JP2009538625A - 放射線肺炎に対する易罹患性の予測方法 - Google Patents

放射線肺炎に対する易罹患性の予測方法 Download PDF

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Abstract

個体が放射線療法に起因する放射線肺炎に感染する可能性が高いかどうかを調べるための方法および、易罹患性の判定に基づき治療を決定するための方法を提供する。当該方法は、ＳＯＤおよびＧＰＸ活性レベルの測定を伴う。高ＳＯＤまたは低ＧＰＸ活性、もしくはその組合せは、その個体が放射線肺炎におそらく易罹患性であることを示す。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般的に、癌の処置に関し、詳しくは、放射線療法に随伴する肺炎のリスクがある癌患者の識別に関する。
放射線療法（ＲＴ）は、癌患者に対して高頻度に使用される処置モダリティである。ＲＴの目的は、腫瘍には細胞傷害線量を送達するが、その周辺正常組織への放射線曝露は最小限に抑えることである。しかしながら、放射線肺炎は、重篤で死に至る可能性があるＲＴの処置関連合併症であり、ＲＴ誘導性肺炎は、特に、肺癌に対するＲＴを受けている患者にとって、最も重篤な用量規定毒性の１つである。症候性の放射線肺炎の発症率は、放射線療法または放射線化学療法で、だいたい１０％〜３０％の範囲である（Ｒｏｂｎｅｔｔ ＴＪら（２０００）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．４８，ｐｐ８９−９４；Ｓｅｐｐｅｎｗｏｏｌｄｅ Ｙら（２００３）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．５５，ｐｐ７２４−７３５）。肺炎の症状は、一般的に、処置終了後、少なくとも１〜３ヶ月してから現れる。また、後期線維症が、治療の数ヶ月から数年後に発症することがあり得る。肺線維症は、肺組織の永久的な瘢痕化であり、これは、最初の組織損傷に応答して、より緩徐に（数ヶ月から数年にわたって）起こり、永久的な酸素輸送障害に至る。ＲＴとともに投与される化学療法剤は、放射線感受性により、全身制御をもたらすとともに、局所領域での制御を増強させることが期待される。この併用療法の有益性は、いくつかの研究によって裏づけられている［Ｄｉｌｌｍａｎら（１９９６）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｖｏｌ．８８，ｐｐｌ２１０−１２１５；Ｆｕｒｕｓｅら（１９９９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｖｏｌ．１７，ｐｐ２６９２−２６９９］が、残念ながら、急性正常組織毒性の増大という犠牲のもとになされている［Ｂｙｈａｒｄｔら（１９９８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．４２，ｐｐ４６９−４７８；Ｂｒａｄｌｅｙら（２００５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．６１，ｐｐ３１８−３２８］。
Dillman, et al. (1996) J. Natl. Cancer Inst. Vol. 88, pp1210-1215 Furuse, et al. (1999) J. Clin. Oncol. Vol. 17, pp 2692-2699 Byhardt, et al. (1998) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol. 42, pp469-478 Bradley, et al. (2005) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol. 61, pp 318-328
現在、個体が放射線肺炎を発症するリスクを予想するのに利用可能な一般に認められた方法はない。したがって、癌患者が放射線肺炎に対して易罹患性である可能性があるか否かを調べる方法の必要性が存在する。かかる方法によって、放射線による損傷の程度を最小限に抑えるため、ならびに早期に放射線肺炎の予防的介在を提供するための処置法の修正が容易になり得る。
本発明は、放射線肺炎に対して易罹患性である可能性がある個体の識別方法を提供する。該方法は、個体から赤血球を含む生物学的試料を採取すること、ならびに該試料において、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）活性および／またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の量を測定することを含む。正常対照と比べて低いＧＰＸまたは高いＳＯＤ活性は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す。また、本発明では、ＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比が放射線肺炎に対する易罹患性の有力な指標であるという知見を利用する。特に、正常対照と比べて小さいＧＰＸ／ＳＯＤ比は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す。
ＧＰＸおよびＳＯＤの正常レベルは、個体が侵襲的な放射線療法の候補であることを示し、一方、放射線肺炎に対して易罹患性であると識別された個体は、より少ない放射線線量、より収束させた放射線、ＲＴなし、または当業者に既知の他のＲＴの変形法を用いて処置され得るので、本発明はまた、癌患者の処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）の決定を可能にする。
図１Ａ〜１Ｄは、全身照射後のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスのＳＯＤ、ＧＰＸおよびＣＡＴ活性ならびにグルタチオン含量の変化のグラフ表示を示す。これらの図では、マウスには、単回分割照射で１０グレイ（Ｇｙ）を照射した。肺のＳＯＤ（総量、ＭｎＳＯＤおよびＣｕＺｎＳＯＤ）（図１Ａ）、ＧＰＸ（図１Ｂ）、ならびにＣＡＴ（図１Ｃ）活性（左パネル）を、照射の２、６および２４時間後に測定した。ＲＢＣのＳＯＤ（図１Ａ）、ＧＰＸ（図１Ｂ）、ならびにＣＡＴ（図１Ｃ）活性（右パネル）もまた、同じ時点で測定した。肺組織およびＲＢＣの総グルタチオン含量（図１Ｄ）を、ＧＳＨ＋２ＧＳＳＧの総量に対するＧＳＨ当量で示す。結果を平均±標準偏差で示す（ｎ＝１０）。有意差をスチューデントのｔ検定を用いて測定した。非照射対照（Ｃｏｎ）に対して、＊Ｐ＜０．０５、＃Ｐ＜０．０５、または＋Ｐ＜０．０５。 図２Ａおよび２Ｂは、肺炎のない肺癌患者対肺炎を発症した肺癌患者のＳＯＤおよびＧＰＸの活性の比較のグラフ表示を示す。赤血球（ＲＢＣ）のＳＯＤ（図２Ａ）およびＧＰＸ（図２Ｂ）活性を、肺炎のない患者と肺炎を有する患者について別々にプロットした。ボックスは、２５および７５パーセンタイル値（それぞれ、下端および上端）を示し、ボックス内の線はメジアンを示す。各時点で評価されたメジアン数値および患者の数を表２に示す。両端のひげ状部分は、外れ値ではない最大点または最小点である。外れ値（丸）は、患者整理番号に関して個々にプロットした。 図３Ａは、肺癌患者のＧＰＸ／ＳＯＤ比分布のグラフ表示を示す。ＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比は、処置前（ｐｒｅ）および処置中においてプロットした（図３Ａ）。白丸−肺炎のない患者；黒三角−肺炎を有する患者。図３Ｂは、ウエスタンブロット解析でプローブ検索したＳＯＤ、ＧＰＸおよびＣＡＴ タンパク質の量の写真表示を示す。処置前のＲＢＣ試料の等量のタンパク質（ＳＯＤは５０μｇ、ＧＰＸは１００μｇ、およびＣＡＴは８０μｇ）を解析した。合計３０μｇを、ＧＡＰＤＨウエスタンブロットで負荷対照として使用した。
本発明は、放射線肺炎に対して易罹患性である可能性がある個体の識別方法を提供する。放射線肺炎は、充分認識されている病状であり、当業者によって、慣用的なパラメータ、例えば、米国腫瘍放射線治療グループ（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＲＴＯＧ）または欧州癌研究・治療機構（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（ＥＯＲＴＣ）のガイドラインによって確立されたものなどに従って診断され得る。本発明の方法は、ヒト患者ならびに肺炎感受性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスモデルにおいて、ＳＯＤおよびＧＰＸ活性の差により、個体がＲＴに応答して放射線肺炎を発症する可能性があるか否かが予測されるという知見に基づく。マウス由来の肺組織およびＲＢＣ、ならびにＲＴで処置されたヒト由来のＲＢＣにおけるこれらの酵素の活性を測定することにより、これらの酵素の活性において、放射線肺炎を発症し易いことが予測される顕著な差が見出された。特に、放射線肺炎を発症したヒト患者は、放射線肺炎を発症しなかった患者と比べ、ベースラインにおいて高いＳＯＤおよび低いＧＰＸ活性を示した。ＳＯＤおよびＧＰＸ活性のこの不均等性は、ＲＴ処置期間中、一貫して示された。肺炎予測の感受性および特異性は、ＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比を解析すると、さらに増大した。したがって、本発明は、ＳＯＤおよびＧＰＸの活性をモニタリングし、放射線肺炎に対して易罹患性である可能性が高い患者を識別することを含む、有力なツールを提供する。したがって、放射線肺炎に対して易罹患性である可能性が低い個体もまた、本発明の方法によって識別され得る。
該方法は、個体から赤血球を含む生物学的試料を採取すること、ならびにＧＰＸ、ＳＯＤの酵素活性またはその組合せを測定することを含む。正常対照と比べて低いＧＰＸ活性または高いＳＯＤ活性の測定は、ＲＴで処置した場合、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す。正常対照と同じＧＰＸもしくはＳＯＤの活性、または正常対照より低いＳＯＤ活性または正常対照より高いＧＰＸ活性の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではないことを示す。
ＧＰＸおよびＳＯＤの酵素値の測定は、当業者によく知られた慣用的な手法に従って行なわれ得る。かかる手法の一例は、Ｐａｒｋら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３４，ｐｐ５４４−５５０、およびＰａｒｋら（１９９８）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．２５，ｐｐ７９−８６に開示されており、これらの酵素活性の測定に関する記載は、引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法は、個体のＧＰＸもしくはＳＯＤの活性レベル、またはその組合せを測定すること、および該活性を正常対照と比較することにより行なわれ得る。「正常対照」は、ＲＴ後に放射線肺炎を発症しない個体で測定されるＧＰＸおよびＳＯＤの酵素活性を意味する。正常対照は、種々の形態で、例えば、標準化曲線、ＲＴ後に放射線肺炎を発症しない個体で測定されたＳＯＤおよびＧＰＸの平均酵素活性、またはＲＴ後に放射線肺炎を発症しない個体に特徴的なある範囲の酵素活性などで得られ得る。これらの同じ測定値を用いて、ＧＰＸ／ＳＯＤ酵素活性の比に対する正常対照が確立され得る。放射線肺炎を発症する個体または発症しない個体のＧＰＸおよびＳＯＤ活性の代表的な値を、本明細書において実施例および図面に示す。かかる酵素活性の一例としては、限定されないが、１４．７μｍｏｌ／分／ｍｇ未満のＧＰＸ活性、および６．４単位／ｍｇ以上のＳＯＤ活性が挙げられ、これらは各々、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す。
一実施形態において、ＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であるか否かの指標として使用される。この実施形態では、正常対照と比べて低いＧＰＸ／ＳＯＤ比は、個体がおそらく放射線肺炎に対して易罹患性であることを示す。かかる比の例としては、限定されないが、約０．５のＧＰＸ／ＳＯＤ活性比またはより小さい比が挙げられる。当業者には、反対の比（すなわち、ＳＯＤ／ＧＰＸ活性）の測定は、択一法であり、本発明における使用のために機能的に等価な測定であることが認識されよう。
ＧＰＸおよびＳＯＤの酵素活性は、赤血球（ＲＢＣ）を含む任意の生物学的試料で測定され得る。ＲＢＣは、個体から、よく知られた慣用的な方法を用いて単離され得る。ＲＢＣを含む生物学的試料は、ＲＴ施術の前、ＲＴ施術中またはＲＴ施術後に個体から採取され解析され得る。
放射線肺炎はＲＴによって引き起こされることが認識されているため、本発明は、胸郭内の原発性癌または胸郭に転移した癌である任意の型の癌に対するＲＴの潜在候補である個体での使用に好適であることが期待される。かかる癌の非限定的な例としては、例えば、固形腫瘍、例えば、肺（小細胞および非小細胞）、食道、前立腺、乳房、結腸直腸、卵巣、黒色腫、泌尿器系、子宮、子宮内膜、膵臓、頭部および首部、口腔、甲状腺、胃、脳および他の神経系のもの、ならびに肝臓腫瘍および／または血液の癌、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性および他の白血病ならびに骨髄腫、例えば、個体が全身照射の潜在候補である（骨髄置換の候補である個体）の血液の障害が挙げられる。
別の実施形態において、個体が放射線肺炎に対して易罹患性である可能性があるかないかを調べることにより、処置の推奨を行なう際、および患者を処置する際に使用され得る処置レジメンの決定が可能になる。例えば、非小細胞肺癌に対して慣用的に使用される分割ＲＴでは、１．８〜２．０Ｇｙの分割照射（ｆｒａｃｔｉｏｎ）が１日１回を各週５日間、６０〜６６Ｇｙの総線量まで、化学療法と同時に与えられる。腫瘍に対する充分な放射線は、好成績の処置に不可欠であるが、腫瘍に対するこの放射線線量の成績は不充分なままであり、肺癌の大きな腫瘍塊を根絶させるには、８０〜１００Ｇｙもの高線量が必要であろうと推定されている（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｇ．（１９７３）Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ Ｓ４６：ｌ−１２）。しかしながら、放射線肺炎を発症するリスクにより、かかる線量の増大を用いる試みは制限されている。したがって、本発明は、癌専門医が、放射線処置の容量、線量、および補助的化学療法の選択を個別調整することができることが期待される放射線肺炎に対する易罹患性を調べる方法を提供する。例えば、患者が本発明の方法に従って放射線肺炎のリスクが低いと識別されることにより、腫瘍の根絶の尤度を改善するため、および患者の生存を改善するために、放射線処置を高線量に増大することが期待される。さらに、現在、放射線肺炎による悲惨な効果のため、多くの場合、処置の中断または線量の低減が必要とされ、ＲＴの好成績が制限されている。また、肺炎のためにＲＴを中断することは、肺癌患者の全体的な生存を有意に低下させることが示されている（Ｊｅｒｅｍｉｃ Ｂら（２００３）Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ．４０，ｐｐ３１７−３２３）。さらに、例えば、感染または喫煙歴のため、放射線肺炎のリスクがあることがわかっている患者には、通常、３０〜６０Ｇｙの低線量の放射線が与えられるが、これは、ある種の型の癌（例えば、非小細胞肺癌など）では、充分な腫瘍縮小には次善的なことがあり得る。これに取り組むため、本発明の方法によっておそらく放射線肺炎に対して易罹患性であると識別された患者は、同様または改善された腫瘍への達成範囲は維持しつつ、正常な肺組織への照射を制限するため、呼吸同期を伴う強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位放射線療法、プロトンを用いる粒子線療法またはヘリカルトモセラピーなどの放射線手法で処置され得る（Ｓｕｉｔ Ｈ．（２００２）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．５３，ｐｐ７９８−８０９）。さらなる択一法は、正常な肺組織にも照射するが、放射線による損傷の重症度を低減させることが当業者に知られている細胞保護活性を有する放射線保護投薬物もまた投与することである。例えば、データにより、アミホスチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ペントキシフィリンまたはメラトニンによって、低い肺炎のリスクで、患者が計画された線量の放射線療法を受けることが可能となり得ることが示されている（Ａｎｔｏｎａｄｏｕ Ｄら（２００３）Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．５７，ｐｐ４０２−４０８；Ｗａｎｇ ＬＷら（２０００）Ｒａｄｉａｔ Ｒｅｓ Ｖｏｌ．１５３，ｐｐ４０５−４１０；Ｏｚｔｕｒｋ Ｂら（２００４）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．５，ｐｐ２１３−２１９；Ｖｉｊａｙａｌａｘｍｉら（２００４）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ Ｖｏｌ．５９，ｐｐ６３９−６５３）。したがって、本発明により、医師が、放射線肺炎に対しておそらく易罹患性である、または易罹患性でないと識別された患者に対して、治療をカスタム化すること、治療強度を調整すること、または放射線保護物質を投与することが期待される。
以下の実施例は本発明を示すが、限定を意図しない。
この実施例は、放射線肺炎感受性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスにおける肺組織とＲＢＣの抗酸化性防御システム比較を示す。
この実施例に示したデータを得るため、雄Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（５〜６週齢）を使用した。近交系Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスは、放射線照射すると、ヒトのものと同様の肺損傷パターンを示す［Ｆｒａｎｋｏら（１９９１）Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１２６，ｐｐ３４９−３５６；Ｃｈｉａｎｇら（２００５）Ｉｎｔ Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．６２，ｐｐ８６２−８７１］。４ＭＶ光子線（ＭｅＶａｔｒｏｎ，Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、全身照射（１０Ｇｙ）を行なった。照射線量は、標準的な方法に従って、および本質的に既報［Ｐａｒｋら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３４，ｐｐ５４４−５５０］のとおりに、マウスの中深度の４０ｃｍ範囲の大きさにおいて計算し、線量率を０．２Ｇｙ／分とした。マウスを致死させ、照射後の規定の時点で肺を取り出した。組織を洗浄し、直ちにドライアイスで冷却したトングで凍結挟持することによって凍結させた。血液を心臓穿刺によって、５０μｌの抗凝固剤クエン酸塩デキストロース溶液（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を入れたチューブ内に採取した。赤血球を血漿から、４℃での遠心分離（１８００ｇ、５分間）によって分離し、リン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄した。組織およびＲＢＣ試料を−８０℃で解析時まで保存した。
実験を開始するため、動物を、シャム（ｓｈａｍ）照射または１０Ｇｙ全身照射の単回照射のいずれかに曝露し、照射の２、６および２４時間後に致死させた。最初に、ＳＯＤ（総量、ＭｎＳＯＤ、およびＣｕＺｎＳＯＤ）、ＧＰＸ、ならびにＣＡＴ活性を、照射肺において測定した。酵素活性は、既報の手順［Ｐａｒｋら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３４、ｐｐ５４４−５５０、およびＰａｒｋら（１９９８）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｏ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．２５、ｐｐ７９−８６］に従って（若干の修正を加えた）測定した。簡単には、総スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性は、５５０ｎｍにおけるシトクロムｃの減少を、５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのキサンチン、０．５ミリ単位／ｍｌのキサンチンオキシダーゼ、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０μＭのシトクロムｃを含有する反応混合物中でモニタリングすることにより測定した。１単位のＳＯＤは、シトクロムｃ減少の５０％阻害をもたらす酵素活性を表す。試料のアリコートを採取し、ＣｕＺｎＳＯＤ活性を阻害するための５ｍＭのＫＣＮの添加によってＭｎＳＯＤ活性を測定した［Ｓｐｉｔｚら（１９８９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．１７９、ｐｐ８−１８］。ＣｕＺｎＳＯＤ活性は、総ＳＯＤ活性からＭｎＳＯＤ活性を差し引くことにより評価した。グルタチオンペルオキシダーゼ活性は、３４０ｎｍにおけるＮＡＤＰＨの酸化を、５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮａＮ３、０．２ｍＭのＮＡＤＰＨ、１単位／ｍｌのグルタチオンレダクターゼおよび１ｍＭのＧＳＨを含有する反応混合物中でモニタリングすることにより測定した。反応は、０．２５ｍＭのＨ２Ｏ２の添加によって開始させた。カタラーゼ活性は、２４０ｎｍにおけるＨ２Ｏ２の除去を、５０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．０）および１０ｍＭのＨ２Ｏ２を含有する反応混合物中でモニタリングすることにより測定した。還元および酸化されたグルタチオンを、ＨＰＬＣを用いて既報［Ｂａｅｋら（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．１８３．ｐｐｌ００−１０７；Ｐａｒｋら（１９９８）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．２５、ｐｐ７９−８６］のようにして測定した。総グルタチオン含量を、ＧＳＨ＋２ＧＳＳＧの総量に対するＧＳＨ当量で示した。
図１Ａ〜１Ｄの左パネルに示されるように、ＭｎＳＯＤおよびＣｕＺｎＳＯＤ（図１Ａ）、ＧＰＸ（図１Ｂ）およびＣＡＴ（図１Ｃ）の活性は、照射の２時間後という早期に増大したと同時に、総グルタチオン含量が減少した（図１Ｄ）。図１Ａ〜１Ｄの右パネルは、照射に応答したＲＢＣのＳＯＤ、ＧＰＸ、ＣＡＴおよびグルタチオンの変化のパターンを示す。成熟ＲＢＣにはミトコンドリアがないため、ＲＢＣのＳＯＤ活性は、主にＣｕＺｎＳＯＤのものである。肺およびＲＢＣにおける変化は、ＣＡＴを除いて、互いに非常に類似していることが明らかである。一般に、ＳＯＤおよびＧＰＸの活性ならびにグルタチオンレベルは、ＲＢＣよりも肺において高かった。ＣＡＴ活性のレベルは、肺とＲＢＣとで類似していた。しかしながら、ＲＢＣのＣＡＴ活性は、実験過程中、放射線に応答して変化しなかった。
この実施例は、本発明の方法による、ヒト患者の解析に関連して使用される選択方法、処置方法および統計学的方法を示す。外科的に切除不可能なＩＩＩＡ／ＩＩＩＢ段階の小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を集めた。治験審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）（ＩＲＢ）（承認臨床プロトコル）において同時放射線化学療法を受けている患者由来の血液試料を、この試験に使用した。登録前、すべての患者からインフォームドコンセントを得た。考えられ得る交絡因子を最小限に抑えるため、確定的な放射線療法およびパクリタキセル系化学療法を同時に受けている患者のみを含めた。患者は、誘導的な（ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ）放射線療法、化学療法または事前胸郭放射線療法を受けたことがある場合、除外した。好ましくないＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータス（２以上）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者もまた除外した。病期分類評価には、病歴、健康診断、胸部Ｘ線、および経静脈的造影によるＣＴ（例えば、胸部および上腹部から肝臓および副腎）を含めた。２００３年９月から２００５年４月までの間に集めた合計１５例の適格患者を、この試験で解析した。
胸郭放射線療法を、一日２Ｇｙずつの照射で、週５回の照射にて、合計６週間の処置期間で行った。血液試料を患者からベースラインにおいて採取し、次いで、６週間の処置期間中、毎週採取した。試料は、採取の１時間以内に４℃で１０分間１８００ｇにて遠心分離した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、アリコートに分け、−８０℃で解析時まで保存した。処置終了時、各患者の連続ＲＢＣ試料を一緒に解析した。治療の１ヶ月後および３ヶ月後、ＲＴＯＧ／ＥＯＲＴＣガイドラインに従って放射線肺炎を診断した［Ｃｏｘら（１９９５）Ｉｎｔ Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．３１，ｐｐ１３４１−１３４６］。概略は以下のとおりである。グレード０は、ベースラインからの変化なしである；グレード１は、うすい（ｓｌｉｇｈｔ）Ｘ線像を伴う軽度の症状と規定される；グレード２は、低度の発熱および斑状Ｘ線像を伴う中等度の症状と規定される；グレード３は、密なＸ線変化を伴う重症な症状と規定される；グレード４は、換気の補助が必要とされる重症な呼吸不全と規定される。該肺炎のグレードは、抗酸化性データに対して盲検的（ｂｌｉｎｄ）であった。
各試験の変数の予測値を評価するため、判別分析［Ｒａｏ，Ｃ．Ｒ．Ｌｉｎｅａｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ；１９７３］を、コンピュータパッケージＳＡＳ（バージョン８．２）を使用することにより行なった。各変数の事前確率０．５で、事後確率を、一般化二乗距離（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｑｕａｒｅ ｄｉｓｔａｎｃｅ）および多変量正常分布を用いて計算した。分類基準を評価するため、エラー率推定値を、確立された「リーブワンアウト（ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ）」クロス確認法に基づいて求めた［Ｌａｃｈｅｎｂｒｕｃｈら（１９６８）Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｖｏｌ．１０，ｐｐｌ−１０］。このリーブワンアウト手順を、観察結果ごとに反復し、誤分類観察結果の数をエラー率推定値に関して計数した。感受性を、クロス確認によって正しく分類された肺炎患者の割合として計算した。特異性は、クロス確認によって正しく分類された肺炎でない患者の割合として計算した。
この実施例は、治療前および治療中の患者のＲＢＣにおけるＧＰＸおよびＳＯＤの活性の解析を示す。
ＲＢＣの酵素活性の差が、放射線肺炎の易罹患性と相関しているか否かを試験するため、放射線療法と化学療法を同時に受けている非小細胞肺癌患者の処置前および処置中に、連続的に血液を採取した。合計１５例の適格患者は、未処置であり、良好なパフォーマンス・ステータス（０、１） および正常な臓器機能の病期ＩＩＩの疾患を有した。これらの１５患者の特徴を表１にまとめる。ＲＴＯＧ／ＥＯＲＴＣ基準に基づき、１５例のうち８患者は、処置終了後、３ヶ月以内に肺炎の症状を呈した。
Figure 2009538625
肺炎の有無に関して酵素活性を解析すると、顕著な差が示された。ＳＯＤ活性は肺炎群において高かった（図２Ａ）が、ＧＰＸに関しては逆であった（図２Ｂ）。肺炎患者と肺炎でない患者のＳＯＤおよびＧＰＸの活性の比較を示す表２に示されるように、処置前のＳＯＤ活性のメジアン（中央値）および範囲は、肺炎なしの群では３．７（３．４〜５．０）であったのに対し、肺炎群では６．８（６．４〜７．１）であった（Ｐ＝０．０１９２）。ＧＰＸでは、肺炎のない患者および肺炎患者の処置前活性レベルは、それぞれ、１６．５（１４．７〜２０．６）および１０．７（１０．２〜１４．８）であった（Ｐ＝０．０３７９）。これらの差は、処置の各週を通して維持された。
Figure 2009538625
第２、４および６週のＳＯＤ活性値ならびに第６週のＧＰＸの値は、統計学的有意性をわずかに外れた。高レベルのＳＯＤおよび低レベルのＧＰＸ活性は肺炎発症と関連しているため、本発明者らは、次に、２つの群間のＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比を調べた。結果は、さらにより顕著となった（処置前Ｐ＝０．００４６）。図３Ａに示されるように、２つの群間の有意差は容易にわかる。２つの群間のＳＯＤおよびＧＰＸの活性の差が最初から検出されたため、本発明者らは、これがまた、これらの酵素のタンパク質レベルの定常状態に反映されているか否かを試験した。処置自体は、ＳＯＤまたはＧＰＸの活性になんら認識可能な変化を引き起こさなかった。図３Ｂのウエスタンブロットデータに示されるように、ＲＢＣ中に存在するＳＯＤ、ＧＰＸまたはＣＡＴタンパク質の量は、肺炎患者と肺炎でない患者との間で有意に異ならなかった。このウエスタンブロット解析は、標準的な手法および市販の試薬を用いたＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって２連で解析された患者のＲＢＣ由来のタンパク質抽出物を用いて行なった。
グルタチオンは、主な抗酸化性小分子である。グルタチオンのレベルは、動物およびヒトにおける急性放射線効果に影響することが示されている［Ｐａｒｋら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３４，ｐｐ５４４−５５０；Ｂｈａｔｔａｔｈｉｒｉら（１９９４）Ｉｎｔ Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．Ｖｏｌ．２９，ｐｐ３８３−３８６］。本発明者らは、２つの群間で、ＧＳＨまたはＧＳＳＧの変化の力学またはＣＡＴ活性において統計学的に有意な差を見出さなかった（データ示さず）。
この実施例は、ＲＴで処置されるヒト患者における肺炎に対する易罹患性の予測の際の本発明の感受性および特異性の解析を示す。
ＳＯＤおよびＧＰＸの活性またはＧＰＸ／ＳＯＤの比の分類（肺炎なし対肺炎あり）パフォーマンスを評価するため、判別分析を行なった［Ｒａｏ，Ｃ．Ｒ．Ｌｉｎｅａｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ；１９７３］。分類基準を評価するため、エラー率推定値を、リーブワンアウトクロス確認［Ｌａｃｈｅｎｂｒｕｃｈら（１９６８）Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｖｏｌ．１０，ｐｐ１−１０］に基づいて求めた。各変数の分類能を表３に示す。この表は、ＳＯＤおよびＧＰＸの活性の検定パフォーマンス特性、ならびにＧＰＸ／ＳＯＤ活性の相対比を示す。変数の統計学的有意性は、尤度比基準を用いて計算した。ＧＰＸ／ＳＯＤ比のＰ値がＳＯＤまたはＧＰＸ活性のものより小さいことは、ＧＰＸ／ＳＯＤ比がＳＯＤまたはＧＰＸ活性単独よりも識別力が大きいことを示した。分類パフォーマンスの感受性および特異性もまた表３に示す。
Figure 2009538625
ＳＯＤおよびＧＰＸの活性の差によって処置開始前に肺炎発症のリスクが予測されるため、本発明者らは、処置中、これらの酵素の活性の反復測定によって予測値が改善されるか否かを検定した。この目的のため、処置前メジアン値と比べて高いＳＯＤレベルの頻度を、規定の週まで、ロジスティック回帰を用いて解析した。同様に、処置前メジアン値よりも低いＧＰＸレベルの頻度を、一変量様式で解析した。赤池の情報量基準（ＡＩＣ）と呼ばれるモデルフィット統計量を調べ、この場合、値が小さいほど、良好なモデルフィットを示す［２４］。ＳＯＤのＡＩＣは、第１週で減少する（処置前の値の１８．７から１５．８に）が、第２週（１６．４）および第３週（１７．４）ではわずかに増加することがわかった。ＧＰＸの場合では、ＡＩＣは、第３週まで徐々に減少したが、ＡＩＣ減少の程度は、第２週後、小さくなった（処置前、２１．４；第１週、１９．１；第２週、１６．４；第３週、１５．８）。ＧＰＸ／ＳＯＤ比を検定すると、データ点の準（ｑｕａｓｉ−）完全分離が第１週に起こった；すなわち、肺炎の発症率は、単独ＧＰＸ／ＳＯＤ値を除き、ＧＰＸ／ＳＯＤ比によって完全に分離された。したがって、処置の開始後、第１週または第２週までのサーベイランスは、肺炎の予測に充分であり得る。
本発明を具体的な実施形態により記載した。しかしながら、組成、方法およびデバイスに対する常套的な変形は当業者に自明であり、かかる変形は、本発明の範囲内に包含されるものとする。

Claims (20)

  1. 個体から採取した赤血球試料において、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）の酵素活性、またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の酵素活性、またはＧＰＸとＳＯＤの酵素活性の比を測定することを含む、個体が放射線肺炎に対して易罹患性である可能性があるか否かを調べる方法であって、
    正常対照より高いＳＯＤ酵素活性の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す；
    正常対照より高くないＳＯＤ酵素活性の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではないことを示す；
    正常対照より低いＧＰＸ酵素活性の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す；
    正常対照より低くないＧＰＸ酵素活性の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではないことを示す；
    正常対照より小さいＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の比の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性であることを示す；および／または
    正常対照より小さくないＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の比の測定は、個体が放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではないことを示す、
    方法。
  2. 約０．５以下のＧＰＸ／ＳＯＤ活性の比は、個体が放射線肺炎を発症するリスクがあることを示す、請求項１に記載の方法。
  3. 個体が、固形腫瘍を有すると診断されたか、固形腫瘍を有することが疑われる、請求項１に記載の方法。
  4. 固形腫瘍が、前立腺、乳房、結腸直腸、肺（小細胞および非小細胞）、卵巣、黒色腫、泌尿器系、子宮、子宮内膜、膵臓、頭部および首部、口腔、甲状腺、胃、神経系、肝臓および食道の腫瘍からなる群より選択され、個体の胸郭に転移している、請求項３に記載の方法。
  5. 個体が、血液の癌を有すると診断されたか、血液の癌を有することが疑われる、請求項１に記載の方法。
  6. 血液の癌が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病および骨髄腫からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 個体が骨髄移植の候補である、請求項５に記載の方法。
  8. 赤血球が、放射線療法前に個体から採取されたものである、請求項１に記載の方法。
  9. 赤血球が、放射線療法の過程において個体から採取されたものである、請求項１に記載の方法。
  10. ＳＯＤ酵素活性の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体で測定された平均ＳＯＤ酵素活性である；
    ＧＰＸ酵素活性の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体で測定された平均ＧＰＸ活性である；および
    ＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の比の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体から測定された、ＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の平均比である、
    請求項１に記載の方法。
  11. 個体から採取した赤血球試料において、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）の酵素活性を測定すること、またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の酵素活性を測定すること、またはＧＰＸとＳＯＤの活性の比を測定することを含む、癌を有すると診断された、または癌を有することが疑われる個体のための処置レジメンを決定する方法または該個体を処置する方法であって、
    正常対照より低いＧＰＸ活性が測定される場合；または
    正常対照より高いＳＯＤ活性が測定される場合；または
    正常対照より小さいＳＯＤ活性に対するＧＰＸ活性の比が測定される場合、
    個体は、放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではない個体に使用される放射線線量より少ない放射線線量が使用される放射線療法；強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）；呼吸同期を伴うＩＭＲＴ；定位放射線療法；プロトンを用いる粒子線療法；ヘリカルトモセラピー；および放射線保護投薬物の投与；からなる群より選択される少なくとも１つの処置が推奨される、および／または該少なくとも１つの処置で処置される、
    および
    正常対照と同じか高いＧＰＸ活性が測定される場合；または
    正常対照と同じか低いＳＯＤ活性が測定される場合；または
    正常対照と同じか大きいＳＯＤ活性に対するＧＰＸ活性の比が測定される場合、
    個体は、少なくとも８０Ｇｙの放射線線量が使用される放射線療法が推奨される、および／または該放射線療法で処置される、方法。
  12. 正常対照より小さいＳＯＤ活性に対するＧＰＸ活性の比が、ＧＰＸ／ＳＯＤ：約０．５である、請求項１１に記載の方法。
  13. 個体が、固形腫瘍を有すると診断されたか、固形腫瘍を有することが疑われる、請求項１１に記載の方法。
  14. 固形腫瘍が、前立腺、乳房、結腸直腸、肺（小細胞および非小細胞）、卵巣、黒色腫、泌尿器系、子宮、子宮内膜、膵臓、頭部および首部、口腔、甲状腺、胃、神経系、肝臓および食道の腫瘍からなる群より選択され、個体の胸郭に転移している、請求項１３に記載の方法。
  15. 個体が、血液の癌を有すると診断されたか、血液の癌を有することが疑われる、請求項１１に記載の方法。
  16. 血液の癌が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病および骨髄腫からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 個体が骨髄移植の候補である、請求項１５に記載の方法。
  18. ＳＯＤ酵素活性の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体で測定された平均ＳＯＤ酵素活性である；
    ＧＰＸ酵素活性の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体で測定された平均ＧＰＸ活性である；および
    ＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の比の正常対照が、放射線療法で処置され、放射線肺炎を発症しなかった複数の個体から測定された、ＳＯＤ酵素活性に対するＧＰＸ酵素活性の平均比である、
    請求項１１に記載の方法。
  19. 放射線保護投薬物が、アミホスチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ペントキシフィリン、メラトニン、およびその組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
  20. 少なくとも８０Ｇｙの線量が８０Ｇｙ〜１００Ｇｙの線量であり、放射線肺炎に対しておそらく易罹患性ではない個体に使用される放射線線量より少ない放射線線量が、６０Ｇｙ以下の線量である、請求項１１に記載の方法。
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