JP2009530277A - 悪液質および/または食欲不振症および/または食欲不振症−悪液質および/または栄養失調および/または脂肪異栄養症および/または筋肉消耗および/または食欲−刺激を治療するためのグレリンスプライス変異体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によって全体を本明細書に援用する2006年3月13日に出願されたU.S. Provisional Application No. 60/781,860の優先権を主張する。
配列番号1は、シグナル伝達配列の後ろのヒトプレプログレリンスプライス変異体を表す。
配列番号2は、アミノ酸22個のヒトグレリンスプライス変異体を表す。
配列番号3は、アミノ酸24個のヒトグレリンスプライス変異体を表す。
配列番号4は、アミノ酸24個の修飾ヒトグレリンスプライス変異体を表す。
配列番号5は、アミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体を表す。
配列番号6は、全長ヒトグレリンスプライス変異体の断片を表す。
配列番号7は、シグナル伝達配列の後ろのマウスプレプログレリンスプライス変異体を表す。
配列番号8は、シグナル伝達配列の後ろのラットプレプログレリンスプライス変異体を表す。
本開示は、例えばa)悪液質の予防または治療、および/またはb)脂肪異栄養症の予防または治療、および/またはc)食欲の刺激、および/またはd)食物摂取の刺激、および/またはe)体重増加の刺激、および/またはf)体脂肪量の増大、および/またはg)除脂肪体重の増大をはじめとする、病的体重減少または除脂肪および/または体脂肪量減少に関わる病状の治療または予防における、グレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質の使用に関する。特に本開示は、悪液質の治療または予防および/または食欲の刺激、美味性の刺激、生活の質向上、最も好ましくは悪液質の予防または治療に関する。
悪液質は、癌などのいくつかの重篤な疾患の最も悲惨で深刻な症状の1つであり、個体から彼らのエネルギー、幸福感、生活の質を奪い、彼らの他人に対する依存を増大させる。悪液質は膵臓、胃、食道、肺、および腸の悪性腫瘍に伴うことが多い。
癌悪液質症候群の核心は、進行性腫瘍生育の問題および従来の抗腫瘍治療法の異化副作用に関わる。これらの2つの現象は、神経−内分泌系改変、多様な炎症促進性サイトカイン生成、および癌−特異的悪液質因子放出を生じさせる。次にこれらの介在物質は、食物摂取量減少、代謝異常、またはこれら2つの組み合わせを引き起こす。
栄養状態は臨床評価、人体計測的試験(体重、皮脂厚、および上腕周囲)、および撮像(DEXAスキャン、MRスキャン、CTスキャン、および生体電気インピーダンス測定)の併用によって評価される。6ヶ月以内に発病前体重の5%を超える不随意体重減少が観察される場合、特にそれが筋肉消耗を伴う場合に、悪液質が一般に疑われる。
癌は、後述するように、食欲不振症の誘発および/または代謝の低下または変化をはじめとする多様な機序を通じて、悪液質を引き起こすかもしれない。
体重減少中の癌患者では、エネルギー摂取が実質的に低下することが示されている。癌患者は、消化管の物理的閉塞、疼痛、うつ病、便秘症、吸収不良、衰弱、または治療(例えばアヘン剤、放射線療法または化学療法による治療など)の副作用を患うことが多い可能性があり、それらは全て食物摂取を低下させるかもしれない(Barber M.D. et al., Surg. Oncol. 8:133-41 (1999))。癌−関連高カルシウム血症もまた、悪心、嘔吐、および食欲喪失を誘発するかもしれない。
正常な生理学的状況では、体重減少が体脂肪減少に比例してレプチンレベルを低下させるので、レプチンは飢餓に対する適応反応の始動において重要な役割を果たす。しかし癌患者では、癌細胞によって生成されるサイトカイン(例えばIL−1、IL−6、TNF−α、INF−γ)のレベル増大が、レプチンの発現および/または放出を刺激するかもしれない。サイトカインの別の可能な機序は、それらがレプチンからの過剰な負のフィードバックシグナル伝達の視床下部性効果を模倣することであり、食物摂取および体重に関する正常な代償性機序の阻害をもたらす。
視床下部NPY系は、IL−1またはその他のサイトカインによって誘発される食欲不振症および癌において中断される主要神経経路の1つである。サイトカインはNPYに対する感受性を低下させる。NPYは神経内分泌腫瘍の生育−調節因子であり、腫瘍細胞増殖またはアポトーシスの自己分泌活性化と、血管新生の双方によって働くことが示されている(Kitlinska J et al., Cancer Res. 65:1719-28 (2005))。さらにY1およびY2受容体は、腫瘍細胞および腫瘍不随血管の双方において、乳癌、副腎および関連腫瘍、腎細胞癌、および卵巣癌中で発現されることが分かっている。それらの癌細胞における幅広い発現は、それらが腫瘍細胞増殖および腫瘍血液供給に対するNPY効果を媒介できるようにする(概説についてはKoerner M & Reubi JC, Peptides 28:419-25 (2007)を参照されたい)。
異常なメラノコルチンシグナル伝達が、食欲不振症および悪液質の双方における寄与因子であるかもしれない。常態では、エネルギー貯蔵を節約する手段として、食欲促進メラノコルチンシグナル伝達系を下方制御することが予期される著しい体重減少にもかかわらず、癌−誘発性悪液質においてメラノコルチン系は活性のままである。AgRP(アグーチ−関連ペプチド)またはその他の拮抗薬による中枢メラノコルチン遮断は、動物モデルにおいて食欲不振症および悪液質を回復させ、この系の病原性役割が示唆された(Wisse B.E. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 994:275-81 (2003))。さらに最近の実験は、メラノコルチンMC(4)受容体に対する拮抗薬を使用したメラノコルチンシグナル伝達の遮断が、癌および腎不全の齧歯類モデルにおいて疾患−随伴食欲不振症および消耗を減弱することを示す(DeBoer MD & Marks DL, Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2:459-66 (2006))。
代謝亢進は安静時エネルギー消費量(REE)の上昇と定義され、悪液質の基本的特徴である。総エネルギー消費は、REE(およそ70%)および随意エネルギー消費(およそ25%)および消化におけるエネルギー消費(5%)を含む。随意エネルギー消費は悪液質において減少する場合があり、それは感情鈍麻、疲労、およびうつ病として臨床的に現れるかもしれない。
理論による拘束は意図しないが、分泌促進物質、特にグレリンスプライス変異体様化合物での治療の理論的根拠は、以下に基づいている。消化管の粘膜中の内分泌細胞から放出されるグレリンスプライス変異体は、局所性にパラクリン物質として、中枢性にホルモンとしての双方で作用するかもしれない。局所性にはグレリンスプライス変異体は、例えば求心性迷走神経ニューロンの求心性活動の開始剤として作用するかもしれない。このようなニューロンは、グレリンスプライス変異体刺激を孤束核(NTS)などのCNS内の中枢に中継し、それはさらに、視床下部の傍室核および弓状核などの食欲およびエネルギー恒常性調節中枢と情報交換する。ホルモンとしては、グレリンスプライス変異体は、グレリンスプライス変異体受容体を発現する、中央食欲調節POMC(プロオピオメラノコルチン)およびNPY/AgRPニューロンに作用すると考えられる。
別の態様では、本開示は、脂肪異栄養症症候群の治療のための、または脂肪異栄養症症候群の治療のための薬剤の製造のための、上で定義したようなグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質の使用に関する。脂肪異栄養症症候群は、部分的または全身性の脂肪組織沈着の減少によって特徴づけられる稀な障害の異質のグループを包含する(Garg A., Am. J. Med. 108:143-52 (2000))。いくつかの異なるタイプの脂肪異栄養症があり、脂肪損失の程度は非常に小さな陥凹部からほぼ完全な脂肪組織不在の間で変動してもよい。美容上の問題のみを有するかもしれない患者がいる一方、異脂肪血症、肝臓の脂肪症、および重篤なインシュリン抵抗性などの重篤な代謝合併症を有するかもしれない患者もいる(Reitman M.L. et al., Trends Endocrinol. Metab. 11:410-16 (2000))。これらの障害は、遺伝性(家族性または遺伝的脂肪異栄養症)であるか、または様々なタイプの病気または薬に二次的に生じる(後天性脂肪異栄養症)かのいずれかであることができる。遺伝性脂肪異栄養症は、遺伝子の突然変異によって引き起こされる。
全ての実施態様で、本開示の治療方法および/または医薬組成物および/または化合物が、このようにして治療された個体に、例えば改善された食欲および/または体重および/または栄養状態および/または身体機能によって証明されるような、改善された生活の質(QOL)をもたらすことが好ましい。したがって一態様は、上で定義したようなグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質を使用した、生活の質の改善に関する。
上で考察したように、特に病的体重減少を患っている個体において、体重増加を促進しまたは体重維持を促進することは、食欲および/または食物摂取を刺激する問題だけでなく、むしろエネルギー摂取とエネルギー消費間の不均衡、すなわち全身代謝の補正でもある。しかしいくらかの個体、特に病的過程が食欲低下をもたらし、それが自然に不健康な体重減少を引き起こしている個体は、なおも食欲の刺激から恩恵を受ける。したがって一態様は、グレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質を投与することによる食欲の刺激に関する。食欲の刺激は、例えば食欲、空腹感または満腹レベルを測定する視覚的アナログ尺度を使用して測定されてもよい。好ましい実施態様では、刺激は、例えば治療前と比較して10%、より好ましくは20%高く、またはさらにより好ましくは30%、40%または50%高いなど、少なくとも5%高い。
グレリンおよびグレリンスプライス変異体は、GHS受容体と、さらに別の未だ同定されていない受容体とを活性化することに留意することが重要である。これらの受容体は、食欲制御のための視床下部中枢内のGH産生細胞上、および生物中のいくつかの追加的な位置に見られる。CNS内において、これらの受容体は、局在性グレリンスプライス変異体含有ニューロンからのシグナルを受信するように調節される。末梢性に分泌されたまたは人工的に投与されたグレリンスプライス変異体は、このような部位に到達して血液脳関門を通過し、適切な受容体を特異的に活性化して特異的な経路を作動させる。しかし一般にGHS受容体との結合を目的とする、MK−0677(メルク(Merck))などの小さな有機化合物である、現在入手できる「いわゆる」GH分泌促進物質は、血液脳関門を通過してこれらの部位にも到達し、様々なGHS受容体関連経路を活性化して、結果的に目眩、悪心、転倒、空腹時血清グルコースおよびインシュリンの上昇、およびかすみ目などの望ましくない副作用を引き起こす危険性を有する。したがって例えば経口的に活性である利点を有さない化合物は、非特異的に体内の全GHS受容体関連経路を活性化するので、自然の食事前のグレリンスプライス変異体の食欲誘発性の急上昇を模倣するのには最適でない。対照的に、好ましい実施態様におけるように、天然ペプチドであるグレリンスプライス変異体それ自体、またはその相同体を使用して、それを末梢性に投与することで、妥当な食欲調節グレリンスプライス変異体受容体および経路のみに到達して、刺激することを確実にする。
さらに分子薬理学的の観点から、グレリン受容体、ひいてはグレリンスプライス変異体受容体が、常態ではグレリン濃度の短時間の急上昇に曝露することが分かっていることに留意することが重要である。GHS−R 1a受容体(成長ホルモン分泌促進物質受容体1a)は、作用薬への持続性曝露に際し、脱感作され、内部移行されて、下方制御される、Gタンパク質結合受容体または7TM受容体のクラスに属する。総合情報伝達系に固有であるこれらの機序は、(それ自体が作用薬に対する受容体の親和力を低下させる)受容体リン酸化、および(Gタンパク質などの情報伝達分子の結合を立体的にブロックする)アレスチンなどの阻害性タンパク質の結合などの過程を伴う。作用薬媒介性脱感作過程の別の部分は、受容体内部移行(すなわち作用薬に結合できる受容体の細胞表面からの物理的除去)、ならびに受容体下方制御(すなわち受容体の生成/発現の低下)である。受容体の作用薬への短時間の曝露後に、受容体の内部移行には、受容体が脱リン酸化されて再利用のために細胞表面に再循環される、再感作過程が続くことができる。理論による拘束は意図しないが、例えば作用薬の持続性の連続注入の間に起きるであろう長期の刺激に際して、受容体下方制御過程は、標的細胞がこの状況に対してその情報伝達系を調節することを確実にすると考えられる。
本開示はまた最大の反応を得て、例えば脱感作機序を避けるために、患者にグレリンスプライス変異体を最適投与する手順も提供する。
ここで開示される方法においては、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物などの任意の分泌促進物質を使用してもよい。本明細書に記載の好ましい一タイプのグレリンスプライス変異体様化合物は、式I、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2(式中、Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし式Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%(または代案の実施態様では85%、90%、93%、95%、97%、98%、99%、100%)の相同性を有する)によって定義される構造を含んでなる化合物である。好ましい実施態様では、グレリンスプライス変異体様化合物は、アミノ酸22〜29個の長さである。
本明細書に記載の分泌促進物質は、上述のようなGHS受容体、すなわち受容体GHS−R 1aにおいて活性である。化合物はGHS−R 1aに結合でき、好ましくは受容体活性を刺激する。いくつかの実施態様では、化合物はその他の受容体に結合でき、場合によりそれらの活性を刺激する。
1)例えば信号対雑音比を増大させるために、例えば抗G−α−qまたは−11抗体沈降と組み合わさったGTPgS結合の測定によって行われる、Gq/G11の活性化を測定するアッセイ。このアッセイはまた、Gq/11以外のG−タンパク質へのカップリングを検出してもよい。
2)例えばPLC生成物の1つであるイノシトールホスフェートの蓄積を測定することで、経路内の最初の下流エフェクター分子の1つである、ホスホリパーゼC(PLC)の活性を測定するアッセイ。
3)シグナル伝達カスケード内のより下流では、細胞内貯蔵からのカルシウムの動員が当業者に知られている任意の方法で測定できる。
4)さらにより下流では、異なる種類のMAPキナーゼ(p38、junなど)、NFκB転位およびCRE駆動遺伝子転写活性などのシグナル伝達分子もまた測定してよい。
5)蛍光標識したアレスチンの活性化グレリン受容体への結合。
「同一性」または「相同性」という用語は、配列を位置合わせして必要に応じてギャップを導入して、全配列との最大%の同一性を達成した後に、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮せずに、それが比較される対応する配列の残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の百分率を意味するものと解釈される。N−またはC−末端の延長あるいは挿入は、いずれも同一性または相同性を低下させると解釈される。配列比較の方法およびコンピュータープログラムについては、当該技術分野でよく知られている。配列同一性は、配列分析ソフトウェア(例えばのウィスコンシン州マディソンのウィスコンシン大学生物工学センターのジェネティック・コンピューター・グループ(Genetics Computer Group(University of Wisconsin Biotechnology Center,Madison,Wis))からの配列分析ソフトウェアパッケージを使用して測定してもよい。このソフトウェアは、様々な置換、欠失、およびその他の修飾に相同性の程度を割り当てることによって、同様の配列を整合させる。
i)抗体によって認識されることができるアミノ酸配列を含んでなる相同体であり、前記抗体はまた、アミノ酸22個および/またはアミノ酸24個のヒトグレリンスプライス変異体および/またはアミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体、好ましくはアシル化アミノ酸22個および/またはアミノ酸24個のヒトグレリンスプライス変異体および/またはアミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体を認識し、および/または
ii)GHS−R 1aと選択的に結合できるアミノ酸配列を含んでなる相同体、および/または
iii)アミノ酸22個および/またはアミノ酸24個のヒトグレリンスプライス変異体および/またはアミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体、好ましくはアシル化アミノ酸22個および/またはアミノ酸24個のヒトグレリンスプライス変異体および/またはアミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体と実質的に同様の、またはそれより高い親和力をGHS−R 1aに対して有する相同体(アミノ酸22個および/またはアミノ酸24個および/またはアミノ酸29個のヒトグレリンスプライス変異体は、配列番号2、配列番号3、配列番号4、または配列番号5で示される配列を有することができ、アシル化すると位置3でアシル化される)。
本明細書で開示される分泌促進物質のかさ高い疎水性基は、GHS−R 1aおよび/またはGS−R−1bに対する結合親和力がある、脱アシル化されたアミノ酸28個のヒト野生型グレリン、またはその類似体を提供できる任意のかさ高い疎水性基である。任意の適切なアミノ酸が、任意の適切なかさ高い疎水性基によって修飾されてもよい。好ましい実施態様では、Ser残基(好ましくはグレリンスプライス変異体アミノ酸鎖中のアミノ酸番号3)は、かさ高い疎水性基で修飾される。修飾されるアミノ酸が、例えばその側鎖中の置換基として−OH、−SH、−NHまたは−NH2を含有する場合、このような置換基のアシル化によって形成される基が好ましい。したがって結合様式は、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、アミド、およびカルバミドからなる群から選択されてもよい。例えば修飾アミノ酸がセリン、スレオニン、チロシンまたはオキシプロリンであれば、アミノ酸は側鎖中に水酸基を有する。修飾アミノ酸がシステインであれば、アミノ酸は側鎖中にメルカプト基を有する。修飾アミノ酸がリジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリンまたはオキシプロリンであれば、それは側鎖中にアミノ基またはイミノ基を有する。
本開示に係るグレリンスプライス変異体様化合物は、N−末端またはC−末端または双方に保護基を含んでなってもよい。保護基は生体内条件下で、N−末端アミノ基と共有結合してアミノ末端の反応性を低下させる。アミノ保護基としては、例えばC1〜C10アルキル、C1〜C10置換アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10置換アルケニル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、C(O)−(CH2)−(C1〜C6アルキル)−COOH、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)−アリール、C(O)−O−(C1〜C6−アルキル)、またはC(O)−O−アリールが挙げられる。好ましくはアミノ末端保護基は、アセチル、プロピル、スクシニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニルである。
グレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質は、分泌促進物質抱合体、すなわち別の実体に抱合する分泌促進物質を含んでなる分子の形態で提供されてもよい。その他の実体は、分泌促進物質に、例えば改善された安定性や半減期などの観点から、改善された特性を与えることができる任意の物質であってもよい。適切な実体の例については後述する。例えば分泌促進物質は、ノシセプチン受容体ORL1に対する効果を有するペプチドなどのペプチドに抱合してもよい。一実施態様では、抱合体は、グレリンスプライス変異体またはその誘導体または相同体と、例えばペプチドAc−RYY(RK)(WI)RK)−NH2などのORL1に対して効果を有するペプチドとの抱合体であり、ここで、括弧はアミノ酸残基の可能な変形を示す。その他の適切なペプチドの例は、それぞれを参照によって本明細書に援用する、Published U.S. Patent Application Nos. 2003/040472および2002/004483、およびU.S. Patent No. 5,869,046にある。
グレリンスプライス変異体様化合物は、当該技術分野でよく知られている技術を使用して生成できる。例えばグレリンスプライス変異体様化合物のポリペプチド領域は、化学的または生化学的に合成して修飾できる。ポリペプチドの化学合成技術については、当該技術分野でよく知られている(例えばLee V.H.L. in “Peptide and Protein Drug Delivery”, New York, N. Y., M. Dekker, 1990を参照されたい)。細胞内への核酸導入および核酸の発現を伴う生化学的合成技術の例は、それぞれ参照によって本明細書に援用する、Ausubel F.M. et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, John Wiley, 1987−1998、およびSambrook J. et al., “Molecular Cloning, A Laboratory Manual”, 2d Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989で提供される。参照によって本明細書に援用するU.S. Patent No. 5,304,489に記載の別の例示的な技術は、遺伝子導入哺乳類のミルク中への合成グレリンスプライス変異体様化合物の生成および分泌をもたらす、乳腺−標的突然変異を有する遺伝子導入哺乳類の使用である。
本開示の化合物または塩は、未加工化学薬品として投与することが可能である一方、それらを医薬組成物の形態で提示することが好ましい。したがって一態様は、式Iで定義されるグレリンスプライス変異体様化合物を含んでなる医薬組成物に関する。
本開示の様々な化合物の適切な投与計画および方法は、好ましくは、例えば投薬対象のタイプ;対象の年齢、体重、性別、および疾患;投与経路;対象の腎臓および肝臓機能;所望の効果;および用いられる特定化合物をはじめとする、当該技術分野でよく知られている要因を考慮して判定される。好ましくは組成物は、約0.5%〜75重量%の本明細書で開示される分泌促進物質を含んでなり、残部は適切な医薬品賦形剤からなる。
経口投与後に個体において生物学的活性を維持できる(例えば小型分子および短ペプチドなどの)これらの分泌促進物質タイプは、広範な経口投与剤形で調合できる。医薬組成物および剤形は、活性成分として、本明細書で開示される化合物、またはそれらの医薬的に許容可能な塩または結晶形態を含んでなってもよい。
本明細書で開示される化合物は、非経口投与(例えば注射、例えばボーラス注射または持続注入による)のために調合されてもよく、アンプル、充填済みシリンジ、少容量注入中の単位用量形態で、または保存料を添加した多回用量容器中で提供されてもよい。組成物は、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液など、懸濁液、溶液、または油性または水性ビヒクル中エマルジョンの形態を取ってもよい。油性または非水性キャリア、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)、および注射用有機エステル(例えばオレイン酸エチル)が挙げられ、保存料、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られた、例えば無菌の、発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルで使用前に戻すための粉末形態であってもよい。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な食塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。用いる無菌水性媒体は、全て当業者に知られている標準技術によって容易に入手できる。
本明細書で開示される化合物はまた、局所性に送達できる。局所投与領域としては、皮膚表面、また直腸、鼻、口、および喉の粘膜組織も挙げられる。皮膚および粘膜を経由する局所投与のための組成物は、腫脹または発赤などの刺激徴候を生じてはならない。
本明細書で開示される化合物は、坐薬としての投与のために調合されてもよい。典型的な坐薬は、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを提供し、それを最初に融解し、例えば撹拌によってその中に活性成分を均質に分散して生成される。次に溶融した均質混合物を都合よいサイズの型に注ぎ、冷却して凝固させる。
好ましい態様は、本明細書に記載の治療法を実行するのに有用な医薬組成物について考察する。医薬組成物は、キャリア中に活性成分として溶解または分散された、本明細書に記載のようなグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物などの少なくとも1種の分泌促進物質と共に、生理学的に許容できるキャリアを含有できる。好ましい実施態様では、目的が免疫反応を誘発することでない限り、医薬組成物は、治療目的でヒト個体に投与された際に免疫原性でない。
さらなる態様では、本化合物は、追加的な薬理学的活性物質またはその他の薬理学的活性材料と組み合わされて投与されてもよく、および/または別の治療法と組み合わされて投与されてもよい。「別の物質および/または治療法と組み合わせて」という語句は、本明細書では、分泌促進物質による個体の処置の前、最中(同時を含む)および/または後に、前記別の物質および/または治療法が、このように処置された個体に投与されることを意味する。本明細書に記載の併用療法のいかなる場合でも、併用は、キット−イン−パート(kit−in−part)システムの形態であってもよく、併用される活性物質は同時、逐次または別々の投与のために使用されていてもよい。いかなる場合でも、ここで言及される薬剤のいずれもが医薬的有効量で投与されることが好ましく、すなわち投与は、意味ある患者への利点を示すのに十分である、薬剤または医薬組成物の各活性成分の総量、または方法を伴う。
本開示に係る分泌促進物質は、本明細書に記載の式Iによって定義される構造を含んでなるグレリンスプライス変異体様化合物などの別のグレリンスプライス変異体様化合物などの、2種以上の成長ホルモン分泌促進物質をはじめとする、その他の食欲調節剤と組み合わせて投与できる。別の分泌促進物質化合物との併用投与に適したその他の分泌促進物質は、本明細書に記載の分泌促進物質化合物のいずれかである。好ましい一実施態様では、グレリンスプライス変異体(最も好ましくはヒトグレリンスプライス変異体)は、異なるグレリンスプライス変異体様化合物と組み合わされて投与され、この併用は、グレリン受容体に対する分泌促進物質の効果を増強および/または延長すると想定される。同様に、3など、4など、5など、6など、7など、8を超えるなどの異なる分泌促進物質タイプなどのような2を超える異なる分泌促進物質タイプなどのいくつかの異なる分泌促進物質を個体に投与して、グレリン受容体に対する有効性を増大させてもよい。グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物などの本開示に係る分泌促進物質はまた、hGHをはじめとする医薬的に有効量の成長ホルモンと組み合わせて投与することができる。
特に癌悪液質との関連で、グレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質の投与は、抗新生物化学療法、放射線療法および外科治療をはじめとする、任意の抗癌治療法と組み合わせて実施されてもよい。特にそれは、化学療法および放射線療法と組み合わせて使用される。したがって一実施態様は、本開示に従って有効量の放射線療法および有効量のグレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質を投与するステップを含んでなる、癌を治療する方法に関する。グレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質での治療は、放射線療法開始前に開始してもよい。それは放射線療法中に連続的に投与してもよく、またはそれは例えば放射線療法期間の合間など、間隔を置いて投与してもよい。
(a)レプチン:レプチンは、脂肪異栄養症と関連付けられている代謝異常に対して好ましい効果を与えることが示されている(Oral E.A. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91:621-28 (2006))。この治療は、レプチンの低い血漿レベルを患う患者、および正常な濃度レベルを有する患者の双方で有益であることが判明している。
(b)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR−γ)作用薬:PPAR−γは、いくつかの研究で脂肪細胞代謝および代謝症候群に重要であることが実証されており、PPAR−γ作用薬は脂肪異栄養症の症状を減少させることが示されている(Semple R.K. et al., J. Clin. Invest. 116:581-89 (2006))。
(c)レニン−アンギオテンシン系作用薬:HAARTでの治療はT細胞中のACE活性を増大させることが示されており、これはレニン−アンギオテンシン系作用薬が、HAART誘発性脂肪異栄養症を改善するかもしれないことを意味する(Hegele R.A. & Leff T., J. Clin. Invest. 114:163-65 (2004))。
(d)オピオイド受容体拮抗薬:ナロキソンおよびナルトレキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬は、プロテアーゼ阻害剤処置から脂肪異栄養症の最初の症状発生までの期間を延長することが示されている(AIDS Patient Care STDS 14:283 (2000))。
(e)脱アシルグレリンスプライス変異体:脱アシルグレリンスプライス変異体と組み合わせたグレリンスプライス変異体は、脂肪異栄養症症候群の重要な特徴であるインシュリン抵抗性を低下させることが分かっている(Koutkia P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E296-303 (2004))。
(f)インシュリン抵抗性が病態生理学的機序である、インシュリン抵抗性および疾患の治療および/または予防のためのその他の化合物を含むアディポネクチンおよび抗糖尿病処置。
(g)rhGHによる治療法は、少数の患者において「野牛肩」、体幹脂肪のサイズ減少を引き起こし、除脂肪体重を増大させることが報告されている(Lo J.C. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:3480-87 (2001))。しかし脂肪損失および脂質異常は改善せず、血液グルコース制御は悪化した。hGHで治療された症候群の例としてはHIV、AIDS、および癌が挙げられる。理論による拘束は意図しないが、グレリンスプライス変異体またはその類似体による治療は、hGHで治療される患者において体脂肪を維持し、および/または増大させ、したがってhGHによって引き起こされる脂肪異栄養症に効果的に対抗し、または少なくともそれを減少させると考えられる。したがって好ましい一実施態様は、好ましくはHIVまたはAIDSおよび/または癌悪液質を患っている個体における、成長ホルモンと組み合わせた、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物の使用に関する。前記グレリンスプライス変異体またはその類似体での治療は、個体に成長ホルモン治療を施す前、および/または最中および/または後であってもよい。前記成長ホルモンは好ましくはhGHである。
(h)前出の上述のようなグループ1)の下の異なる分泌促進物質の併用による治療。
一態様は、組み合わせ中の成分の1つが、悪液質を患っている個体に起こり得る症状または病状を治療するために使用される、併用療法に関する。したがって本開示に係るグレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質の投与を伴う使用および併用療法はまた、以下の1つ以上と組み合わせた治療を伴うことができる。
a)臨床的うつ病の予防および/または改善および/または治療。併用療法は、抗うつ薬、そのプロドラッグ、または前記抗うつ薬または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与するステップをさらに含んでなる。上の併用療法において、抗うつ薬は好ましくは、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NERI)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)、NERI/SSRIの併用、または非定型抗うつ薬、前記抗うつ薬のプロドラッグ、または前記抗うつ薬または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である。好ましい抗うつ薬は、SSRI、そのプロドラッグ、または前記SSRIまたは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である。SSRIは、好ましくは、シタロプラム、エシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミンまたはジメルジン、前記SSRIのプロドラッグ、または前記SSRIまたは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩である。上記の内、シタロプラムおよびエスシタロプラム、そのプロドラッグまたは医薬的に許容可能な塩が、併用療法の特定の実施態様では好ましい。
b)悪心および嘔吐をはじめとする催吐性病状の予防および/または改善および/または治療。併用療法は、制吐薬、そのプロドラッグ、または前記制吐薬または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与するステップをさらに含んでなる。本開示に係る併用療法で使用される好ましい制吐薬としては、塩酸メクリジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、塩酸トリメトベンズアミド、および塩酸オンダンセトロンが挙げられる。特に嘔吐は、抗癌治療法のため、またはこのような癌疾患のためのいずれかで、癌によって引き起こされる場合がある。
c)精神病状態の予防および/または改善および/または治療。併用療法は、抗精神病薬、そのプロドラッグ、または前記抗精神病薬または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与するステップをさらに含んでなる。本開示に係る併用療法で使用するのに好ましい抗精神病薬としては、クロルプロマジン、ハロペリドール、クロザピン、ロキサピン、塩酸モリンドン、チオチキセン、オランザピン、ジプラシドン、塩酸ジプラシドン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、およびリスペリドンが挙げられる。
d)不安の予防および/または改善および/または治療。併用療法は、抗不安剤、そのプロドラッグ、または前記抗不安剤または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与するステップをさらに含んでなる。本開示に係る併用療法で使用するのに好ましい抗不安剤としては、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、塩酸ブスピロン、塩酸ドキセピン、パモ酸ヒドロキシジン、およびクロナゼパムが挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、単独でまたは医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、単回または多回用量のいずれかで投与してもよい。
別の態様は、1つ以上のマーカー、特にGH、IGF−1、IGFBP−3、ALP(酸性標識された)、甲状腺ホルモン、性ホルモン、およびアルブミンから選択され;より好ましくはIGF−I、IGFBP−3、ALP(酸性標識された)から選択され;なおもより好ましくはIGF−1であるマーカーを測定するステップを含んでなる本開示の方法において、本明細書で開示されるグレリンスプライス変異体様化合物などの分泌促進物質投与の効果をモニタリングする方法に関する。これらのマーカーは全て、悪液質患者で低く、グレリンスプライス変異体での治療後に増大することが予期される。グレリンスプライス変異体での治療後に増大することが予期されるその他のマーカーは、血液GHレベルおよび体重である。さらに身体組成が変化することが予期され、除脂肪体重は増大することが予期される。身体組成変化は、MRIまたはNMRを使用して評価できる。
競合結合アッセイ
形質移入の1日後に、形質移入されたCOS−7細胞をウェルあたり1×105個の細胞の密度で培養プレートに移し、5〜8%の放射性リガンド結合を目指す。形質移入の2日後、米国ニュージャージー州ピスカタウェイのGEヘルスケア(GE Healthcare(Piscataway,NJ,USA))からの25pMの[125I]グレリンを使用して、4℃で3時間にわたり競合結合実験を実施する。1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、および0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン、40μg/mlバシトラシンを添加した0.5mlの50mM Hepes緩衝液(pH7.4)中で結合アッセイを実施する。非特異的結合は、1マイクロモルの未標識グレリンスプライス変異体存在下での結合として判定される。細胞を0.5mlの氷冷緩衝液で2回洗浄し、0.5〜1mlの溶解緩衝液(3M酢酸中の8M尿素、2%NP40)を添加して、結合放射能を計測する。判定は二回行う。
グレリンスプライス変異体様化合物の合成的生成
アミノ酸誘導体および合成試薬は、商業的供給元から得ることができる。ペプチド鎖延長は、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)によって製造されたアプライド・バイオシステム(Applied Biosystem)433A合成機を使用して実施でき、保護されたペプチド誘導−樹脂は、BocまたはFmoc法によって構築できる。Boc法によって得られる保護されたペプチド樹脂をp−クレゾール存在下で無水フッ化水素(HF)により脱保護し、それによってペプチドを遊離して、次にそれを精製する。Fmoc法によって得られた保護されたペプチド樹脂をトリフルオロ酢酸(TFA)により、または様々なスカベンジャーを含有する希釈TFAにより脱保護し、遊離したペプチドを精製する。精製は、C4またはC18カラム上の逆相HPLC中で実施する。精製産物の純度は逆相HPLCによって確認でき、その構造はアミノ酸組成分析および質量分析法によって確認できる。
(a)分析HPLCシステムユニット:島津LC−10Aシステム;カラム:YMC PROTEIN−RP(4.6mm×150mm);カラム温度:40℃;溶出剤:0.1%トリフルオロ酢酸中0〜50%アセトニトリルで20分の直線濃度勾配;流速:1mL/分;検出:UV(210nm);注入量:10〜100muI
(b)分取HPLCシステムユニット:ウォーターズ(Waters)600マルチソルベント・デリバリ・システム(Multisolvent Delivery System);カラム:YMC−Pack−ODS−A(5mum、20mm×250mm)YMC−Pack−PROTEIN−RP(5mum、C4、10mm×250mm)YMC−Pack PROTEIN−RP(5mum、C4、20mm×250mm)YMC PROTEIN−RP(4.6mm×150mm);溶出剤:0.1%トリフルオロ酢酸中のアセトニトリル濃度の適切な直線濃度勾配;流速:10mL/分(内径20mmのカラム)、3mL/分(内径10mmのカラム)、1mL/分(内径4.6mmのカラム);検出:210nm、260nm;注入:10〜2000muI(2000muI以上はポンプ経由で注入した)
(c)質量分光計ユニット:フィニガン(Finnigan)MATTSQ700;イオン源:ESI;検出イオンモード:ポジティブ・スプレー;電圧:4.5kV;キャピラリー温度:250℃;移動相:0.2%酢酸およびメタノール混合物(1:1);流速:0.2mL/分;スキャン範囲:m/z300〜1,500
(d)アミノ酸配列分析ユニット:パーキン・エルマー(Perkin Elmer)によって製造されたアプライド・バイオシステム(Applied Biosystem)477A、492モデル配列決定装置
(e)アミノ酸組成分析ユニット:日立製作所によって製造されたL−8500モデルアミノ酸分析器;サンプル:特に断りのない限りサンプルは密封管内において6MのHClによって110℃で24時間加水分解される。
ABIカンパニー(ABI Co.,Ltd)からのGSS(CO−C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH Fmoc−His(Pmc)−HMP−樹脂(403mg、0.25mmol)を20%ピペラジンで20分間処理し、HBTU/HOBtによるFmoc−アミノ酸導入を繰り返し、ピペラジンによるFmoc除去を連続して施して、Fmoc−Ser(Bu)−Ser(Trt)−Phe−Leu−Ser(tBu)−Pro−Glu(OBu)−His(Boc)−Gln(Trt)−Arg(Pmc)−Val−Gln−Val(Trt)−Arg(Pmc)−Pro−Pro−His(Boc)−Lys(Boc)−Ala(Boc)−Pro(Boc)−Pro−His(Pmc)−樹脂を構築する。DCC/HOBtによってBoc−Glyを最後に導入した後、得られた保護されたペプチド樹脂(1.3g)を1%TFA−5%TIPS−塩化メチレン溶液(15mL)で30分間処理する。
ABIカンパニー(ABI Co.,Ltd)からのGSS(CO−C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH−NH2Fmoc−アミド−樹脂(403mg、0.25mmol)を20%ピペラジンで20分間処理し、HBTU/HOBtによるFmoc−アミノ酸導入を繰り返し、ピペラジンによるFmoc除去を連続して施して、Fmoc−Ser(Bu)−Ser(Trt)−Phe−Leu−Ser(Bu)−Pro−Glu(OBu)−His(Boc)−Gln(Trt)−Arg(Pmc)−Val−Gln−Val(Trt)−Arg(Pmc)−Pro−Pro−His(Boc)−Lys(Boc)−Ala(Boc)−Pro(Boc)−Pro−His(Boc)−樹脂を構築する。DCC/HOBtによってBoc−Glyを最後に導入した後、得られた保護されたペプチド樹脂(約550mg)を1%TFA−5%TIPS−塩化メチレン溶液(10mL)で30分間処理する。ペプチド樹脂を濾過して回収し、塩化メチレン(30mL)で数回洗浄し、5%DIEA(10mL)および次に塩化メチレン(30mL)で洗浄する。得られた脱−Trtペプチド樹脂(約750mg)をNMP(10mL)で膨潤させて、DMAP(61.1mg、0.5mmol)存在下でオクタン酸(144.2mg、1.0mmol)およびDIPCI(126.2mg、1mmol)をそれに添加し、4時間反応させる。樹脂を濾過により回収して、NMPおよび次に塩化メチレンで洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させて、第3のセリンの側鎖がオクタノイル化されている約800mgの保護されたペプチド樹脂を得る。この生成物に、TFA(10mL)を添加して室温で30分間拌する。樹脂を濾過により除去して次に濾液を濃縮し、引き続いて得られた残留物にエーテルを添加して沈殿を形成させる。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて約250mgの粗製ペプチドを得る。この生成物の約200mgを10mLの30%水性酢酸に溶解して、YMC−Pack PROTEIN−RP(C4、20mm×250mm)に入れ、0.1%トリフルオロ酢酸中0〜54%アセトニトリルの直線濃度勾配(流速:10mL/分)で60分間溶出する。所望の画分を収集し、次に凍結乾燥して約150mgの所望の生成物を得る。
GSS(CO−CH2CH3)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH保護されたグレリンスプライス変異体樹脂(4−22)をBoc−His(Tos)−Pam樹脂(0.75g、0.5mmol)からBoc化学反応によって構築し、Boc−Ser(CO−CH2CH3)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、およびBoc−Gly−OHを樹脂の半量(1.4g)と共に濃縮する。次に得られた1.5gの樹脂をHFとp−クレゾール(8.5mL:1.5mL)の混合物によって0℃で1時間処理し、HFを蒸発させる。エーテルを残留物に添加し、それによって671mgの粗製ペプチドを得る。次にこのサンプルを50%酢酸(AcOH)に溶解し、分取カラムYMC−Pack−ODS−A(5mum、20mm×250mm)に入れ、0.1%TFA溶液中0〜95%アセトニトリル濃度の勾配で10mL/分の速度で75分間溶出する。所望の生成物を含有するこれらの画分を凍結乾燥して、およそ135.8mgの粗製ペプチドを得る。この生成物の一部(0.5mg)をYMC−A−302カラム(C18、4.6mm×150mm)に入れて15〜19%アセトニトリル濃度の勾配で1mL/分の流速で溶出する。次に精製手順を繰り返し、所望の画分を合わせておよそ0.41mgの所望の生成物を得る。
健康な対象において3種の異なる単回用量で静脈内投与されたグレリンスプライス変異体および皮下投与されたグレリンスプライス変異体の絶対生物学的利用能を調査するための無作為化、単一施設、四期交差試験
目的:
一次目的:単回静脈内および皮下投薬として投与された3種の異なる用量のグレリンスプライス変異体の絶対生物学的利用能を調査する。
二次目的:
1)上昇する用量の用量直線性(用量比例関係)を調査する。
2)治療の薬力学プロフィールを調査し、治療間で比較する。
3)安全性および局所耐性を評価する。
グレリンスプライス変異体の薬剤動態:AUC0−t、AUC、Cmax、tmax、t、Cl/f、Vz/f、Cl、Vz、t1/z
MRT薬剤動態:GH:AUC、Cmaxおよびtmax心拍出量、空腹感評価、食物/エネルギー摂取、食物摂取に関わる快感の程度、体重、エネルギー消費、DEXA
グレリン受容体の機能性試験
形質移入および組織培養−COS−7細胞は、10%ウシ胎仔血清と2mMグルタミンと0.01mg/mlゲンタマイシンを添加したダルベッコの変性イーグル培地1885中で生育させる。上述されたように、クロロキン添加によるリン酸カルシウム沈殿法を使用して細胞を形質移入する(Holst B. et al., Mol. Pharmacol. 53:166-175 (1998))。遺伝子量実験では可変量のDNAを使用する。最大のシグナル伝達をもたらすcDNAの量(20μg/75cm2)を用量反応曲線のために使用する。HEK−293細胞は、10%ウシ胎仔血清と2mMグルタミンと0.01mg/mlゲンタマイシンを添加した高グルコースのダルベッコの変性イーグル培地(D−MEM)31966中で生育させる。カリフォルニア州カールスバッドのインビトロジェン社(Invitrogen Corp.(Carlsbad,Cal.))からのリポフェクトアミン(Lipofectamine)(商標)2000で細胞を形質移入する。
アシル化グレリンスプライス変異体の皮下投与の体重増加および食物摂取に対する有効性
n=10(図1Aおよび1B)またはn=8(図2Aおよび2B)の129Svオスマウスを含んでなる群に、アシル化グレリンスプライス変異体(20μg(図1Aおよび1B)または180μg(図2Aおよび2B))またはビヒクル(1.6%マンニトール)を14日間連日(図1Aおよび1B)または7日間連日(図2Aおよび2B)、皮下(SC)経路を通じて毎日1回投与した。研究期間全体を通じて、動物のいずれにも死亡は起きなかった。研究期間全体を通じて、動物のいずれにも臨床徴候は観察されなかった。全ての動物は安楽死直前にCO2麻酔下で終末出血させた。終末血液採取は、群毎でなく動物番号に従って連続的に実施した。
アシル化グレリンスプライス変異体の皮下投与のGH放出に対する効果
それぞれ5匹のマウスに、皮下ボーラス注射(0.3μmol/kgに相当する)によってアシル化グレリンスプライス変異体(20μg)またはビヒクル(1.6%マンニトール)を投与した。注射の10および20分後に血液を試料採取した。血清サンプルを−70℃に保存して、テキサス州ウェブスターのダイアグノスティック・システムズ・ラボラトリーズ社(Diagnostic Systems Laboratories,Inc.(Webster,Texas))からのDSL−10−72100 ACTIVE(登録商標)マウス/ラット成長ホルモンELISAキットによって分析した。
ラットにおけるアシル化グレリンスプライス変異体範囲測定の薬剤動態
それぞれ0.1、0.5および2mg/mlの濃度に相当する、0.5、2.5および10mg/kgの3つの用量レベル、および5ml/kgの一定容積の投薬量でグレリンスプライス変異体の皮下投与を実施した。0.1mg/mlの濃度に相当する0.5mg/kgの1つの用量レベル、および5ml/kgの一定容積の投薬量で静脈内注射を実施した。研究は、用量レベルおよび投与経路あたり、9匹のオスおよび9匹のメスのスプラーグ・ドーリー(Sprague−Dawley)(商標)(SD(商標))ラットからなった。
アシル化グレリンスプライス変異体の単回急性皮下投与のラットにおける毒性に対する効果
皮下(SC)経路を通じて、n=6スプラーグ・ドーリー(Sprague−Dawley)(商標)(SD(商標))ラットを含んでなる群に、アシル化グレリンスプライス変異体(2.5、15、および75μg)またはビヒクル(食塩水)を1回投与した。研究期間全体を通じて、動物のいずれにも死亡は起きなかった。研究期間全体を通じて、動物のいずれにも臨床徴候は観察されなかった。全ての動物は安楽死直前にCO2麻酔下で終末出血させた。
動物は、投薬後に最初の30分間に少なくとも1回、最初の24時間は定期的に、最初の4時間に特別な注意を払って、個別に観察し臨床徴候を記録した。その後は全部で14日間にわたり、毎日1回動物を検査して臨床徴候を記録した。観察には、皮膚と毛皮と眼球と粘膜の変化、分泌および排泄の発生(例えば下痢)、および自律神経活動(例えば流涙、流涎、立毛、瞳孔サイズ、普通でない呼吸パターン)が含まれた。歩調、姿勢、および取り扱いへの反応の変化、ならびに奇異な動態、振戦、痙攣、睡眠、および昏睡の存在もまた含まれた。
動物の個別体重の測定は、グレリンスプライス変異体投与直前(0日目)、投薬の2、7、および14日後に行った。絶食体重測定を剖検直前に行った。
予定された安楽死前に全ての生存動物から、下に列挙する血液学、生化学、および凝固パラメーターを判定した。
予定された研究の終了前、または動物福利の理由による研究からの除去の場合は屠殺前に、(該当する場合)全ての動物から、膀胱上での腹部圧迫、または排尿の採取のいずれかによって、さもなければ直接に膀胱から膀胱穿刺によって、排出尿の個々のサンプルを採取した。バイエル(Bayer)からの市販の試験キット(マルチスティック(Multistix)(登録商標)10SG)を使用して、排尿サンプルに適用し、以下のパラメーターを評価して分析を実施した。グルコース、ケトン、pH、白血球、血液、濃度、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン、およびタンパク質。
全ての動物で臓器/組織の秤量と固定を実施した。上に列挙した臓器を切除および付着脂肪およびその他の結合組織の除去後にできるだけ早く湿潤秤量した(対の臓器の場合、個々の重量を判定したが平均臓器重量として示した)。次に組織送達の前に少なくとも48時間の固定期間にわたり、全ての臓器/組織を固定して、4%ホルムアルデヒド溶液中に保存した(デビッドソンの溶液中で固定する眼球、視神経、およびハーダー腺を除く)。さらに肉眼巨視的変化があるあらゆるその他の臓器/組織もまた、4%ホルムアルデヒド溶液中に保存した。動物毎の臓器/組織をプラスチック容器に入れ、各容器は、研究番号、群番号、動物番号、および剖検日付によって識別する。骨髄は、ウシ胎児血清で湿らせて適切な塗抹を可能にし、第2のガラススライドの使用によって清潔な標識ガラススライド上に塗抹される単一の大腿から得られる。その後、適切な固定のためにスライドを開放空気に放置して乾燥させ、メタノールに約5分間浸漬する。動物毎に少なくとも2枚のスライドを調製する。
ミニブタにおけるアシル化グレリンスプライス変異体の単回用量急性皮下投与の毒性および毒物動態に対する効果
許容できない毒性を引き起こさない最大用量を表す最大耐容量(MTD)または最大実行可能用量(MFP)の確立を目指して、先行試験群の2匹のミニブタSiwine/HsdScr:Sinclairに、最大75mg/kgまでのアシル化グレリンスプライス変異体の徐々に増える用量を投与する。先行試験で観察された効果に基づいて、適切に選択された最高単回用量を選択し、皮下(SC)経路を通じて主要な研究動物に投与し、群はn=2のミニブタを含んでなる。1日目(投薬日)に、生物分析アッセイのための血液サンプルを試験前ベースラインの0、投薬後5、15、30、60、90分間、3、5、および24時間の全部で9つの時点で採取する。標準PKパラメーターのデータ評価(Cmax、Tmax、T1/2、AUC)が得られる。ミニブタは、追加的な14日間の観察期間中にさらに観察される。
動物は、投薬後に最初の30分間に少なくとも1回、最初の24時間は定期的に、最初の4時間に特別な注意を払って、個別に観察し臨床徴候を記録する。その後は全部で14日間にわたり、毎日1回動物を検査して臨床徴候を記録する。観察には、皮膚と毛皮と眼球と粘膜の変化、分泌および排泄の発生(例えば下痢)、および自律神経活動(例えば流涙、流涎、立毛、瞳孔サイズ、普通でない呼吸パターン)が含まれる。歩調、姿勢、および取り扱いへの反応の変化、ならびに奇異な動態、振戦、痙攣、睡眠、および昏睡の存在もまた含まれる。
動物の個別体重の測定は、試験品目投与直前(0日目)、投薬の2、7、および14日後に行う。絶食体重測定は、剖検直前に行う。死亡例では、死亡のできるだけ近くで体重を判定する。
予定された安楽死前に全ての生存動物から、下に列挙する血液学、生化学、および凝固パラメーターを判定する。
予定された研究の終了前、または動物福利の理由による研究からの除去の場合は屠殺前に、(該当する場合)全ての動物から、膀胱上での腹部圧迫、または排尿の採取のいずれかによって、さもなければ直接に膀胱から膀胱穿刺によって、排出尿の個々のサンプルを採取する。バイエル(Bayer)からの市販の試験キット(マルチスティック(Multistix)(登録商標)10SG)を使用して、排尿サンプルに適用し、以下のパラメーターを評価して分析を実施する。グルコース、ケトン、pH、白血球、血液、濃度、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン、およびタンパク質。
全ての動物で臓器/組織の秤量と固定を実施する。上に列挙した臓器を切除および付着脂肪およびその他の結合組織の除去後にできるだけ早く湿潤秤量する(対の臓器の場合、個々の重量を判定するが平均臓器重量として示す)。次に組織送達の前に少なくとも48時間の固定期間にわたり、全ての臓器/組織を固定して、4%ホルムアルデヒド溶液中に保存する(デビッドソンの溶液中で固定する眼球、視神経、およびハーダー腺を除く)。さらに肉眼巨視的変化があるあらゆるその他の臓器/組織もまた、4%ホルムアルデヒド溶液中に保存する。動物毎の臓器/組織をプラスチック容器に入れ、各容器は、研究番号、群番号、動物番号、および剖検日付によって識別する。骨髄は、ウシ胎児血清で湿らせて適切な塗抹を可能にし、第2のガラススライドの使用によって清潔な標識ガラススライド上に塗抹される単一の大腿から得られる。その後、適切な固定のためにスライドを開放空気に放置して乾燥させ、メタノールに約5分間浸漬する。動物毎に少なくとも2枚のスライドを調製する。
ラット/イヌ/ミニブタにおけるアシル化グレリンスプライス変異体の7、10、28日または3、6、9ヶ月の反復皮下投与の実施例
n=10のラットまたはビーグル犬または悪液質があるヒト対象を含んでなる群に、皮下(SC)経路を通じて、様々な用量のアシル化グレリンスプライス変異体(0.2、1.0、および5μmol/kg、全て100μlのビヒクル中)またはビヒクル(食塩水中)を連日様々な期間(7、10、28日間または3、6、9ヶ月)にわたり毎日1回投与する。食物摂取、体重増加、および自発的歩行活動を注射後20時間にわたり測定する。
患者の生活の質を評価する日記/質問票の例
A)EORTC QLQ−C30(Aaronson et al., J. Natl. Cancer Inst. 85: 365-76 (1993))は、国立衛生研究所のウェブサイトを参照されたく、例えばEORTCのウェブサイトで入手でき、参照によって本明細書に援用される、EORTC QLQ−C30(バージョン3.0)の見本を参照されたい。
本開示で使用する医薬品組成物を調製するための適切な調合物の例
D−マンニトールを注射用水に溶解し、最終濃度40mg/mlを得て4%マンニトール溶液を調製する。TFA塩中または酢酸塩(5mg)中のグレリンスプライス変異体を10mlの4%マンニトール溶液に溶解してグレリンスプライス変異体原液を調製し、アリコートに分割して使用時まで凍結保存(−70℃)する。
(1)急性食物摂取:栄養士が評価する注入中の食物摂取。
(2)慢性食物摂取:1日の間に消費された食物量の日報、および食物摂取に関わる快感の評価。これは4日間食餌日記に基づいて、尿窒素排出によって確認される。
(3)体重:標準および較正尺度がクリニックで使用される。
(4)安静時エネルギー消費(REE)は、疾患状態と身体サイズの双方によって影響されるので、それは非常に重要な測定である。
(5)運動試験:アクティグラフ(Actigraph)ウェブサイトに記載の標準プロトコルに従ってアクティグラフ(Actigraph)を使用する。
(6)前述されるような標準形式を使用した健康−関連QOL。
(7)副次臨床(Para−clinical)評価:
(i)尿中窒素排出:報告された食物摂取の検証として24時間の尿収集を使用すべきである。
(ii)血漿グルコース、血漿FFA、血漿トリグリセリド、血漿グリセロール、および血漿アミノ酸:血漿基質を測定して、報告された食物摂取が吸収された食物摂取量と一致することを確実にする。
(iii)除脂肪体重および体脂肪量は、身体組成の測定としてTSF厚および上腕周囲によって評価される。
(iv)全体脂肪(および無脂肪体重)は、スウェーデン国ヘルシングボリのスキャンエクスポート・メディカル(Scanexport Medical(Helsingborg,Sweden))からのルナー(lunar)DPX−L用ソフトウェア1.31を使用して、DEXAスキャンで評価される。
(v)血漿レプチン:レプチンは脂肪細胞によって生成され分泌される。レプチンの血漿レベルは、全脂肪細胞負荷の推定を与える。
(vi)血漿グレリン:基礎グレリンレベルは悪液質の患者において増大する傾向がある。
(vii)血漿−GH:以前の研究では、GHが、グレリン投与効果の対照として測定されている(Enomoto M. et al., Clin. Sci. (Lond). 105:431-35 (2003))。
(viii)IGF−I:IGF−Iの単回判定は24時間のGH分泌を要約する。これは循環するIGF−Iのレベルが、自発的GH分泌と相関することが示されている健康なボランティアで実証されている(Rose S.R. et al., N. Engl. J. Med. 319:201-07 (1988))。IGF−Iはまた改善された栄養状態によって、GHとは独立に増大するかもしれない。
(ix)IGFBP−3:IGF−Iのキャリアタンパク質の1つ。これはIGF−Iと並行して増大するが、反応速度はより遅い。
(x)アルブミン:栄養状態の指標である。
(xi)プレアルブミン:栄養状態の指標であり、変化に対する反応がアルブミンよりも迅速である。
(xii)コルチゾール:グレリン投与は、血清コルチゾールレベルを増大させることが示されている(Broglio F. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:1537-42 (2003))。コルチコステロイドは、顕著な抗悪心効果を有し、無力症と疼痛管理を改善することが示されており、それは悪液質の癌患者にとって有益かもしれない。しかしコルチゾールが悪液質の癌患者において体重を増加させることは示されていない。
(xiii)CRPおよびESR:急性期タンパク質およびESRは、癌過程に関連した全身性炎症の良好な指標であることが多い(Inui A., CA Cancer J. Clin. 52:72-91 (2002))。
癌−関連食欲不振症/悪液質がある患者の治療
あらゆるタイプの進行した不治の癌がある患者など、食欲不振症/悪液質症候群(ACS)を患っている進行癌がある患者は、改善された生活の質、食欲増大、食物摂取増大、体重維持または増加、食物の楽しさ、および/または脂肪沈着の観点から、本開示によって恩恵を被ると考えられる。
(1)摂食関連症状:「食欲および悪液質治療法の機能性評価(Functional Assessment of Appetite and Cachexia Therapy)」(FAACT)質問票;EORTC−QLQ−30食欲不振症/悪液質質問票(例えばEORTCのウェブサイトで入手でき、参照によって本明細書に援用される、EORTC QLQ−C30(バージョン3.0)の見本を参照されたい);NCCTG−食欲不振症/悪液質質問票(国立衛生研究所のウェブサイトを参照されたい)および/またはエドモントン(Edmonton)症状評価尺度(Bruera E et al., J. Palliat. Care 7:6-9 (1991)を参照されたい)の応用バージョンを使用して評価する。
(2)生活の質:EORTC−QLQ−C30質問票(実施例9を参照されたい)を使用して評価する。
(3)栄養摂取および食物嗜好:患者によって各食事で消費された食品の百分率計算により食物摂取を測定し、食物嗜好は臨床栄養士によって日常的評価の一端として評価される。
(4)食物の楽しみ:確立されたアンカーに従って視覚的アナログ尺度を使用して、昼食後に評価する。
(5)知覚された食欲、空腹感、悪心および満腹:確立されたアンカーに従って、視覚的アナログ尺度を使用して、朝、注入前、および昼食前後に評価する。出願人はまた、短縮臨時味覚質問票を適用する。
(6)成長ホルモン(GH):GHは、グレリン注射後の迅速なGH増大と共に、グレリンの生物学的機能を直接反映するので、出願人はGHレベルもまた、グレリンと同時点にモニターする。標準グレリンアッセイが使用される。
(7)身体組成:BMI、生体インピーダンス分析、および二重光子吸光光度法/二重エネルギーx線吸光光度法(DEXA)によって身体組成を評価する。
(8)アルブミンおよびトランスフェリンレベルを栄養状態パラメーターとして判定する。
(9)心臓血管自律神経機能:自律神経障害のスクリーニングのために、20分間ホルター(Holter)EKGを実施してSDNN値を判定する。
(10)原発性食欲不振症/悪液質症候群の介在物質:炎症促進反応(CRP、IL−6、TNF−α)、代謝活性化(遊離脂肪酸、トリグリセリド、インシュリン、グルコース、レプチン)、腸−脳軸(グレリン)、および成長ホルモン軸(IGF−1、遊離テストステロン)の介在物質を第1週中にベースラインとして判定する。腫瘍随伴の食欲不振症/悪液質症候群の介在物質であるタンパク質分解誘発因子(PIF)の評価のために、尿サンプルを貯蔵する。
Claims (67)
- 式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし式Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物。 - Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物が、配列番号1と少なくとも85%の相同性を有する、請求項1に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物が、配列番号1と少なくとも90%の相同性を有する、請求項2に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物が、配列番号1と少なくとも95%の相同性を有する、請求項3に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物が、配列番号1と少なくとも98%の相同性を有する、請求項4に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物がアミノ酸22〜29個の長さである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記かさ高い疎水性基がアシル基または脂肪酸基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記アシル基がC1〜C35アシル基である、請求項7に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記アシル基がC7〜C12アシル基である、請求項8に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物が、式、Z1−Gly−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2、Z1−Gly−Ser−(X2)−(X3)n−Z2、またはZ1−Gly−(X2)−(X3)n−Z2で表される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- (X1)mが、Gly、Gly−Ser、Gly−Cys、Gly−Lys、Gly−Asp、Gly−Glu、Gly−Arg、Gly−His、Gly−Asn、Gly−Gln、Gly−Thr、またはGly−Tyrである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- (X2)が、修飾Ser、修飾Cys、修飾Asp、修飾Lys、修飾Trp、修飾Phe、修飾Ile、または修飾Leuである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- (X1)m−(X2)が、Gly−Xaa−Ser*、Gly−Xaa−Dpr*、またはGly−Xaa−Cys*(式中、*はアミノ酸残基がかさ高い疎水性基で修飾されていることを示し、Xaaは任意の天然アミノ酸または合成アミノ酸である)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- XaaがSerである、請求項13に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- (X3)nが配列番号6の断片を含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、または配列番号5で記載されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物の第2のまたは第3のアミノ酸がオクタノイル基で修飾される、請求項16に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- Z1が、C1〜C10アルキル、C1〜C10置換アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10置換アルケニル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、C(O)−(CH2)−(C1〜C6アルキル)−COOH、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)−アリール、C(O)−O−(C1〜C6−アルキル)、およびC(O)−O−アリールからなる群から選択される、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- Z2が、アミド、メチルアミド、およびエチルアミドからなる群から選択される、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記GHS受容体GHS−R 1aに結合する、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物がGHS−R 1aに対して500nM未満のEC50力価を有する、請求項20に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物が500nM未満の解離定数を有する、請求項20に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物がグレリンの機能活性の少なくとも約50%を有する、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記機能活性が、Gq/G11の活性化、イノシトールホスフェート蓄積、細胞内貯蔵からのカルシウム動員、MAPキナーゼの活性化または不活性化、NFκB転位、CRE駆動遺伝子転写、アレスチンとグレリン受容体との結合、またはその組み合わせである、請求項23に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物がポリマー分子に抱合する、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記ポリマー分子が、ポリ酸化アルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリ−ビニルアルコール、ポリ−カルボキシレート、ポリ−(ビニルピロリドン)、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、およびデキストランからなる群から選択される、請求項25に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化合物が化学的に反応性の基で修飾される、請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 前記化学的に反応性の基が、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド、γ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル、およびマレイミドプロピオン酸からなる群から選択される、請求項27に記載のグレリンスプライス変異体様化合物。
- 請求項1〜5または16〜17のいずれか一項に記載のグレリンスプライス変異体様化合物を含んでなる医薬組成物。
- 医薬的に許容可能なキャリア、ビヒクル、賦形剤、輸送分子、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項29に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2つの異なるグレリンスプライス変異体様化合物の混合物を含んでなる、請求項29に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されていてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表される、グレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を治療する方法。 - 前記グレリンスプライス変異体様化合物が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、または配列番号5である、請求項32に記載の方法。
- 前記グレリンスプライス変異体が、配列番号1、配列番号7、配列番号8、またはそのアミノ酸15個以上のペプチドであり、さらにグレリンスプライス変異体が、場合により少なくとも1つの翻訳後修飾を有する、請求項32に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、皮下、経口、静脈内、鼻腔内、局所、または経皮投与のために調合される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中に投与される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重1kgあたり10ng〜10mgの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、体重1kgあたり0.1μg〜1mgの範囲のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物に相当する濃度で投与される、請求項37に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食事前または食事中にボーラスとして投与され、前記ボーラスが0.3μg〜6gの範囲に相当する量のグレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物またはその塩を含んでなる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が毎日1〜3回投与され、各投与が食事中または最大限でも食事前180分である、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記悪液質が異化作用障害または食欲不振障害によって引き起こされる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳類が、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、内分泌癌、卵巣癌、乳癌、白血病、および消化管癌からなる群から選択される癌を患っている、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記悪液質が固形腫瘍によって引き起こされる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、食欲調節剤と組み合わされて投与される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記食欲調節剤が、GH、IGF−1、IGFBP−3、またはALPである、請求項44に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物が、化学療法薬剤、放射線療法、または外科治療と組み合わされて投与される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物の投与が、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加または体重維持の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせをもたらす、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 食欲の刺激が、食欲、空腹感、または満腹レベルを測定するための視覚的アナログ尺度によって測定される、請求項47に記載の方法。
- 食欲の刺激が、刺激前の食欲と比較して少なくとも5%高い食欲を生じる、請求項47に記載の方法。
- 食物摂取の刺激が、刺激前の食物摂取と比較して少なくとも1%高い食物摂取を生じる、請求項47に記載の方法。
- 食物摂取の刺激が、刺激前のカロリー摂取と比較して少なくとも1%高いカロリー摂取を生じる、請求項47に記載の方法。
- 医薬的に許容可能な量のプロゲステロン剤;分枝鎖アミノ酸;オキサンドラリン;抗TNF−α剤;テストステロン;免疫栄養剤、抗酸化剤、およびCOX2阻害剤を含んでなるカクテル;カンナビノイド;エイコサペンタエン酸;メラトニン;サリドマイド;β2アドレナリン作動薬;抗炎症化合物;エリスロポエチン;アンギオテンシンII低下剤;アンドロゲン受容体調節因子;レプチン;オピオイド受容体作用薬;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ作用薬;またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬的に許容可能な量の抗うつ薬、制吐薬、抗精神病薬、抗不安剤、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 投与するステップの後に、化合物(a)、(b)、または(c)の投与の効果をモニタリングするさらなるステップを含んでなる、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モニタリングが、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物活性の少なくとも1つのマーカーを測定することによって達成される、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1つのマーカーが、GH、IGF−I、IGFBP−3、ALP、甲状腺ホルモン、性ホルモン、インシュリンレベル、グルコースレベル、およびアルブミンからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質を予防する方法。 - 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、食欲、食物摂取、および/または体重増加の刺激のための方法。 - 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物)、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を治療する方法。 - 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、脂肪異栄養症を予防する方法。 - 医薬的に許容可能な量のレプチン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬、レニン−アンギオテンシン作用薬、オピオイド受容体作用薬、脱アシルグレリンスプライス変異体、アディポネクチン、hGH、またはその混合物を投与するステップをさらに含んでなる、請求項61に記載の方法。
- (a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
を含んでなる、医薬的に許容可能な量の分泌促進物質を、それを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、悪液質および/または食欲不振症および/または食欲不振症−悪液質および/または栄養失調および/または脂肪異栄養症および/または食欲−刺激を治療する方法であって、
治療が悪液質の予防または治療、脂肪異栄養症の予防または治療、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重増加の刺激、体脂肪量増大、除脂肪体重増大、またはその組み合わせからなる群から選択される、方法。 - 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を治療する方法。 - 医薬的に許容可能な量の
(a)グレリンスプライス変異体、
(b)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(c)その混合物
をそれを必要とする哺乳類に投与するステップを含んでなる、筋肉消耗を予防する方法。 - (a)医薬的に許容可能な量の
(1)グレリンスプライス変異体、
(2)式、
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
(式中、
Z1は場合により存在する保護基であり;各X1は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され;X2は天然アミノ酸および合成アミノ酸から選択され、前記アミノ酸はかさ高い疎水性基で修飾され;各X3は天然アミノ酸および合成アミノ酸から独立して選択され、X1およびX3の1つ以上は場合によりかさ高い疎水性基で修飾されてもよく;Z2は場合により存在する保護基であり;mは1〜10の範囲内の整数であり;nは4〜92の範囲内の整数であり;ただし、式、Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2で表される化合物はアミノ酸15〜94個の長さであり、配列番号1と少なくとも80%の相同性を有する)で表されるグレリンスプライス変異体様化合物、または
(3)その混合物
を含んでなる剤形、および
(b)場合により(a)を投与するための説明書
を含んでなる、グレリンスプライス変異体またはグレリンスプライス変異体様化合物を投与するためのキット。 - (a)請求項1のグレリンスプライス変異体様化合物をコードするポリヌクレオチド配列を含んでなるcDNAを提供するステップと、
(b)cDNAがプロモーターと作動的に結合するように、前記cDNAを発現ベクターに挿入するステップと、
(c)前記発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって前記宿主細胞が前記グレリンスプライス変異体様化合物を生成するステップと、
(d)場合によりステップ(c)で生成されたグレリンスプライス変異体様化合物を回収するステップ
を含んでなる、グレリンスプライス変異体様化合物を製造する方法。
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