JP2009286778A - Production method of tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and intermediate thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法およびその中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and an intermediate thereof.
ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アジドピペリジン−１−カルボキシレートを還元する方法が知られている（特許文献１参照）。 As a method for producing tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, for example, a method of reducing tert-butyl 3-azidopiperidine-1-carboxylate is known (see Patent Document 1).
しかしながら、かかる方法は、アジド化合物の安全性を考慮した防災設備等の特殊な設備を要するといった問題点があった。 However, this method has a problem that special equipment such as disaster prevention equipment considering safety of the azide compound is required.
このような状況のもと、本発明者らは、上記特殊な設備を用いる必要のないｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法について鋭意検討したところ、アルコキシ部分が１級または２級のアルコキシ基であるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させることにより、１位の窒素原子上のカーバメート保護基と、３位に結合しているアミノ基上のカーバメート保護基のうち、３位に結合しているアミノ基上のカーバメート保護基が選択的に脱離し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが得られることを見出し、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors have intensively studied a method for producing tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate which does not require the use of the special equipment. As a result, the alkoxy moiety is primary or By reacting tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate, which is a secondary alkoxy group, with a base, the carbamate protecting group on the nitrogen atom at position 1 is bonded to the 3-position. And the carbamate protecting group on the amino group bonded to the 3-position of the carbamate protecting group on the amino group is selectively eliminated to obtain tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate. The present invention has been reached.
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔９〕に記載の発明を提供するものである。
〔１〕式（２）
で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させる式（３）
〔２〕塩基が、金属水酸化物または炭素数１〜４の金属アルコキシドである〔１〕項に記載の製造方法。
〔３〕塩基が、アルカリ金属水酸化物である〔１〕項に記載の製造方法。
〔４〕式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、式（２’）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートであり、得られる式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが、式（３’）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートである〔１〕項〜〔３〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕式（１）
で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む〔１〕項〜〔３〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕式（１’）
で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２’）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む〔４〕項に記載の製造方法。
〔７〕ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化が、式（１）で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンまたは式（１’）で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンと、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて行われる〔５〕項または〔６〕項に記載の製造方法。
〔８〕Ｒ１とＲ２が、ともにメチル基である〔１〕項〜〔７〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
〔１０〕光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。
That is, the present invention provides the inventions described in [1] to [9] below.
[1] Formula (2)
A tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (3)
[2] The production method according to [1], wherein the base is a metal hydroxide or a metal alkoxide having 1 to 4 carbon atoms.
[3] The production method according to item [1], wherein the base is an alkali metal hydroxide.
[4] Tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by the formula (2) is represented by the formula (2 ′)
Is an optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (3), and the resulting tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate represented by formula (3) is represented by the formula ( 3 ')
The production method according to any one of items [1] to [3], which is an optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate represented by the formula:
[5] Formula (1)
A step of obtaining tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (2) by tert-butylcarboxylation of the 1-position of 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by formula (2) The production method according to any one of [1] to [3].
[6] Formula (1 ')
Tert-butylcarboxylate at the 1-position of the optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by formula (2 ′) to give tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by the formula (2 ′) The production method according to item [4], further comprising a step of obtaining.
[7] tert-Butylcarboxylation is carried out by converting 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by the formula (1) or optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by the formula (1 ′) and dicarbonate The production method according to item [5] or [6], which is performed by reacting with di-tert-butyl.
[8] The production method according to any one of [1] to [7], wherein R 1 and R 2 are both methyl groups.
[9] tert-Butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate.
[10] Optically active tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate.
本発明によれば、防災設備等の特殊な設備を用いなくともｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを製造することができるため、工業的に有用である。 According to the present invention, tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate can be produced without using special equipment such as disaster prevention equipment, which is industrially useful.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
まず、上記式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（以下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）と略記する。）とその製造方法について説明する。式中、Ｒ１およびＲ２で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソへプチル基、オクチル基、イソオクチル基等が挙げられる。Ｒ１およびＲ２としては、独立に水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましく、Ｒ１とＲ２が、ともにメチル基であることがより好ましい。 First, tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by the above formula (2) (hereinafter abbreviated as tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2)). And the manufacturing method thereof. In the formula, examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, isoheptyl group, octyl group, isooctyl group and the like. R 1 and R 2 are independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a butyl group, and more preferably both R 1 and R 2 are methyl groups.
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル ３−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（プロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート等が挙げられる。これらの化合物は、任意の酸の付加塩であってもよい。 Examples of tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2) include tert-butyl 3- (ethoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 3- (propoxycarbonylamino). Examples include piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (isobutoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate, and the like. These compounds may be any acid addition salt.
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）の製造方法は特に限定されず、任意の公知の方法により製造して本発明に用いることができる。ここでは好ましい例の一つとして、上記式（１）で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（以下、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）と略記する。）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの反応（以下、Ｂｏｃ化反応と略記する。）を挙げる。 The production method of tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2) is not particularly limited, and can be produced by any known method and used in the present invention. Here, as one preferred example, 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (hereinafter abbreviated as 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1)) represented by the above formula (1) and ditert-dicarbonate- Reaction with butyl (hereinafter abbreviated as Boc-reaction) is given.
３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）としては、例えばエチル ピペリジン−３−イルカーバメート、プロピル ピペリジン−３−イルカーバメート、ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート、イソブチル ピペリジン−３−イルカーバメート、２−エチルヘキシル ピペリジン−３−イルカーバメート等が挙げられる。これらの化合物は、任意の酸の付加塩であってもよい。 Examples of 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) include ethyl piperidin-3-yl carbamate, propyl piperidin-3-yl carbamate, butyl piperidin-3-yl carbamate, isopropyl piperidin-3-yl carbamate, isobutyl piperidine- Examples include 3-yl carbamate and 2-ethylhexyl piperidin-3-yl carbamate. These compounds may be any acid addition salt.
３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）は、例えば、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピリジンを接触水素還元することにより得られる。また、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）を、例えば、光学活性な酒石酸、光学活性なマンデル酸、光学活性なカンファースルホン酸、光学活性な乳酸等の光学活性な酸を用いて光学分割すれば、上記式（１’）で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（以下、光学活性３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１’）と略記する。）が得られる。かかる光学分割を行う場合、Ｒ１とＲ２がともにメチル基であるときは光学活性な酒石酸を用いることが好ましく、Ｒ１がメチル基かつＲ２が水素原子のときは光学活性なマンデル酸を用いることが好ましい。 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) can be obtained, for example, by catalytic hydrogen reduction of 3- (alkoxycarbonylamino) pyridine. Also, optical resolution of 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) using an optically active acid such as optically active tartaric acid, optically active mandelic acid, optically active camphorsulfonic acid, optically active lactic acid, etc. Then, an optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by the above formula (1 ′) (hereinafter abbreviated as optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1 ′)) is obtained. When performing such optical resolution, it is preferable to use optically active tartaric acid when both R 1 and R 2 are methyl groups, and when R 1 is a methyl group and R 2 is a hydrogen atom, optically active mandelic acid is used. It is preferable to use it.
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）に対して、好ましくは０．９〜３モル倍、より好ましくは１〜２モル倍である。 The amount of ditert-butyl dicarbonate to be used is preferably 0.9 to 3 mol times, more preferably 1 to 2 mol times with respect to 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1).
Ｂｏｃ化反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン等の芳香族溶媒；メタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。溶媒の使用量は、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。 The Boc reaction is usually performed in the presence of a solvent. Examples of the solvent include water; ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic solvents such as toluene; methanol, 1-butanol, 2-propanol, Examples include alcohol solvents such as 2-methyl-2-propanol. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The usage-amount of a solvent is 1-50L normally with respect to 1 kg of 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1), Preferably it is 2-20L.
また、かかるＢｏｃ化反応は、塩基の存在下に実施してもよい。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；トリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；等が挙げられる。これら塩基は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。塩基の使用量は、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルに対して、好ましくは１〜５モル倍、より好ましくは１〜２モル倍である。かかる３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）として酸付加塩を用いる場合、上記の塩基の使用量は、該酸付加塩に含まれる酸を中和するのに必要な量を考慮して決めればよい。 Moreover, you may implement this Boc-ized reaction in presence of a base. Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; triethylamine, And organic bases such as diisobutylethylamine and pyridine. These bases may be used alone or in combination of two or more. The amount of the base used is preferably 1 to 5 mol times, more preferably 1 to 2 mol times with respect to ditert-butyl dicarbonate. When an acid addition salt is used as the 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1), the amount of the base used is determined in consideration of the amount necessary to neutralize the acid contained in the acid addition salt. That's fine.
Ｂｏｃ化反応の反応温度は、好ましくは−１０〜８０℃、より好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等により適宜調節できるが、好ましくは１５分〜１２時間、より好ましくは３０分〜５時間である。反応の進行度合いは、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。 The reaction temperature of the Boc reaction is preferably −10 to 80 ° C., more preferably 0 to 50 ° C. Although reaction time can be suitably adjusted with reaction temperature, the usage-amount of a reaction reagent, etc., Preferably it is 15 minutes-12 hours, More preferably, it is 30 minutes-5 hours. The degree of progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography or high performance liquid chromatography.
Ｂｏｃ化反応における混合順序は特に限定されない。好ましい実施態様としては、例えば、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）に塩基と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを同時並行的に加えていく態様や、３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１）と塩基との混合物中に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加えていく態様等が挙げられる。 The mixing order in the Boc reaction is not particularly limited. Preferred embodiments include, for example, a mode in which a base and ditert-butyl dicarbonate are added simultaneously to 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1), and 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1 And ditert-butyl dicarbonate are added to a mixture of a base) and a base.
Ｂｏｃ化反応終了後の混合物中には、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）またはその酸付加塩が含まれており、これをそのまま次の反応に供してもよいが、通常、該混合物を、ろ過、中和、抽出、洗浄等の通常の後処理に付した後に次の反応に供する。もちろん、上記後処理後の混合物を、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付した後に次の反応に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；精留；活性炭、シリカ、アルミナ等を用いた吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理に付した後に次の反応に供してもよい。 The mixture after the completion of the Boc reaction contains tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2) or an acid addition salt thereof, which is used for the next reaction as it is. However, usually, the mixture is subjected to usual post-treatment such as filtration, neutralization, extraction, and washing, and then subjected to the next reaction. Of course, the mixture after the post-treatment may be subjected to a normal isolation treatment such as distillation or crystallization, and then subjected to the next reaction. Further, recrystallization; extraction purification; rectification; activated carbon, silica, You may use for the next reaction, after attaching | subjecting normal purification processes, such as adsorption processing using an alumina etc .; Chromatography methods, such as silica gel column chromatography;
Ｂｏｃ化反応に光学活性３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１’）を用いた場合は、通常、上記式（２’）で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（以下、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２’）と略記する。）が得られる。 When optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1 ′) is used for the Boc reaction, the optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine- represented by the above formula (2 ′) is usually used. 1-carboxylate (hereinafter abbreviated as optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2 ′)) is obtained.
次に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）と塩基との反応（以下、本脱保護反応と称することもある。）による上記式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（以下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）と略記する。）の製造方法について説明する。 Next, it is represented by the above formula (3) by reaction of tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2) with a base (hereinafter also referred to as the present deprotection reaction). A method for producing tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (hereinafter abbreviated as tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3)) will be described.
本脱保護反応に用いる塩基としては、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属アミド、金属炭酸塩等が用いられる。かかる金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜４のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。金属アミドとしては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミドが挙げられる。金属炭酸塩としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。本脱保護反応の反応性を高めるには、金属水酸化物、金属アルコキシドが好ましく、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭素数１〜４のアルカリ金属アルコキシドがより好ましく、アルカリ金属水酸化物がさらに好ましい。これら塩基は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。塩基の使用量は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）に対して、好ましくは１〜１０モル倍、より好ましくは２〜５モル倍である。 As the base used in this deprotection reaction, a metal hydroxide, a metal alkoxide, a metal amide, a metal carbonate, or the like is used. Examples of the metal hydroxide include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide. Examples of the metal alkoxide include C1-C4 alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide. Examples of the metal amide include alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide. Examples of the metal carbonate include alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate. In order to increase the reactivity of this deprotection reaction, a metal hydroxide and a metal alkoxide are preferable, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, and an alkali metal alkoxide having 1 to 4 carbon atoms are more preferable. More preferred are metal hydroxides. These bases may be used alone or in combination of two or more. The amount of the base used is preferably 1 to 10 mol times, more preferably 2 to 5 mol times with respect to tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2).
本脱保護反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；１−ブタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、４−メチル−２−ペンタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；等が挙げられる。水、エーテル溶媒、アルコール溶媒が好ましい。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。溶媒の使用量は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。 This deprotection reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include water; ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether; aromatic solvents such as toluene, xylene, monochlorobenzene and 1,2-dichlorobenzene; 1-butanol, 2-propanol and 2-methyl. Alcohol solvents such as 2-propanol and 4-methyl-2-pentanol; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and the like. Water, an ether solvent, and an alcohol solvent are preferable. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The usage-amount of a solvent is 1-50L normally with respect to 1 kg of tert- butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2), Preferably it is 2-20L.
本脱保護反応の反応温度は、好ましくは０〜１６０℃、より好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等により適宜調節できるが、好ましくは１５分〜１２時間、より好ましくは３０分〜５時間である。反応の進行度合いは、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。 The reaction temperature of this deprotection reaction is preferably 0 to 160 ° C, more preferably 50 to 120 ° C. Although reaction time can be suitably adjusted with reaction temperature, the usage-amount of a reaction reagent, etc., Preferably it is 15 minutes-12 hours, More preferably, it is 30 minutes-5 hours. The degree of progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography or high performance liquid chromatography.
本脱保護反応における混合順序は特に限定されない。好ましい実施態様としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）に塩基を加えていく態様や、塩基にｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）を加えていく態様等が挙げられる。 The mixing order in this deprotection reaction is not particularly limited. Preferred embodiments include, for example, a mode in which a base is added to tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2), and a tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine- The aspect etc. which add 1-carboxylate (2) are mentioned.
本脱保護反応終了後の混合物中には、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）またはその酸付加塩が含まれており、該混合物を、必要により、ろ過、中和、抽出、水洗等の通常の後処理に付した後、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付すことにより、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）またはその酸付加塩を単離することができる。単離されたｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）は、さらに、再結晶；抽出精製；精留；活性炭、シリカ、アルミナ等を用いた吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理より精製されてもよい。本脱保護反応によれば、実用的な収率でｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３）を得ることができる。 The mixture after completion of the deprotection reaction contains tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3) or an acid addition salt thereof, and the mixture is filtered, neutralized, if necessary. Tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3) or an acid addition salt thereof after subjecting to usual post-treatment such as extraction and washing, followed by usual isolation treatment such as distillation and crystallization Can be isolated. The isolated tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3) is further subjected to recrystallization; extraction purification; rectification; adsorption treatment using activated carbon, silica, alumina, etc .; silica gel column chromatography, etc. It may be purified by a usual purification treatment such as a chromatography method. According to this deprotection reaction, tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (3) can be obtained in a practical yield.
本脱保護化反応に光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２’）を用いた場合は、ラセミ化を起こすことなく、上記式（３’）で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが得られる。 When optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2 ′) is used in this deprotection reaction, it is represented by the above formula (3 ′) without causing racemization. Optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate is obtained.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these Examples.
参考例１：（Ｒ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｌ−酒石酸塩
イソプロピル ピリジン−３−イルカーバメート２００ｇ（１．１１ｍｏｌ）と酢酸１００ｇ（１．６６ｍｏｌ）と水３００ｇとからなる溶液と、パラジウム炭素（１０％）２０．０ｇとを混合し、得られた混合物を、水素圧０．５〜０．９ＭＰａ、８５〜９５℃で１１時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を水１００ｇで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを合一した。得られた溶液に１−ブタノール８００ｍＬを加え、内容量が約８００ｍＬになるまで濃縮した。得られた濃縮残渣と１−ブタノール４００ｍＬとＬ−酒石酸１９２．１ｇ（１．２８ｍｏｌ）とを混合した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した後、攪拌を続けながら１０℃まで徐々に冷却したところ、その途中から結晶が析出した。該結晶をろ取し、乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｌ−酒石酸塩１１６．９ｇを得た。収率３１．３％。
Reference Example 1: (R) -Isopropylpiperidin-3-ylcarbamate L-tartrate Isopropylpyridin-3-ylcarbamate 200 g (1.11 mol), acetic acid 100 g (1.66 mol), water 300 g, palladium Carbon (10%) 20.0 g was mixed, and the resulting mixture was stirred for 11 hours at a hydrogen pressure of 0.5 to 0.9 MPa and 85 to 95 ° C. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off to obtain a reaction solution. The palladium carbon was washed with 100 g of water to obtain a washing solution, and the reaction solution and the washing solution were combined. 1-Butanol (800 mL) was added to the resulting solution, and the solution was concentrated until the internal volume became about 800 mL. The obtained concentrated residue, 1-butanol 400 mL, and L-tartaric acid 192.1 g (1.28 mol) were mixed. The obtained mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours, and then gradually cooled to 10 ° C. while continuing stirring. Crystals were deposited from the middle. The crystals were collected by filtration and dried to obtain 116.9 g of (R) -isopropylpiperidin-3-ylcarbamate L-tartrate as white crystals. Yield 31.3%.
参考例２：（Ｓ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｄ−酒石酸塩
参考例１で（Ｒ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｌ−酒石酸塩をろ別して得られたろ液を濃縮し、得られた残渣に水４９４ｇを加えた。得られた混合物を３５℃に調整した後、そこに炭酸ナトリウム２２４ｇ（２．１１ｍｏｌ）を分割添加した。得られた混合物に、酢酸エチル２６０ｇを加えて混合し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２４４ｇで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム１３５ｇで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理した。得られた残渣にエタノール４５３ｇとＤ−酒石酸１６８ｇ（０．８７ｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した後、攪拌を続けながら１０℃まで徐々に冷却したところ、その途中から結晶が析出した。該結晶をろ取し、エタノール１７６ｇで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｓ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｄ−酒石酸塩７４．１ｇを得た。この結晶をエタノール１７５ｇに懸濁させ、得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した後、１０℃まで冷却した。得られた懸濁液から結晶をろ取し、該結晶をエタノール５９ｇで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｄ−酒石酸塩７２．１ｇを得た。イソプロピル ピリジン−３−イルカーバメートからの収率１９．３％。
Reference Example 2: (S) -Isopropylpiperidin-3-ylcarbamate D-tartrate The filtrate obtained by filtering out (R) -isopropylpiperidin-3-ylcarbamate L-tartrate in Reference Example 1 was concentrated and obtained. 494 g of water was added to the resulting residue. After adjusting the obtained mixture to 35 ° C., 224 g (2.11 mol) of sodium carbonate was added in portions. To the obtained mixture, 260 g of ethyl acetate was added and mixed, and an organic layer was obtained by liquid separation treatment. The aqueous layer was extracted with 244 g of ethyl acetate, and the obtained organic layer was combined with the previously obtained organic layer. The obtained organic layer was dried over 135 g of anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and the resulting solution was concentrated. To the obtained residue, 453 g of ethanol and 168 g (0.87 mol) of D-tartaric acid were added, and the resulting mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours and then gradually cooled to 10 ° C. while continuing stirring. Crystals precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with 176 g of ethanol. The obtained crystals were dried to obtain 74.1 g of (S) -isopropyl piperidin-3-ylcarbamate D-tartrate as white crystals. The crystals were suspended in 175 g of ethanol, and the resulting suspension was stirred at 70 ° C. for 1 hour and then cooled to 10 ° C. Crystals were collected from the resulting suspension by filtration, and the crystals were washed with 59 g of ethanol. The obtained crystals were dried to obtain 72.1 g of (S) -isopropyl piperidin-3-ylcarbamate D-tartrate as white crystals. Yield 19.3% from isopropylpyridin-3-ylcarbamate.
得られた（Ｓ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｄ−酒石酸塩の一部とトリエチルアミンとを反応させることによりイソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該塩中のイソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＡＳ−ＲＨ
４．６×１５０ｍｍ，５μｍ
（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．１分、Ｒ体＝３１．５分
Isopropylpiperidin-3-ylcarbamate was taken out by reacting part of the obtained (S) -isopropylpiperidin-3-ylcarbamate D-tartrate with triethylamine, and this was derivatized with 3,5-dinitrobenzoyl chloride. When analyzed by high performance liquid chromatography, the optical purity of isopropyl piperidin-3-ylcarbamate in the salt was 99.4% ee (S form).
<Optical purity analysis conditions>
Column: CHIRALCEL (registered trademark) AS-RH
4.6 × 150mm, 5μm
(Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Mobile phase: A = water, B = acetonitrile, A / B = 70/30
Flow rate: 1.0 ml / min Detector: UV 254 nm
Retention time: S-form = 19.1 minutes, R-form = 31.5 minutes
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例２で得た（Ｓ）−イソプロピル ピペリジン−３−イルカーバメート Ｄ−酒石酸塩１０．０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ、９９．４％ｅｅ）とテトラヒドロフラン５０ｍＬと水５ｍＬとを混合し、そこに、炭酸ナトリウム６．３ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）と水２５ｍＬとの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は１０〜２０℃であった。滴下終了後、得られた混合物を２０℃で３０分撹拌した。得られた混合物に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル６．５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｍＬとの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は１０〜２０℃であった。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に水５０ｍＬを加えて混合し、分液処理により有機層を取得した。水層をテトラヒドロフラン３０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、２０重量％クエン酸水溶液２０ｍＬで２回、飽和食塩水２０ｍＬで１回、順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮した後、得られた油状物にヘプタン１０ｍＬを加えたところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘプタン５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート７．６５ｇを得た。収率９０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．００−４．８２（１Ｈ，ｍ）４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６７−３．２４（４Ｈ，ｍ）、１．８９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．３、１５４．９、７９．７、７２．３、６８．０、４８．９、４６．４、４３．９、３０．１、２８．４、２２．４、１７．９
Example 1: (S) -tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (S) -isopropyl piperidin-3-ylcarbamate D-tartrate obtained in Reference Example 10.0 ( 29.7 mmol, 99.4% ee), 50 mL of tetrahydrofuran and 5 mL of water were mixed, and a mixed solution of 6.3 g (59.4 mmol) of sodium carbonate and 25 mL of water was added dropwise thereto over 1 hour. The internal temperature of the mixture during dripping was 10-20 degreeC. After completion of dropping, the resulting mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes. To the obtained mixture, a mixed solution of 6.5 g (29.7 mmol) of ditert-butyl dicarbonate and 10 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 1 hour. The internal temperature of the mixture during dripping was 10-20 degreeC. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 50 mL of water was added to and mixed with the obtained mixture, and an organic layer was obtained by liquid separation treatment. The aqueous layer was extracted with 30 mL of tetrahydrofuran, and the obtained organic layer was combined with the previously obtained organic layer, and then washed with 20 mL of 20 wt% aqueous citric acid solution twice and once with 20 mL of saturated saline solution in this order. . The obtained organic layer was dehydrated with sodium sulfate. After sodium sulfate was filtered off and the resulting solution was concentrated, 10 mL of heptane was added to the resulting oily substance, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with 5 ml of heptane. The obtained crystals were dried to obtain 7.65 g of (S) -tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate as white crystals. Yield 90%
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ ppm: 5.00-4.82 (1H, m) 4.73 (1H, brs), 3.67-3.24 (4H, m), 1.89- 1.62 (2H, m), 1.59-1.44 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 5.2 Hz)
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz) δ ppm: 155.3, 154.9, 79.7, 72.3, 68.0, 48.9, 46.4, 43.9, 30.1, 28. 4, 22.4, 17.9
実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート５．００ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）と１−ブタノール２０ｍＬとを混合し、得られた混合物を１００℃に調整した。そこに、水酸化カリウム２．９４ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、そこに水５ｍＬを加え、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール１０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水１０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮処理することにより、薄黄色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート３．０８ｇを得た。収率８８％
Example 2: (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 1 5.00 g (17.5 mmol) and 1-butanol (20 mL) were mixed, and the resulting mixture was adjusted to 100 ° C. Thereto, 2.94 g (52.5 mmol) of potassium hydroxide was added over 5 minutes. The obtained mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour, then cooled to room temperature, 5 mL of water was added thereto, and an organic layer was obtained by liquid separation treatment. The aqueous layer was extracted with 10 mL of 1-butanol, and the obtained organic layer and the previously obtained organic layer were combined and then washed twice with 10 mL of water. The obtained organic layer was concentrated to give 3.08 g of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate as a pale yellow oil. Yield 88%
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを３，５−ジニトロベンゾイルクロリドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、その光学純度は９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＡＳ−ＲＨ
４．６×１５０ｍｍ，５μｍ
（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１１．４分、Ｒ体＝１２．３分
When (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate was derivatized with 3,5-dinitrobenzoyl chloride and analyzed by high performance liquid chromatography, its optical purity was 99.4% ee (S Body).
<Optical purity analysis conditions>
Column: CHIRALCEL (registered trademark) AS-RH
4.6 × 150mm, 5μm
(Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Mobile phase: A = water, B = acetonitrile, A / B = 60/40
Flow rate: 1.0 ml / min Detector: UV 254 nm
Retention time: S-form = 11.4 minutes, R-form = 12.3 minutes
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート５７３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と２−プロパノール３ｍＬとを混合し、得られた混合物に、水酸化カリウム３３７ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をオートクレーブ中、１００℃で３時間撹拌した。攪拌中の内圧は０．２ＭＰａであった。得られた混合物を室温まで冷却し、そこに１−ブタノール１０ｍＬと水５ｍＬとを加え、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール１０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水５ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮処理することにより、薄黄色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート３５２ｍｇを得た。収率８８％
Example 3: (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -tert-butyl 3- (isopropoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate 573 mg (2) obtained in Example 1 0.003 mmol) and 3 mL of 2-propanol were mixed, and 337 mg (6.00 mmol) of potassium hydroxide was added to the resulting mixture. The resulting mixture was stirred in an autoclave at 100 ° C. for 3 hours. The internal pressure during stirring was 0.2 MPa. The obtained mixture was cooled to room temperature, 10 mL of 1-butanol and 5 mL of water were added thereto, and an organic layer was obtained by liquid separation treatment. The aqueous layer was extracted with 10 mL of 1-butanol, and the obtained organic layer and the previously obtained organic layer were combined and then washed twice with 5 mL of water. The obtained organic layer was concentrated to give (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (352 mg) as a pale yellow oil. Yield 88%
実施例２と同様に高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度は９９．４％ｅｅ（Ｓ体）であった。 When analyzed by high performance liquid chromatography in the same manner as in Example 2, the optical purity of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate was 99.4% ee (S form).
実施例４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート ヘミフマル酸塩
実施例３と同様にして得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと２−プロパノール２０ｍＬとフマル酸１１６ｇ（１．００ｍｏｌ）とを混合した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、２−プロパノール５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート ヘミフマル酸塩４１３ｍｇを得た。収率８０％
Example 4 (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate hemifumarate (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate obtained in the same manner as in Example 3 and 2- 20 mL of propanol and 116 g (1.00 mol) of fumaric acid were mixed. When the obtained mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour and cooled to 10 ° C., crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with 5 mL of 2-propanol. The obtained crystals were dried to obtain 413 mg of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate hemifumarate as white crystals. Yield 80%
得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート ヘミフマル酸塩の一部とトリエチルアミンとを反応させることにより（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、実施例２と同様の条件で高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度は９９．８％ｅｅ（Ｓ体）であった。 (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate was reacted with a part of hemifumarate and triethylamine to give (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate. The product was taken out, derivatized with 3,5-dinitrobenzoyl chloride, and analyzed by high performance liquid chromatography under the same conditions as in Example 2 to find (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate. The optical purity was 99.8% ee (S form).
ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートは、例えば、その光学活性体がアルツハイマー治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０００３０５号参照）として有用である等、重要な化合物である。本発明は、かかる化合物の製造方法およびその中間体として、産業上利用可能である。 Tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate is an important compound because, for example, its optically active form is useful as a synthetic intermediate for Alzheimer's therapeutics (see International Publication No. 2005/000305). The present invention is industrially applicable as a method for producing such a compound and its intermediate.
Claims (10)
で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させる式（３）
A tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (3)
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートであり、得られる式（３）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが、式（３’）
で示される光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 Tert-Butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by the formula (2) is represented by the formula (2 ′)
Is an optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (3), and the resulting tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate represented by formula (3) is represented by the formula ( 3 ')
The production method according to claim 1, which is an optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate represented by the formula:
で示される３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 Formula (1)
A step of obtaining tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by formula (2) by tert-butylcarboxylation of the 1-position of 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by formula (2) The manufacturing method in any one of Claims 1-3 containing.
で示される光学活性な３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジンの１位をｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート化して式（２’）で示されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る工程をさらに含む請求項４に記載の製造方法。 Formula (1 ')
Tert-butylcarboxylate at the 1-position of the optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by formula (2 ′) to give tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate represented by the formula (2 ′) The manufacturing method of Claim 4 which further includes the process of obtaining.
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