロキシル化された残基、例えば、プロリン、アスパラギンなどを測定することができる(例えば、Palmeriniら(1985) J Chromatogr 339: 285-292を参照)。化合物の存在下での、ヒドロキシル化された残基、例えば、プロリンまたはアスパラギンの減少は、ヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物を示唆する。あるいは、アッセイは、ヒドロキシル化反応の他の生成物、例えば、2-オキソグルタレートからのスクシネートの形成を測定することができる(例えば、Cunliffeら(1986) Biochem J 240:617-619を参照)。KauleおよびGunzler (1990; Anal Biochem 184: 291-297)は、2-オキソグルタレートからのスクシネートの生成を測定する例示的な手順を記載している。
上記のものなどの手順を用いて、HIFヒドロキシラーゼ活性を調節する化合物を同定することができる。標的タンパク質としては、HIFαまたはその断片、例えば、HIF(556-575)が挙げられる。酵素としては、例えば、任意の起源から取得された、HIFプロリルヒドロキシラーゼ(例えば、GenBank受託番号AAG33965などを参照されたい)またはHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ(例えば、GenBank受託番号AAL27308などを参照されたい)。例えば、HIFヒドロキシラーゼ活性を測定する手順は、Ivanら(2001, Science 292:464-468; および2002, Proc Natl Acad Sci USA 99: 13459-13464)ならびにHirsilaら(2003, J Biol Chem 278: 30772-30780)に記載されている；さらなる方法は、国際特許出願公開WO 03/049686に記載されている。前記化合物の非存在下および存在下での酵素活性の測定および比較は、HIFαのヒドロキシル化を阻害する化合物を同定するであろう。
明確にするために、本発明における使用のための薬剤は、HIFαを安定化する任意の化合物である。特定の薬剤がHIFαを安定化するかどうかを決定する方法は、当業界で利用可能であり、上記に記載されている。
投与の様式
本発明の組成物を、当業界でよく知られているように、直接的に送達するか、または賦形剤を含む医薬組成物中で送達することができる。治療の本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を、化学療法により誘導された貧血を有するか、またはそれを有する危険性がある被験者に投与することを含む。
有効量、例えば、用量の化合物または薬剤を、日常的な実験により容易に決定することができ、投与の有効かつ都合のよい経路および好適な製剤も同様である。様々な製剤および薬剤送達系が当業界で利用可能である(例えば、Gennaro(編)(2000) Remington’s Pharmaceutical Sciences、上掲; ならびにHardman、Limbird、およびGilman(編)、(2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics、上掲を参照されたい)。
投与の好適な経路としては、例えば、経口、直腸、局所、鼻、肺、眼、腸内、および非経口投与が挙げられる。非経口投与のための一次経路としては、静脈内、筋肉内、および皮下投与が挙げられる。投与の二次経路としては、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、鞘内、子宮内、および心室内投与が挙げられる。薬剤の物理的、化学的、および生物学的特性と共に、治療しようとする指示は、製剤の型および使用しようとする投与の経路、ならびに局所または全身送達が好ましいかどうかを決定する。
好ましい実施形態においては、本発明の化合物を経口投与する。例えば、特定の実施形態においては、本発明は、化合物A[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸からなる群より選択される化合物の経口投与を提供する。
本発明の化合物の医薬投与剤形を、即時放出、制御放出、持続放出、または標的薬剤送達系中で提供することができる。一般的に用いられる剤形としては、例えば、溶液および懸濁液、(マイクロ)乳濁液、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフトカプセルもしくは硬カプセル、座剤、胚珠、埋込み物、不定形もしくは結晶性粉末、エアロゾル、および凍結乾燥製剤が挙げられる。用いる投与の経路に応じて、例えば、シリンジおよび針、吸入器、ポンプ、注射用ペン、塗布器、または特殊なフラスコなどの、特殊な装置が薬剤の適用または投与にとって必要であってもよい。医薬投与剤形は、薬剤、賦形剤、および容器／閉鎖系から構成されることが多い。不活性成分とも呼ばれる、1種または複数の賦形剤を本発明の化合物に添加して、薬剤の製造、安定性、投与、および安全性を改善するか、または容易にすることができ、また所望の薬剤放出プロフィールを達成するための手段を提供することができる。従って、薬剤に添加しようとする賦形剤の型は、例えば、薬剤の物理的および化学的特性、投与の経路、および製造手順などの様々な因子に依存し得る。製薬上許容し得る賦形剤は当業界で入手可能であり、様々な薬局方に列挙されたものが挙げられる(例えば、USP、JP、EPおよびBP、FDAウェブページ(www.fda.gov)、Inactive Ingredient Guide 1996、およびHandbook of Pharmaceutical Additives, Ash(編); Synapse Information Resources, Inc. 2002を参照されたい)。
本発明の化合物の医薬投与剤形を、当業界でよく知られた方法のいずれか、例えば、従来の混合、篩、溶解、融解、顆粒化、糖衣錠作製、錠剤化、懸濁化、押出、スプレー乾燥、粉末化、乳化、(ナノ／マイクロ)カプセル封入、封入、または凍結乾燥プロセスなどにより製造することができる。上述のように、本発明の組成物は、医薬用途のための調製物中での活性分子の加工を容易にする1種以上の生理学的に許容し得る不活性成分を含んでもよい。
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。静脈内注入のためには、例えば、前記組成物を、必要に応じて、例えば、製剤のpHの調整のためのリン酸、ヒスチジン、もしくはクエン酸、および例えば、塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張化剤などの生理学的に適合可能なバッファーを用いて、水性溶液中で製剤化することができる。経粘膜または鼻投与のためには、おそらく浸透増強剤を含む、半固形、液体製剤、またはパッチが好ましい。そのような浸透剤は、当業界で一般的に公知である。経口投与のためには、前記化合物を、液体または固体剤形中で、および即時または制御／持続放出製剤として製剤化することができる。被験者による経口摂取にとって好適な剤形としては、錠剤、ピル、糖衣錠、硬カプセルおよびソフトカプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。前記化合物を、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座剤基剤を含む、座剤または停留浣腸などの直腸組成物中で製剤化することもできる。
固体経口剤形を、フィルター、崩壊剤、結合剤(乾燥および湿潤)、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、抗接着剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、および香料などの賦形剤を用いて取得することができる。これらの賦形剤は、合成または天然起源のものであってよい。そのような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、スターチ、ステアリン酸またはその塩、糖類(すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど)、タルク、トラガカントゴム、野菜油(水素化)、および蝋が挙げられる。エタノールおよび水は、顆粒化補助剤として役立ち得る。特定の例においては、例えば、味をマスクするフィルム、胃酸抵抗性フィルム、または放出遅延フィルムを用いる錠剤のコーティングが望ましい。着色剤、糖類、および有機溶媒または水と混合した、天然および合成ポリマーを用いて、錠剤をコーティングすることが多く、糖衣錠が得られる。カプセルが錠剤より好ましい場合、薬剤粉末、懸濁液、またはその溶液を、適合可能な硬カプセルまたはソフトカプセル中で送達することができる。
一実施形態においては、本発明の化合物を、皮膚パッチ、半固形または液体製剤、例えば、ゲル、(マイクロ)乳濁液、軟膏、溶液、(ナノ／マイクロ)懸濁液、または気泡などを介して局所投与することができる。薬剤の皮膚およびその下の組織への浸透を、例えば、浸透増強剤；水、有機溶媒、蝋、油、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤などの親油性、親水性、および両親媒性賦形剤の好適な選択および組合せを用いて；pH調整により；ならびに錯化剤の使用により調節することができる。イオントフォレシスなどの他の技術を用いて、本発明の化合物の皮膚浸透を調節することができる。例えば、最少の全身曝露を用いる局所送達が望ましい状況においては、経皮または局所投与が好ましい。
吸入による投与、または鼻への投与のためには、本発明に従う使用のための化合物を、通常は、推進剤、例えば、メタンおよびエタン、二酸化炭素から誘導されたハロゲン化炭素、もしくは任意の他の好適な気体の使用と共に、溶液、懸濁液、乳濁液、または加圧包装からの半固形エアロゾル、またはネブライザーの形態で都合良く送達する。局所エアロゾルのためには、ブタン、イソブテン、およびペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧されたエアロゾルの場合、好適な用量単位を、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。例えば、吸入器またはインサフレーターにおける使用のための、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。典型的には、これらは化合物とラクトースまたはスターチなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含む。
注入による非経口投与のために製剤化された組成物は、通常、滅菌されており、例えば、アンプル、シリンジ、注射用ペン、または複数回投与容器中、単位投与剤形中で提供することができ、後者は通常、保存剤を含む。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ってもよく、バッファー、等張化剤、粘度増強剤、界面活性剤、懸濁剤および分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート化剤、ならびに保存剤などの製剤化剤を含んでもよい。注入部位に応じて、ビヒクルは、水、合成もしくは野菜油、および／または有機共溶媒を含んでもよい。特定の例においては、凍結乾燥生成物または濃縮物などと共に、非経口製剤を、投与前に再構成または希釈することができる。本発明の化合物の制御放出または持続放出を提供するデポー製剤は、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロまたは非微小化結晶の注入可能な懸濁液を含んでもよい。ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)などのポリマー、またはそのコポリマーは、当業界でよく知られた他のものに加えて、制御／持続放出マトリックスとして役立ち得る。他のデポー送達系を、埋込み物およびポンプを要する切開物の形態で提供することができる。
本発明の分子の静脈内注入のための好適な担体は、当業界でよく知られており、イオン化化合物、等張化剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウムを形成する、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を含む水に基づく溶液が挙げられ、例えば、該バッファーはリン酸またはヒスチジンを含む。例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒を添加することができる。これらの水に基づく系は、本発明の化合物を溶解させるのに有効であり、全身投与の際に低い等張性をもたらす。溶液系の成分の比率を、溶解性および等張性特性を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらに、前記成分の同一性を変化させることができる。例えば、ポリソルベートまたはポリオキサマーなどの低等張性界面活性剤を用いることができ、同様にポリエチレングリコールもしくは他の共溶媒、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを添加し、他の糖類およびポリオールをデキストロースの代わりに用いることができる。
本発明の治療方法にとって有用な組成物のために、治療上有効用量を、当業界よく知られる様々な技術を用いて最初に評価することができる。動物試験において用いられる最初の用量は、細胞培養アッセイにおいて確立された有効濃度に基づいてもよい。ヒト被験者にとって好適な用量範囲を、例えば、動物試験および細胞培養アッセイから得られたデータを用いて決定することができる。
本発明の化合物、物質、または薬剤の治療上有効用量または有効量とは、被験者における兆候の改善または生存の延長をもたらす化合物、物質、または薬剤の量または用量を指す。そのような分子の毒性および治療効力を、例えば、LD50(集団の50％にとって致死的な用量)およびED50(集団の50％において治療上有効な用量)を決定することにより、細胞培養物または実験動物中で標準的な製薬手順により決定することができる。毒性作用と治療作用の用量比は、治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができる。高い治療指数を示す物質が好ましい。
有効量または治療上有効量は、例えば、ヘモグロビンレベルの増加、ヘマトクリットの増加、化学療法により誘導された貧血の兆候の改善などの、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す化合物または医薬組成物の量である。
用量は、毒性が低いか、全くないED50を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。用量は、用いる剤形および／または用いる投与経路に応じて、この範囲内で変化してもよい。正確な製剤、投与経路、用量、および投薬間隔を、特異的な被験者の症状を考慮して、当業界で公知の方法に従って選択するべきである。
投薬量および間隔を個々に調整して、所望の効果を達成するのに十分である活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度(MEC)を提供することができる。MECは、それぞれの化合物について変化するであろうが、例えば、in vitroデータおよび動物実験から評価することができる。MECを達成するのに必要な用量は、個々の特性および投与の経路に依存するであろう。局所投与または選択的取込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の好ましい化合物(例えば、化合物A[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸)の有効用量としては、3 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、および30 mg/kgが挙げられる。従って、これらの用量は、本発明における使用にとって特に好ましい。
さらなる実施形態においては、本発明の好ましい化合物(例えば、化合物A[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸)に関する有効な治療計画としては、週に2または3回の投与が挙げられる。従って、これらの計画は、本発明における使用にとって特に好ましい。
投与される薬剤または組成物の量は、治療しようとする被験者の性別、年齢、および体重、苦痛の重篤度、投与の様式、ならびに処方する医師の判断などの様々な因子に依存するかもしれない。
必要に応じて、本発明の組成物を、活性成分を含む1種以上の単位投与剤形を含む包装またはディスペンサー装置中に提供することができる。そのような包装または装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属製もしくはプラスチック製ホイル、またはバイアルなどのガラスおよびゴムストッパーを含んでもよい。包装またはディスペンサー装置に、投与のための説明書を添付してもよい。適合可能な製薬上の担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を調製し、好適な容器中に入れ、指示された症状の治療のために標識することもできる。
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、本明細書の開示を考慮すれば、当業者には容易に想到できるものであろう。
(実施例)
本発明を、以下の実施例を参照することによりさらに理解することができるが、これらは純粋に本発明の例示であることを意図するものである。これらの実施例は、単に特許請求された本発明を例示するために提供されるものである。本発明は、本発明の単一の態様のみの例示として意図される、例示された実施形態によりその範囲を限定されるものではない。機能的に等価である任意の方法が、本発明の範囲内にある。本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な改変が、前記説明から当業者には明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
以下の非限定的な実施例は、化合物A、本発明の代表的な化合物を記載するが、化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸];化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸などの他の化合物を、本発明の方法において用いることができることが具体的に意図される。
本発明の化合物および方法は化学療法により誘導された貧血の治療において有効である
以下の試験を実施して、化学療法により誘導された貧血の治療に対する、本発明の化合物および方法の効果を試験した。15匹のSprague Dawley雄ラット(280-300 g)を、Charles River Laboratoriesから取得した。0日目に、8 ml/kgの塩水(対照；n=3)、または7 mg/kg(7 ml/kg; n=6)もしくは10 mg/kg(10 ml/kg; n=6)のシスプラチン(CP；Bedford Laboratories, Bedford OH)の1回用量を用いる腹腔内(i.p.)注入により、ラットを処置した。血液サンプル(0.2 ml)を、以下のように5、9および16日目に回収した。動物をイソフルランで麻酔し、0.2 mlの血液を尾静脈からMICROTAINER EDTA-2Kチューブ(Becton-Dickinson)中に回収した。血液サンプルをヘマトクリットについて処理して、それぞれの動物においてもたらされた貧血の程度を決定した。
試験の19日目に開始して、各シスプラチン処置群(n=3 x 2)の半分と、対照群の全部を、2 ml/kg容量の0.5％ CMC(Sigma-Aldrich)で5連続日の間、1日1回の経口強制摂取により処置した。各シスプラチン処置群(n=3 x 2)の他方の半分を、2 ml/kg容量の2.5％の本発明の代表的な化合物、化合物A(0.5％CMC中に25 mg/ml)で5連続日の間、1日1回の経口強制摂取により処置した。血液サンプル(0.5 ml)を、処置の直前に、および処置開始の4日後に、上記のように回収した。血液サンプルを、CBCおよび網状赤血球計数について分析した。経口処置の開始後9日目に、血液サンプル(0.1 ml)を回収し、ヘマトクリットについて処理した。
図1Aに示されるように、7 mg/kgのシスプラチンまたは10 mg/kgのシスプラチンの投与により、非処置対照動物と比較して、ヘマトクリットがそれぞれ14％および22％低下した。しかしながら、化合物Aの投与により、化合物Aを用いる処置の開始の4日後にシスプラチン処置動物におけるヘマトクリットが増加した。ヘマトクリットレベルは、処置後9日目までに非処置対応物よりも有意に高かった。具体的には、最初に7 mg/kgのシスプラチンに曝露され、続いて化合物Aで処置された動物におけるヘマトクリットレベルは、9日目までに非処置対照(すなわち、化学療法剤を投与しない)におけるヘマトクリットレベル以上であった。
図1Bに示されるように、化学療法剤シスプラチンで処置された動物への化合物Aの投与により、シスプラチンのみで処置された動物と比較して、循環する網状赤血球(％)が増加した。
これらの結果は、本発明の方法および化合物が、化学療法により誘導された貧血の動物モデルにおけるヘマトクリットおよび網状赤血球計数を増加させることを示していた。従って、本発明の化合物および方法は、化学療法により誘導された貧血の発生を治療し、予防するのに有効である。
本発明の化合物および方法は、化学療法により誘導された貧血の治療において有効である
化学療法により誘導された貧血の治療に対する、本発明の方法および化合物の効果を試験するために、以下の試験を実施した。用いるヒトH-460肺癌細胞系を、National Cancer Instituteから取得した(Browerら(1986) Cancer Res 46: 798-806; ATCC番号HTB-177)。実験期間の間、動物をHEPA濾過された環境中に維持した。ケージ、食料、および寝具類をオートクレーブした。動物飼料を、Harlan Teklad (Madison, WI)から取得した。0.15％(v/v)の塩酸を飲料水に添加した。
本発明の化合物を、0.1％(w/w)ポリソルベート80(JT Baker)および0.5％(w/w)高粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム(Spectrum)からなる水性ビヒクル中で予め製剤化して、最終的に10 ml/kg用量(経口強制摂取)を達成した。
細胞懸濁液をヌードマウス中に皮下注入することにより、保存腫瘍を確立した。得られる腫瘍を、使用前に腫瘍保存として皮下的にヌードマウス中で維持した。保存腫瘍が対数増殖期に入った時、腫瘍の埋込みを実施した。埋込み前に、腫瘍組織を保存マウスから収穫し、RPMI-1640培地中に入れた。壊死組織を切開除去し、生きた組織を1〜2 mm2の小片に切断した。これらの実験においては、1 x 107個のH-460腫瘍細胞を、雌のHarlanヌードマウスの脇腹に皮下的に埋め込んだ。
接種された腫瘍が約100 mm3に到達した時、処置(本発明の化合物の投与)を開始し、4週間継続した。
これらの試験は、2 cc以上の腫瘍体積の設定終点に到達した後、個々の動物を人道的に安楽死させる必要があるプロトコルを用いる、腫瘍増殖遅延(TGD)型の指針に従った。この終点において、完全な血液計数(CBC)分析のために全血をサンプリングした。
動物に、化学療法剤パクリタキセルまたはカルボプラチンの一方のさらなる投与を用いるか、または用いずに、化合物A(60 mg/kg)を投与した。これらの2種の化学療法剤は、2つの広いクラスの従来の抗腫瘍治療剤の代表的なものである：微小管毒(パクリタキセル)；およびDNAアルキル化剤の亜群などのDNA指向性薬剤(カルボプラチン)。腫瘍を担持するヒト患者においては、従来の抗腫瘍療法は、一方または両方のクラスの化学療法剤を一般的に用いる。
組合せ処置群(すなわち、パクリタキセルと化合物Aの両方を用いる処置またはカルボプラチンと化合物Aの両方の処置)に、本発明の化合物および化学療法剤を異なる日に投与した。この試験を、化学療法剤もしくはビヒクル対照の投与と共に開始した後、1日後に化合物Aもしくはビヒクル対照の投与を行った。処置を62日間に渡って継続した(化合物および化学療法剤の投与計画については表1および表2を参照)。
Figure 2009540000
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化学療法剤の投与は、毒性および早死と関連する。これらの試験において用いられたカルボプラチン処置計画は、過度のものであった。早死は、カルボプラチン処置群においてのみ観察された(表3を参照)。カルボプラチン投与を化合物Aの投与と組み合わせた場合、表3に示されるように、死亡率の改善が観察された。これらの結果は、本発明の化合物および方法が、早死などの化学療法の毒性作用を低下させるのに有用であることを示していた。
Figure 2009540000
化学療法剤の投与は、貧血の発生と関連する。化学療法により誘導された貧血の治療における化合物投与の効果を、本発明の化合物の投与を用いるか、または用いずに、種々の化学療法剤を受けている癌を有する動物における種々の血液パラメーター(赤血球計数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均小体容量、平均小体ヘモグロビン、平均小体ヘモグロビン濃度、および赤血球分布)の変化を測定することにより試験した。
以下の表4は、種々の化学療法剤を用いて処置した動物における、赤血球計数(RBC)、ヘモグロビン(HGB)、ヘマトクリット(HCT)、平均小体容量(MCV)、平均小体ヘモグロビン(MCH)、平均小体ヘモグロビン濃度(MCHC)、および赤血球分布(RDW)の値に対する化合物Aの投与の効果を示す。表4に示されるように、RBC、HGBおよびHCTの平均値は、非処置(ビヒクル／ビヒクル)動物において観察された値と比較して、カルボプラチン(カルボプラチン／ビヒクル)またはパクリタキセル(パクリタキセル／ビヒクル)を投与した動物において低下した。これらの結果は、動物への化学療法剤(すなわち、カルボプラチンまたはパクリタキセル)の投与が、化学療法により誘導された貧血の発生と関連することを示していた。
Figure 2009540000
表4に示されるように、動物へのカルボプラチン(カルボプラチン／化合物A)またはパクリタキセル(パクリタキセル／化合物A)と組み合わせた化合物Aの投与は、化学療法剤のみ((カルボプラチン／化合物A)と(カルボプラチン／ビヒクル)を比較；(パクリタキセル／化合物A)と(パクリタキセル／ビヒクル)を比較)を用いて処置された動物において観察された値と比較して、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、およびRDWのより高い平均値をもたらした。これらの結果は、本発明の方法および化合物が、化学療法により誘導された貧血の発生を治療し、予防するのに有用であることを示していた。
本発明の化合物および方法は、化学療法に関連する体重減少を制限する
化学療法剤に関連する体重減少に対する本発明の化合物および方法の効果を試験するために、以下の試験を実施した。この実験を、本質的には実施例2に上記されたように実行した。用いたヒトH-460肺癌細胞系を、National Cancer Institute (Browerら(1986) Cancer Res 46: 798-806)から取得した。実験期間の間に、動物をHEPA濾過された環境中に維持した。ケージ、食料、および寝具類をオートクレーブした。動物飼料を、Harlan Tekland (Madison, WI)から取得した。0.15％(v/v)塩酸を飲料水に添加した。
本発明の化合物を、0.1％(w/w)ポリソルベート80(JT Baker)および0.5％(w/w)高粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム(Spectrum)からなる水性ビヒクル中で予め製剤化して、最終的に10 ml/kg用量(経口強制摂取)を達成した。
細胞懸濁液をヌードマウス中に皮下注入することにより、保存腫瘍を確立した。得られる腫瘍を、使用前に腫瘍保存として皮下的にヌードマウス中で維持した。保存腫瘍が対数増殖期に入った時、腫瘍の埋込みを実施した。埋込み前に、腫瘍組織を保存マウスから収穫し、RPMI-1640培地中に入れた。壊死組織を切開除去し、生きた組織を1〜2 mm2の小片に切断した。これらの実験においては、1 x 107個のH-460腫瘍細胞を、雌のHarlanヌードマウスの脇腹に皮下的に埋め込んだ。
接種された腫瘍が約100 mm3に到達した時、処置(本発明の化合物の投与)を開始し、4週間継続した。化合物を週に3回投与した。
動物に、化学療法剤パクリタキセルまたはカルボプラチンの一方のさらなる投与を用いるか、または用いずに、化合物A(60 mg/kg)を投与した。これらの2種の化学療法剤は、2つの広いクラスの従来の抗腫瘍治療剤の代表的なものである：微小管毒(パクリタキセル)；およびDNAアルキル化剤の亜群などのDNA指向性薬剤(カルボプラチン)。腫瘍を担持するヒト患者においては、従来の抗腫瘍療法は、一方または両方のクラスの化学療法剤を一般的に用いる。
個々の動物について、体重を経時的にモニターした。個々の動物の体重の経時的変化を、図2〜7に示し、100％に設定した最初の体重(処置1日目)％として表す。
図2および図3に示されるように、ビヒクル対照(図2)または化合物(図3)を投与された動物の体重は、試験の時間経過と共に徐々に増加した。ビヒクル対照または化合物Aを投与した全ての動物は、全体の正味の体重増加と共に試験を終えた。
いずれかの化学療法剤(パクリタキセルまたはカルボプラチン)を投与した動物は、非処置ビヒクル対照動物のものと比較してあるパターンの体重減少を示した(図2(ビヒクル)と図4(パクリタキセル)を比較；図2(ビヒクル)と図6(カルボプラチン)を比較)。さらに、いずれかの化学療法剤は、動物における体重増加を制限または低下(例えば、成長を制限または低下)させただけではなく、いずれかの化学療法剤で処置されたいくつかの動物は、その対応する出発体重以下の体重で試験を終えた。これらの結果は、貧血の発生と関連することに加えて、化学療法剤の投与は、体重減少と関連し、成長を低下させることを示していた。
化合物Aと共にいずれかの化学療法剤を投与された動物においては、化学療法投与に関連する体重減少が低下した。パクリタキセルおよび化合物A(図5)の投与後、パクリタキセルのみ(図4)を投与された動物のものと比較して、体重減少を示した動物は少なかった。さらに、パクリタキセルおよび化合物Aの投与は、体重を維持するか、またはパクリタキセルのみ(図4と図5を比較)を投与された動物におけるものと比較して体重の増加を示した動物数の増加をもたらした。特に、パクリタキセルと化合物Aの組合せ処置群における4または10匹の動物は、パクリタキセルのみの処置群における10匹の動物のうちの2匹のみと比較して、試験の開始時以下の体重で試験を終えた。さらに、パクリタキセルと化合物Aの投与は、パクリタキセルのみを投与された動物に対するものと比較して、動物における最初の(初期の)体重減少の遅延をもたらした(図4および図5中の0日目から20日目の体重減少パターンを比較)。
カルボプラチンと化合物Aを投与された動物においても同様の結果が観察された。カルボプラチンと化合物A(図7)の投与後、カルボプラチンのみ(図6)を投与された動物のものと比較して、体重減少を示した動物は少なかった。特に、カルボプラチンのみの処置群における10匹の動物のうちの7匹は、出発体重以下で試験を終え、この群における10匹の動物のうちの3匹のみが、試験の間の任意の時間で10％を超える体重増加を有していた。対照的に、カルボプラチンを化合物A投与と組み合わせた場合、動物はカルボプラチンのみを投与された動物と比較して実質的に少ない重篤な体重減少を示した。特に、カルボプラチンと化合物Aの処置群における10匹の動物のうちの6匹は出発体重以下で試験を終え、この処置群における10匹の動物のうちの7匹は、この試験の経過中に10％以上の体重増加を有していた。さらに、カルボプラチン処置群においては早死が観察され、体重減少と相関していた(データは示さない)。この処置群における全ての動物は、出発体重より下に落ちた。
かくして、本発明の化合物および方法を用いて、カルボプラチンを用いる治療に関連する体重減少を抑制することができる。多様な作用機構の公知の癌化学療法剤を用いる体重減少の有益な抑制の観察は、組合せ治療計画に関する本発明の幅広い利用性を示している。
本発明の化合物および方法は、化学療法により誘導された貧血の治療において有効である
種々の抗癌剤を用いる処置を受けている癌を有する動物(癌の動物モデルを用いる)における種々の血液パラメーターに対する本発明の方法および化合物の効果を、以下のように試験した。これらの実験を、以下の改変と共に、実施例2に上記されたように実行した。これらの試験においては、BxPC-3ヒト膵臓癌細胞系(ATCC番号CRL-1687)を用いた(Tanら(1986) Cancer Invest 4: 15-23)。培養されたBxPC-3ヒト膵臓癌細胞を、雌のヌードマウスの脇腹(1 x 107個の細胞／マウス)に皮下的に埋め込んだ。1群あたりの動物数は、6、7、8または10であった(以下の表6を参照)。抗癌剤セツキシマブ(エルビツックス(登録商標)、Imclone Systems Inc.)またはベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、Genentech Inc.)を用いる処置を、腫瘍埋込みの16日後(試験の1日目とする)に開始した。化合物A(60 mg/kg、週に3回投与)を用いる処置を、いずれかの抗癌剤の投与の1日後に開始した(化合物および抗がん剤投与計画については、以下の表5を参照)。
Figure 2009540000
以下の表6は、抗癌剤セツキシマブまたはベバシズマブで処置された動物における赤血球計数(RBC)、ヘモグロビン(HGB)、ヘマトクリット(HCT)、平均小体容量(MCV)、平均小体ヘモグロビン(MCH)、平均小体ヘモグロビン濃度(MCHC)、および赤血球分布(RDW)の平均値に対する化合物Aの投与の効果を示す。以下の表6に示されるように、癌を有する動物(すなわち、癌のマウス異種移植モデル)へのセツキシマブ(セツキシマブ／化合物A)またはベバシズマブ(ベバシズマブ／化合物A)と組み合わせた化合物Aの投与は、いずれかの抗癌剤のみ((セツキシマブ／ビヒクル)と(セツキシマブ／化合物A)を比較；(ベバシズマブ／ビヒクル)と(ベバシズマブ／化合物A)を比較)で処置された動物において観察されたものと比較して、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、およびRDCに関するより高い平均値をもたらした。これらの結果は、本発明の方法および化合物が、抗癌剤を用いる処置を受けている癌を有する動物における種々の血液パラメーター(例えば、HCT、HGB、RBC)を増加させるのに有用であることを示していた。上述の実施例からの結果と総合すれば、これらの結果は、本発明の方法および化合物が、抗癌剤(例えば、セツキシマブまたはベバシズマブなど)の治療、および化学療法剤(例えば、カルボプラチンまたはパクリタキセルなど)と組み合わせた治療を施される癌を有する被験者における、化学療法により誘導された貧血の発生を治療し、予防するのに有用であることを示唆していた。
Figure 2009540000
本発明の化合物および方法は化学療法により誘導される貧血の治療において有効である
化学療法により誘導された貧血の発生の治療または予防における本発明の方法および化合物の効果を、以下のように試験した。これらの実験を、以下の改変と共に、実施例2に上記されたように実行した。これらの試験においては、Caki-1ヒト腎臓癌細胞系(ATCC番号HTB-46)を用いた。培養されたCaki-1ヒト腎臓癌細胞を、雌のヌードマウスの脇腹(1 x 107個の細胞／マウス)に皮下的に埋め込んだ。1群あたりの動物数は、6、7、または8であった(以下の表8を参照)。イリノテカン(CPT-11、カンプトサール(登録商標)、Pharmacia ad Upjohn)またはドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Aventis Pharmaceuticals)を用いる処置を、腫瘍埋込みの16日後(試験の1日目とする)に開始した。化合物A(60 mg/kg; 週に3回投与)を用いる処置を、化学療法剤の投与の1日後に開始した(化合物および化学療法剤の投与計画については、以下の表7を参照)。
Figure 2009540000
化学療法剤の投与は、貧血の発生に関連する。この癌の動物モデルにおける種々の血液パラメーター(赤血球計数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均小体容量、平均小体ヘモグロビン、平均小体ヘモグロビン濃度、および赤血球分布)に対する化学療法剤により誘導された貧血の治療における化合物投与の効果を分析した。
図8に示されるように、平均RBC、平均HGB、および平均HCTレベルは、非処置(ビヒクル／ビヒクル)動物において観察されたものと比較して、イリノテカン(イリノテカン／ビヒクル)を投与された動物において低下した。これらの結果は、癌のマウス異種移植モデルにおいては、動物における化学療法剤(すなわち、イリノテカン)の投与が、化学療法により誘導された貧血の発生に関連することを示していた。
Figure 2009540000
表8に示されるように、癌を有する動物へのドセタキセル(ドセタキセル／化合物A)またはイリノテカン(イリノテカン／化合物A)と組み合わせた化合物Aの投与は、いずれかの化学療法剤のみで処置された動物において観察されたものと比較して、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、およびRDWの平均値の増加をもたらした((ドセタキセル／ビヒクル)と(ドセタキセル／化合物A)を比較；(イリノテカン／ビヒクル)と(イリノテカン／化合物A)を比較)。これらの結果は、本発明の方法および化合物が、化学療法により誘導された貧血の発生を治療および予防するのに有用であることを示していた。
本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前記説明から当業者には明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本明細書で引用された全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (20)

  1. HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を被験者に投与することを含む、該被験者における化学療法の毒性効果を低下させる方法。
  2. 化学療法の毒性効果が、早死を含む、請求項１に記載の方法。
  3. HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を被験者に投与することを含む、該被験者における化学療法に関連する体重減少を低下させるか、または予防する方法。
  4. 被験者における化学療法により誘導される貧血を治療または予防する方法であって、低酸素症誘導因子(HIF)ヒドロキシラーゼ活性を阻害する有効量の薬剤を該被験者に投与することを含み、該被験者が、組換えヒトEPO療法に対して難治性であるか、または難治性である危険性がある、前記方法。
  5. 前記被験者が化学療法を受けている者である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記被験者が化学療法を受けた者である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記被験者が化学療法を受けることが予想される者である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記化学療法が、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗エストロゲン、プロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、LHRHアゴニスト、キナーゼ阻害剤、光増感剤、コルチコステロイドホルモン、DNAアルキル化剤、タキサン、ビンスアルカロイド、および微小管毒からなる群より選択される化学療法剤の投与を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記化学療法が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、イフォスファミド、デカルバジン、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、カペシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、イマチニブ(グリーベック)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびセツキシマブ(エルビツックス)からなる群より選択される化学療法剤の投与を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記化学療法がシスプラチンの投与を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記化学療法がパクリタキセルの投与を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記化学療法がカルボプラチンの投与を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記化学療法がイリノテカンの投与を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記化学療法がドセタキセルの投与を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記化学療法がセツキシマブの投与を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記化学療法がベバシズマブの投与を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記薬剤が2-オキソグルタレートの構造模倣物質である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記薬剤が、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、[{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]、[[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]、[4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、[3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、[[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、[[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸からなる群より選択される化合物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記薬剤が、経口的、全身的、静脈内的に、または注入により投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記被験者がヒトである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
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