JP2009203162A - New method for producing macrolide compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マクロライド化合物の工業的製造方法に関する。 The present invention relates to an industrial method for producing a macrolide compound.
本明細書中、式（ＩＩ）で示される化合物は、神経保護剤（特許文献１）、神経栄養剤（特許文献２）、軟骨細胞分化促進剤（特許文献３）及び勃起障害治療剤（特許文献４）として有用な化合物である。化合物（ＩＩａ）は、免疫抑制剤として有用であるタクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）（化合物（Ｉａ））をＷａｃｋｅｒ酸化して得られる（特許文献５）ことが知られている。タクロリムスは高価な醗酵生産物であるので、収率が製造コストに与える影響は大きい。しかしながら、特許文献５の実施例記載の方法は、収率が６０％程度であること、精製にカラムクロマトグラフィーを用いていることなど、コスト面、作業面から工業的な製法としては採用することはできないものである。詳細に反応を検討すると、反応段階で２つの不純物（不純物Ａ及びＢ）が生成するので、工業的なスケールで実施可能な分離・精製法を検討した。不純物Ａはアルミナにより、不純物Ｂは合成吸着剤により除けることが明らかになったが、２つの精製工程が必要であること、アルミナによる精製では化合物（ＩＩ）由来と思われる新たな不純物Ｃが生成するので、さらに収率が低下することなどの問題点があった。更に、本反応においては触媒として用いる重金属のパラジウムを除去するために、アルミナなどによる精製が必要であった。 In the present specification, the compound represented by the formula (II) includes a neuroprotective agent (Patent Document 1), a neurotrophic agent (Patent Document 2), a chondrocyte differentiation promoter (Patent Document 3), and an erectile dysfunction therapeutic agent (Patent Document 1). This compound is useful as Reference 4). Compound (IIa) is known to be obtained by Wacker oxidation of Tacrolimus (compound (Ia)), which is useful as an immunosuppressant (Patent Document 5). Since tacrolimus is an expensive fermentation product, the yield has a large impact on production costs. However, the method described in the Examples of Patent Document 5 should be adopted as an industrial production method from the viewpoint of cost and work, such as that the yield is about 60% and column chromatography is used for purification. Is not possible. When the reaction was examined in detail, two impurities (impurities A and B) were generated in the reaction stage, so a separation / purification method that could be carried out on an industrial scale was examined. It has been clarified that impurity A can be removed by alumina and impurity B can be removed by synthetic adsorbent, but two purification steps are necessary, and purification by alumina produces a new impurity C that seems to be derived from compound (II). Therefore, there was a problem that the yield was further reduced. Furthermore, in this reaction, purification with alumina or the like was necessary to remove heavy metal palladium used as a catalyst.
一方で、Ｗａｃｋｅｒ酸化は、オレフィンの酸化に用いられる反応であり、末端オレフィンの酸化では、アルデヒドよりもケトンが選択的に得られる反応として知られている（非特許文献１）。溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やアセトニトリル、酢酸、アルコール、エーテルなどが水との混合溶媒として幅広く用いられる。中でもＤＭＦは一般的に用いられる溶媒であり、化合物（ＩＩ）もＤＭＦを溶媒に用いて得られている（特許文献５）。ＤＭＦを用いた場合、選択的な酸化反応によりケトンが９０％以上の高い収率で得られている例もある（非特許文献２及び３）。しかしながら、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた選択的なケトン合成については１例が知られているのみであり（非特許文献４）、ＤＭＦなどと比べて特に優れているなどの記載もない。 On the other hand, Wacker oxidation is a reaction used for the oxidation of olefins, and the oxidation of terminal olefins is known as a reaction in which a ketone is selectively obtained over an aldehyde (Non-patent Document 1). As the solvent, dimethylformamide (DMF), acetonitrile, acetic acid, alcohol, ether and the like are widely used as a mixed solvent with water. Among them, DMF is a commonly used solvent, and compound (II) is also obtained using DMF as a solvent (Patent Document 5). When DMF is used, there is an example where a ketone is obtained in a high yield of 90% or more by a selective oxidation reaction (Non-patent Documents 2 and 3). However, only one example of selective ketone synthesis using dimethyl sulfoxide (DMSO) is known (Non-Patent Document 4), and there is no description that it is particularly superior to DMF or the like.
本発明の課題は、マクロライド化合物の新規で優れた工業的製造法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel and excellent industrial production method for macrolide compounds.
本発明は、医薬として有用な化合物（ＩＩ）を、より効率的かつ高収率で、コストダウンが図れ、安定して供給できるような製造方法について、鋭意検討した結果なされたものである。即ち、本発明者らは、化合物（Ｉ）を原料としてＷａｃｋｅｒ酸化を行う際に、１）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とするか、２）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、上記目的が達成されることを見出し本発明を完成させた。 The present invention has been made as a result of diligent investigations on a production method capable of reducing the cost and stably supplying the compound (II) useful as a pharmaceutical in a more efficient and high yield. That is, when performing Wacker oxidation using Compound (I) as a raw material, the present inventors use 1) a solvent as a dialkyl sulfoxide, an alkylaryl sulfoxide or a diaryl sulfoxide as a solvent, or 2) as a catalyst. The present invention was completed by finding that the above object was achieved by using a palladium complex containing dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides as a ligand.
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（Ｉ）
That is, the present invention is as follows.
(1) Formula (I)
（２）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（１）に記載の製造方法。
（３）触媒として、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトを用いる（１）又は（２）に記載の製造方法。
(2) The production method according to (1), wherein dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides are used as the solvent.
(3) As catalysts, Pd (CH 3 CO 2 ) 2 , Pd (CF 3 CO 2 ) 2 , PdCl 2 (CH 3 CN) 2 , PdCl 2 , PdCl 2 .2DMSO, PdCl 2 (PhCN) 2 , PdCl 2 (Ph 3 P) 2 , Pd (BF 4 ) 2 (CH 3 CN) 4 , palladium (II) / carbon or palladium (II) The production method according to (2), using montmorillonite.
（４）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いる（１）に記載の製造方法。
（５）溶媒にジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（４）に記載の製造方法。
（６）触媒として、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯを用いる（５）に記載の製造方法。
（７）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される１種又は２種以上の溶媒との混合溶媒を用いる（３）又は（６）に記載の製造方法。
(4) The production method according to (1), wherein a palladium complex containing a dialkyl sulfoxide, an alkylaryl sulfoxide, or a diaryl sulfoxide as a ligand is used as a catalyst.
(5) The production method according to (4), wherein dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides are used as a solvent.
(6) The production method according to (5), wherein PdCl 2 · 2DMSO is used as a catalyst.
(7) A mixed solvent with one or more solvents selected from dimethylformamide, dimethylacetamide, water, acetic acid, alcohol, ether, N-methylpyrrolidone, or hexamethylphosphoric triamide is used (3) Or the manufacturing method as described in (6).
本発明者らは、化合物（Ｉ）からＷａｃｋｅｒ酸化により化合物（ＩＩ）を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、反応選択性が向上し、化合物（ＩＩ）の生成率も向上することを見出した。その結果、不純物が減少し、残存パラジウムも水洗により除けるようになったため、アルミナ精製工程が不要となり、コスト面、作業面で優れた工業的製法となった。 In the method for producing compound (II) by Wacker oxidation from compound (I), the present inventors use dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides as a solvent, or dialkyl sulfoxide as a catalyst. It was found that the reaction selectivity was improved and the production rate of the compound (II) was improved by using a palladium complex containing an alkylaryl sulfoxide or diaryl sulfoxide as a ligand. As a result, impurities were reduced and residual palladium could be removed by washing with water, eliminating the need for an alumina purification step, resulting in an industrial process with excellent cost and work.
また、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とする場合、反応速度が遅くなるデメリットがあるが、本発明者らは、Ｎ−メチルピロリドン等との混合溶媒とすることにより、生成率などに影響を与えず、反応時間が短縮できることも見出した。 In addition, when dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides are used as a solvent, there is a demerit that the reaction rate is slow, but the present inventors can use a mixed solvent with N-methylpyrrolidone or the like, It was also found that the reaction time can be shortened without affecting the production rate.
本発明の好ましい態様を以下に示す。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、化合物（Ｉａ）
Preferred embodiments of the present invention are shown below.
In a preferred embodiment of compound (I), compound (Ia)
化合物（ＩＩ）の好ましい態様としては、化合物（ＩＩａ）
In a preferred embodiment of compound (II), compound (IIa)
以下、本発明における各基の定義について説明する。 Hereinafter, the definition of each group in the present invention will be described.
「Ｗａｃｋｅｒ酸化」とは、酸素を酸化剤としたパラジウム及び銅触媒によるエチレンのアセトアルデヒドへの酸化反応、及び末端アルケンのアルデヒドまたはケトンへの酸化反応をいう。通常は内部アルケンは反応性に乏しく、末端アルケンのみを選択的に酸化することが可能である。反応機構としては、アルケンの酸化はパラジウムが、パラジウムの酸化は銅が、銅の酸化は酸素分子が行うことにより、触媒サイクルが機能する。酸化剤としての酸素分子の代わりに次亜塩素酸、再酸化剤としての銅の代わりに、ベンゾキノンや過酸化水素等を用いることもできるが、触媒サイクルを機能させることができる酸化剤、再酸化剤であればこれらに限定されない。パラジウム及び銅の種類は特に限定されず、１価又は２価のいずれでもよい。反応溶媒としては、通常は水溶液が用いられるが、特に限定されない。非特許文献１に記載の反応条件、酸化剤、再酸化剤、溶媒などを適宜用いることもできる。 “Wacker oxidation” refers to an oxidation reaction of ethylene to acetaldehyde and an oxidation reaction of a terminal alkene to an aldehyde or ketone by a palladium and copper catalyst using oxygen as an oxidizing agent. Usually, the internal alkene is poorly reactive and only the terminal alkene can be selectively oxidized. As the reaction mechanism, the catalytic cycle functions by oxidation of alkene by palladium, oxidation of palladium by copper, and oxidation of copper by oxygen molecules. Hypochlorous acid can be used in place of oxygen molecules as an oxidizing agent, and benzoquinone, hydrogen peroxide, etc. can be used in place of copper as a reoxidizing agent. If it is an agent, it will not be limited to these. The kind of palladium and copper is not particularly limited, and may be monovalent or divalent. The reaction solvent is usually an aqueous solution, but is not particularly limited. Reaction conditions, oxidizing agents, reoxidizing agents, solvents and the like described in Non-Patent Document 1 can also be used as appropriate.
「ジアルキルスルホキシド類」、「アルキルフェニルスルホキシド類」の「アルキル基」としては、直鎖であっても分岐状であってもよい。好適な具体例としては、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。中でも、メチル、エチルが好適であり、メチルが更に好適である。 The “alkyl group” of “dialkyl sulfoxides” and “alkylphenyl sulfoxides” may be linear or branched. Preferred examples include, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl, 1-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, 1-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, methylbutyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2 , 2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl and the like. Of these, methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.
「ジアリールスルホキシド類」、「アルキルアリールスルホキシド類」の「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ペンタレニル等のＣ6-10アリールが挙げられ、中でも特にフェニルが好適である。 Examples of the “aryl” in the “diaryl sulfoxides” and “alkylaryl sulfoxides” include C 6-10 aryl such as phenyl, naphthyl, pentarenyl, etc. Among them, phenyl is particularly preferable.
「ジアルキルスルホキシド類」とは、２つの同一の又は異なるアルキル基で置換されたスルホキシドを意味する。好適にはＤＭＳＯ、ジエチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、ジブチルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、ＤＭＳＯを挙げることができる。
「アルキルアリールスルホキシド類」とは、アルキル基とアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には、メチルフェニルスルホキシド、エチルフェニルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、メチルフェニルスルホキシドを挙げることができる。
「ジアリールスルホキシド類」とは、２つのアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には「ジフェニルスルホキシド」を挙げることができる。
“Dialkyl sulfoxides” means sulfoxides substituted with two identical or different alkyl groups. DMSO, diethyl sulfoxide, methyl ethyl sulfoxide, and dibutyl sulfoxide are preferable, and DMSO is more preferable.
“Alkylaryl sulfoxides” means sulfoxide substituted with an alkyl group and an aryl group, preferably methylphenyl sulfoxide and ethylphenyl sulfoxide, and more preferably methylphenyl sulfoxide. be able to.
The “diaryl sulfoxides” mean sulfoxides substituted with two aryl groups, and preferred examples include “diphenyl sulfoxide”.
「ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体」とは、例えば、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。 Examples of the “palladium complex containing dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides as ligands” include PdCl 2 · 2DMSO.
パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイト中の「パラジウム（ＩＩ）」とは、２価のパラジウムを意味する。例えば、パラジウム（ＩＩ）カーボンには、Ｐｄ（ＯＨ）2／カーボンが含まれる。 “Palladium (II)” in palladium (II) / carbon or palladium (II) montmorillonite means divalent palladium. For example, palladium (II) carbon includes Pd (OH) 2 / carbon.
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。 The compounds according to the invention of the formulas (I) and (II) may have one or more asymmetric centers, in which case they may exist as enantiomers or diastereomers. The present invention includes both these mixtures and separate individual isomers.
式（Ｉ) 並びに（ＩＩ）の本発明化合物は幾何異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の幾何異性体の両方が含まれるものとする。 The compounds of the present invention of formulas (I) and (II) can exist as geometric isomers and the present invention is intended to include both mixtures and the individual geometric isomers separated.
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は常法により塩にすることができる。化合物（Ｉ）並びに（ＩＩ）の好適な塩は薬学的に許容される塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ)並びに（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。 The compounds of the present invention of the formulas (I) and (II) can be converted into salts by a conventional method. Suitable salts of the compounds (I) and (II) are pharmaceutically acceptable salts, such as alkali metal salts (for example, sodium salts and potassium salts) and alkaline earth metal salts (for example, calcium salts and magnesium salts). Etc.) metal salts, ammonium salts, organic base salts (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt etc.), organic acid salt (acetate, malonate, tartrate, methane) Sulfonate, benzenesulfonate, formate, toluenesulfonate, trifluoroacetate, etc.), inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), amino acid salt (alginate) , Aspartate, glutamate, etc.). Accordingly, the present invention includes all of the compounds represented by formulas (I) and (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物は、水和物、薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。 The compounds of formulas (I) and (II) can also form hydrates and various pharmaceutically acceptable solvates. These hydrates and solvates are also included in the present invention.
また、本発明には、生物学研究に有用な式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物の放射性標識誘導体も含まれる。 The present invention also includes radiolabeled derivatives of the compounds of formulas (I) and (II) useful for biological studies.
次に本発明の製造方法について説明する。 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
この反応で使用される溶媒としては、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が挙げられる。これらに水を加えた混合溶媒が好ましく、ＤＭＳＯ、ジフェニルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、及びメチルフェニルスルホキシド各々と水との混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＳＯと水との混合溶媒が更に好ましい。ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類と水との混合溶媒に、更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒を加えた混合溶媒も用いることができる。「更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」がＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される混合溶媒が好ましく、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリドンから選択される上記混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒、又は、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒が最も好ましい。 Examples of the solvent used in this reaction include dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides, and diaryl sulfoxides. A mixed solvent obtained by adding water to these is preferable, a mixed solvent of DMSO, diphenyl sulfoxide, dibutyl sulfoxide, and methylphenyl sulfoxide and water is more preferable, and a mixed solvent of DMSO and water is more preferable. To the mixed solvent of dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides and water, one or more kinds of solvents suitable for compound (I) and compound (II) that do not adversely affect the reaction are added. Mixed solvents can also be used. “One or more types of solvents suitable for compound (I) and compound (II) that do not adversely affect the reaction” are DMF, dimethylacetamide, acetic acid, alcohol, ether, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphine. A mixed solvent selected from hollic triamides is preferred, the above mixed solvent selected from DMF and N-methylpyrrolidone is more preferred, a mixed solvent of DMF, DMSO and water, or a mixture of N-methylpyrrolidone, DMSO and water A solvent is most preferred.
混合比は特に限定されないが、例えば３種類の混合溶媒の場合には、水１に対して、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類などのスルホキシド類を０．１乃至２倍量、「反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」を５乃至５０倍量用いるのが好ましい。 The mixing ratio is not particularly limited. For example, in the case of three kinds of mixed solvents, 0.1 to 2 times the amount of sulfoxides such as dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides with respect to water 1; It is preferable to use 5 to 50 times the amount of “solvent suitable for compound (I) and compound (II) without adversely affecting the reaction”.
パラジウム触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体反応を用いる場合には、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であり、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒が選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類；酢酸；メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ＤＭＳＯ等が挙げられる。これらの溶媒は、水との混合溶媒として、又はさらに他の溶媒との混合溶媒として使用してもよい。 When a palladium complex reaction containing dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides as a ligand is used as a palladium catalyst, it is a solvent that does not adversely affect the reaction, and is a compound (I) and compound (II). Suitable solvents are selected, for example, amides such as DMF and dimethylacetamide; acetic acid; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran; N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, DMSO Etc. These solvents may be used as a mixed solvent with water or as a mixed solvent with another solvent.
混合比は特に限定されないが、例えば水１に対してＮ−メチルピロリドンを５乃至５０倍量用いるのが好ましい。 The mixing ratio is not particularly limited, but for example, it is preferable to use 5 to 50 times the amount of N-methylpyrrolidone with respect to water 1.
溶媒量は、特に限定されないが、全体量として化合物（Ｉ）１ｇに対して３乃至１０ｍｌが好ましい。 The amount of the solvent is not particularly limited, but the total amount is preferably 3 to 10 ml per 1 g of compound (I).
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、溶媒としてジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が用いられている場合には特に限定されないが、例えばＰｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトなどを挙げることができる。パラジウム触媒の量は、原料である化合物の１モルに対して通常０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。 The palladium catalyst used in this reaction is not particularly limited when dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides are used as a solvent. For example, Pd (CH 3 CO 2 ) 2 , Pd (CF 3 CO 2 ) 2 , PdCl 2 (CH 3 CN) 2 , PdCl 2 , PdCl 2 .2DMSO, PdCl 2 (PhCN) 2 , PdCl 2 (Ph 3 P) 2 , Pd (BF 4 ) 2 (CH 3 CN) 4 , palladium (II) / carbon or palladium (II) montmorillonite. The amount of the palladium catalyst is usually 0.01 to 1.00 mol, preferably 0.20 to 0.30 mol, based on 1 mol of the starting compound, but is not limited thereto.
ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体としては、例えばＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。これらのスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。 Examples of the palladium complex containing dialkyl sulfoxides, alkylaryl sulfoxides or diaryl sulfoxides as ligands include PdCl 2 · 2DMSO. The amount of the palladium complex containing these sulfoxides as a ligand is usually 0.01 to 1.00 mol, preferably 0.20 to 0.30 mol, relative to 1 mol of the starting compound. However, it is not limited to these.
酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、空気、酸素ガス、次亜塩素酸等を挙げることができ、空気、酸素ガスが好ましい。空気、酸素ガスは、通常、反応液に直接吹き込むことにより供給される。 The oxidizing agent is not particularly limited as long as it is used for Wacker oxidation, and examples thereof include air, oxygen gas, hypochlorous acid and the like, and air and oxygen gas are preferable. Air and oxygen gas are usually supplied by blowing directly into the reaction solution.
再酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、銅、ベンゾキノン、過酸化水素等を用いることができる。１価又は２価の銅又は１，４−ベンゾキノンが好ましく、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ2、Ｃｕ（ＣＨ3ＣＯＯ）2、ＣｕＢｒが更に好ましい。再酸化剤の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至３．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるであるが、これらに限定されるものではない。 The reoxidant is not particularly limited as long as it is used for Wacker oxidation. For example, copper, benzoquinone, hydrogen peroxide, or the like can be used. Preferably monovalent or divalent copper or 1,4-benzoquinone, CuCl, CuCl 2, Cu ( CH 3 COO) 2, CuBr is more preferable. The amount of the reoxidant is usually 0.01 to 3.00 mol, preferably 0.20 to 0.30 mol, based on 1 mol of the starting compound, but is not limited thereto. It is not a thing.
反応温度は、通常０乃至５０℃で行われ、２０乃至４０℃が好ましいが、これらに限定されるものではない。
圧力は、通常は常圧下で行われるが、加圧下でも行うことができる。
The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 20 to 40 ° C., but is not limited thereto.
The pressure is usually performed under normal pressure, but can be performed under pressure.
尚、反応終了後、必要に応じて、公知の精製手段、すなわち、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手段により精製することができる。また、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル分析、マススペクトル分析、ＩＲスペクトル分析、元素分析、融点測定等により行うことができる。 In addition, after completion | finish of reaction, it can refine | purify by means of well-known refinement | purification means, ie, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, a high performance liquid chromatography etc. as needed. Further, the compound can be identified by NMR spectrum analysis, mass spectrum analysis, IR spectrum analysis, elemental analysis, melting point measurement and the like.
以下、本発明を実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、純度換算収率とは、原料および生成物の物量に、純度を乗じることにより算出された正味の化合物の量を用いて算出した収率を意味する。
実施例１（Ｅｘ．１）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛（Ｅ）−２−〔（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル｝−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１７−（２−オキソプロピル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物（ＩＩａ）） の合成
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these Examples.
In the following Examples, the yield in terms of purity means the yield calculated using the amount of the net compound calculated by multiplying the quantities of raw materials and products by the purity.
Example 1 (Ex. 1)
(1R, 9S, 12S, 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R) -1,14-dihydroxy-12-{(E) -2-[(1R, 3R, 4R)- 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl] -1-methylvinyl} -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17- (2-oxopropyl) -11,28-dioxa-4- Synthesis of azatricyclo [22.3.1.0 4,9 ] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (compound (IIa))
Ｎ−メチルピロリドン中（３５０ｍｌ）、化合物（Ｉａ）水和物（７０ｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＤＭＳＯ（３５ｍｌ）、ＰｄＣｌ2（３．８ｇ）、ＣｕＣｌ（２．１ｇ）および水（７ｍｌ）を同温度にて加えた。３０℃で９時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（６３０ｍｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１４０ｍｌに濃縮して油状物質を得た、この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）４２０ｍｌを充填したカラムにて精製した（溶出 アセトン：水＝1：1）。望みのフラクションの溶液をアセトンが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル７００ｍｌを加えて分液した。分液上層を真空中で１４０ｍｌまで濃縮した後、３４℃の水２１００ｍｌ中に添加、同温度で１時間攪拌した。液を濾過し、水２１０ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩａ）５８．２ｇ（純度換算収率７９．２％）を得た。 Compound (Ia) hydrate (70 g) in N-methylpyrrolidone (350 ml) was dissolved at room temperature, and DMSO (35 ml), PdCl 2 (3.8 g), CuCl (2.1 g) and Water (7 ml) was added at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 9 hours at 30 ° C. to allow a stream of air to slowly pass through. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (630 ml), washed with dilute aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and concentrated in vacuo to 140 ml to give an oily substance. This oily substance was synthesized with a synthetic adsorbent (diaion ion). (Registered trademark: HP20SS) Purification was carried out in a column packed with 420 ml (elution: acetone: water = 1: 1). The desired fraction solution was concentrated in vacuo until acetone was no longer distilled off, and 700 ml of ethyl acetate was added to the concentrate to separate the layers. After concentrating the upper layer of the liquid separation to 140 ml in a vacuum, it was added to 2100 ml of 34 ° C. water and stirred at the same temperature for 1 hour. The liquid was filtered, washed with 210 ml of water, and dried under reduced pressure to obtain 58.2 g (yield in terms of purity: 79.2%) of the title compound (IIa).
実施例２（Ｅｘ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＳＯを用いた以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
Example 2 (Ex.2)
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that DMSO was used instead of N-methylpyrrolidone. No treatment after the reaction was performed.
実施例３（Ｅｘ．３）
１）ＤＭＳＯを添加せず、２）ＰｄＣｌ2の代わりに、ＰｄＣｌ2（ＤＭＳＯ）2を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
Example 3 (Ex. 3)
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 1) DMSO was not added and 2) PdCl 2 (DMSO) 2 was used instead of PdCl 2 . No treatment after the reaction was performed.
比較例１（Ｒｅ．１）
Ｎ−メチルピロリドン中（１５０Ｌ）に化合物（Ｉａ）水和物（３０．０Ｋｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＰｄＣｌ2（１．６Ｋｇ）、ＣｕＣｌ（０．９Ｋｇ）および水（１．３Ｌ）を同温度にて加えた。２０乃至２９℃で２２時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（２７０Ｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１８０Ｌまで濃縮した。この濃縮液をアルミナ樹脂３００Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：酢酸エチル）。フラクションの溶液を３０Ｌまで真空中で濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）２１０Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：含水メタノール溶液）。フラクションの溶液をメタノールが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル３００Ｌを加えて分液した。分液上層を真空中で油状になるまで濃縮した後、３０℃の水９００Ｌ中に添加、同温度で１．５時間攪拌した。液を濾過し、水９０Ｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩa）１５．０８Ｋｇ（純度換算収率４７．９％）を得た。
Comparative Example 1 (Re.1)
Compound (Ia) hydrate (30.0 Kg) was dissolved in N-methylpyrrolidone (150 L) at room temperature, and PdCl 2 (1.6 Kg), CuCl (0.9 Kg) and water (1 .3L) was added at the same temperature. Stir at 20-29 ° C. for 22 hours to allow a stream of air to slowly permeate the reaction mixture. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (270 L), washed with dilute aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and concentrated in vacuo to 180 L. This concentrated solution was purified by a column packed with 300 L of alumina resin (elution: ethyl acetate). The fraction solution was concentrated in vacuo to 30 L to give an oil. This oily substance was purified by a column packed with 210 L of a synthetic adsorbent (Diaion (registered trademark) HP20SS) (elution: aqueous methanol solution). The fraction solution was concentrated in vacuo until methanol was not distilled off, and 300 L of ethyl acetate was added to the concentrate to separate the layers. The upper layer of the liquid separation was concentrated to an oil in a vacuum, added to 900 L of water at 30 ° C., and stirred at the same temperature for 1.5 hours. The liquid was filtered, washed with 90 L of water, and dried under reduced pressure to obtain 15.08 Kg of the title compound (IIa) (purity conversion yield 47.9%).
比較例２（Ｒｅ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＦを用いた以外は、比較例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
Comparative Example 2 (Re.2)
The reaction was performed in the same manner as in Comparative Example 1 except that DMF was used instead of N-methylpyrrolidone. No treatment after the reaction was performed.
結果を以下の表１に示す。
Ｙ：純度換算収率（％）
Ａ，Ｂ：純度換算収率を算出する際に測定した不純物Ａ、ＢのＨＰＬＣ面積百分率の値（％）
−：未測定
×：アルミナ精製不要
Ｎ．Ｄ．：検出されず
The results are shown in Table 1 below.
A and B: HPLC area percentage values (%) of impurities A and B measured when calculating the yield in terms of purity
-: Unmeasured x: Alumina purification unnecessary D. : Not detected
実施例１は、化合物（ＩＩａ）の生成率が９０％以上の高い値を示し、不純物Ａの生成が非常に少ないため、アルミナ精製工程を省略でき、合成吸着樹脂による精製を行っても、約８０％の高収率で化合物（ＩＩａ）を得ることができた。一方で、比較例１は、反応時の化合物（ＩＩａ）の生成率では実施例と１０％程度の差しかないが、不純物Ａの生成が多いので、アルミナ精製工程が必要となり、最終的な化合物（ＩＩａ）収率は、５０％未満であった。 In Example 1, the production rate of the compound (IIa) shows a high value of 90% or more, and since the production of the impurity A is very small, the alumina purification step can be omitted. Compound (IIa) could be obtained with a high yield of 80%. On the other hand, in Comparative Example 1, the production rate of compound (IIa) at the time of reaction is about 10% different from that of the example, but since the production of impurity A is large, an alumina purification step is required, and the final compound ( IIa) The yield was less than 50%.
ＨＰＬＣ測定条件
充填カラム ：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８（登録商標）(Ｗａｔｅｒｓ社製)
粒子径 ５μｍ, 内径 ４．６ｍｍ, 長さ １５０ｍｍ
移動相 ：リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）（５５％）／アセトニトリル（４５％）
リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）は、リン酸水素二カリウム１７．４２ｇを水１Ｌに溶かした後、１０％リン酸を加えてｐHを８．０に調整して作成した。
流速 ：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ：２２０ｎｍ
カラム温度 ：５８℃
注入量 ：１０μＬ
HPLC measurement condition packed column: XTerra RP18 (registered trademark) (manufactured by Waters)
Particle size 5μm, inner diameter 4.6mm, length 150mm
Mobile phase: phosphate buffer (pH 8.0) (55%) / acetonitrile (45%)
A phosphate buffer solution (pH 8.0) was prepared by dissolving 17.42 g of dipotassium hydrogen phosphate in 1 L of water and then adding 10% phosphoric acid to adjust the pH to 8.0.
Flow rate: 0.9 mL / min
Detection wavelength: 220 nm
Column temperature: 58 ° C
Injection volume: 10 μL
保持時間
化合物（ＩＩａ）：約１２．５分
化合物（Ｉａ）：約２６分
不純物Ａ：約１１分
不純物Ｂ：約２８分
Retention time Compound (IIa): about 12.5 minutes Compound (Ia): about 26 minutes Impurity A: about 11 minutes Impurity B: about 28 minutes
Claims (7)
The mixed solvent with one or two or more solvents selected from water, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetic acid, alcohol, ether, N-methylpyrrolidone, or hexamethylphosphoric triamide is used. The manufacturing method as described.
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