JP2009511919A - 水系界面活性剤を用いるタクロリムスの抽出および定量方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、手動での前処理を行う必要がなく、試験血液検体での完全自動化されたタクロリムス定量方法を可能とする、沈澱や変性がない水系でのタクロリムスの抽出方法を提供する。
半自動方式でのアボット・アーキテクト(登録商標)イムノアッセイ分析装置による定量のために前溶解ヒト血液からタクロリムスを抽出する上での胆汁酸塩の使用
前溶解および濾過を行ったヒト全血に、タクロリムス(藤沢薬品工業、大阪)を重量測定法で加えて、分析用に一連のタクロリムス検体6個を得た(検体は、2.5〜30ng/mLの濃度およびブランクを含むものであった)。各検体110μLを、アーキテクト(登録商標)検体カップ中で、0.8%デオキシコール酸塩溶液(Sigma, St. Louis, M)110μLと前混合した。混合物を30秒間渦攪拌して、十分に混合した。タクロリムスを認識する抗体でコーティングした磁気微粒子(Polymer Laboratories, Shropshire, England)を含む試薬瓶および光信号発生用のタクロリムスおよびアクリジニウムのトレーサー結合体の溶液(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)を、アーキテクト(登録商標)装置上に乗せた。試験開始後、アーキテクト(登録商標)ピペッターが、各前抽出検体40μLをアーキテクト(登録商標)反応容器(RV)に移し入れた。その後、抗タクロリムス抗体をコーティングした微粒子50μLを加えた。反応混合物を18分間インキュベートした。磁気微粒子を磁石によって捕捉し、RV中でリン酸緩衝液に再懸濁させる洗浄段階後、タクロリムス−アクリジニウムトレーサー50μLを各RVに加え、4分間インキュベートした。2回目の洗浄後、結合したトレーサーを放出させ、過酸化物溶液で誘発を行い、アーキテクト(登録商標)装置システムにおける標準的な手順で化学発光を測定した。この実施例は競争的イムノアッセイであることから、光信号は検体中のタクロリムス濃度に反比例する。図1には、光信号とタクロリムス濃度との間の関係を示してある。タクロリムス濃度による信号の変化から、タクロリムスが全血基質から抽出され、抗タクロリムス微粒子によって捕捉され、タクロリムス−アクリジニウム結合体によって検出されたことがわかる。本実施例は、抽出剤としてデオキシコール酸塩を用いる非変性性の水系環境でヒト全血の基質中に存在する内因性結合タンパク質からのタクロリムスの抽出、ならびに自動化イムノアッセイ分析装置による提供を示している。
抽出用胆汁酸塩およびアボットImx(登録商標)イムノアッセイ分析装置を用いる全血患者検体からのタクロリムス定量の完全自動化
タクロリムス患者検体からの全血(150μLずつ)を、個別のIMx反応セル(各セルは一つの患者検体に相当)の検体ウェルにピペットで入れた。ピペットで取った容量の正確さは結果に対して重要ではなかったが、Imx(登録商標)装置がそれの試料についてのピペット秤取操作を行うのに十分な試料があった(最低容量150μLが装置操作マニュアルで推奨されている)。タクロリムス検体を入れたIMx反応セルを搭載したIMx(登録商標)カルーセルをIMx装置に設置した。1.0体積%トリトン−X−100および0.5%(体積/重量)デオキシコール酸塩を含んだ溶血/抽出試薬を含む4試薬の診断キットを装置に乗せ、完全自動化IMx操作を開始した。IMx(登録商標)プローブ−電極アセンブリが最初に、全血検体90μLを2回吸引および分散させて、沈んだRBCを再懸濁させた。溶血/抽出試薬80μLずつの小分け試料を、IMx(登録商標)プローブ/電極アセンブリによりIMx(登録商標)反応セルの前希釈ウェル中の各検体からの全血80μLと混合した。溶解および抽出した検体50μLを、試薬キットの第2の瓶からの抗タクロリムスコーティング微粒子50μLおよび追加の溶血/抽出試薬50μLとともに各IMx(登録商標)反応セルのインキュベーションウェルに移し入れた。 反応混合物を37℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後、各検体からの反応混合物の小分け試料175μLずつを、Imx(登録商標)プローブ−電極アセンブリによりIMx反応セルのガラス繊維マトリクスに移した。反応セルマトリクスを溶血/抽出試薬各100μLずつで2回洗浄して、ガラス繊維マトリクスから検体ヘモグロビンおよび他の妨害する可能性のある物質を除去した。次に、試薬キットの第3の瓶からのアルカリホスファターゼおよびタクロリムスの結合体70μLずつを、IMx(登録商標)プローブ/電極アセンブリによって反応セルマトリクスに加え、28分間インキュベートした。マトリクスをIMx(登録商標)装置ライン緩衝液で洗浄し(0.3M NaCl/Tris緩衝液、100μLで2回)。IMx(登録商標)プローブ/電極アセンブリが、 試薬キットの第4の瓶からのレポーター基質であるリン酸4−メチルウンベリフェリル(MUP)(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)70μLを、IMx(登録商標)反応セルの各マトリクスに移した。MUP添加の直後に、IMx(登録商標)光学アセンブリが、各検体について蛍光産物を測定した(カウント/秒/秒、c/s/s)。蛍光シグナルは、検体中のタクロリムス濃度に反比例していた。そのシグナルを、装置メモリーに予め記憶させてあった較正曲線を用いて、自動的にタクロリムス濃度単位に変換した。較正曲線は図2に示してある。キャリブレータは、既知量のタクロリムスをヒト全血に重量測定法的に加えることで調製した。40個のタクロリムス患者検体についてのタクロリムス濃度の結果を図3に示してあり、アッセイに先だって有機溶媒での検体の手動による抽出を必要とするタクロリムスについての市販のアッセイからの結果と比較している。図3は、胆汁酸塩抽出を用いる完全自動化アッセイによって、アッセイに先だって検体の手動での抽出および遠心を必要とする市販のアッセイと同等またはそれより優れた結果が得られたことを示している。
タクロリムスについてのデオキシコール酸塩以外の胆汁酸塩の抽出活性
タクロリムスを正常な全血に重量測定法的に加えて、分析用に一連の全血タクロリムス検体9個(3〜480ng/mLおよびブランク)を得た。5種類の別個の溶血/抽出試薬を、5種類の異なる胆汁酸塩を用いて濃度0.5%で調製した。デオキシコール酸塩、コール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩およびグリココール酸塩(Sigma, St. Louis, MS)それぞれ0.5%に加えて、各溶血/抽出試薬には、溶血剤として1.0%トリトンX−100を含めた。各溶血/抽出試薬の瓶を、実施例2に記載の診断キット(抗タクロリムスをコーティングした微粒子、アルカリホスファターゼ(Roche, Basel)とタクロリムスの結合体、ならびにMUP)に加えた。調製した全血タクロリムス検体9個1組を、実施例2に記載の完全自動化アッセイを用いて各試薬キットで分析した。図4には、5種類の胆汁酸塩例のそれぞれから得られた逆用量−応答曲線を示してある。タクロリムス濃度による蛍光シグナルの変化によって示されるように、調べたいずれの胆汁酸塩も、タクロリムスに関してかなりの抽出活性を示した。
タクロリムスについてのCHAPSの抽出活性
タクロリムスを正常な全血に重量測定法的に加えて、分析用に一連の全血タクロリムス検体(3〜480ng/mLおよびブランク)を得た。抽出剤としての1%CHAPS(商標名)および溶血剤としての0.5%トリトンX−100を用いて、トリス緩衝液中にて、前記実施例の方法に従って、実験を行った。図5に示したように、2つの非変性性界面活性剤であるデオキシコール酸塩およびCHAPS(商標名)の間には、同等の抽出活性がある。
Claims (37)
- 血液検体を溶血剤および水溶性抽出剤と接触させる段階を有する、血液検体からのタクロリムスの抽出方法。
- 血液検体が非変性性水系環境で提供される請求項1の方法。
- 溶血剤が、塩を含まない水、低張溶液および界面活性剤からなる群から選択される請求項1の方法。
- 溶血剤がノニオン系界面活性剤である請求項3の方法。
- ノニオン系界面活性剤がサポニンである請求項4の方法。
- 溶血剤がオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである請求項4の方法。
- 抽出剤が水溶性界面活性剤である請求項1の方法。
- 抽出剤がシクロペンタノペルヒドロフェナントレン(コレステロール)部分を含む請求項7の方法。
- 抽出剤が、アニオン系胆汁酸塩界面活性剤および両性イオン胆汁酸塩界面活性剤からなる群から選択される請求項8の方法。
- 抽出剤が、抱合および非抱合胆汁酸塩からなる群から選択されるアニオン系胆汁酸塩界面活性剤である請求項9の方法。
- アニオン系胆汁酸塩界面活性剤が抱合胆汁酸塩である請求項10の方法。
- 抱合胆汁酸塩が、グリココール酸塩およびタウロデオキシコール酸塩を含む群から選択される請求項11の方法。
- 前記胆汁酸塩が非抱合胆汁酸塩である請求項10の方法。
- 前記非抱合胆汁酸塩が、コール酸塩、デオキシコール酸塩およびケノデオキシコール酸塩を含む群から選択される請求項13の方法。
- 前記胆汁酸塩がデオキシコール酸塩である請求項14の方法。
- 抽出剤が両性イオン胆汁酸塩界面活性剤である請求項9の方法。
- 両性イオン胆汁酸塩界面活性剤が3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート水和物である請求項16の方法。
- 非変性性水系環境で試験血液検体中のタクロリムス濃度を測定する方法であって、
(a)試験血液検体を溶血剤および水溶性抽出剤と混合する工程、
(b)前記溶血剤によって前記血液検体を溶解させる工程、
(c)前記水溶性抽出剤によってタクロリムスを抽出する段階、および
(d)自動化システムで前記血液検体中のタクロリムス濃度を測定する工程
を有し、
抽出されたタクロリムスの測定濃度が前記血液検体中に存在するタクロリムスの濃度に相当する方法。 - 溶血剤がオクチルフェノキシポリエトキシエタノールであり、水溶性抽出剤がデオキシコール酸塩である請求項18の方法。
- 検体中のタクロリムス濃度の測定方法がイムノアッセイによるものである請求項18の方法。
- 検体中のタクロリムス濃度の測定方法がイムノフィリン受容体結合アッセイによるものである請求項18の方法。
- イムノアッセイ方法が、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)、微粒子酵素免疫吸着アッセイ(MEIA)、イオン捕捉アッセイおよび化学発光に基づくアッセイを含む群から選択される請求項20の方法。
- 自動化システムを用いてヒト全血検体中のタクロリムスのレベルを検出するのに好適なアッセイキットであって、溶血剤および水溶性抽出剤を含むキット。
- 溶血剤がオクチルフェノキシポリエトキシエタノールおよびサポニンからなる群から選択される請求項23のアッセイキット。
- 前記溶血剤がオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである請求項24のアッセイキット。
- 水溶性抽出剤がシクロペンタノペルヒドロフェナントレン(コレステロール)部分を含む水溶性界面活性剤の群から選択される請求項23のアッセイキット。
- 抽出剤がアニオン系胆汁酸塩界面活性剤および両性イオン系胆汁酸塩界面活性剤からなる群から選択される請求項26のアッセイキット。
- アニオン系胆汁酸塩界面活性剤が抱合(グリコシル化)および非抱合の胆汁酸塩から選択される請求項27のアッセイキット。
- 胆汁酸塩界面活性剤が抱合胆汁酸塩である請求項28のアッセイキット。
- 抱合胆汁酸塩がグリココール酸塩およびタウロデオキシコール酸塩を含む群から選択される請求項29のアッセイキット。
- 胆汁酸塩が非抱合胆汁酸塩である請求項28のアッセイキット。
- 非抱合胆汁酸塩がコール酸塩、デオキシコール酸塩およびケノデオキシコール酸塩を含む群から選択される請求項31のアッセイキット。
- 前記胆汁酸塩がデオキシコール酸塩である請求項32のアッセイキット。
- 抽出剤が両性イオン胆汁酸塩界面活性剤である請求項27のアッセイキット。
- 両性イオン胆汁酸塩界面活性剤が3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート水和物である請求項34のアッセイキット。
- 半自動化アッセイの枠組みで用いることができる請求項23のアッセイキット。
- 自動化アッセイの枠組みで用いることができる請求項23のアッセイキット。
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