JP2009269887A - Peritoneal deterioration inhibitor containing rare saccharide, peritoneal dialytic fluid and method for peritoneal dialysis - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は希少糖、好ましくはＤ−プシコース、Ｌ−プシコース、Ｄ−アロース、Ｌ−ソルボース、Ｌ−タガトース、Ｄ−ソルボース、Ｌ−フルクトース、およびＤ−タガトースよりなる群から選ばれる希少糖、最も好ましくはＬ−プシコースがラット腹膜中皮細胞において高濃度のＤ−グルコースによる活性酸素産生、細胞基質増生を抑制することに関するものである。 The present invention is a rare sugar, preferably a rare sugar selected from the group consisting of D-psicose, L-psicose, D-allose, L-sorbose, L-tagatose, D-sorbose, L-fructose, and D-tagatose, most Preferably, L-psicose relates to the suppression of active oxygen production and cell substrate growth by high concentrations of D-glucose in rat peritoneal mesothelial cells.
腎不全が進行すると、体内の老廃物が十分排泄できなくなり、尿素窒素、クレアチニン、リン、カリウム等の尿毒症性物質の血中濃度が高くなり、種々の症状がおこる。この症状は、疲れ易い、息切れがする、尿量が減る、浮腫、食欲低下などの他、高血圧、高カリウム血症、貧血などである。このまま放置すると死に至るため、腎機能が低下もしくは喪失した患者に対して、人工透析が広く行われている。この人工透析は、本来腎臓が果たしている血液浄化作用を腎臓に代わって行う血液浄化療法であり、生体内から水を除去することによって体液の組成を一定に保つとともに、体液中の老廃物、例えば尿素等を除去することを主な目的としている。人工透析としては、ダイアライザーを含む血液体外循環回路を用いた血液透析の他に、腹膜透析（CAPD）が知られている（図１〜５参照）。図１は、世界、米国および日本における１９８０年、１９９０年、２０００年時点での血液透析患者数ならびに２００５年、２０１０年における予測患者数を示している。図２は日本における慢性透析療法の現況（２００６年１２月３１日現在）を示している。図３は年別透析導入患者数の推移（主要原疾患）を示している。主要原疾患は、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、腎硬化症であり、糖尿病より腎不全に至る症例が多く、透析患者さんは耐糖能障害を持っている人が５０％を超えている。図４は、末期腎不全における腎代替療法の選択、図５は、世界におけるCAPDの普及率を示す。 As renal failure progresses, waste products in the body cannot be excreted sufficiently, and blood concentrations of uremic substances such as urea nitrogen, creatinine, phosphorus, and potassium increase, causing various symptoms. The symptoms include fatigue, shortness of breath, decreased urine output, edema and decreased appetite, as well as hypertension, hyperkalemia and anemia. Arterial dialysis has been widely performed for patients whose renal function has been reduced or lost because they will die if left untreated. This artificial dialysis is a blood purification therapy that replaces the kidney with the blood purification function that is originally performed by the kidney, and maintains the composition of the body fluid by removing water from the living body, and also waste products in the body fluid, for example, The main purpose is to remove urea and the like. As artificial dialysis, peritoneal dialysis (CAPD) is known in addition to hemodialysis using a blood extracorporeal circuit including a dialyzer (see FIGS. 1 to 5). FIG. 1 shows the number of hemodialysis patients as of 1980, 1990, 2000 in the world, the United States and Japan and the predicted number of patients in 2005, 2010. FIG. 2 shows the current status of chronic dialysis therapy in Japan (as of December 31, 2006). FIG. 3 shows the change in the number of dialysis patients by year (major primary disease). Major primary diseases are diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, and nephrosclerosis, and there are many cases that lead to renal failure rather than diabetes, and more than 50% of dialysis patients have impaired glucose tolerance. . FIG. 4 shows the selection of renal replacement therapy for end stage renal failure, and FIG. 5 shows the prevalence of CAPD in the world.
腹膜透析では、腹膜で囲まれた腹腔内に浸透圧の高い腹膜透析液を貯留することによって、生体内の余分な水と老廃物を取り除く。すなわち、腹膜透析では、腹腔内に貯留した腹膜透析液と体液との間に生じる浸透圧格差により、腹膜毛細血管から腹腔内の腹膜透析液に生体内の余分な水が移動し、これによって、生体内の余分な水と老廃物が取り除かれる。この腹膜透析は、血液透析に比べて、循環系や生体内部環境へ与える影響が少ないといった利点を持っている。腹膜透析は、血液透析に比べて、機械や人の手を必要とせず、病院に行かなくてもできる、ゆっくり透析が行われるため体調が安定し、低血圧や透析後の不快な疲労感がない、血液透析のような時間的拘束がない等の利点があることから近年広く採用されつつある（図６参照）。 In peritoneal dialysis, excess water and waste in the living body are removed by storing peritoneal dialysis fluid having high osmotic pressure in the abdominal cavity surrounded by the peritoneum. That is, in peritoneal dialysis, due to the osmotic pressure difference generated between the peritoneal dialysis fluid and the body fluid stored in the abdominal cavity, extra water in the living body moves from the peritoneal capillary to the peritoneal dialysis fluid in the abdominal cavity, Excess water and waste in the living body are removed. This peritoneal dialysis has the advantage that it has less influence on the circulatory system and internal body environment than hemodialysis. Compared with hemodialysis, peritoneal dialysis does not require machines or human hands, and can be done without going to the hospital. Slow dialysis is performed, so that the physical condition is stable, and low blood pressure and uncomfortable fatigue after dialysis are observed. In recent years, it has been widely adopted because it has advantages such as lack of time constraints such as hemodialysis (see FIG. 6).
しかしながら、腹膜透析は、半透膜である腹膜を利用した透析であり、腹腔内にカテーテルを植え込みその中に高濃度のブドウ糖を含有する透析液を注入し、５〜６時間貯めておいた後排液する手段である。腹膜中皮細胞（peritoneal mesotherial cells:PMCs）は腹膜透析療法に際して常に高糖濃度透析液（１．５重量％〜４．２５重量％)に曝されている。高糖濃度透析液は過剰な水分を体内から除去できるが、長期間、非生理的な高糖濃度透析液に曝露されることによって、腹膜硬化等によりしだいに腹膜機能が劣化し、限外濾過能を有する腹膜微小血管が破綻する。この結果、腹膜の劣化がおき、腹膜透析の施行が困難になる。腹膜機能劣化の予防や効率的な水除去に関して、様々な研究開発がされてきたが、高糖濃度によるPMCｓの障害を抑制できないため、通常は５年程度で腹膜透析を中止せざるを得ないのが現状である。
この場合、腹膜の劣化に対する有効な治療剤や防止剤が未だに開発されていないため、腹膜透析の継続を断念しなければならない。すなわち、腹膜透析離脱する一番の理由は、水分管理不良であり、さらに、その中で５０％以上が劣化に伴う障害（内訳：腹膜機能劣化５５％、水分・塩分制御不能２８％）である。
However, peritoneal dialysis is a dialysis using the peritoneum, which is a semipermeable membrane. After a catheter is implanted in the abdominal cavity, a dialysate containing a high concentration of glucose is injected into the peritoneum and stored for 5 to 6 hours. Means for draining. Peritoneal mesotherial cells (PMCs) are always exposed to a high sugar concentration dialysate (1.5 wt% to 4.25 wt%) during peritoneal dialysis therapy. High sugar concentration dialysate can remove excess water from the body, but long-term exposure to non-physiological high sugar concentration dialysate gradually deteriorates peritoneal function due to peritoneal sclerosis, and ultrafiltration. Peritoneal microvessels that have the ability to break down. As a result, the peritoneum deteriorates and it becomes difficult to perform peritoneal dialysis. Various researches and developments have been made on the prevention of peritoneal function deterioration and efficient water removal, but because it is not possible to suppress damage to PMCs due to high sugar concentrations, it is usually necessary to stop peritoneal dialysis in about 5 years. is the current situation.
In this case, effective therapeutic agents and preventive agents for peritoneal deterioration have not yet been developed, and continuation of peritoneal dialysis must be abandoned. In other words, the main reason for withdrawal from peritoneal dialysis is poor water management, and more than 50% of them are disorders associated with deterioration (breakdown: peritoneal function deterioration 55%, water / salt control uncontrollable 28%). .
しかしながら、腹膜透析は、前述した循環系や生体内部環境へ与える影響が少ないといった利点に加えて、通院の頻度が少なく、自宅や職場で行うことができ、患者の拘束時間が少ないといった利点を有している。したがって、腹膜の劣化を抑制し、腹膜透析を長期にわたって継続できれば、腎機能が低下もしくは喪失した患者に対して計り知れない利益をもたらすことができる。従って、腹膜障害を生じず、長期間連用できる腹膜透析液、およびこれを用いた腹膜透析法を提供することが求められている。
特許文献１には、タンパク質中のアミノ基と反応せず、かつ熱的に安定な物質を浸透圧剤として用いた腹膜透析液を提供することを課題として、浸透圧調節剤として、（１）脂環式６価アルコール、（２）アルドヘキソースの酸化により得ることのできるヘキソン酸若または糖酸、または（３）ヘキソースより構成される還元性二糖類のアルデヒド基含有ヘキソース残基を糖アルコール残基、ヘキソン酸残基若しくは糖酸残基へと変換することにより得ることのできる糖類誘導体、のうち何れか１種または２種以上を含有することを特徴とする、腹膜透析液が開示されている。
特許文献２には、ＨＧＦ（Hepatocyte Growth Factor、肝細胞増殖因子）を含有することを特徴とする腹膜劣化抑制剤が開示されている。該腹膜劣化抑制剤は、ＨＧＦの他に、さらに糖類を含有することが好ましく、かかる糖類を、ＨＧＦ１ngに対して１μｇ〜１０ｇ程度含有する。
特許文献３には、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする腹膜劣化防止剤および該防止剤を投与することにより腹膜劣化を抑制でき、溶質除去不全を防止し、長期にわたる健全な腹膜透析を可能にする方法が開示されている。
特許文献４には、腹膜の表皮を覆っている腹膜中皮細胞に着目し、高濃度の糖存在下で生じる腹膜中皮細胞の障害を防止できる成分を探索し、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）またはその塩に、腹膜中皮細胞の障害を防止する作用があることを見出し、従ってＡＴＰまたはその塩は腹膜障害予防治療剤として有用であり、さらにＡＴＰまたはその塩を配合すれば長期間施行可能な腹膜透析液が得られることを見出し完成させた、アデノシン三リン酸またはその塩を含有する腹膜透析液およびこれを用いる腹膜透析法が開示されている。長期間施行しても腹膜障害を生じることのない安全な腹膜透析液である。
特許文献５には、腹膜透析液の浸透圧剤として用いたグルコースによる蛋白質の架橋反応を抑制または一旦形成された架橋結合を解離させ、腹膜硬化症を起こすことなく腹膜透析治療を長期間にわたり行なうことができるための添加剤の提供を課題として、電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤または蛋白架橋結合解離剤を添加した腹膜透析液が開示されている。蛋白架橋結合抑制剤としては還元剤または抗酸化剤あるいはメルカプト化合物、硫化物、水硫化物、還元性を有する硫黄の酸素酸塩、チオウレアまたはその誘導体、ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基を有する環状化合物、フラボノイド化合物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジル基化合物またはウロン酸基を有するムコ多糖類などの化合物が有効である。
However, peritoneal dialysis has the advantages of having less impact on the circulatory system and internal body environment as described above, less frequent hospital visits, can be performed at home or at work, and has less patient restraint time. is doing. Therefore, if peritoneal deterioration can be suppressed and peritoneal dialysis can be continued for a long period of time, it can bring immense benefits to patients whose renal function is reduced or lost. Therefore, there is a need to provide a peritoneal dialysis solution that can be used continuously for a long time without causing peritoneal injury, and a peritoneal dialysis method using the peritoneal dialysis solution.
Patent Document 1 has an object to provide a peritoneal dialysis solution that uses a thermally stable substance as an osmotic agent that does not react with an amino group in a protein. An alicyclic hexahydric alcohol, (2) a hexonic acid or a sugar acid obtainable by oxidation of aldohexose, or (3) an aldehyde group-containing hexose residue of a reducing disaccharide composed of hexose as a sugar alcohol residue Disclosed is a peritoneal dialysis solution characterized in that it contains any one or more of a group, a hexonic acid residue or a saccharide derivative obtainable by conversion to a saccharide acid residue Yes.
Patent Document 2 discloses a peritoneal deterioration inhibitor containing HGF (Hepatocyte Growth Factor). The peritoneal deterioration inhibitor preferably further contains saccharides in addition to HGF, and contains about 1 μg to 10 g of such saccharides relative to 1 ng of HGF.
Patent Document 3 includes a peritoneal degradation inhibitor characterized by containing 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor as an active ingredient, and administration of the inhibitor Disclosed is a method that can suppress peritoneal deterioration, prevent solute removal failure, and enable long-term healthy peritoneal dialysis.
Patent Document 4 focuses on peritoneal mesothelial cells covering the epidermis of the peritoneum, searches for a component that can prevent peritoneal mesothelial cells from being damaged in the presence of a high concentration of sugar, and adenosine triphosphate (ATP). Or, it has been found that its salt has an effect of preventing peritoneal mesothelial cell damage, and therefore ATP or its salt is useful as a preventive or therapeutic agent for peritoneal disorder, and can be administered for a long time if ATP or its salt is further added. A peritoneal dialysis solution containing adenosine triphosphate or a salt thereof, and a peritoneal dialysis method using the peritoneal dialysis solution, which have been found and obtained by obtaining a peritoneal dialysis solution, are disclosed. It is a safe peritoneal dialysis solution that does not cause peritoneal damage even when administered for a long period of time.
In Patent Document 5, peritoneal dialysis treatment is performed for a long period of time without causing peritoneal sclerosis by suppressing the protein cross-linking reaction by glucose used as an osmotic agent for peritoneal dialysis solution or dissociating the once formed cross-linking bond. In order to provide an additive that can be used, a peritoneal dialysis solution in which a protein crosslinking inhibitor or a protein crosslinking agent is added to an aqueous solution in which an electrolyte salt and a saccharide osmotic agent are dissolved is disclosed. Protein cross-linking inhibitors include reducing agents, antioxidants, mercapto compounds, sulfides, hydrosulfides, reducing sulfur oxyacid salts, thiourea or derivatives thereof, cyclic compounds having hydroxyl groups and / or carboxyl groups In addition, compounds such as flavonoid compounds, nitrogen-containing heterocyclic compounds, hydrazyl group compounds or mucopolysaccharides having uronic acid groups are effective.
図７に腹膜透析の原理と糖の役割、図８に腹膜機能低下のメカニズム（仮説）を示す。上記のとおり、腹膜透析療法の長期化に伴い、様々な問題点が指摘されているが、特に腹膜機能劣化に伴う除水不良および透析不足は重大な問題である。この原因の可能性として、タンパク質と糖の反応生成物であるＡＧＥｓ（Advanced Glycosylation End-Products)が注目されている。ＡＧＥｓは、以前より糖尿病の分野では、様々な合併症の原因として有力視されており、研究が進められている。糖尿病患者では、血中ブドウ糖濃度が健常人に比べて非常に高いため、この過剰のブドウ糖が、腎、血管、水晶体等の組織中のタンパク質のアミノ基と非酵素的に反応し、最終的には、着色および蛍光を伴う架橋した生成物、即ち、ＡＧＥｓを生じ、組織中のタンパク質の構造、更には機能をも変質させる可能性や（Makita Z. et al, The New England Journal of Medicine, 325: 836-842, 1991)、マクロファージ等の免疫細胞の活性化やサイトカインの放出をも促すことが示唆されている(Brownlee M. et al., The New England Journal of Medicine, 318: 1315-1321(1988))。 FIG. 7 shows the principle of peritoneal dialysis and the role of sugar, and FIG. 8 shows the mechanism (hypothesis) of peritoneal function decline. As described above, various problems have been pointed out as peritoneal dialysis therapy has been prolonged. In particular, poor water removal and insufficient dialysis associated with peritoneal function deterioration are serious problems. As a possible cause of this, AGEs (Advanced Glycosylation End-Products), which are reaction products of proteins and sugars, are attracting attention. AGEs have long been considered as a cause of various complications in the field of diabetes and are being studied. In diabetic patients, the blood glucose concentration is much higher than in healthy people, so this excess glucose reacts non-enzymatically with amino groups of proteins in tissues such as kidneys, blood vessels, and lenses, and finally Can lead to cross-linked products with color and fluorescence, ie AGEs, which can alter the structure and function of proteins in tissues (Makita Z. et al, The New England Journal of Medicine, 325 : 836-842, 1991), and it has been suggested to promote activation of immune cells such as macrophages and release of cytokines (Brownlee M. et al., The New England Journal of Medicine, 318: 1315-1321 ( 1988)).
一方、腹膜透析液には、血液から過剰な水分および老廃物を除去するために必要な浸透圧勾配を作りだすために、血中ブドウ糖濃度に比して高濃度のブドウ糖が含有されており、腹膜透析患者の腹膜組織中においてＡＧＥｓの生成が認められたとする報告もある。従って、長期の腹膜透析において腹膜組織中でのＡＧＥｓ生成が、腹膜に構造的および機能的変化をもたらし腹膜機能劣化につながる可能性は、完全には否定しきれない（Yamada K. et al., Clinical Nephrology, 42: 354-361 (1994))。 On the other hand, peritoneal dialysis fluid contains a high concentration of glucose compared to the blood glucose concentration in order to create an osmotic pressure gradient necessary for removing excess water and waste products from blood. There are also reports that AGEs have been produced in the peritoneal tissue of dialysis patients. Therefore, the possibility that the generation of AGEs in peritoneal tissue during long-term peritoneal dialysis may cause structural and functional changes in the peritoneum and lead to peritoneal function deterioration (Yamada K. et al., Clinical Nephrology, 42: 354-361 (1994)).
またこれに加え、浸透圧剤としてのブドウ糖は、熱に対する安定性が十分でなく、高圧蒸気滅菌に際して５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）等の分解物を生ずるという問題がある（F. X. Smith et al., Am. J. Hosp. Pharm. 34: 205-206, (1977))。５−ＨＭＦは、それ自体が腹膜にとって有害であると考えられており（I. S. Henderson et al., Blood Purif., 7: 86-94 (1989))、さらには、ブドウ糖よりも速やかにＡＧＥｓを生成するとも考えられている。 In addition, glucose as an osmotic agent has a problem that heat stability is not sufficient, and decomposed products such as 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) are produced during autoclaving (FX Smith et al.). al., Am. J. Hosp. Pharm. 34: 205-206, (1977)). 5-HMF is itself considered harmful to the peritoneum (IS Henderson et al., Blood Purif., 7: 86-94 (1989)) and also produces AGEs faster than glucose. It is also thought to do.
除水確保のために高糖濃度液を長期的に使用するが、それに伴い除水のためにバッグを交換する回数が増加する。例えば、アイコデキストリン含有透析液の使用する場合、除水は容易になったが、新たな問題が出現した（図９参照）
［アイコデキストリン使用での問題点］
（１）Glucose Dehydrogenaseを用いた簡易血糖装置では正確な血糖値が測れず、低血糖発作事故が多数報告されている。
（２）血清アミラーゼ測定を妨害し、血清アミラーゼがみかけ上の低値を示すため、アミラーゼを用いた膵炎の診断が困難となる。
（３）糖尿病のでは、主要なアイコデキストリン代謝物であるマルトース蓄積作用があり、その中間代謝物も完全に同定されておらず、安全性に不安がある。
（４）マルターゼが欠損している糖原病合併腎不全患者には、禁忌である。
（５）一日1回投与しか認められていない（蓄積の危惧があるため）。
A high sugar concentration solution is used for a long period of time to ensure water removal, which increases the number of times the bag is changed for water removal. For example, when using an icodextrin-containing dialysate, water removal has become easier, but a new problem has emerged (see FIG. 9).
[Problems with using eyecodextrin]
(1) The simple blood glucose device using Glucose Dehydrogenase cannot accurately measure blood sugar levels, and many hypoglycemic attacks have been reported.
(2) Serum amylase measurement is disturbed and serum amylase shows an apparent low value, making it difficult to diagnose pancreatitis using amylase.
(3) In diabetes, there is a maltose accumulation action which is a main metabolite of eicodextrin, and its intermediate metabolite has not been completely identified, and there is anxiety in safety.
(4) It is contraindicated in patients with renal failure complicated with glycogenosis that are deficient in maltase.
(5) Only once a day is allowed (due to the risk of accumulation).
ところで、図１０および１１に示すように、希少糖は自然界に稀に存在する単糖で、５０種以上が発見されており、いくつかの希少糖には組織障害抑制効果が報告されている。Ｄ−プシコースは高ブドウ糖によって引き起こされるヒトの臍帯静脈内皮細胞での MCP-1（単球化学遊走因子）の遺伝子発現を抑制する（Murao K et al. Life Sci. 2007, Jul 26;81(7):592-9. ）。Ｄ−アロースは食塩感受性高血圧ラットの血管における酸化ストレス産生を抑制する（Kimura S et al. J Hypertension 2005, 23 ; 1887-94. ）。希少糖は分子量では一般的なブドウ糖と同等であり、希少糖を含む透析液によって腹膜劣化が予防できれば、長期腹膜透析が可能となり、末期腎不全治療において多くの患者さんの福音になることが期待される。 By the way, as shown in FIGS. 10 and 11, rare sugars are monosaccharides that rarely exist in nature, and more than 50 kinds have been discovered, and some rare sugars have been reported to suppress tissue damage. D-psicose suppresses gene expression of MCP-1 (monocyte chemotactic factor) in human umbilical vein endothelial cells caused by high glucose (Murao K et al. Life Sci. 2007, Jul 26; 81 (7 ): 592-9. D-allose suppresses oxidative stress production in blood vessels of salt-sensitive hypertensive rats (Kimura S et al. J Hypertension 2005, 23; 1887-94.). Rare sugar has the same molecular weight as normal glucose, and if peritoneal deterioration can be prevented with dialysate containing rare sugar, long-term peritoneal dialysis is possible, and it is expected to be a gospel for many patients in the treatment of end-stage renal failure. Is done.
このような背景の下に、本発明の目的は、希少糖を用いた腹膜の劣化を抑制できる新規な腹膜劣化抑制剤、腹膜透析液、および腹膜透析法を提供することにある。 Under such a background, an object of the present invention is to provide a novel peritoneal deterioration inhibitor, a peritoneal dialysis solution, and a peritoneal dialysis method that can suppress deterioration of the peritoneum using a rare sugar.
本発明は、以下の（１）から（４）に記載の腹膜劣化抑制剤を提供する。
（１）希少糖を含有することを特徴とする腹膜劣化抑制剤。
（２）希少糖がＤ−プシコース、Ｌ−プシコース、Ｄ−アロース、Ｌ−ソルボース、Ｌ−タガトース、Ｄ−ソルボース、Ｌ−フルクトース、およびＤ−タガトースよりなる群から選ばれるものである（１）に記載の腹膜劣化抑制剤。
（３）さらにブドウ糖を含有することを特徴とする請求項１に記載の腹膜劣化抑制剤。
（４）腹膜透析液に配合して使用される（１）、（２）または（３）に記載の腹膜劣化抑制剤。
The present invention provides the peritoneal deterioration inhibitor described in the following (1) to (4).
(1) A peritoneal deterioration inhibitor comprising a rare sugar.
(2) The rare sugar is selected from the group consisting of D-psicose, L-psicose, D-allose, L-sorbose, L-tagatose, D-sorbose, L-fructose, and D-tagatose (1) The peritoneal deterioration inhibitor described in 1.
(3) The peritoneal deterioration inhibitor according to claim 1, further comprising glucose.
(4) The peritoneal deterioration inhibitor according to (1), (2) or (3), which is used by blending with a peritoneal dialysis solution.
また、本発明は、以下の（５）から（９）に記載の腹膜劣化抑制剤を提供する。
（５）（１）ないし（４）のいずれかに記載の腹膜透析液を含有することを特徴とする腹膜透析液。
（６）さらにブドウ糖および電解質を含有する（５）に記載の腹膜透析液。
（７）ブドウ糖濃度が１０００〜４５００ｍｇ／dｌである（６）に記載の腹膜透析液。
（８）腹膜透析液中における前記希少糖の濃度が、ブドウ糖に対して０．１重量％以上である（７）に記載の腹膜透析液。
（９）全体で０．１〜１０重量％の濃度の糖類を含有する（４）ないし（８）のいずれかに記載の腹膜透析液。
Moreover, this invention provides the peritoneum deterioration inhibitor as described in the following (5) to (9).
(5) A peritoneal dialysis solution comprising the peritoneal dialysis solution according to any one of (1) to (4).
(6) The peritoneal dialysis solution according to (5), further comprising glucose and an electrolyte.
(7) The peritoneal dialysis solution according to (6), wherein the glucose concentration is 1000 to 4500 mg / dl.
(8) The peritoneal dialysate according to (7), wherein the concentration of the rare sugar in the peritoneal dialysate is 0.1% by weight or more with respect to glucose.
(9) The peritoneal dialysis solution according to any one of (4) to (8), which contains saccharides having a concentration of 0.1 to 10% by weight as a whole.
また、本発明は、以下の（１０）から（１１）に記載の腹膜透析液製造のための使用を提供する。
（１０）希少糖またはその誘導体の、細胞外液組成に近い電解質溶液である腹膜透析液製造のための使用。
（１１）さらにブドウ糖および電解質を含有するものである（１０）に記載の使用。
Moreover, this invention provides use for peritoneal dialysate manufacture as described in the following (10) to (11).
(10) Use of a rare sugar or a derivative thereof for producing a peritoneal dialysis solution that is an electrolyte solution close to the extracellular fluid composition.
(11) The use according to (10), which further contains glucose and an electrolyte.
また、本発明は、以下の（１２）から（１８）に記載の腹膜透析法を提供する。
（１２）希少糖またはその誘導体の有効量を含有する透析液を用いることを特徴とする腹膜透析法。
（１３）腹腔内にカテーテルを植え込んだ腎疾患患者の腹膜中に当該カテーテルを介して希少糖またはその塩の有効量を含有する透析液を注入するものである（１２）に記載の腹膜透析法。
（１４）透析液中の希少糖またはその誘導体の濃度が、ブドウ糖の１０重量％以上である（１２）または（１３）記載の腹膜透析法。
（１５）透析液中に、さらにブドウ糖および電解質が含まれている（１２）、（１３）または（１４）に記載の腹膜透析法。
（１６）ブドウ糖濃度が１０００〜４５００ｍｇ／dｌである（１５）記載の腹膜透析法。
（１７）腹腔内にカテーテルを植え込んだ腎疾患患者の腹膜中に当該カテーテルを介してア希少糖またはその塩の有効量および生理的濃度のブドウ糖を含有する透析液を注入し、次いで高濃度のブドウ糖を含有する透析液を注入するものである（１６）に記載の腹膜透析法。
（１８）ブドウ糖の生理的濃度が０．０８〜０．１６重量％であり、ブドウ糖の高濃度が１０００〜４５００ｍｇ／dｌである（１７）に記載の腹膜透析法。
The present invention also provides the peritoneal dialysis method described in the following (12) to (18).
(12) A peritoneal dialysis method characterized by using a dialysate containing an effective amount of a rare sugar or a derivative thereof.
(13) The peritoneal dialysis method according to (12), wherein a dialysate containing an effective amount of a rare sugar or a salt thereof is injected through the catheter into the peritoneum of a renal disease patient having a catheter implanted in the abdominal cavity. .
(14) The peritoneal dialysis method according to (12) or (13), wherein the concentration of the rare sugar or derivative thereof in the dialysate is 10% by weight or more of glucose.
(15) The peritoneal dialysis method according to (12), (13) or (14), wherein glucose and an electrolyte are further contained in the dialysate.
(16) The peritoneal dialysis method according to (15), wherein the glucose concentration is 1000 to 4500 mg / dl.
(17) A dialysate containing an effective amount of a rare sugar or a salt thereof and a physiological concentration of glucose is injected through the catheter into the peritoneum of a patient with renal disease who has implanted a catheter in the abdominal cavity, and then a high concentration The peritoneal dialysis method according to (16), wherein a dialysate containing glucose is injected.
(18) The peritoneal dialysis method according to (17), wherein the physiological concentration of glucose is 0.08 to 0.16% by weight and the high concentration of glucose is 1000 to 4500 mg / dl.
本発明によれば、腹膜の劣化を抑制することができる。また、本発明によれば、腹膜透析をより長期にわたってより健全に施行することが可能となる。さらにまた、本発明は、例えば腎機能が低下もしくは喪失した患者等に、多大な利益をもたらすことができる。 According to the present invention, deterioration of the peritoneum can be suppressed. Moreover, according to this invention, it becomes possible to perform peritoneal dialysis more soundly over a longer period. Furthermore, the present invention can provide great benefits to patients with reduced or lost renal function, for example.
図１２に、正常な腹膜の基底膜と絨毛（TEM,×10000）の顕微鏡写真を示す。
腹膜劣化とは、腹膜の機能が低下することにより腹膜機能の低下、腹膜透過性の亢進または限外濾過量の低下などが生じた状態を意味する。腹膜劣化の抑制とは腹膜機能の低下、腹膜透過性の亢進、腹膜限外濾過量の低下などの少なくとも一つの進行が一時的にまたは継続的に遅くなったり、停止したりあるいは改善したりすることをいう。また、腹膜機能とは、腹膜における溶質の透過性や限外濾過機能をいう。腹膜における透過性（腹膜透過性）とは、腹膜を介して溶質が透過することを意味する。したがって、腹膜透過性の亢進抑制とは、腹膜を介した溶質の透過速度を一時的または継続的に遅くすることでもよいし、透過速度をゼロにすることでもよい。さらに、腹膜透過性を低下させることにより、腹膜透析における透析効率を改善することも含む。
腹膜限外濾過量とは、腹膜を通過する水分量とリンパ管から再吸収される水分量の差であり、一定時間腹腔内に透析液を貯留した後の排液量を調べることにより、判定することができる。腹膜限外濾過量の低下防止とは、腹膜を介した限外濾過量の低下を一時的または継続的に遅くすることでもよいし、限外濾過量の低下をゼロにすることでもよい。さらに、腹膜限外濾過能を改善することも含む。
本発明の腹膜劣化抑止剤は、上記の作用を有することから腹膜の劣化や損傷の予防および／または治療に使用することができる。ここで予防とは、腹膜透析を行う際に腹膜機能の低下が認められない状態で本発明の抑止剤を使用し、そのことにより腹膜機能の低下が防止される状態を包含する。
FIG. 12 shows micrographs of normal peritoneal basement membrane and villi (TEM, × 10000).
Peritoneal deterioration means a state in which a decrease in peritoneal function, a decrease in peritoneal function, an increase in peritoneal permeability, or a decrease in ultrafiltration amount occurs. Suppression of peritoneal deterioration means that at least one progression, such as decreased peritoneal function, increased peritoneal permeability, decreased peritoneal ultrafiltration, is temporarily slowed, stopped, or improved That means. The peritoneal function refers to the permeability of solute and the ultrafiltration function in the peritoneum. Permeability through the peritoneum (peritoneal permeability) means that the solute permeates through the peritoneum. Therefore, the suppression of peritoneal permeability enhancement may be to temporarily or continuously slow down the permeation rate of the solute through the peritoneum, or to reduce the permeation rate to zero. Furthermore, it includes improving dialysis efficiency in peritoneal dialysis by reducing peritoneal permeability.
Peritoneal ultrafiltration is the difference between the amount of water that passes through the peritoneum and the amount of water that is reabsorbed from the lymphatic vessels, and is determined by examining the amount of drainage after storing dialysate in the peritoneal cavity for a certain period of time. can do. Prevention of the decrease in the peritoneal ultrafiltration amount may be to temporarily or continuously delay the decrease in the ultrafiltration amount via the peritoneum, or to make the decrease in the ultrafiltration amount zero. It also includes improving peritoneal ultrafiltration.
Since the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention has the above-described action, it can be used for prevention and / or treatment of peritoneal deterioration and damage. Here, “prevention” includes a state in which when the peritoneal dialysis is performed, the inhibitor of the present invention is used in a state where no decrease in peritoneal function is observed, thereby preventing the decrease in peritoneal function.
本発明の腹膜劣化抑制剤は、希少糖を用いることを特徴とする。Ｄ−プシコース、Ｌ−プシコースおよびＤ−アロースよりなる群から選ばれる希少糖に顕著な酸化ストレス抑制効果があることを実施例で確認できている。加えて、上記３つの希少糖以外でも、Ｌ-ソルボース、Ｌ−タガトース、Ｄ−ソルボース、Ｌ−フルクトース、Ｄ−タガトースを調査したところ、上記３つの希少糖に比べると弱いが同様の腹膜中皮細胞の酸化ストレス抑制作用が認められた。以上のことより、希少糖全般に腹膜機能低下抑制効果が期待できると思われる。
希少糖は、自然界に微量にしか存在しない単糖と定義づけることができる。自然界に多量に存在する単糖は、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノースの７種類あり、それ以外の単糖は、自然界における存在量が少なく希少糖に分類することができる。また、糖アルコールは単糖を還元してできるが、自然界にはＤ−ソルビトールおよびＤ−マンニトールが比較的多いが、それ以外のものは量的には少ないので、これらも本発明に従う希少糖と定義される。これらの単糖の関係を一層容易に理解するためにイズモリング(Izumoring)が提案されている（図１０，１１）。左側にＬ型、右側にＤ型、真ん中にＤＬ型があり、しかもリングの中央（星印）を中心としてＬ型とＤ型が点対称になっていることもわかる。例えば、Ｄ-グルコースとＬ−グルコースは、中央の点を基準として点対称になっている。しかもイズモリングの価値は、全ての単糖の生産の設計図にもなっていることである。先の例で、Ｄ−グルコースを出発点としてＬ−グルコースを生産しようと思えば、Ｄ−グルコースを異性化→エピ化→還元→酸化→エピ化→異性化するとＬ−グルコースが作れることを示している。
炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリングを使って、自然界に多量に存在する糖と微量にしか存在しない希少糖との関係が示されている。Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンノースと、牛乳中の乳糖から生産できるＤ-ガラクトースは、自然界に多く存在し、それ以外のものは微量にしか存在しない希少糖と分類される。DTEの発見によって、Ｄ−グルコースからＤ−フラクトース、Ｄ−プシコースを製造し、さらにＤ−アロース、アリトール、Ｄ−タリトールを製造することができるようになった。炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリングの意義をまとめると、生産過程と分子構造(Ｄ型、Ｌ型)により、すべての単糖が構造的に整理され(知識の構造化)、単糖の全体像が把握できること、研究の効果的、効率的なアプローチが選択できること、最適な生産経路が設計できること、欠落部分について予見できること、が挙げられる。
希少糖の誘導体について、Ｄ−プシコースを例に説明する。
Ｄ−プシコースの誘導体について、ある出発化合物から分子の構造を化学反応により変換した化合物を出発化合物の誘導体と呼称する。Ｄ−プシコースを含む六炭糖の誘導体には、糖アルコール（単糖類を還元すると、アルデヒド基およびケトン基はアルコール基となり、炭素原子と同数の多価アルコールとなる）や、ウロン酸（単糖類のアルコール基が酸化したもので、天然ではＤ−グルクロン酸、ガラクチュロン酸、マンヌロン酸が知られている）、アミノ糖（糖分子のOH基がNH2基で置換されたもの、グルコサミン、コンドロサミン、配糖体などがある）などが一般的であるが、それらに限定されるものではない。
希少糖のうち、現在大量生産ができているＤ−プシコースは、ケトースに分類されるプシコースのＤ体であり六炭糖（C6H12O6）である。このようなＤ−プシコースは、自然界から抽出されたもの、化学的またはバイオ的な合成法により合成されたもの等を含めて、どのような手段により入手してもよい。比較的容易には、例えば、エピメラーゼを用いた手法（例えば、特開平６-１２５７７６号公報参照）により調製されたものでもよい。得られたＤ−プシコース液は、必要により、例えば、除蛋白、脱色、脱塩などの方法で精製され、濃縮してシラップ状のＤ−プシコース製品を採取することができ、更に、カラムクロマトグラフィーで分画、精製することにより９９％以上の高純度の標品も容易に得ることができる。このようなＤ−プシコースは単糖としてそのまま利用できるほか、必要に応じて各種の誘導体として用いることも期待される。
また、Ｄ−プシコースは、例えばＤ−フラクトースを原料にして、Ｄ−ケトヘキソース・３−エピメラーゼを作用させエピ化反応して、Ｄ−プシコースをＤ−フラクトースの混合物として調製することができる（特開2001-011090号公報）。Ｄ-アロース（Ｄ-アロヘキソース）は、Ｄ-プシコースを原料にして、Bacillus pallidus strain 14a（IPOD FERM
AP-20172）由来のＬ-ラムノースイソメラーゼを用いる酵素反応で、６０℃〜８０℃で反応させて、効率よくＤ-アロースを含む溶液としてＤ-アロースを得ることができる。Ｌ−プシコースは、たとえば特開平９−５６３９０号公報に記載されているように、グルコノバクター属に属する微生物を用いて、アリトールという糖アルコールを原料としてシラップとして生産できる。原料となるアリトールはＤ−プシコースの還元反応によって容易に得られるので大量のＬ−プシコースの生産に有利に利用できる。
The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention is characterized by using a rare sugar. It has been confirmed in the Examples that a rare saccharide selected from the group consisting of D-psicose, L-psicose and D-allose has a remarkable oxidative stress inhibitory effect. In addition, L-sorbose, L-tagatose, D-sorbose, L-fructose, and D-tagatose other than the above three rare sugars were investigated. Inhibition of oxidative stress in cells was observed. Based on the above, it seems that all rare sugars can be expected to have an effect of suppressing the decrease in peritoneal function.
Rare sugars can be defined as simple sugars that exist only in trace amounts in nature. There are seven types of monosaccharides present in nature, D-glucose, D-fructose, D-galactose, D-mannose, D-ribose, D-xylose, and L-arabinose. Can be classified into rare sugars. Sugar alcohol can be produced by reducing monosaccharides, but D-sorbitol and D-mannitol are relatively large in nature, but the others are quantitatively small, and these are also rare sugars according to the present invention. Defined. In order to more easily understand the relationship between these monosaccharides, Izumoring has been proposed (FIGS. 10 and 11). It can also be seen that there is an L type on the left side, a D type on the right side, and a DL type in the middle, and the L type and the D type are symmetric with respect to the center (star) of the ring. For example, D-glucose and L-glucose are symmetric with respect to the center point. Moreover, the value of Izumoring is that it is a blueprint for the production of all monosaccharides. In the previous example, if L-glucose is to be produced starting from D-glucose, L-glucose can be produced by isomerization → epimerization → reduction → oxidation → epimerization → isomerization of D-glucose. ing.
Using Izumoring of monosaccharides (hexoses) with 6 carbon atoms, the relationship between sugars that exist in nature and rare sugars that exist only in trace amounts has been shown. D-glucose, D-fructose, D-mannose, and D-galactose that can be produced from milk sugar in milk are classified as rare sugars that exist in nature in many cases and the others are present only in trace amounts. With the discovery of DTE, it has become possible to produce D-fructose and D-psicose from D-glucose, and further to produce D-allose, allitol and D-talitol. Summarizing the significance of Izumoring of monosaccharides with 6 carbon atoms (hexose), all monosaccharides are structurally organized (structured knowledge) by the production process and molecular structure (D-type, L-type) It is possible to grasp the whole picture of monosaccharides, to select an effective and efficient approach for research, to design an optimal production route, and to predict the missing part.
The rare sugar derivative will be described using D-psicose as an example.
Regarding a derivative of D-psicose, a compound obtained by converting the molecular structure of a certain starting compound by a chemical reaction is referred to as a starting compound derivative. Derivatives of hexose containing D-psicose include sugar alcohols (when monosaccharides are reduced, aldehyde groups and ketone groups become alcohol groups and polyhydric alcohols having the same number of carbon atoms), uronic acids (monosaccharides) The alcohol group is oxidized, and D-glucuronic acid, galacturonic acid, and mannuronic acid are known in nature, amino sugar (the OH group of the sugar molecule is replaced with NH2 group, glucosamine, chondrosamine, coordination Are common), but are not limited thereto.
Among rare sugars, D-psicose, which is currently mass-produced, is a D-form of psicose classified as ketose and is a hexose (C 6 H 12 O 6 ). Such D-psicose may be obtained by any means including those extracted from the natural world, those synthesized by chemical or biosynthesis methods, and the like. Relatively easily, for example, it may be prepared by a technique using epimerase (for example, see JP-A-6-125776). The obtained D-psicose solution can be purified by a method such as deproteinization, decolorization, desalting, etc., if necessary, and concentrated to collect a syrup-like D-psicose product. 99% or more of a high-purity sample can be easily obtained by fractionating and purifying with. Such D-psicose can be used as a monosaccharide as it is, and is also expected to be used as various derivatives as required.
D-psicose can be prepared as a mixture of D-fructose by, for example, using D-fructose as a raw material and reacting with D-ketohexose-3 epimerase to cause an epimerization reaction (specialty). No. 2001-011090). D-allose (D-allohexose) is based on D-psicose, Bacillus pallidus strain 14a (IPOD FERM
In an enzyme reaction using L-rhamnose isomerase derived from AP-20172), D-allose can be efficiently obtained as a solution containing D-allose by reacting at 60 ° C. to 80 ° C. L-psicose can be produced as syrup using a sugar alcohol called allitol as a raw material using a microorganism belonging to the genus Gluconobacter, as described in, for example, JP-A-9-56390. Since allitol as a raw material can be easily obtained by the reduction reaction of D-psicose, it can be advantageously used for production of a large amount of L-psicose.
本発明の腹膜劣化抑制剤は、希少糖の他に、さらに希少糖以外の糖類を含有することができる。希少糖以外の糖類には、例えば希少糖からなる腹膜劣化抑制剤が液中に溶解している場合、該液中に溶解している希少糖以外の糖類を含む。このような希少糖以外の糖類としては、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース等の単糖類、スクロース、マルトース、ラクトース、トレハロース等の二糖類、グリコーゲン、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、オリゴグリコシルスクロース、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖等の多糖類、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールなどが挙げられる。 The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention can further contain saccharides other than rare sugars in addition to rare sugars. For example, when a peritoneal deterioration inhibitor composed of a rare sugar is dissolved in the liquid, the sugar other than the rare sugar includes a sugar other than the rare sugar dissolved in the liquid. Examples of sugars other than rare sugars include, for example, monosaccharides such as glucose, galactose, mannose, and fructose, disaccharides such as sucrose, maltose, lactose, and trehalose, glycogen, malto-oligosaccharides, isomaltoligosaccharides, oligoglycosyl sucrose, Examples thereof include polysaccharides such as fructooligosaccharide and galactooligosaccharide, and sugar alcohols such as maltitol, erythritol, and xylitol.
その中でも特に、糖類としては、単糖類がより好ましい。単糖類は、水への溶解度も高く、患部細胞まで効率よく到達でき、しかも、細胞内に浸透しやすい。さらにその中でも、本発明の腹膜劣化抑制剤が含有する糖類としては、グルコースが最適である。後述する実施例からも分かるように、腹膜劣化抑制剤がグルコースを含有していると、希少糖の細胞活性維持作用が大きく増大する。 Among these, as the saccharide, a monosaccharide is more preferable. Monosaccharides have a high solubility in water, can reach the affected cells efficiently, and easily penetrate into the cells. Among them, glucose is optimal as the saccharide contained in the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention. As can be seen from Examples described later, when the peritoneal deterioration inhibitor contains glucose, the cell activity maintaining action of the rare sugar is greatly increased.
このように、腹膜劣化抑制剤が糖類を含有する場合、腹膜劣化抑制剤は、かかる糖類を、希少糖１ngに対して１μｇ〜１０ｇ程度含有することが好ましい。また、腹膜劣化抑制剤は、他の成分を含有していてもよい。 Thus, when a peritoneal degradation inhibitor contains saccharides, it is preferable that a peritoneal degradation inhibitor contains about 1 microgram-10g of these saccharides with respect to 1 ng of rare sugars. Moreover, the peritoneal deterioration inhibitor may contain other components.
このような腹膜劣化抑制剤は、液状、すなわち液に溶解した状態であることが好ましい。これにより、本発明の腹膜劣化抑制剤を、腹膜組織内（目的部位）に効率よくデリバリーできるようになる。なお、腹膜劣化抑制剤（ＨＧＦ）を溶解させる液としては、例えば、薬液（例えば、生理食塩水、Ｌｏｃｋｅ液、Ｒｉｎｇｅｒ液、Ｔｙｒｏdｅ液、Ｅａｒｌｅ液、Ｋｒｅｂｓ液、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ液、ＰＢＳ等の等張液、腹膜透析液、腹腔洗浄液など）、水（純水、蒸留水、滅菌水など）等が挙げられる。なお、腹膜劣化抑制剤は、患者への投与時に液に溶解させてもよい。また、腹膜劣化抑制剤を、粉末、顆粒、液体等の状態で目的部位に直接投与しても構わない。 Such a peritoneal deterioration inhibitor is preferably in a liquid state, that is, in a state dissolved in the liquid. As a result, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention can be efficiently delivered into the peritoneal tissue (target site). Examples of the solution for dissolving the peritoneal deterioration inhibitor (HGF) include isotonic solutions such as drug solutions (for example, physiological saline, Locke solution, Ringer solution, Tyrode solution, Earle solution, Krebs solution, Dulbecco solution, and PBS). , Peritoneal dialysis solution, peritoneal washing solution, etc.), water (pure water, distilled water, sterilized water, etc.) and the like. The peritoneal deterioration inhibitor may be dissolved in a solution at the time of administration to a patient. In addition, the peritoneal deterioration inhibitor may be directly administered to the target site in a powder, granule, liquid or the like state.
本発明の腹膜劣化抑制剤は、腹腔内に直接投与することが好ましい。腹腔内に直接投与すれば、本発明の腹膜劣化抑制剤を、目的部位である腹膜組織に選択的かつ効率よくデリバリーすることができる。しかも、腹腔内に直接投与すれば、特殊なデリバリー方法を用いて腹膜劣化抑制剤をデリバリーしなくても、効果的に薬効が得られるようになる。また、投与後に患部に到達するまでのＨＧＦのロスが極めて少ない。さらには、腹腔内に直接投与すると、腹膜劣化抑制剤はしばらく腹腔内に滞留するので、患者に対して低侵襲であり、投与量も少なくて済む。加えて、他の臓器、生体組織に与える影響を最小限に留めることができる。 The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention is preferably administered directly into the abdominal cavity. If administered directly into the peritoneal cavity, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention can be selectively and efficiently delivered to the peritoneal tissue that is the target site. In addition, if administered directly into the abdominal cavity, a medicinal effect can be obtained effectively without delivering a peritoneal degradation inhibitor using a special delivery method. In addition, there is very little loss of HGF until reaching the affected area after administration. Furthermore, when administered directly into the abdominal cavity, the peritoneal deterioration inhibitor stays in the abdominal cavity for a while, so that it is minimally invasive to the patient and the dose can be reduced. In addition, the influence on other organs and living tissues can be minimized.
腹膜劣化抑制剤を腹腔内に直接投与する方法としては、例えば、腹膜透析液に混ぜて腹膜透析時に腹腔内に投与する方法、液状の腹膜劣化抑制剤を、腹膜透析用カテーテルを介し、腹腔内に直接投与する方法などが挙げられる。 As a method of directly administering the peritoneal deterioration inhibitor into the abdominal cavity, for example, a method in which it is mixed with peritoneal dialysis solution and administered into the abdominal cavity during peritoneal dialysis, a liquid peritoneal deterioration inhibitor is administered intraperitoneally via a catheter for peritoneal dialysis. For example, a method of direct administration.
なお、腹膜劣化抑制剤がＲｉｎｇｅｒ液等の等張液に溶解したものであると、等張液の浸透圧は生体の浸透圧に近いので、生体組織に対して与える負担が最小限のものとなる。また、腹膜劣化抑制剤が腹膜透析液に溶解したものであると、腹膜透析を行うついでに患者に対して腹膜劣化抑制剤を投与することができ、患者に対して別途腹膜劣化抑制剤を投与する手間が省ける。なお、本発明の腹膜劣化抑制剤は、例えば、腹膜透析時に腹膜透析液に混注する形態の薬剤（粉末、液体など）としても提供できる。 If the peritoneal deterioration inhibitor is dissolved in an isotonic solution such as Ringer's solution, the osmotic pressure of the isotonic solution is close to the osmotic pressure of the living body, so the burden on the living tissue is minimal. Become. In addition, if the peritoneal degradation inhibitor is dissolved in the peritoneal dialysis solution, the peritoneal degradation inhibitor can be administered to the patient at the same time as peritoneal dialysis, and the peritoneal degradation inhibitor is administered separately to the patient. Save time and effort. In addition, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention can be provided, for example, as a drug (powder, liquid, etc.) in the form of co-injection into the peritoneal dialysis solution during peritoneal dialysis.
前述したように、本発明の腹膜劣化抑制剤は、比較的少ない希少糖量で薬効が得られる。このため、腹膜劣化抑制剤が液に溶解している場合、かかる液中の希少糖の濃度は、好ましくは例えば１０μg〜５０mg/mL程度とすることができ、より好ましくは例えば１００μg〜１０mg/mL程度とすることができる。なお、液中の希少糖の濃度をこの範囲外としても構わない。 As described above, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention has a medicinal effect with a relatively small amount of rare sugar. For this reason, when the peritoneal deterioration inhibitor is dissolved in the liquid, the concentration of the rare sugar in the liquid can be preferably about 10 μg to 50 mg / mL, and more preferably, for example, 100 μg to 10 mg / mL. Can be about. Note that the concentration of the rare sugar in the liquid may be outside this range.
なお、腹膜劣化抑制剤は、腹腔内に直接投与しなくてもよい。例えば、本発明の腹膜劣化抑制剤を、透析用カテーテルを介さずに、静脈注射により投与してもよい。以上、本発明の腹膜劣化抑制剤の投与法の例を示したが、腹膜（患部）で腹膜劣化抑制剤が作用すれば、投与方法は特に限定はしない。 Note that the peritoneal deterioration inhibitor may not be administered directly into the abdominal cavity. For example, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention may be administered by intravenous injection without using a dialysis catheter. As mentioned above, although the example of the administration method of the peritoneum degradation inhibitor of this invention was shown, if a peritoneum degradation inhibitor acts on a peritoneum (affected part), an administration method will not be specifically limited.
前述したように、腹膜劣化抑制剤を腹膜透析液に混ぜて腹膜透析時に腹腔内に投与（腹膜透析液に配合して使用）すれば、腹膜透析を行うついでに患者に対して腹膜劣化抑制剤を投与することができ、患者に対して別途腹膜劣化抑制剤を投与する手間が省ける。そこで、以下、本発明である腹膜透析液について述べる。 As described above, if the peritoneal deterioration inhibitor is mixed with the peritoneal dialysis solution and administered intraperitoneally during peritoneal dialysis (used in combination with the peritoneal dialysis solution), the peritoneal deterioration inhibitor can be administered to the patient at the same time as peritoneal dialysis. It can be administered, and the trouble of separately administering a peritoneal deterioration inhibitor to the patient can be saved. Therefore, the peritoneal dialysis solution according to the present invention will be described below.
本発明の腹膜透析液は、前述したような腹膜劣化抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の腹膜透析液は、腹膜透析を行うという腹膜透析液本来の機能に加えて、腹膜の劣化を抑制できるという効果を併せ持つ。 The peritoneal dialysis solution of the present invention is characterized by containing a peritoneal deterioration inhibitor as described above. The peritoneal dialysis fluid of the present invention has the effect of suppressing peritoneal deterioration in addition to the original function of peritoneal dialysis fluid for peritoneal dialysis.
この場合、腹膜透析液中の希少糖の濃度は、前記と同様の理由から、１０μg〜５０mg/mL程度とすることが好ましく、１００μg〜１０mg/mL程度とすることがより好ましい。すなわち、腹膜透析液中における前記希少糖の濃度は、ブドウ糖の１重量％以上、好ましくは５重量％以上でも効く。なお、さらに低濃度０．１重量％でも恐らく効くと推定される。また高い方の濃度はブドウ糖を完全に置き換える濃度であることも考えられる。 In this case, the concentration of the rare sugar in the peritoneal dialysis solution is preferably about 10 μg to 50 mg / mL, more preferably about 100 μg to 10 mg / mL for the same reason as described above. That is, the concentration of the rare sugar in the peritoneal dialysis solution is effective even if it is 1% by weight or more, preferably 5% by weight or more of glucose. It is estimated that even a lower concentration of 0.1% by weight is probably effective. The higher concentration may be a concentration that completely replaces glucose.
このような腹膜透析液のｐＨは、例えば、生理的に許容範囲内のもの（例えば４．０〜９．０程度）とすることができる。 The pH of such a peritoneal dialysis solution can be set within a physiologically acceptable range (for example, about 4.0 to 9.0).
腹膜透析液は、希少糖以外の糖類を含有することができる。このとき、腹膜透析液中の糖類の濃度は、０．１〜１０W/V％程度とすることが好ましく、１〜4.5Ｗ／Ｖ％程度とすることがより好ましい。なお、１０００〜４５００ｍｇ／dｌは１〜４Ｗ／Ｖ％に相当する。糖濃度をこの範囲内とすると、腹膜透析液中の希少糖は、腹膜劣化防止能を極めて顕著に発揮することができ、腹膜透析による腹膜の劣化をさらに好適に防止できるようになる。 The peritoneal dialysate can contain saccharides other than rare sugars. At this time, the concentration of the saccharide in the peritoneal dialysis solution is preferably about 0.1 to 10 W / V%, more preferably about 1 to 4.5 W / V%. 1000 to 4500 mg / dl corresponds to 1 to 4 W / V%. When the sugar concentration is within this range, the rare sugar in the peritoneal dialysis fluid can exhibit the ability to prevent peritoneal deterioration extremely remarkably, and can more suitably prevent peritoneal deterioration due to peritoneal dialysis.
本発明において、「抑止」とは、腹膜透析を行う際に腹膜機能の低下が認められる状態で本発明の抑止剤を使用し、そのことにより腹膜機能のさらなる低下が抑止される状態を包含する。また、腹膜劣化抑制剤は希少糖を有効成分として含有する。腹膜劣化抑制剤は腹膜劣化の防止のために使用される。したがって、本発明の腹膜劣化抑制剤は、腹膜劣化の低下の予防および／または防止ならびに治療を目的として、また、腹膜機能低下、腹膜透過性亢進の抑制および／または腹膜限外濾過能低下の予防および／または防止を目的として、その有効量を宿主（患者）に投与することができる。投与対象の宿主としては、特に限定されないが、哺乳動物、好ましくはヒト、サル、ネズミ、家畜等が挙げられる。本発明の腹膜劣化抑制剤は、腹膜患部で効率良く本発明の効果が発現する限り投与経路に制限はなく、経口的にまたは非経口的に全身あるいは局所的に投与することができる。投与経路として、腹腔内投与、静脈内投与、経口投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、坐薬、注腸、経口性腸溶剤などを選択することができ、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。これらのうち、腹腔内投与、静脈内投与および経口投与が好ましい。 In the present invention, the term “suppression” includes a state in which the inhibitor of the present invention is used in a state where a decrease in peritoneal function is observed when peritoneal dialysis is performed, whereby a further decrease in peritoneal function is suppressed. . The peritoneal deterioration inhibitor contains a rare sugar as an active ingredient. The peritoneal deterioration inhibitor is used for preventing peritoneal deterioration. Therefore, the peritoneal deterioration inhibitor of the present invention is used for the purpose of prevention and / or prevention and treatment of decrease in peritoneal deterioration, and prevention of decrease in peritoneal function, peritoneal permeability increase and / or decrease in peritoneal ultrafiltration ability. An effective amount thereof can be administered to the host (patient) for purposes of prevention. The host to be administered is not particularly limited, but includes mammals, preferably humans, monkeys, mice, livestock and the like. The peritoneal degradation inhibitor of the present invention is not limited in the administration route as long as the effect of the present invention is efficiently expressed in the affected part of the peritoneum, and can be administered systemically or locally orally or parenterally. As an administration route, intraperitoneal administration, intravenous administration, oral administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, suppository, enema, oral enteric solvent, etc. can be selected, and it is appropriately determined depending on the age and symptoms of the patient. An administration method can be selected. Of these, intraperitoneal administration, intravenous administration and oral administration are preferred.
直接腹腔に投与する方法として、腹膜透析液に混ぜて腹膜透析時に腹腔内に投与したり、または腹膜透析用カテーテルを介して腹膜透析液に混ぜずに直接投与することができる。静脈注射により投与すれば、透析用カテーテルを介さずに投与することもできる。また経口投与を行えば、特別な器具がなくても摂取可能である。これらの方法を用いれば、患者に対して低侵襲に且つ効率良く腹膜劣化抑制剤を患部にデリバリーすることが可能である。腹膜劣化抑制剤は、腹腔内に投与すれば、患部である腹膜に直接投与することになり、経口や静脈注射のように有効成分が投与後に患部に到達するまでのロスが無い。この為、本発明の有効成分の濃度は、腹膜で有効な最小限の至適濃度で調剤することができる。すなわち必要最小限の濃度で患部に直接投与できるので、副作用が少ないといった特色を持つ。 As a method of directly administering to the peritoneal cavity, it can be mixed with the peritoneal dialysis solution and administered into the peritoneal cavity during peritoneal dialysis, or directly without being mixed with the peritoneal dialysis solution via a peritoneal dialysis catheter. If administered by intravenous injection, it can also be administered without a dialysis catheter. Oral administration is possible without special equipment. By using these methods, it is possible to deliver the peritoneal deterioration inhibitor to the affected site with minimal invasiveness and efficiency. If the peritoneal deterioration inhibitor is administered intraperitoneally, it is directly administered to the peritoneum, which is the affected area, and there is no loss until the active ingredient reaches the affected area after administration, as in the case of oral or intravenous injection. For this reason, the concentration of the active ingredient of the present invention can be formulated at the minimum optimum concentration effective in the peritoneum. That is, since it can be administered directly to the affected area at the minimum necessary concentration, it has the feature that there are few side effects.
腹膜劣化抑制剤の有効投与量は、特に限定されないが、患者あたり１０〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜５０００ｍｇの投与量を選ぶことができる。本発明の腹膜劣化抑制剤は、対象患者の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に治癒するために使用される。本発明の腹膜劣化抑制剤は、症状が生じてから治療目的に使用することができ、また発症が予測される時に発症時の症状緩和のために予防目的に使用することができる。 The effective dose of the peritoneal deterioration inhibitor is not particularly limited, but a dose of 10 to 10,000 mg, preferably 100 to 5000 mg per patient can be selected. The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention is used to cure or at least partially cure the symptoms of a subject patient. The peritoneal deterioration inhibitor of the present invention can be used for therapeutic purposes after symptoms occur, and can also be used for preventive purposes for alleviating symptoms at the time of onset when onset is predicted.
本発明は、希少糖を含有することを特徴とする腹膜透析液を提供する。腹膜透析液は腹腔内に貯留される浸透圧の高い溶液であり、生体内の余分な水と老廃物等の溶質を取り除くことを目的とする。本発明の腹膜透析液において、希少糖は腹膜透析液の目的を妨げないことを前提として、腹膜透析液に含有される。腹膜透析液中に含まれる有効成分の量は、特に限定されない。腹膜透析液の組成は、特に限定されず、通常知られているものが使用できる。例えば、１３５ｍＥｑ／Ｌ Ｎａ 、２．５ｍＥｑ／Ｌ（もしくは４ｍＥｑ／Ｌ）Ｃａ、０．５ｍＥｑ／Ｌ Ｍｇ 、９８ｍＥｑ／Ｌ Ｃｌ、４０ｍＥｑ／Ｌ 乳酸、２．５ｇ／dｌ （もしくは１．３５ｇ／dｌまたは４ｇ／dｌ ）Ｇｌｕｃｏｓｅ の透析溶液（ｐＨ６．３ 〜７．３ ）を使用することができる。製造は、Ｇｌｕｃｏｓｅ と乳酸ナトリウムを混合した溶液（ｐＨ５．０
）と、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２ 、乳酸ナトリウムを混合した液（ｐＨはＮａＣｌでｐＨ９．０ に調整） をそれぞれ高圧蒸気加熱滅菌した後、使用直前に４：１の割合で混合して使用するが、本発明の腹膜透析液では、混合方法は限定されないが、例えば希少糖を、１００μg〜１０mg/mLあるいは０．５〜５０0mMの濃度で使用直前の両液の混合時に混合してもよいし、一方の溶液に予め混合しておいてもよい。
The present invention provides a peritoneal dialysis solution characterized by containing a rare sugar. The peritoneal dialysis solution is a solution with high osmotic pressure stored in the abdominal cavity, and its purpose is to remove extraneous water and solutes such as waste products in the living body. In the peritoneal dialysis solution of the present invention, the rare sugar is contained in the peritoneal dialysis solution on the premise that it does not interfere with the purpose of the peritoneal dialysis solution. The amount of the active ingredient contained in the peritoneal dialysis solution is not particularly limited. The composition of the peritoneal dialysis solution is not particularly limited, and commonly known ones can be used. For example, 135 mEq / L Na, 2.5 mEq / L (or 4 mEq / L) Ca, 0.5 mEq / L Mg, 98 mEq / L Cl, 40 mEq / L lactic acid, 2.5 g / dl (or 1.35 g / dl or 4 g / dl) Glucose dialyzed solution (pH 6.3 to 7.3) can be used. The production was performed by mixing a solution of Glucose and sodium lactate (pH 5.0).
), KCl, MgCl 2 , and sodium lactate (pH adjusted to pH 9.0 with NaCl) are sterilized by high-pressure steam heating and then mixed at a ratio of 4: 1 immediately before use. In the peritoneal dialysis solution of the present invention, the mixing method is not limited. For example, a rare sugar may be mixed at a concentration of 100 μg to 10 mg / mL or 0.5 to 500 mM at the time of mixing both solutions immediately before use. It may be premixed in the solution.
本発明は、また、希少糖を含有することを特徴とする透析効率の作用増強剤を提供する。希少糖は透析時に透析液に含有されることにより、腹膜の劣化や損傷の予防および／または治療、あるいは腹膜機能低下、腹膜透過性亢進の抑制および／または腹膜限外濾過能低下の予防および／または防止の効果を発揮し、それによって透析効率の作用を増強する。本発明の作用増強剤は、本明細書に開示された量の希少糖を、患者に適宜直接投与したり、腹膜透析液に含有させることにより使用される。
本発明に用いられる希少糖は、細胞、特に腹膜中皮細胞が高濃度の糖、特にブドウ糖により受ける障害に対して防止作用があることは全く知られていない。希少糖またはその誘導体は塩として用いる場合は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が好ましい。
本発明の腹膜透析液は、希少糖またはその誘導体またはその塩を有効量含有する。腹膜透析液中の希少糖またはその塩の濃度は、１０〜５０００μＭ、さらには５０〜３０００μＭ、特に５０〜２０００μＭが好ましい。
The present invention also provides a dialysis efficiency enhancing agent characterized by containing a rare sugar. Rare sugars are included in the dialysate during dialysis to prevent and / or treat peritoneal deterioration and damage, or prevent peritoneal function, suppress peritoneal hyperpermeability, and / or prevent peritoneal ultrafiltration and / or decrease. Alternatively, it exerts a preventive effect, thereby enhancing the effect of dialysis efficiency. The action enhancer of the present invention is used by appropriately administering the amount of rare sugar disclosed in the present specification directly to a patient, or by incorporating it into a peritoneal dialysis solution.
It is not known at all that the rare sugar used in the present invention has a preventive action on the damage of cells, particularly peritoneal mesothelial cells, due to a high concentration of sugar, particularly glucose. When the rare sugar or derivative thereof is used as a salt, an alkali metal salt such as a sodium salt, an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt, or the like is preferable.
The peritoneal dialysis solution of the present invention contains an effective amount of a rare sugar or a derivative thereof or a salt thereof. The concentration of the rare sugar or salt thereof in the peritoneal dialysis solution is preferably 10 to 5000 μM, more preferably 50 to 3000 μM, and particularly preferably 50 to 2000 μM.
本発明腹膜透析液には、希少糖またはその誘導体以外に、ブドウ糖および電解質を含有するのが望ましい。ブドウ糖濃度は、１０００〜４０００ｍｇ／dｌ、特に１２００〜３６００ｍｇ／dｌが好ましい。また、電解質としてはＮａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＣｌ−が用いられる。Ｎａ＋は１００〜２００ｍＥｑ／ｌが、Ｃａ２＋は４〜５ｍＥｑ／ｌが、Ｍｇ２＋は１〜２ｍＥｑ／ｌが、Ｃｌ−は８０〜１２０ｍＥｑ／ｌが好ましい。また、さらに乳酸等の有機酸を３０〜５０ｍＥｑ／ｌ配合するのが好ましい。さらに、腹膜透析液の浸透圧は３００〜７００ｍＯｓｍ／ｌに調整するのが望ましい。なお、残余は水である。 The peritoneal dialysis solution of the present invention preferably contains glucose and an electrolyte in addition to the rare sugar or its derivative. The glucose concentration is preferably 1000 to 4000 mg / dl, particularly 1200 to 3600 mg / dl. Further, Na + , Ca 2+ , Mg 2+ and Cl − are used as the electrolyte. Na + is preferably 100 to 200 mEq / l, Ca 2+ is preferably 4 to 5 mEq / l, Mg 2+ is preferably 1 to 2 mEq / l, and Cl − is preferably 80 to 120 mEq / l. Further, it is preferable to blend 30-50 mEq / l of an organic acid such as lactic acid. Furthermore, it is desirable to adjust the osmotic pressure of the peritoneal dialysate to 300 to 700 mOsm / l. The balance is water.
本発明の希少糖またはその誘導体を含有する腹膜透析液を用いれば、腹膜障害が防止でき、高濃度の糖による細胞障害、特に腹膜中皮細胞障害が防止できる。ここで腹膜障害としては、腹膜炎、硬化性被嚢性腹膜炎、難治性遷延性腹膜炎、汎発性腹膜炎等が挙げられる。しかし、本発明の腹膜障害予防治療剤および細胞障害治療剤は、腹膜透析液の形態によらず、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与等の形態によっても用いることができる。これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。 By using the peritoneal dialysis solution containing the rare sugar or derivative thereof of the present invention, peritoneal damage can be prevented, and cell damage due to high concentration of sugar, particularly peritoneal mesothelial cell damage can be prevented. Here, examples of peritonitis include peritonitis, sclerosable encapsulating peritonitis, refractory prolonged peritonitis, and generalized peritonitis. However, the agent for preventing and treating peritoneal disorders according to the present invention can be used not only in the form of peritoneal dialysis solution but also in forms such as oral administration, intravenous administration, intramuscular administration, and local administration. These dosage forms can be produced by a conventional pharmaceutical method known to those skilled in the art by blending a pharmaceutically acceptable carrier.
経口用固形製剤を調製する場合は、希少糖またはその誘導体に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、希少糖またはその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
When preparing an oral solid preparation, add an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a flavoring agent, etc. to the rare sugar or its derivative. Thus, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced. Such additives may be those commonly used in the art. For example, excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, Silicic acid etc. as binder, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. Disintegrants include dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc., and purified talc and stearate as lubricants Borax, polyethylene glycol, sucrose as a flavoring agent, orange peel, citric acid, can be exemplified tartaric acid.
When preparing oral liquid preparations, oral liquids, syrups, elixirs, etc. can be produced by conventional methods by adding flavoring agents, buffers, stabilizers, flavoring agents, etc. to rare sugars or their salts. . In this case, vanillin or the like is used as a corrigent, sodium citrate or the like is used as a buffer, and tragacanth, gum arabic, gelatin or the like is used as a stabilizer.
注射剤を調製する場合は、希少糖またはその塩にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉および静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調整剤および緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
本発明の前記医薬（腹膜透析液を除く）の投与量は年齢、体重、症状、投与形態および投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して、希少糖として１日１０〜１００００ｍｇを１回または数回に分けて経口投与または静脈内投与するのが好ましい。
When preparing injections, add pH adjusters, buffers, stabilizers, tonicity agents, local anesthetics, etc. to rare sugars or their salts, and apply subcutaneous, intramuscular and intravenous injections by conventional methods. Can be manufactured. Examples of the pH adjuster and buffer in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose.
The dose of the medicament of the present invention (excluding peritoneal dialysis fluid) varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but usually 10 to 10000 mg per day as a rare sugar for adults. Or, it is preferably divided into several times orally or intravenously.
腹膜透析液の場合には、通常の腹膜透析法に従えばよい。すなわち、腹腔にカテーテルを植え込んだ腎疾患患者の腹膜中に、当該カテーテルを介してその中に希少糖含有透析液（通常１．５〜２．０Ｌ）を注入する方法、または希少糖含有生理的ブドウ糖濃度液を注入後従来の透析液（例えば、前記高濃度のブドウ糖液）を注入する方法で行い、約５〜６時間貯めておいた後排液する。通常この操作を１日に３〜５回繰り返す。ここでブドウ糖の生理的濃度とは、０．０８〜０．１６％（ｗ／ｖ）である。 In the case of a peritoneal dialysis solution, a normal peritoneal dialysis method may be followed. That is, a method of injecting a rare sugar-containing dialysate (usually 1.5 to 2.0 L) into the peritoneum of a renal disease patient having a catheter implanted in the abdominal cavity, or a rare sugar-containing physiological After injecting the glucose concentration solution, the method is performed by injecting a conventional dialysate (for example, the high concentration glucose solution), and the solution is stored for about 5 to 6 hours and then drained. This operation is usually repeated 3 to 5 times a day. Here, the physiological concentration of glucose is 0.08 to 0.16% (w / v).
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によってなんら限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to the examples.
中皮細胞は腹膜透析時に高濃度糖含有透析液に暴露されている。希少糖とは自然界にごく微量にしか存在しない単糖類であり、活性酸素(ROS)を消去あるいはその産生を抑制する作用があるものがあると報告した（再表03/097820）。そこで、本研究では、希少糖のＤ−グルコースによるＲＯＳ産生、細胞基質産生に対する影響を検討した。
［研究用のラット腹膜中皮細胞（ＰＭＣＳ）における希少糖の酸化ストレス抑制効果］
［方法］
１．研究用のラット腹膜中皮細胞(PMCs)は、麻酔下の雄性SDラットの腹膜を取り出し、酵素的に処理することでラット腹膜中皮細胞を得た。
２．初期培養は５．６mMのＤ-グルコースを含むM199培地に、１０%のウシ血清を加えてコンフルエントまで培養した。
３．酸化ストレス産生量はPMCs にルシゲニン化学蛍光アッセイ(lucigenin enhanced chemiluminescence assay、実験１)およびdehydroethidium (DHE)染色（実験２）を行い評価した。
（実験１）
本実験はルシゲニン化学蛍光アッセイによるスクリーニングテストである。
腹膜中皮細胞を２４時間、８３mMという高糖濃度に曝露し、ルシゲニン化学蛍光アッセイ(lucigenin enhanced chemiluminescence assay)で酸化ストレス量を測定した（ｎ=２）。結果を図１３に示す。Ｌ−プシコース、Ｄ−プシコース、Ｄ−アロースいずれも酸化ストレス産生量が抑制されていた。
（実験２）
本実験はdehydroethidium(DHE)染色によるスクリーニングテストである。
細胞を通常糖濃度（５．６mM ）から２４時間、８３mMという高糖濃度に曝露した。一方、糖濃度の１０％をＤ-ブドウ糖からそれぞれＬ−プシコース、Ｄ−プシコースもしくはＤ−アロースに置換した溶液で検証した。結果を図１４に示す。Ｌ−プシコース、Ｄ−プシコース、Ｄ−アロースいずれも酸化ストレス産生量が抑制されていた。
Mesothelial cells are exposed to high-concentration sugar-containing dialysate during peritoneal dialysis. Rare sugars are monosaccharides that exist only in trace amounts in nature, and reported that they have an action of eliminating active oxygen (ROS) or suppressing its production (Re Table 03/097820). Therefore, in this study, the effects of rare sugar D-glucose on ROS production and cell substrate production were examined.
[Oxidative stress inhibitory effect of rare sugar in the research of rat peritoneal mesothelial cells (PMC S)]
[Method]
1. Rat peritoneal mesothelial cells (PMCs) for study were obtained by removing the peritoneum of anesthetized male SD rats and enzymatically treating them.
2. In the initial culture, 10% bovine serum was added to M199 medium containing 5.6 mM D-glucose and cultured until confluent.
3. Oxidative stress production was evaluated by performing lucigenin enhanced chemiluminescence assay (Experiment 1) and dehydroethidium (DHE) staining (Experiment 2) on PMCs.
(Experiment 1)
This experiment is a screening test by lucigenin chemifluorescence assay.
Peritoneal mesothelial cells were exposed to a high sugar concentration of 83 mM for 24 hours, and the amount of oxidative stress was measured by a lucigenin enhanced chemiluminescence assay (n = 2). The results are shown in FIG. L-psicose, D-psicose, and D-allose all suppressed oxidative stress production.
(Experiment 2)
This experiment is a screening test by dehydroethidium (DHE) staining.
Cells were exposed to a high sugar concentration of 83 mM for 24 hours from normal sugar concentration (5.6 mM). On the other hand, 10% of the sugar concentration was verified with a solution in which D-glucose was replaced with L-psicose, D-psicose or D-allose, respectively. The results are shown in FIG. L-psicose, D-psicose, and D-allose all suppressed oxidative stress production.
［目的］
実施例１のスクリーニングテストで、酸化ストレス抑制効果が顕著であった、希少糖の1つであるＬ−プシコースのＤ−グルコースによるROS産生、細胞基質産生に対する影響を検討した。
［方法］
１．研究用のラット腹膜中皮細胞(PMCs)は、麻酔下の雄性SDラットの腹膜を取り出し、酵素的に処理することでラット腹膜中皮細胞を得た。培養ラット腹HBME-1染色した膜中皮細胞(PMCs)の顕微鏡写真を図１５に示す。
２．初期培養は５．６mMのＤ−グルコースを含むM199培地に、１０%のウシ血清を加えてコンフルエントまで培養した。
０．１%血清下にてＤ−グルコース (８３mM)または、１０% Ｌ−プシコース含有Ｄ−グルコース (計８３mM)にて刺激した。
３．酸化ストレスは産生量はPMCs にdehydroethidium (DHE)染色を行い評価した。Ｌ−プシコース含有溶液による酸化ストレスの抑制結果を図１６に示す。
Ｄ−グルコースとＬ−プシコースの濃度を変えて容量依存的な Ｌ−プシコースの酸化ストレス抑制作用を検討した結果を図１７に示す。
４．基質合成能は、3H標識ロイシン（leucine）のPMCsへの取り込みによって評価した。Ｌ−プシコースと NAD(P)H オキシダーゼ阻害薬（DPI）の基質新生抑制作用を図１８に示す。
５． NAD(P)Hオキシダーゼの必須コンポネントであるp22 phoxやIII型コラーゲンの遺伝子発現は、 PMCs より得られたmRNAをRT-PCR （real time polymerase chain reaction）法を用いて評価した。PMCsに対する酸化ストレス抑制作用は、PMCs内の該遺伝子のｍＲＮＡ発現量を測定した。結果を図１９に示す。Ｌ−プシコースとNAD(P)H オキシダーゼ阻害薬（DPI）のIII型コラーゲン遺伝子発現抑制作用は図２０に示す。
[the purpose]
In the screening test of Example 1, the effect of L-psicose, which is one of the rare sugars, on which R-psicose, which was a remarkable oxidative stress inhibitory effect, on ROS production and cellular substrate production by D-glucose was examined.
[Method]
1. Rat peritoneal mesothelial cells (PMCs) for study were obtained by removing the peritoneum of anesthetized male SD rats and enzymatically treating them. FIG. 15 shows a photomicrograph of membrane mesothelial cells (PMCs) stained with cultured rat abdominal HBME-1.
2. In the initial culture, 10% bovine serum was added to M199 medium containing 5.6 mM D-glucose and cultured until confluent.
Stimulation was performed with D-glucose (83 mM) or 10% L-psicose-containing D-glucose (total 83 mM) under 0.1% serum.
3. Oxidative stress was evaluated by dehydroethidium (DHE) staining of PMCs. The results of suppressing oxidative stress by the L-psicose containing solution are shown in FIG.
FIG. 17 shows the results of examining the oxidative stress inhibitory effect of L-psicose in a dose-dependent manner by changing the concentrations of D-glucose and L-psicose.
4). Substrate synthesis ability was evaluated by incorporation of 3 H-labeled leucine into PMCs. FIG. 18 shows the inhibitory effect of L-psicose and NAD (P) H oxidase inhibitor (DPI) on substrate formation.
5. The gene expression of p22 phox and type III collagen, which are essential components of NAD (P) H oxidase, was evaluated by using RT-PCR (real time polymerase chain reaction) mRNA from PMCs. The oxidative stress inhibitory effect on PMCs was determined by measuring the mRNA expression level of the gene in PMCs. The results are shown in FIG. FIG. 20 shows the action of L-psicose and NAD (P) H oxidase inhibitor (DPI) to suppress type III collagen gene expression.
［結果］
８３mM Ｄ−グルコース単独刺激ではコントロール(５．６mM Ｄ−グルコース)に比べ、ＲＯＳ産生を約１．５倍に増加させたが、Ｌ−プシコース含有Ｄ−グルコースはその増加を有意に抑制した(ｎ＝４)。３Ｈ標識Leucine（ロイシン）取り込みは、Ｌ−プシコース含有Ｄ−グルコースにより、Ｄ−グルコース単独刺激による増加は有意に抑制された。さらに抗酸化剤(DPI １μM)により、Ｄ−グルコースによる取り込みが有意に抑制された(n=4)。また、Ｄ−グルコース単独刺激によって増加したCollagen III mRNAは、Ｌ−プシコース含有Ｄ−グルコースによって有意に抑制された(ｎ＝４)。
[result]
The 83 mM D-glucose monostimulation increased ROS production about 1.5 times compared to the control (5.6 mM D-glucose), but L-psicose-containing D-glucose significantly suppressed the increase (n = 4). 3 H-labeled leucine (leucine) uptake was significantly suppressed by L-psicose-containing D-glucose due to stimulation with D-glucose alone. Furthermore, uptake by D-glucose was significantly suppressed by an antioxidant (DPI 1 μM) (n = 4). Collagen III mRNA increased by D-glucose monostimulation was significantly suppressed by L-psicose-containing D-glucose (n = 4).
［考察］
Ｌ−プシコースはラット腹膜中皮細胞においてＲＯＳを介した細胞の基質増生を抑制する効果を持つ。このことはＬ−プシコースが高濃度糖を含有する透析液から腹膜中皮細胞を保護する可能性を持っている事を示唆している。
[Discussion]
L-psicose has the effect of suppressing cell growth of cells via ROS in rat peritoneal mesothelial cells. This suggests that L-psicose has the potential to protect peritoneal mesothelial cells from dialysate containing high concentrations of sugar.
［まとめ］
１．腹膜中皮細胞に高糖濃度負荷を行うと、酸化ストレスが２倍になる。この酸化ストレスはNADPHオキシダーゼ依存性である。
２．希少糖であるＬ−プシコースを添加すると、高糖濃度負荷による酸化ストレスを抑制する。この効果は、Ｄ−アロースやＤ−プシコースにも存在している。
３．高糖濃度負荷を行うとNADPHオキシダーゼのコンポネントであるp22phox遺伝子発現が増加し、同時にIII型コラーゲン遺伝子も増加する。しかし、これらの遺伝子発現は ブドウ糖を１０％Ｌ−プシコースに置換すると抑制される。
４．高糖濃度負荷による基質新生亢進も同様に、ブドウ糖を１０％Ｌ−プシコースに置換すると抑制される。
５．希少糖であるＬ−プシコースの酸化ストレス抑制作用、III型コラーゲン遺伝子発現抑制作用や基質新生制作用は、NAD(P)H オキシダーゼ阻害薬のDPIとほぼ同等であった。
６．想定される腹膜中皮細胞に対するＬ−プシコースの酸化ストレス抑制、III型コラーゲン産生抑制、基質新生抑制作用を図２１に示す。
[Summary]
1. When peritoneal mesothelial cells are loaded with a high sugar concentration, oxidative stress is doubled. This oxidative stress is NADPH oxidase dependent.
2. When L-psicose, which is a rare sugar, is added, oxidative stress due to a high sugar concentration load is suppressed. This effect is also present in D-allose and D-psicose.
3. When the high sugar concentration is loaded, the expression of p22phox gene, which is a component of NADPH oxidase, increases, and at the same time the type III collagen gene increases. However, the expression of these genes is suppressed when glucose is replaced with 10% L-psicose.
4). Similarly, enhancement of substrate formation due to high sugar concentration loading is suppressed when glucose is replaced with 10% L-psicose.
5. The action of L-psicose, a rare sugar, to suppress oxidative stress, suppress the expression of type III collagen gene, and to produce substrate formation was almost equivalent to DPI of NAD (P) H oxidase inhibitor.
6). FIG. 21 shows hypothesized oxidative stress suppression, type III collagen production suppression, and substrate neoplasia suppression effects of L-psicose on peritoneal mesothelial cells.
［希少糖を用いた腹膜透析液の臨床応用への期待］
Ｌ−プシコース、Ｄ−プシコースおよび／またはＤ−アロースは腹膜中皮細胞に対して、高糖濃度起因性の酸化ストレスを抑制し、基質新生や線維化を予防できる透析液、もしくは添加剤としての臨床応用が有望である。
近い将来、Ｌ−プシコース、Ｄ−プシコースおよび／またはＤ−アロースを含む透析液によって腹膜劣化を予防し、長期にわたる腹膜透析が可能になることが期待される。世界的にみて、本邦における慢性腎不全での腎代替療法における腹膜透析（PD）比率は非常に少なく、日本の医療経済を圧迫している。PD療法が普及しない大きな原因に、長期間における腹膜劣化が避けられず、腹膜透析が恒久的腎代替療法にはなりえていないのが現状である。希少糖を用いて、安全に、効率的に、腹膜透析が施行でき、かつまた長期の腹膜劣化が防止できるのであれば、腹膜透析（PD）患者の福音になりうる。
[Expectation for clinical application of peritoneal dialysis solution using rare sugar]
L-psicose, D-psicose and / or D-allose as peritoneal mesothelial cells can suppress oxidative stress caused by high sugar concentration and prevent matrix formation and fibrosis, or as an additive Clinical application is promising.
In the near future, a dialysate containing L-psicose, D-psicose and / or D-allose is expected to prevent peritoneal deterioration and enable peritoneal dialysis over a long period of time. Globally, the ratio of peritoneal dialysis (PD) in renal replacement therapy for chronic renal failure in Japan is very small, putting pressure on the Japanese medical economy. The main reason why PD therapy has not become widespread is that peritoneal deterioration cannot be avoided for a long time, and peritoneal dialysis cannot be a permanent renal replacement therapy. If peritoneal dialysis can be performed safely and efficiently using rare sugars and long-term peritoneal deterioration can be prevented, it can be a gospel for peritoneal dialysis (PD) patients.
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