JP2009534078A - 異常呼吸を安定化させる方法及び装置 - Google Patents

Abstract

【課題】心肺制御異常により生じる異常呼吸を安定化するための方法及び装置を提供する。
【解決手段】患者（１０）の換気パターンの安定化を改善する。患者の肺内ガスレベルを反映する、二酸化炭素や酸素等のパラメータを検知するセンサ（４）を用いる。センサ（４）の出力信号はプロセッサ（３）に送られ、プロセッサ（３）は肺内ガスの低下又は予測される低下に対応して、処置しなければ達するであろうレベル以上に肺内ガスレベルを増加するように肺内ガスレベル増加手段（１８、２０）を起動する。この装置は肺内ガスレベルの低下を抑制し、換気の振動を低減する。
【選択図】図３

Description

本発明は、心肺制御異常により生じる異常呼吸を安定化するための方法及び装置に関する。

呼吸の換気率及び深さが周期的に変動することを含む呼吸制御の異常はいくつか知られている。それらには、閉塞型睡眠（時）無呼吸（ＯＳＡ）、中枢型睡眠（時）無呼吸（ＣＳＡ）、心臓疾患患者におけるチェーン−ストークス呼吸及び周期的呼吸（ＰＢ）並びに特発性中枢型無呼吸が含まれる。これらはいずれもピーク及び谷とともに呼吸パラメータの変化を生じ、浅く時には遅い呼吸期間の原因となり、時には異常に深く、速い呼吸が続いて発生する。この変動は、無呼吸と呼ばれる完全な呼吸休止を発現させる結果となるという意味で重大である。このような呼吸の変動に関連して、血液中の二酸化炭素及び酸素濃度の変化を引き起こし（肺へ及び肺からの正味ガス運搬量が変動するため）、また血圧、心拍数及び心拍出量を含む心臓パラメータの変動を引き起こす。

周期的呼吸（ＰＢ）は、１分単位の期間による呼吸量の周期的変化であり、心臓疾患（心筋の収縮に障害があり、心拍出量が代謝に必要な量に対して不十分である状態）のある患者に見られる現象である。周期的呼吸は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）における強い負の予後指標であるが、ＰＢの発生率と予兆としての重要性が認識され始めたのは比較的最近である。

睡眠無呼吸は、睡眠中の呼吸休止として定義され、大きく２つの型に分けられる。閉塞型睡眠無呼吸（ＯＳＡ）と中枢型睡眠無呼吸（ＣＳＡ）であり、その発症機序は全く異なっている。しかし多くの患者は２つのタイプの混合型か、あるいは２つのタイプが交互に現れる。いずれの無呼吸型も、心肺の生理パラメータ（例えば心拍数、血圧、血中酸素及び二酸化炭素濃度）の変動を引き起こすだけでなく、睡眠状態からの覚醒、昼間の傾眠、認識機能の抑圧及び減退を引き起こす。夜間の無呼吸はわずかな期間しか継続しないが、人が十分な休息を取るのに必要な深い睡眠（急速眼球運動睡眠及び睡眠段階３−４）を妨げてしまう。

ＯＳＡは典型的には、咽頭の解剖学的異常によると考えられるいびきを発現し、結果として呼吸気流が停止する。その結果、上気道が虚脱／閉塞されることによる睡眠時の呼吸停止が反復し、血中酸素飽和度が減少することとなる。

ＣＳＡは通常、睡眠時のほとんど全ての呼吸活動の停止と定義されるが、気道の開存性は確保されている。この型の睡眠無呼吸はチェーン−ストークス呼吸を含み、やはりＣＨＦ患者によく見られる。

周期的呼吸又は睡眠無呼吸患者はいずれも心血管の異常が高く、呼吸の問題に二次的なものである。それには、全身の高血圧、肺性高血圧、脳卒中、不整脈及びうっ血性心不全が含まれる。

無呼吸障害（これは上記の状態全てを含む用語である）は、種々の方法及び装置を用いて治療される。それらには、手術（口蓋垂軟口蓋咽頭形成術）、薬物療法及び気道の陽圧を維持する密閉顔面マスク又は経鼻装置（ＣＰＡＰ）を含む呼吸装置が含まれる。これらの治療法は成功率が低い。例えば、口蓋垂軟口蓋咽頭形成術を施した患者の約４０−６０％しか改善されず、手術によって無呼吸の異常がなくなる患者はわずか１０％である。呼吸装置を用いる患者は、気道を陽圧に維持するための加圧ガスにより、装着するのが不快でうるさく、睡眠が妨げられる。その副作用として、悪夢、鼻の乾燥、鼻血及び頭痛が含まれる。従って患者は一晩中装置を装着するようにという指示を守ろうとせず、２０％の患者は治療を行うことすら拒否し、治療を行った患者の４０％しか指示を遵守していない。

多くのＣＨＦ患者は、ペースメーカのような移植（埋込）可能な心臓補助装置や、移植（埋込）可能な電気除細動器(cardioverter)や除細動器(defibrillator)を装着している。この患者グループにとって、これらの装置は心臓の全拍出能力を改善し、心臓の拍動不足を防止し、発生するであろう危険な拍動リズムをショックで回復させることを含む多くの機能を有している。最近では、心臓ペースメーカのプログラムを調整して患者の心拍数を増加させることが、中枢型及び閉塞型睡眠無呼吸を軽減するということを示唆する証拠が出された。しかし単に心拍数を高く設定するということには２つの限界がある。第１に、正常又は高い心拍数を持つ患者ではなく、低い心拍数を持つ患者に対してのみ無呼吸異常の軽減に効果効ということである。第２に、心拍数を上げることで、患者に悪影響を与える可能性があることである。
ＵＳ６５７４５０７ ＵＳ６６４１５４２ ＵＳ６１２６６１１ ＵＳ２００４／０２１６７４０

ＵＳ６５７４５０７及びＵＳ６６４１５４２には、睡眠無呼吸に対して基本的に電気的刺激により心拍数をある期間にわたり上昇させる処置を提案している。この心臓装置は、無呼吸を検知できる生理的パラメータ、例えばＨＲ、胸腔内インピーダンス又は動脈の酸素飽和度の変化を検知する１以上のセンサを含む。いずれの文献もある期間にわたり無呼吸の発生をモニタリングすることを開示している。そして１時間に所定の回数を超える無呼吸が発生すると、処置が開始される。処置中は、心拍数を加速するように電気的刺激が与えられる。ＵＳ６５７４５０７では、患者の６０秒間の心拍数に対して、１分間に少なくとも１０拍の割合で上昇させることを教示している。そしてその後、通常時の心拍数に戻される。ＵＳ６６４１５４２では、患者の夜間平均心拍数に対して毎分１５拍増加させることを教示している。またこれには、所定の時間、毎分５から３０拍の間で患者の心拍数を増加させることが教示されている。その後、心拍数はさらに長い時間にわたって、患者の夜間平均心拍数になるまで徐々に減少される。どうしてそうなるのかという明確なメカニズムははっきり説明されていないが、このような「オーバードライブ心拍調整」は無呼吸異常を軽減すると示唆されている。

上記の通り、これらの技術は十分満足するものではない。これらの技術は、通常時の心拍数が正常な人よりも少ない患者にしか適用できないからである。それ以外の患者に対しては、患者の心拍数を平均値よりもかなり高いレベルにある時間以上上昇させておくことは有害となるであろう。

ＵＳ６１２６６１１にも、無呼吸の開始を検知すると同時に患者の心拍数を増加することが教示されている。無呼吸の開始は、心拍数が所定のレベルよりも少なくなった時点を検知する好ましい実施形態により検知される。患者の睡眠パターンを変更するために、無呼吸開始時の患者の心拍数を増加するようにペースメーカが起動され、患者は睡眠から目覚める。患者が目覚めると、正常な呼吸が再開される。心拍数の増加は、所定の時間だけ、又は無呼吸が終了するまで継続する。

この装置は、患者を無呼吸から目覚めさせることを目的とする。しかし、この装置がなくても、無呼吸によってしばしば患者は目が覚める。従ってこの装置の有用性は不明である。さらに、無呼吸時の間、患者は目覚めさせられるので、睡眠不足となり、昼間の傾眠状態に苦しむこととなる。

ＵＳ２００４／０２１６７４０にも中枢型睡眠無呼吸を減らすシステムが開示されている。患者の呼吸サイクルのある部分の間、患者の呼気の少なくとも一部が空気供給管に戻される。こうして患者の次の呼吸にはいくぶん呼気が含まれ、従って二酸化炭素濃度が高い。このリサイクル呼吸は、過呼吸の直前又は最中に行われる。

本発明は上記課題の少なくとも１つを軽減することを求めている。

本発明の第１の側面によれば、患者の換気（ないし通気）パターンの安定性を改善する装置は、患者の肺内のガスレベルを反映するパラメータを検知し、このパラメータを示す出力信号を生成する１以上のセンサと、肺内のガスレベルを評価するためにセンサからの出力信号を受け取り、処理するように適合されたプロセッサとを含み、このプロセッサは患者の肺内のガスレベルを増加する手段に連絡され、肺内ガスレベルの減少を抑制するために、肺内ガスの減少レベル又は予測される減少レベルに対応（応答）してこの手段を指揮するための制御信号を生成するように構成されている、ことを特徴とする。

本発明の第２の側面によれば、患者の換気パターンの安定性を改善する方法は、患者の肺内のガスレベルを反映するパラメータを検知するステップと、肺内ガスの減少レベル又は予測される減少レベルに対応（応答）して肺内ガスレベルの減少を抑制するステップと、を含むことを特徴とする。

本発明の他の側面によれば、患者の換気パターンの安定性を改善する装置は、患者の換気レベルを反映するパラメータを検知し、このパラメータを示す出力信号を生成する１以上のセンサと、換気レベルを評価するためにセンサからの出力信号を受け取り、処理するように適合されたプロセッサとを含み、このプロセッサは患者の肺内の二酸化炭素レベルを増加又はコントロールする手段に連絡され、換気の増加の検知に対応（応答）してこの手段を指揮するための制御信号を生成するように構成されている、ことを特徴とする。

本発明のさらなる側面によれば、患者の換気パターンの安定性を改善する方法は、患者の換気レベルを反映するパラメータを検知するステップと、換気の増加の検知に対応（応答）して患者の肺内の二酸化炭素レベルの減少を抑制するステップと、を含むことを特徴とする。

本発明のさらなる側面によれば、患者の換気パターンの安定性を改善する方法は、患者の換気レベルを反映するパラメータを検知するステップと、連続的な換気分析の結果、予測される患者の肺内の（二酸化炭素レベルの）欠乏（ないし減少 predicted deficit）に対応（応答）して患者の肺内の二酸化炭素レベルを増加させるステップと、を含むことを特徴とする。予測される減少は、次の１呼吸サイクル内といった直近の未来に、選択的に発生するものである。

換気（ないし通気、即ち呼吸 Ventilation）とは、単位時間内に肺に取り込まれる空気の全容量をいう。これは、単位時間当たりの呼吸回数と、各呼吸の間に入り、出て行く空気量とから求めることができる。上述のように、換気の変動を含む呼吸制御の異常に苦しむ患者は、振動（周期）的（oscillatory）なパターンで呼吸しがちである。浅く、時にはゆっくりとした、又は途切れ途切れの呼吸の期間は最後には呼吸休止となり、そしてより速く、時には深い呼吸の期間が始まる。こうして呼吸は、しばしばサインカーブ、又は端部を切り落としたサインカーブ（換気がゼロのとき、即ち無呼吸の間、換気の物理的最低値でカットされる）、又はよりゆるやかな減少にすぎない無呼吸の後の急激な換気（通気）の上昇といったより非対称なパターンで振動する。

このような状況下では、肺内の二酸化炭素レベルも、必ずしも換気の振動と位相（フェーズ）が合っているわけではないが、振動する。典型的な換気パターンと対応する肺の二酸化炭素サイクルを図１に示す。リットル／秒で示す換気量（Ｖ）と、ｋＰＡで示す内部換気の二酸化炭素量（ＣＯ_２）を、秒で示す時間軸（ｔ）に対してプロットしたものである。

肺内の酸素レベルは二酸化炭素レベルと同様に振動するが、二酸化炭素レベルとは逆傾向である点で相違する。言い換えれば、肺内の二酸化炭素レベルがピークにあるときに酸素レベルは最小であり、二酸化炭素レベルが最小であるときに酸素レベルは最大である。従って、肺内の酸素レベルは図１に示す二酸化炭素レベルの振動パターンと実質的に同等であるが、位相が１８０°ずれている。

本発明のねらいは、二酸化炭素と酸素濃度の振動の振幅を減少させ、換気を安定化することである。このねらいは、肺内のガスレベルを、もしこの処置をしなかった場合のレベルよりも増加させる手段を用いることにより達成される。この処置は、肺内の自然に存在するガスレベルが低下しているときに、そのレベルを増加させるために適用される。肺内のガスは二酸化炭素又は酸素でありうる。肺内のガスが二酸化炭素の場合は、二酸化炭素レベルを増加させる手段は外部の二酸化炭素源、心臓の拍出量を増加させるように働くペースメーカ、低酸素混合ガス、又は患者の呼吸気流量を調節する要素でありうる。肺内のガスが酸素の場合は、酸素レベルを増加させる手段は、外部の過酸素混合ガス、又は心臓の拍出量を低下させるように働くペースメーカであり得る。本発明におけるいくつかの実施形態においては、自然の二酸化炭素及び酸素レベルがそれぞれ（抑制しなければ）低下しているときには、二酸化炭素を増加させる手段と酸素を増加させる手段との両方を用いうる。

以下の議論は、換気が増加しつつあるときの、換気レベルを評価することと、何もしなければ達するであろうガスレベルよりも肺内の二酸化炭素レベルを増加させることとを部分的（別々）に言及している。換気レベルは肺内の二酸化炭素及び酸素レベルに関係付けられるが、その関係は肺内のガスレベルを増加させる手段と個々の患者の性質によって変わりうる。従って、処置のタイミングは、換気レベルよりも肺内のガスレベルに同調させることが有利である。従って、上述の第１及び第２の側面のように、肺内のガスレベルの減少又は予測される減少に対応して処置が施される。以下に述べる換気レベルに関する特徴は、本発明の第１及び第２の側面と結びついて用いられうるので、二酸化炭素に関する言及は等しく酸素についてもあてはまるものであり、また換気レベルの評価に関する言及は、等しく二酸化炭素又は酸素レベルの評価にあてはまるものであることを理解されたい。

本システムは、換気が増加しつつあるときに、肺内の二酸化炭素レベルを何もしない（そのままの）場合のレベルよりも人工的に増加させることができる。処置のタイミングを換気の増加と同調させることにより、処置は自然の内因性二酸化炭素レベルが減少しつつあるときに施され、そして肺内の全二酸化炭素レベルは平準化される（自然のレベルと同じになる）。実質的に、肺内に存在する二酸化炭素レベルの低下は、処置によって二酸化炭素を供給することにより抑制（遅延）される。肺内の二酸化炭素レベルの増加は換気の増加を促進し、そしてそれがなければ発生したであろう二酸化炭素レベルの低下と無呼吸の始まりを防止する。

従って「二酸化炭素レベルの増加」というときは、処置が施されなかった場合のレベルを超えて増加させることを意味する。

好ましい一実施形態として、自然の内因性肺内二酸化炭素レベルの減少率（速度）が所定の値以上になった時点で、二酸化炭素レベルを増加するように、制御信号が二酸化炭素増加手段に指示を出す。この方法は、自然の内因性肺内二酸化炭素レベルがいまだに上昇しているときは処置が行われない（即ち二酸化炭素レベルは自然のレベルを超えて増加しない）という利点がある。これは選択的に、肺内二酸化炭素レベルがある閾値まで低下した時点で二酸化炭素増加手段を起動させることによっても達成できる。その閾値は、内因性二酸化炭素の減少速度が最大であるときの値よりも大きいことが好ましい。これにより、そのような手段の起動から実際に肺内二酸化炭素レベルが増加するまでの、患者内での固有の応答遅れを許容することができる。これにより、その手段は肺内二酸化炭素レベルが閾値まで減少するまでに起動でき、肺内二酸化炭素レベルが閾値に達したとき又は達した後に肺内二酸化炭素レベルの増加をもたらすことになる。

閾値はセンサ信号をある時間にわたって分析して決めることが好ましい。

患者の呼吸が周期的であるときは、プロセッサは換気の周期的パターンを識別するのに用いることができる。

本システムは任意的に、不規則な呼吸を、規則的な周期的パターンに修正することなく、処置することができることが有利である。例えば装置には、長期間の平均値からの換気の偏差に線形的に関連（比例）した濃度の二酸化炭素を投与するようにプログラムすることができる。これにより、過渡的な、非周期的呼吸異常に対しても処置できる。

制御信号の期間は、周期的呼吸の周期よりも短いことが好ましい。その期間は、換気の周期性の程度により周期（サイクル）ごとに適合させることがより好ましい。即ち、換気がほとんど安定している場合は短期間の処置が行われ、換気の変動が大きいときには、より長い処置が行われる。言い換えれば、本発明は周期的呼吸の特定の各局面（複数）に応じて、処置を施すように適合されるのである。

制御信号により、二酸化炭素増加手段に所定のパターンに従って出力させることができる。例えば、二酸化炭素増加手段の出力は、矩形波のようにある期間にわたって一定とすることができる。他の実施形態では、二酸化炭素増加手段の出力は時間とともに変わりうる。こうして、肺内の自然な二酸化炭素レベルがゆっくりと減少するにつれて、本発明を用いて介入することにより肺内二酸化炭素レベルはゆっくりと増加し、肺内の全二酸化炭素量を一定に保つように機能する。例えば、二酸化炭素増加手段の出力はサインカーブ状に増加させ、又は漸増的（インクリメンタル）に増加してのこぎり刃状とすることができる。

他の実施形態（複数）において、制御信号は二酸化炭素増加手段の出力を、検出した換気の変動に瞬時的（リアルタイム）に応答して変えることができる。これにより、患者ごとに対応した正確な処置が可能となる。

二酸化炭素増加手段は、自然の内因性二酸化炭素レベルが（もし処置されないときに）最高速度で低下していくであろうときに、肺内二酸化炭素レベルに最大の効果を与えられるような最大出力を有することが好ましい。自然の二酸化炭素レベルの最大減少速度に外因性二酸化炭素レベルの最大増加速度を合わせることで、患者の呼吸パターンの安定化に有利な効果をもたらす。

二酸化炭素増加手段の出力は、肺内二酸化炭素の減少を抑制（遅延）するように働く抑制（遅延）力と見ることができる。

本装置はさらにセンサ出力信号又はその微分値（derivation）を記憶するメモリユニットを含むことができる。このユニットには、周期的換気パターンを識別し、その周期のどの局面（位相 phase）に患者がいるかを決定するためにプロセッサがアクセスすることができる。

プロセッサは、所定期間にわたって検出された出力信号の少なくとも１つの選択物にアクセスし、選択した信号を、換気サイクルの位相及び振幅を決定するために分析し、適切な制御信号を生成するためにその位相及び振幅を参照データと比較することにより、施す処置を決定することが好ましい。参照データは、好ましくは適切な制御信号、即ちある位相及び振幅セットにおける適切な処置手順（体系 regime）を指示する。比較ステップは、参照データを補間（内挿）して実際の位相及び振幅に適切な制御信号を提供することができる。

参照データは、その位相及び振幅データの中に、実際の位相及び振幅がその範囲内にあるときに制御信号が生成されるという限界値（limits）を含みうる。

任意的に、本装置は患者の肺内二酸化炭素レベルを増加する手段を含みうる。一つの実施形態において、この手段は、二酸化炭素を患者に送り込むように構成された供給装置と流体的に接続されている二酸化炭素源を含みうる。例えば供給装置は顔面マスク又は鼻カニューレでありうる。二酸化炭素は高圧で患者に供給する必要がないので、供給装置は患者に対して気密である必要はない。従って本発明に係るこの実施形態は不快感がなく、患者に受け入れられやすい。これは呼吸異常を安定化する換気処置の他のあらゆる形式よりも非常に有利である。

任意的に、供給源はキャニスタ又はシリンダのような二酸化炭素容器でありうる。こうして、選択した濃度の二酸化炭素を供給することができる。いずれにせよ、供給源から供給される二酸化炭素濃度は、大気（環境）中の平均濃度よりも大きい。

代替的に、供給源は患者の呼気を集めた容器でありうる。これはコスト的に有利である。さらに有利には、無呼吸の発生を防止するための酸素を容器に加えることができる。

二酸化炭素供給源からの二酸化炭素は、任意的に、患者に供給する前に空気又は酸素を混合することができる。

例として、例えば４、６、８、１０％又はその他の濃度の二酸化炭素と、２１％の酸素と残りは窒素とした混合ガスを、患者のそばに置いた容器から患者に供給することができる。あるいは、所定の濃度の二酸化炭素（例えば４、６、８又は１０％）と空気中の酸素よりも低い濃度の酸素（例えば１６、１８又は２０％）の混合ガスでも良い。

制御信号は、二酸化炭素供給源に接続されたチューブの空気抵抗を調節する電気機械装置を制御しうる。代替的に、制御信号は供給源のバルブを操作してもよい。複数のチューブが用意され、それぞれにバルブ又は電気機械装置が備えられ、プロセッサが各チューブから異なったレベルの二酸化炭素を供給してもよい。こうして、患者に供給される二酸化炭素の濃度は、２値論理を用いて（デジタル的に）制御できる。好ましくは、このようなチューブの集合は、いくつかの二酸化炭素供給チューブ、いくつかの酸素供給チューブを含み、チューブは平列に配置されよう。二酸化炭素を供給するチューブの抵抗は、１，２，４，８等の比率であり、酸素供給チューブの抵抗も同じ比率であることが有利である。このような実施形態では、プロセッサは２組のチューブセットに相補的な２値信号を適用し、一定の全体抵抗値を維持しながら幅広い範囲の二酸化炭素濃度を達成することができる。これ以外にも種々の抵抗とスイッチングの実施形態が可能であり、それらは当業者に公知である。

代替的一実施形態として、二酸化炭素の空気に対する比率は、相対的サイズが電気機械的に調節可能な２つの開口に接続されたチューブを通じて２種類のガスを呼吸することによって設定される。このようなシステムの例は、ぴったりと嵌め合わせた同軸チューブによる構成である。これらの相対的比率ないし操作（orations）はサーボ制御システムにより変えることができる。２つのチューブの間を通るガス流の相対的開口は、２つのチューブに共通の穴（複数）の対応（一致度）により決定される。

ガス供給システムの別の一実施形態では、二酸化炭素は高圧容器に貯蔵され、例えばアリカットサイエンティフィック(Alicat Scientific)から市販されているような、電子的に制御可能な連続可変バルブを介して供給される。

他の一実施形態では、肺内二酸化炭素レベルを増加させる手段にはペースメーカが含まれる。心臓の拍出量を増加させるため、さまざまな観点によるペースメーカの操作が制御信号により制御されうる。例えば、制御信号はペースメーカに対して、患者の心拍数の変更、ペースメーカから出力される電圧の変更、整調する心室又はその順序の変更、心室（複数）間のペースの遅れの変更、一方での検出と他方でのペーシングとの遅れの変更あるいはこれらの組み合わせを行うよう指示する。さらに、制御信号はペースメーカに対して、例えば非興奮性の刺激であるパルス列、心収縮の調節又は期外収縮後収縮性増強に対する処置のような、増強処置を行うように指示することもできる。

心拍出量の増加により、二酸化炭素を多く含む血液を肺血管に戻す速さを高めることができる。これは次いで（化学反射により）換気に影響を与えることができる。

この処置は、処置の程度（大きさ）のみならず、処置間隔も変更できる。例えば、心拍数の増加の量（程度）を変更することができ、及び／又は患者への二酸化炭素流量を変更することができ、及び／又は患者に供給される二酸化炭素濃度を変更することができる。

センサは、換気に伴って変化する、即ち換気レベルを反映する生理的変数を検出するものである。このセンサは、１以上の換気センサ、心拍数モニタ、血流速度、心拍数若しくは胸部インピーダンスモニタ、呼吸ひずみゲージ、血中二酸化炭素、酸素、乳酸塩若しくはｐＨセンサ、呼気中二酸化炭素若しくは酸素センサ、サーミスタ若しくは末梢酸素飽和度モニタ、ピエゾ電気用結晶若しくは加速度計のような動きセンサ、又はその他の適切なセンサ、又はこれらの組み合わせでありうる。

センサの例として、ＵＳ５５４０７７３及びＵＳ６１３２３８４に、気道の圧力をモニタすることによって呼吸活動を測定するシステムが述べられている。ＵＳ５１７４２８７には、横隔膜の収縮並びに胸郭及び上気道の圧力に関連する電気的活動をモニタするシステムが述べられている。

更なる一実施形態として、肺内の二酸化炭素レベルを増加させる手段は、上記の二酸化炭素源とペースメーカの双方を含みうる。これにより、処置の方法の柔軟性（多様性）が得られる。

本装置の構成部材は、他の部材のいくつか又は全部の集合体でありうる。また、他の部材のいくつか又は全部と例えば電気配線、光ファイバ通信線で接続されうる。あるいは、例えば赤外線データ通信又は遠隔測定ヘッドで達成される電磁的送信のように、無線通信により他の部材のいくつか又は全部と交信しうる。例えば、１以上のセンサがペースメーカに取り付けられうる。ある実施形態では、プロセッサもまたペースメーカに取り付けられうる。

本発明の一つの実施形態において、プロセッサは化学反射のゲイン及び二酸化炭素分析と換気信号からの遅れを測定するために用いられうる。これは、一過性の受感性（afferent）刺激を与え、換気に与える下流側での効果を測定することで行うことができる。刺激をいろいろな間隔で何度も繰り返して与えることによって、刺激から反応までの平均反応時間を計算できる。

あるいは任意的に、本装置は患者の身体的活動レベル及び／又は覚醒度を検出する１以上のセンサを含みうる。これにより、本装置は患者が休息又は睡眠状態にあるときのみ、好ましくは所定の時間その状態にあるときのみ、処置を行う運転モードに入ることができる。

上述の通り、本発明の好ましい側面として、肺内ガスレベルが評価され、肺内ガスレベル増加手段が肺内ガスレベルの低下又は低下予測に伴って起動され、それによって肺内ガスレベルの低下を抑制（遅延）する。肺内ガスは二酸化炭素又は酸素でありうる。本発明のこれらの側面の本質は上述の通りである。即ち、通常時に発生する肺内二酸化炭素又は酸素レベルからバランスをはずれて低下する呼吸パターンのある特定の局面において、二酸化炭素又は酸素レベルを増加させることにより、もしそうしなければ発生するであろう無呼吸を防止するのである。

従って、肺内二酸化炭素レベルを低下させる本発明の実施形態（複数）は、外部二酸化炭素源及び／又は心拍出量を増加するためのペースメーカの使用を含む上記のあらゆる特徴と組み合わせることができる。さらに、肺内ガスレベル増加手段は、低酸素（hypoxic）ガス源、即ち酸素含有量が大気中の酸素含有量より低いガス源を含みうる。低酸素混合ガスは、１６％、１８％又は２０％の酸素を含んでよく、残りのほとんど又はすべてが窒素である。肺内二酸化炭素ガスレベルの低下又は低下予測に対応（応答）して、患者に低酸素混合ガスを供給することにより、換気を刺激し、肺内二酸化炭素ガスレベルの低下を抑制する。さらに、肺内ガスレベル増加手段は、患者の呼吸流量を調節、例えば減少させる、空気流量制御要素を含みうる。この空気流量制御要素は、身体の自然な換気活動に介入して換気を操作することができる。例えば、患者の呼吸量を変化させるようにした物理的抑制（拘束）手段でありうる。この物理的抑制手段は、患者の胸部及び／又は腹部の動きを物理的に拘束して、患者が吸い込むことができる呼吸容量の制御範囲を変えることができる。例えば、胸部及び／又は腹部の動きの程度を変えるように締め付ける、弾力性のあるチョッキのような装置を用いることができる。代替的に、又は追加的に、前述のように患者の呼気を集めた呼気ガス源を用いることができる。この実施例では、１組の導管が用意され、１つは大気へ、もう１つは再呼吸容器のような呼気ガス源に接続されることができる。２つの導管からの呼吸流のバランスを変えるバルブを設けることもできる。

このような換気抑制の利点は、密着させる顔面マスクが不要であるため、患者の不快感が改善され、そのため患者に受け入れられやすいことである。

肺内酸素レベルの低下を抑制する本発明の実施形態（複数）においても、患者に供給するガス源と共に用いるように適合されたものであって、ガス源が酸素、特に高酸素混合ガスからなるものを含む、上述の特徴を組み合わせることができる。しかし、肺内の自然の酸素ガスレベルは通常、二酸化炭素ガスレベルと逆に変動するので、酸素の供給処置は二酸化炭素の供給よりも半周期だけあとに（又は前に）行う必要がある。即ち、その処置をしなければ肺内酸素レベルが低下するであろうときに、である。上に述べた、ガス源を用いて肺内二酸化炭素レベルを増加させるための装置及び方法は、その処置のタイミングが半周期異なることを除き、肺内酸素レベルを増加させる本発明の装置及び方法に完全に適用できる。その実施形態では、例えば２５％、４０％、６０％又は１００％酸素ガスのような高酸素混合ガス（残りの全部又は大部分が窒素）が患者に供給される。

代替的に、又は追加的に、肺内酸素レベル増加手段は、ペースメーカを含みうる。ペースメーカの制御信号は、肺内酸素レベルの低下又は低下予測に対応して、心拍出量を減少するようペースメーカに指示を出すように調整される。心拍出量を減少することは、肺に二酸化炭素を還流させることを減少させ、そして酸素レベルの減少を抑制する効果を持つ。心拍出量の減少は、そうしなければ肺内酸素レベルが低下するであろうときに、肺内酸素レベルに効果があるようにタイミングを合わせて行う。

本発明の実施例を、図面を参照して、単なる例示として説明する。

図２に示すように、本発明に係る第１の実施例は、患者１に埋め込むことが可能なペースメーカ２、患者の呼吸（換気）及び／又は心臓血管機能に関連する生理的データを集めるセンサ４及び装置の操作制御を行うプロセッサ３を有する装置である。ペースメーカ２は、例えばMedtronic Insync（登録商標）IIIペースメーカ（メドトロニック社）のような公知のタイプである。センサ４は、肺容量の指標となる、肺を横切る電流の抵抗値を検知する経胸腔インピーダンスセンサであり得る。しかし換気を反映する生理的変数を検知する他のセンサでも良い。このセンサは、本実施例ではペースメーカ装置に内蔵されているプロセッサ３と通信できる。ペースメーカ２とプロセッサ３を内蔵するペースメーカ装置及びセンサ４は患者１に埋め込むことができる。プロセッサ３は外部の遠隔測定ヘッド５を介して手動で調整可能である（例えばプログラムパラメータの変更）。

センサからの信号は肺容量を示すものであり、従って患者の換気（ないし通気、ventilation）及び肺内二酸化炭素及び酸素レベルを反映するものである。信号はプロセッサ３に送られ、プロセッサ３に配置したメモリ６に記憶される。プロセッサ３は、換気、肺内二酸化炭素及び／又は酸素レベル並びにその時間変化を評価するために記憶した情報にアクセスする。そしてプロセッサ３は、周期的なパターンが見られるか、即ち周期的呼吸が行われているかどうかを決定する。こうしてプロセッサ３は、周期的パターンから無呼吸及び過呼吸を識別することができる。

無呼吸の後、患者の換気は増加するが、これはプロセッサ３で検知される。プロセッサはペースメーカ２を操作する制御信号を生成し、患者１の心拍数を増加させる。制御信号はまた、心拍数を増加させるかわりに、又はそれに加えて、他のペースパラメータを変えることができる。例えば、ペースメーカ２は心室の拍動ペース又は心室（複数）間のペースの遅れを変更することができる。この心拍出量の変更により、患者の肺内二酸化炭素レベルは増加する。制御信号はペースメーカ２に対し、自然の肺内二酸化炭素レベルが最低値まで減少しようとするときに、肺内二酸化炭素レベルを増加させるように操作する。これによる二酸化炭素の急激な増加により、もしこのような操作がない場合に生じるであろう自然の肺内二酸化炭素レベルの低下による換気の低下を防止することができる。

ペースメーカ２はこうして短時間、即ち周期的呼吸よりも短い期間のみ操作されている。より詳しく言えば、もし何もしなければ肺内二酸化炭素が最大限に低下するであろう換気サイクルの部分の間、心拍出量がペースメーカ２によって増加するのである。

この装置では、ペースメーカのパラメータを変更するのに制御信号を用いている。これによって、心拍出量を変更し、また二酸化炭素レベルを変化させている。

図３に示す第２の実施例において、肺内二酸化炭素レベルは、患者の換気サイクルへ顔面マスク１１又は同様な供給装置を用いて二酸化炭素を供給することにより増加する。二酸化炭素は、チューブ１３を介して顔面マスク１１に接続しているガス容器１２に貯蔵されている。呼吸ひずみゲージ１４又はサーミスタ、流量計、呼吸タコグラフ（速度記録計）、パルス酸素濃度計のような他のタイプのセンサが、患者の呼吸（ひずみゲージの場合は横隔膜の動き）を反映するパラメータを検出するために用いられる。センサ１４は電気配線１５又は他の適切な通信手段により、ガス容器とともに配置された、又は図３のように離れて配置されたプロセッサ１６と接続されている。プロセッサ１６は、二酸化炭素源を制御するための制御信号を、電気配線１７又は他の適切な通信手段を介して送信する。

患者の呼吸パターンは、先にペースメーカ装置のところで述べたのと同様にして識別される。具体的には、センサ１４からのある時間にわたる信号がメモリに集められ、記憶される。そして記憶された情報が、換気レベルの変化を決定するために解析される。周期的呼吸サイクルの適切な時期に、プロセッサ１６が制御信号を発生させ、二酸化炭素容器１２から顔面マスク１１を介して患者１０の肺に二酸化炭素ガスを供給する。ある実施例では、この適切な時期は単に換気がある閾値、例えば平均値、を超えたときとすることができる。好ましい実施例において、この適切な時期は、以下に図４に関して述べるような一連のステップを用いて、直近の換気の時間経過を自動解析することにより、決定される。この好ましい実施例により得られる利点は、もしも二酸化炭素供給手段が必然的に肺に二酸化炭素が到達するまでの時間的遅れが存在する場合には、供給手段に制御信号を送る時間を早めにするようにプログラムできることである。このタイミングはどのような程度でも早くすることが可能であり、例えば半周期を超えて、つまり二酸化炭素レベルがまだ上昇しているときに、二酸化炭素を供給するように制御信号を出すということも可能である。こうして外因性の二酸化炭素の上昇が、内因性の二酸化炭素の減少を上回るのである。制御信号は、二酸化炭素容器１２に接続されたチューブ１３の空気抵抗を調節する、ソレノイド又はバルーンバルブといった電子機械装置１８を操作する。このチューブ１３は、大気圧又はほぼ大気圧で顔面マスク１１に接続された貯蔵容器１９に開放接続されている。他の電子機械装置２０もまた顔面マスクに接続されており、大気圧の室内空気の流入を制御する。こうして電子機械装置１８、２０は、患者に供給される空気と二酸化炭素の相対比率を調節し、さまざまな濃度の二酸化炭素を正確に供給することができる。

代替的に、制御信号は、大気圧又は加圧された空気及び低圧の貯蔵容器を介した又は介さない圧力容器から供給される二酸化炭素の混合比率を変えるために、ガス容器のバルブを電気機械的に制御することもできる。

ある変形例（図示せず）では、２値論理を用いて抵抗値を調整できるように、２のべき乗の抵抗値を持つ複数の並列チューブを有する。他の実施例では、電子機械的サーボ制御システムにより制御されるロータリーガス調節バルブを内蔵している。

本装置は、二酸化炭素を富化した空気が所定の時間より長く連続供給されないような安全機構が取り付けられている。これらはプロセッサ３、１６に内蔵させることができ、又は主プロセッサの異常の影響を受けないように、別の制御システムを追加することが好ましい。さらにこの装置は、電気的又は制御上の異常の場合は、手動でリセットされるまでは大気圧の空気呼吸に切り替わるような安全システムが備えられている。

更なる一実施例は、上記の二酸化炭素容器を用いた実施例と同様であるが、ここでは顔面マスクは呼気を集めて貯蔵容器に送り、そこで二酸化炭素レベルが高い呼気を貯蔵する。プロセッサが処置が必要と判断したときは、上に述べたように、制御信号により二酸化炭素容器から二酸化炭素を供給するのと同じようにして呼気を顔面マスクに供給する。

本発明の他の実施例（複数）では、センサからの信号は、プロセッサにより肺内二酸化炭素及び／又は酸素レベルを評価するために処理される。プロセッサは、肺内ガスレベルの変動に周期的パターンが存在するかどうか、即ち上記のように無呼吸及び過呼吸が存在するかどうかを識別することができる。プロセッサは、肺内ガスレベルの低下又は低下予測に対応して制御信号を発生し、肺内ガスレベルの低下を抑制するように肺内ガスレベル増加手段を操作する。肺内ガスレベル増加手段は、ペースメーカ、二酸化炭素ガス容器、又は上記のような呼気ガス貯蔵容器でありうる。代替的に、それは１６％、１８％、又は２０％の酸素を含む低酸素混合ガスでもよい。肺内ガスレベル増加手段は、二酸化炭素ガス供給について説明したように患者に供給される、２５％、４０％、６０％又は１００％の高（過）酸素混合ガスでも良い。代替的に、ペースメーカを用いて患者の心拍出量を低下させることができる。ペースメーカはこれまで説明したものでよく、肺内酸素レベルが低下したときに心拍出量を低下させるように患者の心拍数を低下させ、及び／又は他のペースパラメータを変化させることができる。

いくつかの実施例においては、 二酸化炭素増加手段と酸素増加手段の両方が、二酸化炭素及び酸素のそれぞれの低下又は低下予測に対応して用いられる。上述の手段の１以上の組み合わせを用いることもできる。

上記の実施例（複数）においては、肺内の自然の内因性レベルが最低限まで減少しているときに、プロセッサが肺内の二酸化炭素又は酸素レベルを増加させる。心拍数の増加といった処置の適用と、結果として生じる肺内二酸化炭素又は酸素レベルの増加との間には、本質的に遅れが生じるので、肺内二酸化炭素又は酸素レベルを増加させることが望ましい時点よりも早く処置を開始することが好ましい。プロセッサは、二酸化炭素又は酸素増加手段を、増加が望ましい時間よりも所定の時間だけ早く起動するようにプログラムすることができる。この所定の時間は、既知の典型的な遅れ時間に基づくことができる。

しかし、患者によって処置に対する反応が、特に反応速度において異なるので、二酸化炭素又は酸素の増加が必要な時間までの最適な時間で起動できるように、患者ごとに固有の遅れを装置が習得できるようにしておくことが好ましい。

二酸化炭素増加手段を起動させるまでの最適なタイミングを評価する方法を以下に述べる。当然ながら、酸素レベルの変動サイクルのうちの適切な時期に処置を開始するという修正を加えることによって、酸素増加手段を用いるシステムについても同様に適用可能である。

試験的な処置として、所定の頻度の繰り返し供給を１サイクル行う。頻度は例えば１分に１回、又は患者の自発呼吸の呼吸サイクルに合わせた頻度である。試験処置を数サイクル繰り返した後、呼吸パターンは周期的になるか、又は試験処置と同位相となるであろう。これにより装置は試験処置の開始と換気を反映する信号ピークとの間の遅れを決定することができる。

これからは、上記装置が必要な処置の開始時期及び適用する処置の強さを決定する方法について、図４〜１０を参照して述べる。最初に図４を参照すると、ステップＡにおいて、センサ信号ｘ_１、ｘ_２、ｘ_３、・・・ｘ_ｔをある時間、例えばｔ秒間、にわたって集め、メモリに記憶する。センサは換気に応じて変化するパラメータを検知しているので、これらのセンサ信号は換気を反映する変数であり、呼吸パターンのサイクルに合わせて振動するが、おそらく同期していない。サンプリングは周期的呼吸の周期よりもずっと早い頻度で行う必要がある。

ある時間窓Ｔの間に記憶されたセンサ信号（ｘ_{ｔ−Ｔ＋１}、ｘ_{ｔ−Ｔ＋２}、ｘ_{ｔ−Ｔ＋３}・・・ｘ_ｔ）がメモリから検索取得される（ステップＢ）。例えば、図５Ａは呼吸ひずみゲージによって測定されたある時間にわたる生データである。一例として、信号を含む時間窓Ｔは、周期的呼吸の周期を決定するために、より長い時間にわたる信号のフーリエ変換（又は同様な情報を与える、当業者に公知の他の信号分析方法）によって決定される。時間窓Ｔはこの時間又はその倍数時間として設定される。

上記のように、換気の測定は複数のソースデータのいずれからでも得ることができ、どのデータも周期的呼吸サイクルのその瞬間の振幅（強度）及び位相を検知するために利用可能な換気信号を得るための処理に適した形式を有している。この処理はステップＣで行われる。

例えば、信号が吸気を示す陽電圧と呼気を示す陰電圧である流量計からのものである場合、適切な初期処理段階としては、信号の整流（負の数値を正の数値にする）であり、次いで例えばハニング（Hanning）窓等の当業者に公知の方法でローパスフィルタをかける。これにより、振動として個々の呼吸を示すのではなく、それらを平滑化した周期的呼吸サイクルに対応する呼吸中の変動のみを示す信号が得られる。

もしも信号が、図５Ａに示すように、胸壁の位置（動きの速度ではなく）を検知するセンサからのものである場合、適切なステップは微分ステップ（センサからの連続的な電圧間の偏差を計算する）から始まる。これにより、流量計からの信号を整流し、ローパスフィルタリングするという上記のステップで得られる信号と基本的に同等の信号が得られる。

もしもセンサが換気に対して非線形な信号を発生する場合は、換気に対して線形関係の信号を生成する校正曲線を用いるステップを含む処理を行うことが有利である。

次のデータが正規化される処理ステップ（ステップＤ）はデジタル処理されることが好ましい。データは、持続的に安定した呼吸の患者は持続的に呼吸指数が１．０となるように、長時間の呼吸平均に対応して数値化される。即ち、もしも患者に無呼吸の発現があれば、無呼吸の間は換気がゼロと数値化され、過呼吸の間は換気が１．０より大きく数値化され、このような極端な状態も合わせて全体の換気がこの基準で数値化される。最も簡単な正規化手段は、換気を示す（記憶領域に蓄積された）生データを、平均値で割って、正規化された個々のデータ（ｙ_ｎ）とすることである。

図５Ｂは、図５Ａに示す生データを微分し、整流し、ローパスフィルタにかけ、正規化した結果である。

実施例として、２つの時間窓はプロセッサで自動的に決められることが好ましい。第１の窓Ｔは、上記のように長い時間窓（例えば１０分又は１５分）である。この長い窓の中で保存された正規化されたデータにわたって、当業者に公知の数多い自動手段のいずれかによって周期的呼吸サイクルの継続期間がどの程度であるかを決定することができる（ステップＥ）。例えば、これはピーク又は谷の数を数えること、ゼロ点交差の数を数えること、また有利にはフーリエ変換を適用し周期的呼吸のサイクル時間（期間）として妥当な範囲においてもっとも多い周波数を選択することによって行うことができる。このような妥当な数値幅としては、例えば４５秒から９０秒の間である。

第２の短い窓Ｕは、周期的呼吸のそのサイクルにおける正確な位相と振幅を決定するための処理に用いる。プロセッサが長い窓Ｔの解析から得られた周期的呼吸のサイクル長さを取得して、それを短い窓Ｕの長さとして定義することが有利である（ステップＦ）。この短い窓は、現在のサイクル（例えば直近の１分）に属する情報のみを有しており、これは処置に対して非常に敏感であるというメリットがある。

周期的呼吸の振幅（Ｒ）及び位相（Ｐ）はこうして自動的に計算される。このプロセスは、フーリエ成分を取得するため、短い窓（例えば現在から１分前まで）の中にある正規化されたデータをフーリエ変換することから始まる。周期的呼吸サイクルの期間とマッチする周波数を持つ成分が自動的に選択され、その振幅及び位相が決定されてＲ、Ｐとなる。例えば、図５Ａを生データとして、振幅Ｒ及び位相Ｐを与えるためにフーリエ解析で分離し、数値化された周期的呼吸の周波数における換気中の振動成分を示したのが図５Ｃである。関係する周波数はあらかじめわかっているので、全体にわたってフーリエ解析をする必要がないという利点がある。異なる周波数のフーリエ成分を計算する通常の反復処理（当業者には周知である）は、必要な強度と位相のみを計算する単一ステップに置き換えることができる。

こうしてある時間にわたって換気サイクルがどのように変化するかという表現図を作成することができる。便利な表現図はデータをオシロメータ上にプロットすることにより得られる（ステップＧ）。ここで注意しなければならないことは、実際にオシロメータ上にプロットすることは装置を作動させる上で重要ではなく、ここでは単にデータ処理を理解する媒体として用いるだけということである。時間（ｔ）に対する換気（Ｖ）のグラフ上の点と、オシロメータ上の点との対応は図６に示した。オシロメータ上の点の角度位置は、与えられた時間における信号の位相を示し、中心からの距離はサイクルの最大強度を示す。ポイント１は換気の谷に対応し、ポイント２はピークに、ポイント３は換気の中間点に対応する。図７に示す正規化された換気（Ｖ）の時間（ｔ）に対するプロットは、次第に悪化する呼吸パターンを示しており、オシロメータチャートには図のようにプロットできる。周期的呼吸パターンの増加していく振幅はチャート上で渦巻状に表され、渦巻きの半径は換気の振動振幅が増加するにつれて次第に大きくなる。

本装置はこうして患者がどのような周期的呼吸パターンの位相にいるか、そして換気の平均値からどの程度離れているかをいつでも決定することができる。チャート上の現在位置（つまり周期的呼吸の現在の位相及び振幅）を、オシロメータチャートの各領域における処置法を記載した参照テーブルと比較することにより、プロセッサが適切な処置を処方する適切な制御信号を発生することができる。

参照チャートのサンプルを図８に示す。参照チャートは多くの参照半径（この場合は３つの参照半径Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３）を持ち、それぞれは３つの周期的呼吸の異なる振幅に対応している。各参照半径には、サイクルの短い区切りに対応して処置範囲がマークされている。処置範囲は、参照半径の中点（Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３）を中心に、その両側に向かって半値幅Ｈ_１、Ｈ_２、Ｈ_３だけ広がっている。この領域は、呼吸サイクルの中で患者に処置を施すべき位相範囲を意味する。周期的呼吸の強度が大きい（半径Ｒ_３に対応）ほど、施すべき処置（の半径）も長い。これは周期的呼吸がより大きく、従ってより強く処置できるからである。

本装置は、患者に適用する前に、参照オシロメータチャートと共にプログラムすることができる。参照チャートの各地点における処置のタイミングと強度は、公知の心臓−呼吸反応、又はガス交換、換気、ガス輸送及び心臓血管システムの間の相互作用の数学的モデルから導かれる解析理論を基に決定される。あるいは、参照データは、一連の刺激（例えば、与えられた外因性二酸化炭素に対する応答時間と応答強度、又はペースメーカのパラメータを変更した後の内因性二酸化炭素の増加率）に対して患者の反応をモニタする期間を患者に設定して得ることができる。

当然ながら、患者の実際の呼吸パターンは参照半径に正確に対応しないかもしれない。従って、実際の呼吸パターンに対する処置領域は参照データから、例えば線形補間により、 内挿補間して得ることが有利である。図９を参照すれば、半径Ｒを通る周期的呼吸パターンの中点Ｍ_Ｒと半値幅Ｈ_Ｒは、公知の種々の補間アルゴリズムを用いて計算できる。例えば次のような方法である。

（Ｒ−Ｒ_１）
Ｍ_Ｒ＝Ｍ_１ ＋ ―――――― ×（Ｍ_２−Ｍ_１）
（Ｒ_２−Ｒ_１）

（Ｒ−Ｒ_１）
Ｈ_Ｒ＝Ｈ_１ ＋ ―――――― ×（Ｈ_２−Ｈ_１）
（Ｒ_２−Ｒ_１）

最小の参照半径よりも振幅が小さければ、周期的呼吸はひどくないのでプロセッサは治療の必要がないと判断することができる。振幅が最大の参照半径よりも大きい場合は、プロセッサは振幅が最大参照半径と同じ場合の処置を適用できる。

いったんプロセッサが与えられた呼吸パターンの処置領域を計算すると、プロセッサは呼吸の現在の位相が処置領域内（つまりＭ_Ｒ±Ｈ_Ｒ）にあるかどうかを決定する。もしもプロセッサが現在の位相が処置領域のいずれかにあると判断すれば、プロセッサは次にある形態の処置を適用するように指示する制御信号を発生する。

処置は、現在の信号の振幅及び位相が図９の中のくさび状領域の範囲にあるときに適用されるということが理解される。くさび状領域の定義は、その外延を規定する例えばＲ、Ｍ、Ｈの数値テーブルとして装置に記憶させることができる。

好ましい実施例として、プロセッサは必要な処置の強度を変化させることができる。例えばプロセッサが強い周期的呼吸を示す大きな振幅（信号）を検知したときや、自然の内因性二酸化炭素レベルが最も急速に低下すると予測された場合、より強いレベルの処置が施される。プロセッサは次の方法で処置の強度を決定することができる。

Ｔ＝Ｔ_ｍａｘ × ＴＦ_Ｒ × ＴＦ_Ｐ

ここでＴは適用する処置のレベル；Ｔ_ｍａｘはシステムが提供しようとする処置の最大レベルを規定する主制御変数；ＴＦ_Ｒはその呼吸パターンの現在の信号に対応する半径による処置ファクタ；ＴＦ_Ｐは現在の信号の位相角度による処置ファクタである。ＴＦ_Ｒ及びＴＦ_Ｐはいずれも０から一の間の数である。従ってＴは、ゼロ（処置せず）から最大処置量のＴ_ｍａｘまでの範囲で変わりうる。

処置ファクタ（複数）は、図１０Ａに示すように半径又は位相の範囲で直線的に変わりうる。しかしＴＦＰは図１０Ｂに示すように位相角度の範囲において逆コサインカーブとなることが好ましい。これにより、供給される二酸化炭素プロファイルは全時間にわたって、もし処置が施されなかった場合に生じるであろう二酸化炭素の欠乏プロファイルと相似となる利点がある。

過剰処置を避けるため、ある特定の呼吸パターンの最大処置レベルは、最初にゼロと設定されうる。そしてそれは時間と共に、例えば数分ごとに呼吸パターンが十分に安定化するまで増加され、そしてもしも処置が過剰であるとか、周期的呼吸が悪化していると判断された場合は再び減少される。

このようにして、処置レベルは、患者のその時点での呼吸に対応してリアルタイムに計算される。

システムは、呼吸制御安定化処置の効果が得られているかどうかを検知するために、断続的に所定の期間（長い時間窓の解析により決定されるように、周期的呼吸の１以上のサイクル期間が有利である）の休止期間を設けることが有利である。こうすることによりシステムは、処置によって呼吸制御安定性が悪化するという、起こりにくいが考えられうる状況を検知することができ、適切な時期に手動で対応するまで処置を停止することができる。

本明細書全体にわたって、判りやすくするために、プロセッサは処置を開始するための契機として「換気の増加」を検知すると説明している。しかし実際は、ここに説明する装置及び方法ではプロセッサは、１以上の周期的呼吸サイクルの呼吸データを用いて、周期的呼吸サイクル中の位相を決定していることに注意してほしい。この結果、既に発生した換気の増加を検知するのみでなく、近い将来の増加を自動的に予想することができる。さらに、同じ容易さで、周期的呼吸サイクルのピーク、谷、又はその間のどの時点における所定の位相も予想できる。従って、処置アルゴリズムは換気の低下の検知及び防止という用語によって等しく容易に説明され、装置と方法のいずれも同様である。

システムは、それぞれの患者の呼吸サイクルの要求タイミングに合わせて、つまり処置から二酸化炭素の増加までの患者固有の遅れを考慮して処置を調整できることが有利である。これは処置の効果を自動的に評価するシステムを用いることにより達成される。一つの実施例において、所定の初期段階における供給処置の効果は、処置を自動的に小規模に試行して、処置しない場合と振動の大きさを比較することにより試験できる。例えば、まず５分間処置しないでいたあと、最大量の処置を換気のピークよりも０．２５サイクルだけ先に５分間行う。その後５分間処置せず、その後さらに５分間処置する。換気の振動振幅（平均換気の割合として示された、つまり前述の正規化された数値を用いた）が処置期間で平均され、また別に処置しない期間で平均される。振幅を測定する時間セグメントは、初期の時間（例えば１、２又は３分）を含まず、期間の後半部分を用いることが望ましい。処置をした場合としない場合の振動振幅の差は、処置の効果を計る物差しとなる（負の値は効果がある処置を示す）。夜間は処置のタイミングに対して一連のわずかな修正が加えられ、その効果が定量化される。１例として、換気のピークの０．２０又は０．３０サイクル前に、最大量の二酸化炭素を供給することが考えられる。もしもこの修正処置が現状の処置方法より良い効果を与えるようであれば、処置方法は改良された数値に改められる。

これらのタイミングは、生理的に妥当である範囲に限定することが好ましい。

データは一晩より多く収集（集積）することが好ましい。最善の処置タイミングを選択するための多くのデータを得るためである。

最も効果的な処置タイミングを計算するため、処置のタイミングと処置の効果との間の関係を、カーブフィッティング法、例えば（当業者に公知のアルゴリズムで）二次式の最小二乗法で、モデル化することが有利である。直近の日々のデータ列（最も古いデータを削除し、新しいデータを追加することによって常に更新される）を用いることによって、時間が経つにつれて次第に変わっていくであろう個別患者の状態に合わせて最適な処置時間が更新され続ける。

或いはより簡単な実施例として、プロセッサは処置の開始時期を検出するが、あらかじめプログラムされた処置方法に従って処置を行う。例えば、制御信号によって矩形、サインカーブ又はのこぎり刃状の処置レベルを決めることができる。例えば、ペースメーカによって心拍数をある時間で１０回／分だけ早くすることができる。あるいは２回／分の割合で最大１０回／分まで５段階で増加していき、その後同じ刻みで減少させることができる。このような方式は公知の標準的な処置方法に基づいてあらかじめプログラムしておくか、あるいは患者専用に作成することができる。

これまで述べたように、本発明の好ましい側面として、肺内ガスレベルを評価し、肺内ガスレベルの低下又は低下予測に対応して肺内ガスレベル増加手段を起動させ、肺内ガスレベルの低下を抑制する。本発明のこれらの側面の本質は上記と同じである。従って、上記の、適切な処置タイミングを決めるシステムはそのまま本発明の第１及び第２の側面に適用、結合されうるものである。

本発明の効果を実証するため、周期的呼吸を示している患者に対して二酸化炭素を供給した結果を図１１〜１４に示す。この患者の処置前の呼吸パターンは図１１の通りである。患者の口での二酸化炭素量を時間（Ｔ）に対してプロットしたものであり、呼吸の１つ１つを示している。換気の終末の二酸化炭素量を点線でプロットしており、これは患者の肺内二酸化炭素レベルの変動を示している。口での測定値の谷部は換気の終末におけるレベルの谷部と同期していないことから、口で測定される二酸化炭素レベルは換気の終末の二酸化炭素レベルを直接反映するものではないことがわかる。これは、無呼吸時には、患者は、肺からのガスではなくデッドスペースからのガスのみを吐き出しているからである。

図１２Ａ〜１２Ｄは、二酸化炭素レベル、酸素レベル、換気レベルの関係を示す。図１２Ａと１２Ｂは、それぞれ口における二酸化炭素と酸素の時間（Ｔ）に対する測定値である。そのため図１２Ａは図１１と同様である。図１２Ｃは換気レベルの時間に対するグラフである。高頻度で定期的な無呼吸（Ａ）と二酸化炭素、酸素及び換気レベルの大きな振動が図１１、１２Ａ、１２Ｂ及び１２Ｃに見られる。

図１２Ｄは外因性二酸化炭素（Ｅ.ＣＯ２）の供給タイミングである。この例では外因性二酸化炭素は供給されておらず、二酸化炭素、酸素及び換気レベルの振動が時間範囲全体にわたって続いている。

図１３Ａ〜１３Ｄまでは、図１２Ａ〜１２Ｄと同様であるが、外因性二酸化炭素が試験的に一部分に供給されている。従って、図１３Ｄは外因性二酸化炭素（Ｅ.ＣＯ２）供給装置が起動された時点を示している。二酸化炭素供給装置が起動されてから肺に二酸化炭素が到達するまでにわずかな遅れがあるが、図１１に関して説明したように、口で測定される二酸化炭素レベルの低下の後に生じる換気の終末の二酸化炭素レベルの谷部に同期するタイミングで二酸化炭素が肺に到達するようにしている。周期的呼吸がほとんどすぐにある程度安定化され、２サイクル内に振動が大きく減少していることがわかる。

図１４Ａ〜１４Ｄは、同じ患者に続けて数サイクル処置を施したグラフである。呼吸パターンはほとんど安定化し、他の呼吸パラメータにごくわずかな振動があるのみである。重要なことは、無呼吸が見られないことである。

図１５は、ペースメーカを用いた心拍出量に与える動的変化の影響である。図１５Ａは時間に対する心拍数である。図１５Ｂは時間に対する換気終末（end-tidal）二酸化炭素レベルである。図１５Ｃは時間に対する換気終末酸素レベルである。心拍数が一定に保たれているときは、患者の呼吸パラメータは安定しているように見える。ペースメーカをプログラム変更して心拍数を変更すると、患者の換気終末二酸化炭素及び酸素レベルが振動した。心拍数をもとの一定のベースライン値に戻すと、呼吸パラメータは安定化した。同様の結果が図１６Ａにおいても見られる。ここには換気（Ｖ）における変動も示した。図１６Ａに示した５回の処置介入における読み値が重ね合わされ、換気終末二酸化炭素、換気終末酸素及び換気のそれぞれの時点における平均値及び標準偏差を図１６Ｂに示す。

図１２Ａ及び１２Ｂ［１６Ａ及び１６Ｂ？］は、ペースメーカのペースパラメータを変えることにより、患者の換気をコントロールできることを示している。

典型的な患者の換気と二酸化炭素レベルの変動である。 本発明の一実施例に係る装置の概略図である。 本発明の他の実施例に係る装置の概略図である。 処置のタイミングとその作用量を決定するフローチャートである。 （図５Ａ〜５Ｃ）処置前後の呼吸によるひずみゲージのデータである。 呼吸の時間曲線上のデータ点とオシログラフ上の対応点の関係を示す。 悪化した呼吸パターンのオシログラフを示す。 参照オシログラフのサンプルである。 参照オシログラフからの処置レベルの内挿法を示す。 （図１０Ａ、１０Ｂ）処置ファクタの例を示す。 （図１１〜１４）本発明に係る処置を施す前と処置中の患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルを示すチャートである。 本発明に係る処置を施す前と処置中の患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルを示すチャートである。 本発明に係る処置を施す前と処置中の患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルを示すチャートである。 本発明に係る処置を施す前と処置中の患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルを示すチャートである。 （図１５Ａから１５Ｃ）ペースメーカを用いて心拍出量を増加させた患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルに与える効果を示すチャートである。 （図１６Ａ〜１６Ｂ）ペースメーカを用いて心拍出量を増加させた患者の換気、二酸化炭素レベル及び酸素レベルに与える効果を示すチャートである。

符号の説明

１ 患者
２ ペースメーカ
３ プロセッサ
４ センサ
５ 遠隔測定ヘッド
６ メモリ
１０ 患者
１１ 顔面マスク
１２ 二酸化炭素容器
１３ チューブ
１４ 呼吸ひずみゲージ（センサ）
１５、１７ 電気配線
１６ プロセッサ
１８、２０ 電子機械装置
１９ 貯蔵容器

Claims (49)

1. 患者の呼吸パターンの安定性を改善する装置であって、
   患者の肺内ガスレベルを反映するパラメータを検知し、該パラメータを示す出力信号を生成する１以上のセンサと、
   該肺内ガスレベルを評価するために該センサからの該出力信号を受け取り、処理するように適合されたプロセッサと、を含み、
   該プロセッサは該患者の肺内ガスレベル増加手段に連絡され、該肺内ガスレベルの減少を抑制するために、肺内ガスの減少レベル又は予測される減少レベルに対応（応答）して該手段を指揮するための制御信号を生成するように構成されている、ことを特徴とする装置。
2. 前記制御信号は、前記肺内ガスレベル増加手段に対して、自然の内因性肺内ガスレベルの減少率（速度）が所定の数値以上である時点において肺内ガスレベルを増加させるように指示を出すことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
3. 前記プロセッサは、肺内ガスレベルの周期的パターンを識別するように構成されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記制御信号は、前記肺内ガスレベル増加手段の出力を所定のパターンに従って出力させるように適合されていることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一に記載の装置。
5. 前記パターンは、一般に矩形、鋸刃又はサインカーブの形状を有することを特徴とする、請求項４に記載の装置。
6. 前記制御信号は、前記肺内ガスレベル増加手段の出力を、検知された前記肺内ガスレベルの変動に瞬時的に（リアルタイムに）応答して変動させるように適合されていることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一に記載の装置。
7. 前記プロセッサは、処置がなされないとすれば内因性肺内ガスレベルが最大速度で減少しつつあるときには、前記肺内ガスレベルに最大の効果を与えるように、前記肺内ガスレベル増加手段に対して最大の出力を出すよう制御するように構成されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一に記載の装置。
8. 前記制御信号は、前記肺内ガスレベル増加手段に対して、ある呼吸サイクルから次の呼吸サイクルまで徐々に出力を増加させるように指示を出すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一に記載の装置。
9. 前記制御信号は、もしも前記出力増加が呼吸を不安定化させるようであれば、ある呼吸サイクルから次の呼吸サイクルまで該出力を一定に保つようにすることを特徴とする、請求項８に記載の装置。
10. 前記プロセッサがアクセスできる、センサの出力信号又はそれからの導出値を記憶するメモリユニットをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一に記載の装置。
11. 前記肺内ガスレベル増加手段は、患者にガスを供給するように構成された供給装置に流体接続された肺内ガス供給源を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の装置。
12. 前記供給装置は、顔面マスク又は鼻カニューレであることを特徴とする、請求項１１に記載の装置。
13. 前記ガス供給源は、純粋ガス又は希釈ガスの加圧キャニスタ若しくはシリンダ、該純粋ガス若しくは希釈ガスの大気圧貯蔵容器、又は患者から集めた呼気ガス貯蔵容器であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の装置。
14. 前記ガス供給源及びチューブに関連する電子機械的装置に接続され、前記制御信号が、該チューブの空気抵抗を調節するように該電子機械的装置を操作するように適合された、チューブをさらに含むことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一に記載の装置。
15. 前記ガス供給源及び該ガス供給源に関連するバルブに接続され、前記制御信号が、該ガス供給源からのガス放出を調節する該バルブを操作するように適合された、チューブをさらに含むことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一に記載の装置。
16. 前記肺内ガスは二酸化炭素であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一に記載の装置。
17. 二酸化炭素増加手段は、前記制御信号により制御されるペースメーカ装置を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
18. 前記ペースメーカは、前記制御信号に応答して患者の心拍数を増加させるように構成されていることを特徴とする、請求項１７に記載の装置。
19. 前記ペースメーカは、前記制御信号に応答して選択した心室を整調（ベーシング）するように構成されていることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の装置。
20. 二酸化炭素増加手段は、低酸素ガス源を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
21. 二酸化炭素増加手段は、患者の呼吸流の程度を調節するように適合された空気流量制御要素を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
22. 前記空気流量制御要素は、患者に吸い込まれる呼吸容量を減少するように適合させた物理的抑制手段（restraint）であることを特徴とする、請求項２１に記載の装置。
23. 前記肺内ガスは酸素であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一に記載の装置。
24. 酸素増加手段は、ペースメーカを含み、前記制御信号は患者の心拍出量を減少するようにペースメーカを操作するように適合されていることを特徴とする、請求項２３に記載の装置。
25. 前記センサ及び前記プロセッサは、電気配線又は無線通信手段を介して接続されていることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一に記載の装置。
26. 前記プロセッサ及び前記肺内ガス増加手段は、電気配線又は無線通信手段を介して接続されていることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一に記載の装置。
27. 前記センサは、換気センサ、心拍数モニタ、血流速度／心拍数／若しくは胸部インピーダンスモニタ、呼吸ひずみゲージ、血中二酸化炭素／酸素／乳酸塩／若しくはｐＨレベルのモニタ、呼気中二酸化炭素／若しくは酸素モニタ、サーミスタ、末梢酸素飽和度モニタ、又はこれらの組み合わせのうちの１以上であることを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一に記載の装置。
28. 患者の換気パターンの安定性を改善する方法であって、
    患者の肺内ガスレベルを反映するパラメータを検知するステップと、
    該肺内ガスの減少レベル又は予測される減少レベルに対応（応答）して、該肺内ガスレベルの減少を抑制するステップと、
    を含むことを特徴とする方法。
29. 前記肺内ガスレベルの減少を抑制するステップは、自然の内因性肺内ガスレベルの減少速度が所定のレベル以上である時点で、前記肺内ガスレベルの減少を抑制するように開始されることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
30. 前記肺内ガスレベルの周期的パターンを識別するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項２８又は２９に記載の方法。
31. 前記肺内ガスレベルの減少を抑制するステップは、前記周期的パターンの周期よりも短い期間にわたって行われることを特徴とする、請求項２８〜３０のいずれか一に記載の方法。
32. 前記抑制ステップは、あらかじめ設定したパターンに従って決められる強さを持つ、抑制力を有していることを特徴とする、請求項２８〜３１のいずれか一に記載の方法。
33. 前記パターンは一般に、経時的に矩形、鋸刃又はサインカーブの形状を有することを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
34. 前記抑制ステップは、検知される肺内ガスレベル変動に瞬時的（リアルタイム）に応答して変化する強さ及び期間を持つ、抑制力を有していることを特徴とする、請求項２８〜３１のいずれか一に記載の方法。
35. 最大の前記抑制力は、もし処置されないとすると、自然の内因性肺内ガスレベルが最大の速度で減少するときに発生することを特徴とする、請求項３２〜３４のいずれか一に記載の方法。
36. 前記抑制力の強さは、ある呼吸サイクルから次の呼吸サイクルまで徐々に出力を増加されることを特徴とする、請求項３２〜３５のいずれか一に記載の方法。
37. もしも前記抑制力を増加させることによって呼吸が不安定化する場合は、前記抑制力は、ある呼吸サイクルから次の呼吸サイクルまで一定に保たれることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
38. 前記肺内ガスレベルのサイクルの位相及び振幅を決定するために、ある時間にわたって検知された該肺内ガスレベルを分析するステップと、
    適切な処置手順（体系）を決定するために該位相及び振幅を参照用の位相及び振幅データと比較するステップと、
    をさらに含むことを特徴とする、請求項２８〜３７のいずれか一に記載の方法。
39. 前記比較するステップは、前記参照用位相及び振幅データを用いて検知した信号の位相及び振幅を補間するステップを含むことを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
40. 処置に対する患者の応答を基に、前記参照用位相、振幅及び処置手順（体系）データがプロセッサによって更新されることを特徴とする、請求項３８又は３９に記載の方法。
41. 前記プロセッサは、呼吸パターンの安定化のために施された処置に対する前記患者の応答をモニタできることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
42. 前記プロセッサは、試験的処置の処方に対する前記患者の応答をモニタできることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
43. 前記肺内ガスレベルの低下が、該肺内ガスを該肺内ガスの供給源から患者に供給することにより、抑制されることを特徴とする、請求項２８〜４２のいずれか一に記載の方法。
44. 前記肺内ガスは二酸化炭素であることを特徴とする、請求項２８〜４３のいずれか一に記載の方法。
45. 肺内の二酸化炭素ガスレベルの低下は、低酸素混合ガスをガス源から患者に供給することにより、抑制されることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
46. 肺内の二酸化炭素ガスレベルの低下は、ペースメーカのペースパラメータを変更して心拍出量を増加させることにより、抑制されることを特徴とする、請求項４４又は４５に記載の方法。
47. 前記肺内ガスは酸素であることを特徴とする、請求項２８〜４３のいずれか一に記載の方法。
48. 肺内の酸素ガスレベルの低下は、ペースメーカのペースパラメータを変更して心拍出量を減少させることにより、抑制されることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
49. 請求項１〜２７のいずれか一に記載の装置を用いて行うことを特徴とする、請求項２８〜４８のいずれか一に記載の方法。

Images