JP2009502996A - ＩＫＫ−β阻害剤との組合せ - Google Patents

ＩＫＫ−β阻害剤との組合せ Download PDF

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Abstract

本発明は、腫瘍処置薬を製造するためのＩＫＫ−ベータ阻害剤の使用、および、ＩＫＫ−ベータ阻害剤を含有する薬剤に関する。

Description

本願は、ＩＫＫ−β阻害剤と、炎症性皮膚疾患の処置および皮膚腫瘍の処置に用いることができる他の医薬との組合せを含む薬剤に関する。
炎症性皮膚疾患および皮膚腫瘍の処置は、重大な、解決が不十分な医療問題である。
従って、本発明の目的は、好都合な副作用プロフィールを有する、炎症性皮膚疾患および皮膚腫瘍に対する革新的かつ有効な治療剤の開発であった。
この度、驚くべきことに、ＩＫＫ−β阻害剤と、炎症性皮膚疾患の処置および皮膚腫瘍の処置に用いることができる他の医薬との組合せが、決定的に良好な処置結果をもたらすことが見出された。
従って、本願は、ＩＫＫ−βの阻害剤と、炎症性皮膚疾患の処置および皮膚腫瘍の処置に用いることができる他の医薬との組合せに関する。
適するＩＫＫ−ベータ阻害剤は、好ましくは、ＷＯ−０２２４６７９、ＷＯ０２０４４１５３およびＷＯ−０３０７６４４７に記載の化合物である。本質的に、ＩＫＫ−ベータ阻害剤は、式（Ｉ）
Figure 2009502996
 の化合物およびそれらの塩であって、式中、
Ｒ１は、式
Figure 2009502996
 の基を表し
｛式中、＊は、ピリジン環への結合部位を表し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１２−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１１を表す
（式中、ｎは１ないし６を表し、
そして、Ｒ１１１は、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキルを表す）｝
Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３は、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ３３
｛式中、Ｒ３１は水素を表し、
そして、Ｒ３２およびＲ３３は、隣接する炭素と一体となって、ＮＨを含有する５員ないし８員の飽和環を形成している。この環は、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルカルボニルまたは縮合していることもあるベンゼンにより置換されていてもよい｝；
または、−ＮＲ３４Ｒ３５
｛式中、Ｒ３４は水素を表し、そして、
Ｒ３５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３５１Ｒ３５２（ｍは１ないし６を表す）を表す
（式中、Ｒ３５１は、水素またはＣ１−６−アルキルを表し、
そして、Ｒ３５２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキル−置換フェニル、ベンゾイル、Ｃ１−６−アルカノイル、フェニルアミノカルボニルまたはフェニルスルホニルを表す）｝
を表し、そして、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ１−６−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはＣ１−６−アルコキシにより置換されていることもある）、または、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４１を表し
（式中、ｐは１ないし６を表し、Ｒ４１は、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、フェニルアミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノまたはＣ３−１０−シクロアルキルアミノを表す）、
Ｒ５は、アミノを表すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、
−Ｒ４０−ＣＯ−ＮＨ、Ｒ４０−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｒ４０−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、または、
Ｒ４０−ＣＨ２−ＮＨ−
｛式中、Ｒ４０は、−ＣＨＲ４０１−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＲ４０１−、−ＣＯ−ＮＲ４０１−
（式中、Ｒ４０１は、水素、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルを表す）、
または、−ＣＨ２−ＣＨＲ４０２−、−ＣＨ＝ＣＲ４０２−
（式中、Ｒ４０２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ベンゾイルアミノ、フェニルスルホニル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルカノイルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ヒドロインデニルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、カルボキシエチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニルを表す）
を表す｝、
または、−ＣＲ４１＝Ｎ−ＮＨ−（式中、Ｒ４１は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルアミノを表す）、
または、−ＣＲ４２＝Ｎ−Ｃ＝Ｎ（式中、Ｒ４２は、アミノを表す）
であることができる、
化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
以下の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい：
７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
２−アミノ−６−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−［６−アミノ−５−［２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ベンジルオキシ）フェノール；
７−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリルトリフルオロアセテート；
７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−［２−（シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−プロポキシフェノール；
７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］−オキサジン−２−オン；
エチル７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−４'−（３−ピペリジニル）−２,２'−ビピリジン−３−オール；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ベンジルオキシ）フェノール；
７−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリルトリフルオロアセテート；
７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−［シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−プロポキシフェノール；
７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］−オキサジン−２−オン；
エチル７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−４'−（３−ピペリジニル）−２,２'−ビピリジン−３−オール；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−３−フルオロ−５−（３−ピペリジニル）−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
３−（シクロプロピルメトキシ）−２−［５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−７−イル］フェノール；
２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ネオペンチルオキシ）フェノール；
２−［６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロ−３,４'−ビピリジン−２'−イル］フェノール；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝アセトアミド；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
３−アセチル−７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−［２−シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］ニコチンニトリル；
Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝−Ｎ'−プロピルウレア；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
エチル２−［アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル−カルバメート；
２−アミノ−６−｛２−ヒドロキシ−６−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア；
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
Ｎ−シクロヘキシル−７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−アミノ−６−［２−（シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
イソプロピル［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−メチルカルバメート；
イソプロピル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
イソブチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
ネオペンチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
ネオペンチル［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチルカルバメート；
２−アミノ−６−［２−（ヘキシルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリルおよび
７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド。
本発明の文脈で好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩もここに含まれる。
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸および安息香酸の塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩なども含まれる。
本発明の化合物または塩は、それらの置換基に応じて、低級アルキルまたは他のエステルおよび／またはそれらの水和物または他の溶媒和物に変換できる。これらのエステル、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の文脈では、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を示す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
本発明の文脈では、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
アルキル自体並びにアルコキシおよびアルキルカルボニルオキシ中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
アルキルカルボニルオキシは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。
シクロアルキルは、一般的に３個ないし７個、好ましくは５個または６個の炭素原子を有する単環式または二環式シクロアルキル基を表す；シクロアルキルについて、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げ得る。
ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの群から４個まで、好ましくは３個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、同一かまたは異なって、一置換または他置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物の製造は知られており、文献に記載されている。
炎症性皮膚疾患の処置に用いることができる医薬は、特に、皮膚炎、接触性皮膚炎、接触性アレルギー、乾癬およびアトピー性皮膚炎の処置用の薬剤である。
皮膚腫瘍の処置に用いることができる医薬は、特に、例えば、基底細胞癌、有棘細胞癌、黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫の皮膚症状発現、他の腫瘍の皮膚転移およびそれらの早期段階、例えば、光線性角化症およびボーエン病などの処置用の薬剤である。
ＩＫＫ−ベータ阻害剤の以下の医薬との組合せは、好ましい：
コルチコステロイド類、レチノイド類（例えば、アシトレチン）、シクロスポリン、メトトレキサートまたはフマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネルセプト（onercept）、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムスまたはタクロリムス、エフォマイシン類（efomycins）およびエライオフィリン類（elaiophyllins）、ダカルバジン（dacarbazine）、ドキソルビシン、インターフェロン類（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、イントロン−Ａ）、イミキモド（Aldara、Ｒ−８３７、Ｓ−２６３０８）、レシキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８、Ｓ−２８４３６）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、治療用黒色腫ワクチン（例えば、調製もしくは合成抗原または形質移入細胞）、テモゾロミド。
ＩＫＫ−ベータ阻害剤または本発明による薬剤の組合せの、放射線療法、可視光による照射療法、電離放射線、ＵＶ照射、光力学療法と組み合わせた投与は、同様に驚くべき良好な治療結果を示す。
特に、本発明による薬剤の組合せは、接触性皮膚炎、接触性アレルギー、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデスおよび／または湿疹の処置、および、例えば、基底細胞癌、有棘細胞癌、黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫の皮膚症状発現、他の腫瘍の皮膚転移およびそれらの早期段階、特に、光線性角化症およびボーエン病などの皮膚腫瘍の処置に用いることができると見出された。
処置は、好ましくは、全身的および/または局所的に行う。全身的処置の場合、活性物質の投与は、錠剤、液剤（juice）、乳剤、カプセル剤または他の医薬製剤を使用して経口で実施できる。全身的処置は、非経腸的（静脈内、皮下）にも実施できる。局所的処置は、適する製剤中の活性物質を、冒された皮膚（皮膚病変）または処置すべき皮膚病変の近傍に適用することにより実施する。使用する製剤は、軟膏、クリーム、粉末、乳液または溶液であり得る。さらに、活性物質を浸したパッチまたは包帯を使用できる。全身的および／または局所的処置は、様々な時間的計画に従って実施できる（単回の処置から、定められた期間にわたる一日数回の処置まで）。
眼の炎症（角膜炎、ブドウ膜炎、網膜炎）および耳の炎症の局所的処置、並びに、眼腫瘍および他の腫瘍の眼転移、並びに耳の腫瘍（および他の腫瘍の耳転移）、並びに外性器の腫瘍（および他の腫瘍の外性器転移）の局所的処置が好ましい。これには、ウイルス感染に起因する腫瘍（例えば、様々なタイプのヒトパピローマウイルスの感染に起因する性器疣贅、皮膚および粘膜のカポジ肉腫、疣贅状表皮発育異常症または他の新生物性変化）、並びに、例えば、本発明による薬剤の組合せの点滴注入または本発明による薬剤の組合せの他の適する製剤（例えば、乳剤、ゲル）による、泌尿生殖器系の腫瘍の局所的処置が含まれる。

Claims (8)

  1. 少なくとも１種のＩＫＫ−ベータ阻害剤と、炎症性皮膚疾患または皮膚腫瘍の処置に用いることができる少なくとも１種の医薬を含む薬剤の組合せ。
  2. ＩＫＫ−ベータ阻害剤として、式（Ｉ）
    Figure 2009502996
     の化合物およびその塩であって、式中、
    Ｒ１は、式
    Figure 2009502996
     の基を表し
    ｛式中、＊は、ピリジン環への結合部位を表し、
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１２−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１１を表す
    （式中、ｎは１ないし６を表し、
    そして、Ｒ１１１は、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキルを表す）｝
    Ｒ２は水素を表し、
    Ｒ３は、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
    −ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ３３
    ｛式中、Ｒ３１は水素を表し、
    そして、Ｒ３２およびＲ３３は、隣接する炭素と一体となって、ＮＨを含有する５員ないし８員の飽和環を形成している。この環は、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルカルボニルまたは縮合していることもあるベンゼンにより置換されていてもよい｝；
    または、−ＮＲ３４Ｒ３５
    ｛式中、Ｒ３４は水素を表し、そして、
    Ｒ３５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３５１Ｒ３５２（ｍは１ないし６を表す）を表す
    （式中、Ｒ３５１は、水素またはＣ１−６−アルキルを表し、
    そして、Ｒ３５２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキル−置換フェニル、ベンゾイル、Ｃ１−６−アルカノイル、フェニルアミノカルボニルまたはフェニルスルホニルを表す）｝
    を表し、そして、
    Ｒ４は、シアノ、Ｃ１−６−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはＣ１−６−アルコキシにより置換されていることもある）、または、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４１を表し
    （式中、ｐは１ないし６を表し、Ｒ４１は、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、フェニルアミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノまたはＣ３−１０−シクロアルキルアミノを表す）、
    Ｒ５は、アミノを表すか、または、
    Ｒ４およびＲ５は、一体となって、
    −Ｒ４０−ＣＯ−ＮＨ、Ｒ４０−ＳＯ２−ＮＨ−、
    Ｒ４０−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、または、
    Ｒ４０−ＣＨ２−ＮＨ−
    ｛式中、Ｒ４０は、−ＣＨＲ４０１−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＲ４０１−、−ＣＯ−ＮＲ４０１−
    （式中、Ｒ４０１は、水素、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルを表す）、
    または、−ＣＨ２−ＣＨＲ４０２−、−ＣＨ＝ＣＲ４０２−
    （式中、Ｒ４０２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ベンゾイルアミノ、フェニルスルホニル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルカノイルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ヒドロインデニルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、カルボキシエチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニルを表す）
    を表す｝、
    または、−ＣＲ４１＝Ｎ−ＮＨ−（式中、Ｒ４１は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルアミノを表す）、
    または、−ＣＲ４２＝Ｎ−Ｃ＝Ｎ（式中、Ｒ４２は、アミノを表す）
    であることができる、
    化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
  3. ＩＫＫ−ベータ阻害剤として、
    ７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ２−アミノ−６−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−［６−アミノ−５−［２−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ベンジルオキシ）フェノール；
    ７−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリルトリフルオロアセテート；
    ７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−６−［２−（シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−プロポキシフェノール；
    ７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］−オキサジン−２−オン；
    エチル７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
    ７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−４'−（３−ピペリジニル）−２,２'−ビピリジン−３−オール；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−６−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ベンジルオキシ）フェノール；
    ７−［２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリルトリフルオロアセテート；
    ７−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−６−［シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−プロポキシフェノール；
    ７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］−オキサジン−２−オン；
    エチル７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
    ７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−４'−（３−ピペリジニル）−２,２'−ビピリジン−３−オール；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（４−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−３−フルオロ−５−（３−ピペリジニル）−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−５−（４−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−２−オン；
    ３−（シクロプロピルメトキシ）−２−［５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］［１,３］オキサジン−７−イル］フェノール；
    ２−［６−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ピペリジニル）−２−ピリジニル］−３−（ネオペンチルオキシ）フェノール；
    ２−［６'−アミノ−５'−（ヒドロキシメチル）−１,２,５,６−テトラヒドロ−３,４'−ビピリジン−２'−イル］フェノール；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−１,８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝アセトアミド；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ３−アセチル−７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−６−［２−シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］ニコチンニトリル；
    Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝−Ｎ'−プロピルウレア；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−５−（３−ピペリジニル）−３,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    エチル２−［アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチルカルバメート；
    ２−アミノ−６−｛２−ヒドロキシ−６−［（４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    エチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
    Ｎ−｛［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝ウレア；
    ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−６−プロポキシフェニル）−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    Ｎ−シクロヘキシル−７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
    ２−アミノ−６−［２−（シクロブチルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
    ２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）ニコチンニトリル；
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド；
    イソプロピル［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチルカルバメート；
    イソプロピル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
    イソブチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
    ネオペンチル７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート；
    ネオペンチル［２−アミノ−６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（３−ピペリジニル）−３−ピリジニル］メチルカルバメート；
    ２−アミノ−６−［２−（ヘキシルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−４−（４−ピペリジニル）ニコチンニトリルおよび
    ７−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチル−２−オキソ−５−（３−ピペリジニル）−１,４−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−カルボキサミド
    および／または、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
  4. さらなる医薬として、皮膚炎、接触性皮膚炎、接触性アレルギー、乾癬およびアトピー性皮膚炎の処置用の薬剤を含む、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
  5. さらなる医薬として、例えば、基底細胞癌、有棘細胞癌、黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫の皮膚症状発現、他の腫瘍の皮膚転移およびそれらの早期段階、例えば、光線性角化症およびボーエン病などの処置用の薬剤を含む、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
  6. さらなる医薬として、コルチコステロイド類、レチノイド類（例えば、アシトレチン）、シクロスポリン、メトトレキサートまたはフマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネルセプト（onercept）、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムスまたはタクロリムス、エフォマイシン類（efomycins）およびエライオフィリン類（elaiophyllins）、ダカルバジン（dacarbazine）、ドキソルビシン、インターフェロン類（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、イントロン−Ａ）、イミキモド（Aldara、Ｒ−８３７、Ｓ−２６３０８）、レシキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８、Ｓ−２８４３６）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、治療用黒色腫ワクチン（例えば、調製または合成抗原）、テモゾロミドを含む、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
  7. 局所的処置用の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の薬剤の組合せ。
  8. 炎症性皮膚疾患の局所的処置、眼腫瘍および他の腫瘍の眼転移、耳の腫瘍および他の腫瘍の耳転移、外性器の腫瘍および他の腫瘍の外性器転移、および泌尿器系の腫瘍の局所的処置用の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の薬剤の組合せ。
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