JP2009502974A - 抗菌活性を示すプレウロムチリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、１４−Ｏ−［（（モノ−又はジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル又は−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリン、14−O−［（（シクロアルキル−又はヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−又は−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリン、14−O−［（（ヘテロサイク−N−イル−シクロアルキル）−スルファニル−又は−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリン、14−O−［（（（モノ−又はジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−又は−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリン、14−O−［（（（シクロアルキル−又はヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−又は−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリン、及び14−O−［（（ヘテロサイク−N−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−又は−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル又は−イミノ−オキシ］−ムチリンからなる群より選ばれる化合物に関し、またそれらの薬剤としての使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、例えばプレウロムチリンなどの有機化合物に関する。
プレウロムチリン、すなわち式Ａに表される化合物は、
Figure 2009502974
天然の抗生物質であり、例えば、担子菌類である、Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｍｕｔｉｌｕｓ及びＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓから得られる（例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの１３版の７６１７項参照）。
発明者らは、興味深い活性を有するプレウロムチリンを新しく発見した。
本発明に係るプレウロムチリンは、式ＰＬＥＵに記載したムチリン環系の基本的な構造要素を有するプレウロムチリンを含む。
Figure 2009502974
（式中、ＲＰＬＥＵは、ビニル基又はエチル基を示し、破線は結合又は非結合を示す）
本明細書では、以下の付番方式を用いる。
Figure 2009502974
１９と２０との間にある（及び１と２との間にある）破線は、結合又は非結合を示す。式Ａ又は式ＰＬＥＵの化合物において、環系の位置４、７、及び／又は８にある水素原子は、重水素と置換され得る。１と２との間の破線が非結合である（１と２との間が単結合である）場合、環系は、位置１及び／又は２において、例えばハロゲン、重水素、又はヒドロキシル基によってさらに置換され得る。位置１４における−Ｏ−基は、好ましくは置換されたカルボニル基によって、さらに置換される。
一形態において、本発明は、１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、及び、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、好ましくは、１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、及び、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、さらに好ましくは、１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、及び、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル］−ムチリンからなる群より選ばれる、例えばプレウロムチリンなどの化合物を提供する。
本発明の好適な実施形態によれば、化合物は、１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、又は、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンである。
上述の化合物において、
・シクロアルキルは、例えば（Ｃ５―７）シクロアルキルを含む（Ｃ４−８）シクロアルキル基などの、（Ｃ３―１２）のシクロアルキルであり、
・ヘテロサイクリルは、３〜７員環、好ましくは５〜６員環の複素環基と、Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選ばれる１〜４個、好ましくは２個のヘテロ原子とを含み、例えばフェニルを含む（Ｃ６−１２）アリールなどの、他の環／系と縮環されてもよく、
・“ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル”は、５〜７員環と、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロサイクリルを意味し、当該窒素ヘテロ原子は、例えばモルホリン−１−イルなどのシクロアルキルと結合しており、
・アルキルは、例えば（Ｃ１−４）アルキルなどの（Ｃ１−８）アルキルであることが好ましく、
・アルキルは、非置換のアルキル及び置換されたアルキルを含み、例えば、非置換のアルキル、又は、以下の１つ以上に置換されたアルキル：
例えば１つか２つのヒドロキシル基；
ハロゲン；
例えば（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルなどの例えば１つのアルキルオキシカルボニル；
例えば（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルなどの例えば１つのアルキルアミノカルボニル；
例えば（Ｃ３−８）シクロアルキルやシクロヘキシルなどの例えば１つのシクロアルキル；
例えば（Ｃ６−１８）アリールやフェニルなどの例えば１つのアニール；
３〜７員環、好ましくは５〜６員環の複素環基と、Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選ばれる１〜４個、好ましくは２個のヘテロ原子とを含むヘテロサイクリルであって、例えばフェニルなどの（Ｃ６−１８）アリール、例えばイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール、及びベンズイミダゾール−２−イルなどのイミダゾリルなどの、他の環／系と縮環されていてもよい、例えば１つのヘテロサイクリル、
であって、なお、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、若しくは１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンの場合には、ヘテロサイクリル基は、ヘテロサイクリル窒素原子を介してシクロアルキルと結合している。
本発明に係る好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物である。
Figure 2009502974
（式中、
Ｒは水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示し、
Ｒ１は、
・例えば（Ｃ５―７）シクロアルキルを含む（Ｃ４−８）シクロアルキルなどの（Ｃ３―１２）シクロアルキルを含むシクロアルキル、
・非置換の（Ｃ１−８）アルキル、又は、
・１つ以上に置換された（Ｃ１−８）アルキル：
好ましくは１つか２つのヒドロキシル基；
ハロゲン；
好ましくは１つの例えば（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル；
好ましくは１つの例えば（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルなどのアルキルアノカルボニル；
好ましくは１つの例えばシクロヘキシルなどの（Ｃ３−８）シクロアルキル；好ましくは１つの例えばフェニルなどの（Ｃ６−１８）アリール；
３〜７員環、好ましくは５〜６員環の複素環基と、Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選ばれる１〜４個、好ましくは２個のヘテロ原子とを含むヘテロサイクリルであって、例えばフェニルなどの（Ｃ６−１８）アリール、例えばイミダゾール−２−イルなどのイミダゾリル、及び例えばベンズイミダゾール−２−イルなどのベンズイミダゾールなどのうち、好ましくは１つの他の環／系と縮環されていてもよいヘテロサイクリル、
を示し、
Ｘは硫黄、酸素、又はＮＲ１０（Ｒ１０は水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示す）を示し；
Ｙは硫黄又は酸素を示し；
Ｒ２は水素、又は、例えば（プレウロ）ムチリンなどの従来的な有機的置換基及び（Ｃ１−４）アルキルやハロゲン元素などの従来的な化学的置換基などである、置換基を含む１つ以上の置換基を示し；
Ｒ４及びＲ５は互いに独立的に水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示し；
Ｒ３及びＲ３’は水素、重水素、又はハロゲンを示し；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は互いに独立的に水素、ハロゲン、又は重水素を示し；
ｍは０〜４から選ばれる数を示し、
ｎは０〜１０から選ばれる数を示し、及び、
ｐは０〜１０から選ばれる数を示し；
なお、ｎプラスｐは少なくとも１であり、好ましくは１３未満であり、例えば３〜５を含む３〜８などである）
好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物において、
・Ｒ及びＲ１は上記で定義した通りであり、
・Ｒ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを示し、
・Ｒ３は水素を示し、
・Ｒ３’は水素を示し、
・Ｒ４は水素を示し、
・Ｒ５は水素を示し、
・Ｒ６は水素を示し、
・Ｒ７は水素を示し、
・Ｘは酸素を示し、
・Ｙは硫黄を示し、
・ｍは０〜４から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、ｍは０を示し、
・ｎは０〜８から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、例えば２又は３などの０〜７を示し、
・ｐは０〜８から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、例えば１などの０〜７を示しており；
なお、ｎプラスｐは少なくとも２であり、好ましくは９未満であり、さらに好ましくは、ｎプラスｐは３又は４である。例えば、ここで定義された各単置換基は、好ましい置換基であり、他の置換基に対して独立的である。
本発明に係るさらに好ましい化合物は、式ＩＰの化合物であり、
Figure 2009502974
例えば式ＩＰＰなどの化合物がある。
Figure 2009502974
（式中、Ｒ及びＲ１は上記で定義した通りであり、
Ｒ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを示し、また、
ｑは０、１及び２から選ばれる数を示す）
式ＩＰ、例えば式ＩＰＰの化合物において、−Ｎ（ＲＲ１）基は、シクロアルキル環系の任意の位置にあり、好ましくは、位置３または４にあり、さらに好ましくは、位置３にある。
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、化合物は：例えば１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（３−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−メチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−メチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−エチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−エチルアミノ−１−メチル−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−１−メチル−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−エチルアミノ−２−メチル−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−２−メチル−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｓ）−エチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｒ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン及び１４−Ｏ−｛［３（Ｒ）−エチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｒ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−シクロヘキサニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン及び１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルフルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｓ*）−（ｓｅｃ−（Ｒ）ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（３（Ｓ*）−（ｓｅｃ−（Ｒ）−ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（３−（Ｓ*）−（ｓｅｃ−（Ｓ）−ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［（３−（Ｓ*）−（ｓｅｃ−（Ｓ）−ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［１−（（Ｒ／Ｓ）−（ｓｅｃ−（Ｒ）−ブチルアミノ）−シクロへプタン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（１−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロへプタン−３−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン及び１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ／Ｓ）−（１（Ｓ）−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ／Ｓ）−（１（Ｓ）−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロへキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ／Ｓ）−（メトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（メトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ／Ｓ）−（エトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（エトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（（３（Ｒ／Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（（３−（イソプロポキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−{［３（Ｓ*）−（メトキシプロピオニル−２（Ｓ）−アミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル−スルファニル］−アセチル}−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（メトキシプロピオニル−２−アミノ）−シクロペンタ−１−イル−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−{［３（Ｒ*）−（イソプロポキシプロピオニル−２（Ｓ）−アミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル−スルファニル］−アセチル}−ムチリン、１４−Ｏ−{［３（Ｒ*）−（イソプロポキシプロピオニル−２（Ｒ）−アミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル−スルファニル］−アセチル}−ムチリン、１４−Ｏ−{［３（Ｓ*）−（イソプロポキシプロピオニル−２（Ｒ）−アミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル−スルファニル］−アセチル}−ムチリン、及び１４−Ｏ−{［３（Ｓ*）−（イソプロポキシプロピオニル−２（Ｓ）−アミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル−スルファニル］−アセチル}−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（イソプロポキシプロピオニル−２−アミノ）−シクロペンタ−１−イル−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｒ／Ｓ）−メチルカルバモイルメチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−メチルカルバモイルメチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（（３−（（１（Ｒ）−シクロヘキシルエチル）−（Ｓ*）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［（（（３−（（１（Ｒ）−シクロヘキシルエチル）−（Ｓ*）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル）−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（（３−（１−シクロヘキシルエチル）−アミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（（３−（（Ｓ）−フェニルエチル）−（Ｒ*）−アミノ）−シクロペンタン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３−（（Ｓ）−フェニルエチル）−（Ｓ*）−アミノ）−シクロペンタン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３−（（Ｒ）−フェニルエチル）−（Ｒ*）−アミノ）−シクロペンタン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、及び１４−Ｏ−［（（（３−（（Ｒ）−フェニルエチル）−（Ｓ*）−アミノ）−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（（３−（フェニルエチル）−アミノ）−シクロペンタン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（（３（Ｒ*）−（（Ｓ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３（Ｓ*）−（（Ｓ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３（Ｓ*）−（（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３（Ｒ*）−（（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（３（Ｒ*）−（（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、及び１４−Ｏ−［（（（３（Ｓ*）−（（Ｒ）−フェニルエチル）−アミノ）−シクロへキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（（３−（フェニルエチル）−アミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［３（Ｒ／Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｓ*）−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１（
Ｒ*）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、及び４−Ｏ−｛［（３（Ｓ*）−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−｛［（３（Ｓ*）−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、及び１４−Ｏ−｛［（３（Ｓ*）−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−ジエチルアミノ−シクロペンタ−１）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ／Ｓ）−ジエチルアミノ−シクロへプタン−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−ジエチルアミノ−シクロへプタン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−{［（３（Ｒ／Ｓ）−シクロプロピルアミノ−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−シクロプロピルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−{［（３（Ｓ）−シクロプロピルアミノ−シクロへキサン−１（Ｒ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン及び１４−Ｏ−{［（３（Ｒ）−シクロプロピルアミノ−シクロへキサン−１（Ｒ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−シクロプロピルアミノ−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；例えば１４−Ｏ−［（（３（Ｒ*）−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［（（３（Ｒ*）−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキサン−１（Ｒ*）−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンなどの１４−Ｏ−［（（３−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン；例えば１４−Ｏ−{［（３（Ｒ／Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン；及び、例えば１４−Ｏ−{［（３（Ｒ／Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１（Ｒ／Ｓ）−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンなどの１４−Ｏ−｛［（３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンからなる群より選ばれ、例えば、塩酸塩などの塩の形態などである。
本発明により提供される化合物は、ここでは「本発明の（による）化合物」とも表される。本発明の化合物は、上述したムチリン−１４−イル酢酸エステルを含み、式Ｉ、Ｉｐ若しくはＩｐｐの化合物を含む。本発明の化合物は、遊離、塩、溶媒和物等の任意の形態の化合物を含む。
他の一形態として、本発明では、塩及び／又は溶媒和物の形態の本発明の化合物が提供される。
このような塩には、例えば、調合、分離、精製の目的で、医薬品として容認できない塩が含まれるが、医薬品として容認できる塩が含まれることが好ましい。
本発明の化合物の塩には、塩基塩若しくは酸付加塩が含まれる。医薬品として容認できる塩基塩には、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；ナトリウム、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の、１級、２級及び３級のアミンの塩を含む有機塩基との塩、が含まれる。酸付加塩には、例えば、水素フマル酸、フマル酸、酒石酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、マレイン酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重水素化塩酸（deuterochloric acid）等の酸と、上記本発明の化合物との塩が含まれる。上記酸としては塩酸が好ましい。
遊離した形態の本発明の化合物は、対応する塩の形態の化合物に変換され得る。逆の場合もまた同じである。遊離した形態若しくは塩の形態で、溶媒和物である形態での本発明の化合物は、非溶媒和物の形態での、遊離した形態若しくは塩の形態での対応する化合物に変換され得る。逆の場合もまた同じである。
本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、シス／トランス配座異性体等の異性体、並びにその混合物の形態で存在し得る。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含み得る。また、光学異性体若しくはジアステレオマー、並びにラセミ化合物等のこれらの混合物の形態で存在し得る。任意の不斉炭素原子における置換基は、（Ｒ）−、（Ｓ）−若しくは（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
例えば、式Ｉｐｐの化合物では、側鎖の硫黄原子に取り付けられた、シクロアルキル環の炭素原子、並びにＮ（ＲＲ1）基が取り付けられた、シクロアルキル環の炭素原子の両方が不斉炭素原子である。従って、このような不斉炭素原子に取り付けられる置換基は、（Ｒ）及び（Ｓ）の混合物を含む、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置で存在し得る。例えば、式Ｉｐｐの化合物におけるＲ2が水素以外である場合、Ｒ2が取り付けられる炭素原子は不斉炭素であり、Ｒ2は（Ｒ）及び（Ｓ）の混合物を含む、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置で存在し得る。
例えば、式Ｉの化合物におけるＲ１が、置換されたアルキルであり、当該置換基がこのようなアルキルの側鎖の炭素原子に取り付けられている場合、このような置換基が取り付けられる炭素原子は不斉炭素原子であり、このような置換基は、（Ｒ）及び（Ｓ）の混合物を含む、（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置で存在し得る。上記ムチリン環の不斉炭素に取り付けられる置換基の立体配置は、天然のプレウロムチリンと同じであることが好ましい。
異性体混合物は、必要に応じて、例えば、従来の方法と同様に、純粋な異性体が得られるように分離され得る。本発明には、任意の異性体の形態及び任意の異性体の混合物としての本発明の化合物が含まれる。本発明には、互変異性体としてが存在し得る場合には、本発明の化合物の互変異性体もまた含まれる。
本発明の化合物、並びにこれら生成物の中間体等のここで記載される任意の化合物は、例えば、従来の方法と同様に、又はここで規定しているように、必要に応じて作製され得る。
他の一形態として、本発明は、１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくはアルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；若しくは１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、それぞれの製造方法を提供する。
上記方法は、
ａ．１４−Ｏ−［（シクロアルカノン−スルファニル−若しくはシクロアルカノン−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン若しくは１４−Ｏ−［（シクロアルカノン−アルキルスルファニル−若しくはシクロアルカノン−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンそれぞれを、ヘテロ原子として少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロサイクリックアミンを含むアミン等のアミンと、チタンイソプロポキシド存在下で反応させる工程
ｂ．得られた上記混合物を、無水エタノール等の乾燥した有機溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、水を加える工程
ｃ．１４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（シクロアルキルl−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；１４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン；若しくは１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、それぞれを上記反応混合物から分離する工程
を含む。
他の形態として、本発明は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
ａ．式II
Figure 2009502974
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ'3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ及びｐは上述と同義である）
の化合物を、式−Ｎ（Ｒ）（Ｒ１）のアミン（ここで、Ｒ及びＲ１は上述と同義である）と、チタンイソプロポキシド存在下で反応させる工程
ｂ．工程ａで得られた上記混合物を、無水エタノール等の乾燥した有機溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、水を加える工程
ｂ．式Ｉの化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ'3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ及びｐは上述と同義である）を上記反応混合物から分離する工程
例えば、式IIの化合物のような、１４−Ｏ−［（シクロアルカノン−スルファニル−若しくはシクロアルカノン−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンは、必要に応じて得ることができる。例えば、トリエチルアミン等のアミン存在下で、シクロアルカノンを、１４−Ｏ−［（メルカプト−若しくはヒドロキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンと反応させ、得られた反応混合物から、式IIの化合物等の１４−Ｏ−［（シクロアルカノン−スルファニル−若しくはシクロアルカノン−オキシ）−アセチル、−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンを分離することにより得ることができる。
本発明による化合物又は本発明の化合物の作製での中間体は、例えば、WO0204414に開示されている方法と同様の方法により得られ得る。
本発明により提供される方法で得られる化合物は、例えば、従来の方法と同様の方法により対応する塩に変換され得る。例えば、酸や、金属塩基若しくは有機塩基のような塩基でそれぞれで処理して、酸付加塩、又は塩基付加塩それぞれを得ることができ、逆の場合もまた同じである。本発明により提供される方法で得られる、塩の形態の化合物は、例えば、従来の方法と同様の方法により、遊離した塩基の形態の対応する化合物に変換され得る。例えば、塩基付加塩を得る場合には、酸による処理により、そして酸付加塩を得る場合には塩基による処理により変換され得る。
本発明の上記化合物は薬理活性を示すため医薬として有用である。
例えば、本発明の上記化合物は、マイコプラズマ（Mycoplasms）、グラミジア及び絶対嫌気性菌（obligatory anaerobes）（例えば、バクテロイデス・フラジリス、クロストリジウム・ディフィシレ、フゾバクテリウム類、及びプロピオン酸菌属類）に対する抗菌活性のみならず、グラム陽性菌（例えば、スタヒロコッカス・アウレウス等のコアグラーゼ陽性ブドウ球菌；表皮ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌等のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌；及び化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌等の連鎖球菌；腸球菌・フェシウム（Enterococcus faecium）等の腸球菌；及びリステリア菌）、並びに、グラム陰性バクテリア（例えば、カタラリス菌等のモラクセラ、ヘモフィルス・インフルエンザ等のヘモフィルス、レジオネラ・ニューモフィラ等のレジオネラ、淋菌等のナイセリア）に対する抗菌活性等の抗菌性を示す。
好気性菌に対するインビトロ活性は、CLSI（the Clinical and Laboratory Standards Institute）（前のNCCLＳ）文献（M7−A7 Vol． 26，No. 2："Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for bacteria that Grow Aerobically -Approved Standard; Seventh Edition（2006））に従って、寒天希釈試験若しくはマイクロダイリューション試験により測定され、上記インビボ活性は、スタヒロコッカス・アウレウスに対する敗血症マウスモデルにより試験した。
よって、本発明の化合物は、バクテリア等の病原菌によって媒介する病気の治療及び予防に適している。治療され得る病気には、例えば、ピロリ菌等のヘリコバクター属により仲介する病気、ヒト（型）結核菌により媒介する病気が含まれる。また、治療され得る病気には、にきび等を含む炎症を病原菌が媒介する、通常の炎症性疾患も含まれる。
他の形態としては、本発明は、医薬品に使用される、本発明の化合物を提供する。例えば、抗嫌気性の抗生物質等の抗菌薬に使用されることが好ましい。
他の形態として、本発明は、にきび治療に使用される、本発明の化合物を提供する。
更なる形態としては、本発明は、細菌性等の病原菌により媒介する病気の治療用の薬剤の調整に使用される、本発明の化合物を提供する。上記病気としては、例えば、
・ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌から選択されるバクテリアにより媒介する病気
・モラクセラ、ヘモフィルス、レジオネラ、ナイセリアから選択されるバクテリアにより媒介する病気
・ヘリコバクター属により媒介する病気
・ヒト（型）結核菌により媒介する病気
・マイコプラズマ（Mycoplasms）、クラミジア属、絶対嫌気性菌により媒介する病気等、にきびの治療のためのもの
が挙げられる。
更なる形態としては、本発明は、病原菌により媒介する病気の治療方法を提供する。上記方法には、本発明の化合物（例えば、医薬組成の形態で）の有効量を、治療が必要とされる対象に投与することが含まれる。
更なる形態としては、本発明は、にきびの治療方法を提供する。上記方法には、本発明の化合物（例えば、医薬組成の形態で）の有効量を、治療が必要とされる対象に投与すことが含まれる。
治療には、治療と予防とが含まれる。
抗菌薬及びにきび治療のため、適切な投薬量は、もちろん、例えば、採用する本発明の化合物の化学的性質及び薬物動態データ（pharmakokinetic data）、個体差、投薬方法、治療される状態の性質及び重症性により変化する。しかしながら、通常、人間等の大型哺乳類で満足のいく結果を得るためには、本発明の化合物の望まれる一日投与量は約０．５ｍｇ〜３ｇの範囲内であり、例えば、一日４回に分けて、都合よく投与できる。
本発明の化合物は、任意の従来の手段により投与され得る。例えば、コーティングされた若しくはコーティングされていない錠剤、カプセル、注射剤若しくは検査液の形態で、アンプル剤、水薬瓶の形態で、クリーム、ゲル、ペースト、粉末吸入、泡、チンキ剤、口紅、ドロップ、スプレーの形態で、又は坐薬の形態で、エリスロマイシン（例えば、クラリスロマイシン若しくはアジスロマイシン）等のマクロライドと同様の方法により、鼻投与、口腔投与、直腸投与、経口投与を含む経腸で、静脈内投与、筋内投与、皮下投与を含む非経口で、又は経皮、鼻内への注入、気管内投与を含む局所投与により投与され得る。
上記本発明の化合物は、医薬品として容認できる塩の形態（例えば、酸付加塩若しくは金属塩）、又は遊離した形態、状況に応じて溶媒和物の形態、で投与され得る。塩の形態の上記本発明の化合物は、遊離した形態での化合物、状況に応じて溶媒和した形態での化合物と同じオーダーの活性を示す。
上記本発明の化合物は、単独若しくは１以上の他の医薬活性剤との組合せにより、本発明に従って薬品治療に用いられ得る。このような他の医薬活性剤には、例えば、他の抗生物質、及び抗炎症薬が含まれ、本発明の化合物がにきびの治療に用いられる場合には、にきびに対する活性剤が更に含まれる。
組合せには、２以上の医薬活性剤が同じ処方によるものである固定した組合せ；２以上の医薬活性剤が別々の処方によるものである、同じパッケージで（例えば、共投与のための使用説明書と共に）販売されるキット；並びに、医薬活性剤が別々にパッケージされているが、同時投与若しくは逐次投与のための説明書が与えられる自由な組合せ、が含まれる。
他の形態としては、本発明は、遊離した形態、若しくは医薬品として容認できる塩の形態、及び／又は溶媒和物の形態での上記本発明の化合物を、担体若しくは希釈等の、少なくとも１つの医薬品賦形剤（例えば、フィラー、バインダー、崩壊剤、フローコンディショナー、滑剤、糖類及び甘味料、香料、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を構成するための塩及び／又は緩衝剤を含有する）と関連させて含む医薬組成物を提供する。
他の形態としては、本発明は、更に他の医薬活性剤を含む、本発明による医薬組成物を提供する。
このような医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解、凍結乾燥の工程等の従来の方法と同様に製造され得る。単位投薬形態（unit dosage form）は、例えば、１ｍｇ〜約１００ｍｇのように、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇとされ得る。
本発明の化合物は、加えて、獣医用薬剤として適している。獣医用薬剤としては、例えば、細菌の予防若しくは治療における獣医用活性化合物（例えば、鳥類，豚及び子牛等の動物の細菌性疾患）、人工授精用の希釈液に用いられる獣医用活性化合物、及びエッグ−ディッピング技術（egg−dipping technique）に用いられる獣医用活性化合物がある。
他の形態として、本発明は、獣医用薬剤として用いられる本発明の化合物を提供する。
更なる形態として、本発明は、獣医用薬剤として有用な獣医用組成物の作製のための本発明の化合物を提供する。
他の形態として、本発明は、例えば、獣医用組成物の形態で、本発明の化合物の有効量をこのような治療を必要としている対象に投与することを含む、細菌の予防若しくは治療（細菌性疾患等）のための獣医用の方法を提供する。
獣医用薬剤としての本発明の上記活性化合物の使用において、投薬量は、もちろん、動物の大きさ及び年齢、望む効果によって変化する。例えば、予防的治療では、比較的少ない投薬量が長い期間（例えば、１〜３週間）投与されるであろう。飲料水中での好ましい用量は、０．０１２５〜０．０５ｇ／ｄｌ（weight by volume）（特に０．０１２５〜０．０２５ｇ／ｄｌ）であり、食品中では２０〜４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０〜２００ｇ／メートルトンである。獣医用薬剤としての本発明の活性化合物は、例えば、経口若しくは非経口製剤の形態で、飲料水中で雌鳥に投与すること、食品中で豚に投与すること、経口若しくは非経口で子牛に投与することが好ましい。
以下の実施例では、全ての温度は摂氏温度（℃）であり、補正はされていない。
〔実施例１ 塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン、並びに塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３−（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン〕
（Ａ．１４−Ｏ−メルカプトアセチル−ムチリン）
チオ尿素１５．２ｇ及びプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレート１０６．４ｇとアセトン２５０ｍｌとの混合物を還流下で１．５時間加熱し、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、残渣にヘキサン１００ｍｌを加える。そして、沈殿を形成させ、分離した。分離した沈殿物１２．２ｇのエタノール２０ｍｌ及び水（９０℃に加熱）３５ｍｌの混合溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５４．７ｇの水２５ｍｌ及びＣＣｌ４１００ｍｌ溶液を加える。得られる上記混合物を還流下で２時間加熱する。上記有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ乾燥させる。１４−Ｏ−メルカプトアセチル−ムチリンが得られる。この１４−Ｏ−メルカプトアセチル−ムチリンは、更に精製せずに、更なる反応工程に使用し得る。
1H−NMR（CDCl3）：ABX−system（nA= 3.15，nB= 3.22，nx= 1.92，2H，H22，J=15.8Hz，J=8.2Hz）. MS m／e：417 （M+ + Na）
（Ｂ．１４−Ｏ−［（シクロヘキサノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン）
シクロヘキサノン１．９２ｇ、１４−Ｏ−メルカプトアセチルムチリン７．８８ｇ、及びトリエチルアミン０．５ｍｌの混合物を、ピリジン中で２５℃、１５時間攪拌する。得られた上記混合物に、エチルアセテートを加え、得られる混合物を１Ｎ塩酸で抽出し、食塩水で繰り返し洗浄した。上記有機層から、溶媒を蒸発させ乾燥した。１４−Ｏ−［（シクロヘキサノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。この化合物は、更に精製せずに、更なる反応工程に使用し得る。
1H−NMR（CDCl3）：3.22 （m,1H,SCH），AB−system： （nA= 3.29，nB= 3.37，2H，H22，J=14.8Hz）. MS m／e：513 （M+ + Na）
（Ｂ１．１４−Ｏ−［（シクロヘプタノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン）
適切な開始原料を使用して、実施例１の工程Ｂと同様に作製する。
1H−NMR（d6−DMSO）：AB−system： （nA= 3.32，nB= 3.22，2H，H22，J=14.8Hz），3.15（m,1H,SCH），AB−system：（nA= 2.75，nB= 2.62，2H，COCH2CHS，J=14Hz）
１４−Ｏ−［（シクロヘプタノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンは実施例１では使用しないが、他の実施例では開始原料として用いる。
（Ｂ２．１４−Ｏ−［（シクロペンタノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン）
適切な開始原料を使用して、実施例１の工程Ｂと同様に作製する。
1H−NMR（CDCl3）：3.6 （m,1H,sCH），AB−system： （nA= 3.25，nB= 3.17，2H，H22，J=14.8Hz），AB−system：（nA= 2.55，nB= 2.2，2xm，2H ,CHCH2CO）
１４−Ｏ−［（シクロペンタノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンは実施例１では使用しないが、他の実施例では開始原料として用いる。
（Ｃ．塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン、並びに塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（３−（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン）
１４−Ｏ−［（シクロヘキサノン−３（Ｒ／Ｓ）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン５．３９ｇ、ジエチルアミン８０３ｍｇ、チタン（IV）イソプロポキシド３．９ｇの混合物を２５℃で１〜８時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４５６ｍｇ及び無水エタノール１０ｍｌを加えた。上記反応混合物を３時間２５℃に保った。水１０ｍｌを加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。上記有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ乾燥させた。上記蒸発残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（ＥＥ／ＭｅＯＨ １：１）にかけて、１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン１．５８ｇ、並びに１４−Ｏ−［（３−（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン２．８１ｇを得た。１４−Ｏ−［（３（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１（Ｓ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン及び１４−Ｏ−［（３−（Ｒ*）−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−（Ｒ*）−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンの塩酸塩は、エーテル中で上記遊離アミンを０．１Ｎ塩酸で処理することにより得られる。
適切な開始原料を使用して、実施例で上述した方法と同様に式ＥＸ
Figure 2009502974
（式中、ＣＹＣ及びＲEXは、以下の表１で定義される）
の化合物が得られる。
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
Figure 2009502974
表１では、以下の通りである。
・列“ＥＸ”には、番号例が示される。
・、リストにされた全化合物において、置換基“ＲＥＸ”は、対応するシクロアルキルの位置３にある。
・“ＣＹＣ”はシクロアルキレンを意味し、列“ＣＹＣ”には、対応するシクロアルキレンの員環数及び任意的なシクロアルキル置換（Ｃ５、Ｃ６、又はＣ７のそれぞれは、ＲＥＸ置換基の傍らにある、非置換のシクロペンチレン、シクロへキシレン、又はシクロへプチレンのそれぞれを意味する）が示される。
・全化合物は遊離した形態又は塩酸塩の形態で得られる。
・“データ”列には、（ｄ６−ジメチルスルホキシド中、４００または５００メガヘルツで測定された）Ｈ１−核磁気共鳴分析、及び任意的な質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）が示され；また、遊離した形態からデータが得られた例１１及び１２を除いて、表された全データは、列ＥＸに対応する化合物の塩酸塩から得られる。
・例１ａには、トリサイクリックムチリンのＨ１−核磁気共鳴分析のデータが示される。残りの例には、ムチリン環のデータに関して大きな変化がない限り、Ｃ−１４側鎖のデータのみが示される。

Claims (14)

  1. １４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリン、及び、
    １４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル，−チオアセチル若しくは−イミノ−オキシ］−ムチリンからなる群より選ばれる一つの化合物。
  2. １４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、及び、
    １４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−アルキルスルファニル−若しくは−アルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリンからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. １４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル−若しくは−シクロアルキル−オキシ）−アセチル］−ムチリン、及び、１４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル−若しくは−オキシ）−アセチル］−ムチリンからなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. １４−Ｏ−［（（モノ−若しくはジアルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（シクロアルキル−若しくはヘテロサイクリルアミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、又は、
    １４−Ｏ−［（（ヘテロサイク−Ｎ−イル−シクロアルキル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 一般式Ｉ
    Figure 2009502974
     （式中、
    Ｒは水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示し、
    Ｒ１は
    例えば（Ｃ５―７）シクロアルキルを含む（Ｃ４−８）シクロアルキルなどの（Ｃ３―１２）シクロアルキルを含むシクロアルキル、
    非置換の（Ｃ１−８）アルキル、又は、
    好ましくは１つか２つのヒドロキシル基；
    ハロゲン；
    好ましくは１つの、例えば（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル；
    好ましくは１つの、例えば（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルなどのアルキルアミノカルボニル；
    好ましくは１つの、例えばシクロヘキシルなどの（Ｃ３−８）シクロアルキル；
    好ましくは１つの、例えばフェニルなどの（Ｃ６−１８）アリール；
    ３〜７員環、好ましくは５〜６員環の複素環基と、Ｎ、Ｏ、及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選ばれる、１〜４個、好ましくは２個のヘテロ原子とを含むヘテロサイクリルであって、例えばフェニルなどの（Ｃ６−１８）アリール、例えばイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾリル、及びベンスイミダゾール−２−イルなどのイミダゾリルなどのうち、好ましくは１つの他の環／系と縮環されていてもよいヘテロサイクリル；のうち、１つ以上に置換された（Ｃ１−８）アルキルを示し、
    Ｘは硫黄、酸素、又はＮＲ１０（Ｒ１０は水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示す）を示し、
    Ｙは硫黄又は酸素を示し、
    Ｒ２は水素、又は、例えば（プレウロ）ムチリンなどの通常の有機的置換基及び（Ｃ１−４）アルキルやハロゲン元素などの通常の化学的置換基などの置換基を含む、１つ以上の置換基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は互いに独立的に、水素又は（Ｃ１−８）アルキルを示し、
    Ｒ３及びＲ３’は水素、重水素、又はハロゲンを示し、
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は互いに独立的に、水素、ハロゲン、又は重水素を示し、
    ｍは０〜４から選ばれる数を示し、
    ｎは０〜１０から選ばれる数を示し、及び、
    ｐは０〜１０から選ばれる数を示しており、
    なお、ｎプラスｐは少なくとも１であり、好ましくは１３未満であり、例えば３〜５を含む３〜８などである）
    で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを示し、
    Ｒ３は水素を示し、
    Ｒ３’は水素を示し、
    Ｒ４は水素を示し、
    Ｒ５は水素を示し、
    Ｒ６は水素を示し、
    Ｒ７は水素を示し、
    Ｘは酸素を示し、
    Ｙは硫黄を示し、
    ｍは０〜４から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、ｍは０を示し、
    ｎは０〜８から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、例えば２又は３などの０〜７を示し、
    ｐは０〜８から選ばれる数を示し、さらに好ましくは、例えば１などの０〜７を示し、
    なお、ｎプラスｐは少なくとも２であり、好ましくは９未満であり、さらに好ましくは、ｎプラスｐは３又は４である、請求項５に記載の化合物。
  7. 一般式ＩＰ
    Figure 2009502974
     （式中、Ｒ及びＲ１は請求項５に定義されており、
    Ｒ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを示し、及び、
    ｑは０、１又は２から選ばれる数を示す）
    で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. １４−Ｏ−［（３−ジエチルアミノ−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−メチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−１−メチル−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−２−メチル−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−エチルアミノ−シクロヘキサニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルフルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（１−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−シクロへプタン−３−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキサン−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロへキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（メトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（エトキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（３−（イソプロポキシカルボニル−メチルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（メトキシプロピオニル−２−アミノ）−シクロペンタ−１−イル−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（イソプロポキシプロピオニル−２−アミノ）−シクロペンタ−１−イル−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−メチルカルバモイルメチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（３−（１−シクロヘキシルエチル）−アミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（３−（フェニルエチル）−アミノ）−シクロペンタン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（（３−（フェニルエチル）−アミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−シクロペンタ−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−ジメチルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−ジエチルアミノ−シクロペンタ−１）−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−ジエチルアミノ−シクロへプタン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−シクロプロピルアミノ−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−シクロプロピルアミノ−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（３−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−｛［（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン、及び、
    １４−Ｏ−｛［（３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロペンタ−１−イル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 塩及び／又は溶媒和物状であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 医薬品として用いられることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の効果的な量を、治療を必要とする被験者に投与することを含む、微生物によって媒介される病気の治療方法。
  12. 微生物によって媒介される病気を治療するための薬剤の調合における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. 少なくとも１つの医薬品賦形剤と合わせた、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 他の薬剤活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
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