JP2009539879A5

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Publication number: JP2009539879A5
Application number: JP2009514555A
Authority: JP
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2011-08-18

Claims

下記化学式（I）で表される化合物。

（Ａはキャップ基：

であり、
Ｒは、実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり、
Ｌ及びＬ’は、独立して、放出性リンカーから選択される。）
前記独立して選択される放出性リンカーが、下記化学式（II）で表されることを特徴とする請求項１記載の化合物。

（Ｌ₁は、二官能性の結合部分であり、
Ｙ_1-4 は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₂であり、
Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-12分岐鎖アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6置換アルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、及び、置換Ｃ_1-6へテロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、及びＲ₆は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-8へテロアルキル、Ｃ_1-8へテロアルコキシ、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロゲン−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、Ｃ_1-6カルボキシアルキル、及びＣ_1-6アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ａｒは、化学式（II）に含まれる場合に、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式芳香族基を形成する、芳香族部分であり、
ｒ、ｓ、ｔ、及びｕは独立して０または１であり、
ｍ及びｐは、独立して０または正の整数である。）
下記化学式（III）を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。

（Ａは、キャップ基または：

であり、
Ｒは実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり、
Ｌ₁は、二官能性の結合部分であり、
Ｙ_1-4 は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₂であり、
Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-12分岐鎖アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6置換アルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、及び、置換Ｃ_1-6へテロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、及びＲ₆は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-8へテロアルキル、Ｃ_1-8へテロアルコキシ、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロゲン−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、Ｃ_1-6カルボキシアルキル、及びＣ_1-6アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ａｒは、化学式（II）に含まれる場合に、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式芳香族基を形成する、芳香族部分であり、
ｒ、ｓ、ｔ、及びｕは独立して０または１であり、
ｍ及びｐは、独立して０または正の整数である。）
前記キャップ基が、水素、ＮＨ₂、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ置換アルコキシ、及びジアルキルアシル尿素アルキルからなる群より選択されることを特徴とする請求項３記載の化合物。
前記キャップ基が、ＣＨ₃またはＯＣＨ₃であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ａが：

であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
下記化学式を有することを特徴とする請求項３記載の化合物。
下記化学式を有することを特徴とする請求項７記載の化合物。
下記化学式を有することを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ｒが、直線状の、末端が分岐した、またはマルチアームのポリアルキレンオキシドを含むことを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ｒが、−Ｃ(＝Ｙ₂₁)−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_x−Ａ及び−Ｃ(＝Ｙ₂₁)−Ｙ₂−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_x−Ａからなる群より選択され、
ｎは０または正の整数であり、
Ｙ_21-22 は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₂であり、
ｘは重合度を表すことを特徴とする請求項３記載の化合物。
前記ポリアルキレンオキシドが、化学式：−Ｏ−(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_x−を有するポリエチレングリコールであり、
ｘが約１０〜約２，３００の整数であることを特徴とする請求項１０記載の化合物。
前記ポリアルキレンオキシドが、約２，０００〜約１００，０００の平均分子量を有することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
前記ポリアルキレンオキシドが、約１０，０００〜約８０，０００の平均分子量を有することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
前記ポリアルキレンオキシドが、約２０，０００〜約６０，０００の平均分子量を有することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
前記ポリアルキレンオキシドが、約４０，０００の平均分子量を有することを特徴とする請求項１０記載の化合物。
ｍ及びｐが０であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₉、及びＲ₁₀がすべて水素であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
Ｙ_1-4がＯであることを特徴とする請求項３記載の化合物。
下記化学式よりなる群から選択される化学式で表されることを特徴とする請求項３記載の化合物。

および

（ＰＥＧが化学式：−(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_x−ＣＨ₂ＣＨ₂−を有し、
ｘが約１０〜約２，３００の整数である。）
下記化学式で表されることを特徴とする請求項３記載の化合物。

または

（ｘが約１０〜約２３００の整数である。）
下記化学式を有することを特徴とする請求項３記載の化合物。

（ｘが約１０〜約２３００の整数である。）
効果量の請求項１から２２いずれか１項記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
癌を治療するためのものである請求項２３記載の医薬組成物。
化学式（III）の化合物の調製方法であって、
（ａ）下記構造：

を有する活性化ポリマーを提供し、
（ｂ）前記活性化ポリマーを、下記構造：

を有する保護化インデノイソキノリンと反応させ、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた中間体から前記保護基を除去して化学式（III）：

の化合物を形成する、
各工程を有してなり、
Ａはキャップ基または

であり、
Ｒは実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり、
Ｌ₁は、二官能性の結合部分であり、
Ｙ_1-4 は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₂であり、
Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＲ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-12分岐鎖アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6置換アルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、及び、置換Ｃ_1-6へテロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、及びＲ₆は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-8へテロアルキル、Ｃ_1-8へテロアルコキシ、置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロゲン−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシ−、Ｃ_1-6カルボキシアルキル、及びＣ_1-6アルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ａｒは、化学式（II）に含まれる場合に、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式芳香族基を形成する、芳香族部分であり、
ｒ、ｓ、ｔ、及びｕは独立して０または１であり、
ｍ及びｐは、独立して０または正の整数であり、
Ｂ₁は離脱基であり、
Ｂ₂は保護基である、
ことを特徴とする、方法。