JP2009149675A - 極性または非極性の、バッカルスプレーまたはカプセル - Google Patents

Abstract

【課題】極性または非極性溶媒を用いたバッカルエアロゾルスプレーの開発。
【解決手段】これらは口腔粘膜を経由して迅速に吸収される生物学的な活性化合物、極性または非極性溶媒を用いたバッカルエアロゾルスプレーは口腔粘膜を経由して迅速に吸収される、従って活性な化合物は効果が迅速に発現する。本バッカル極性組成物は、３０〜９９．８９％の性極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物、任意に０．１〜１０％の着香剤を含む配合物からなる。非極性組成物は２０〜８５％の非極性溶媒、０．００５〜５０％の活性化合物、ならびに、任意に０．１〜１０％の着香剤、および５０〜８０％の噴射剤を含む配合物からなる。
【選択図】なし

Description

ある種の生物学的な活性化合物は、例えば胃または腸を経由するような投与経路より、口腔粘膜を経由してよく吸収されることが知られている。しかしながら後者の経路による投与に適した調合物は独自の問題がある。例えば、該生物学的な活性化合物は、噴射剤、溶媒等の他の組成物成分と相溶性を有していなければならない。多くのこのような配合物が提供されており、例えば、ドヴォルスキー（Ｄｖｏｒｓｋｙ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ４，６８９，２３３、において、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した、非冠状動脈薬のニフェジピンの投与のためのソフトゼラチンカプセルを開示している。ジョーンズ等のＵ．Ｓ．Ｐ ４，７５５，３８９において、ニフェジピンを含む咀嚼ハードゼラチンカプセルを開示している。ボーカン（Ｂｏｒｋａｎ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ４，９３５，２４３において、薬剤の溶液または分散液を含む咀嚼ゼラチンカプセルを開示している。オーダ（Ａｏｕｄａ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２、クロッカーズ−ベッケ（Ｋｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅ）のＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２において、ニトログリセリン、エタノール、およびその他の成分を含む口腔粘膜投与用のニトログリセリンスプレーを開示している。チョルカ（Ｃｈｏｌｃｈａ）のＵ．Ｓ．Ｐ ５，１８６，９２５において、口腔投与用のポンプスプレーが開示されている。スー（Ｓｕ）のＵ．Ｋ． ２，０８２，４５７、ジルソン（Ｓｉｌｓｏｎ）等のＵ．Ｓ．Ｐ３，１５５，５７４、ワング（Ｗａｎｇ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ５，０１１，６７８、およびパーネル（Ｐａｒｎｅｌｌ）のＵ．Ｓ．Ｐ ５，１２８，１３２において、炭化水素の噴射剤および薬剤を含む口腔表面への投与用のエアロゾル組成物を開示している。これらの引例は、それらが投与される粘膜を通してというよりはむしろ、吸入による溶液の生物学的利用可能性を論じたものであることに留意すべきである。

従って、口腔粘膜を通じて迅速に吸収されることにより生物学的に活性な化合物を供給することで、効果が迅速に開始する極性または非極性溶媒を用いたバッカルエアロゾルスプレーまたは咬合ソフトゼラチンカプセルを開発した。

本発明のバッカルエアロゾルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、５〜８０％の医薬的に許容される噴射剤、２０〜８５％の非極性溶媒、０．０５〜５０％の活性化合物を含む、適切には組成物の総量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む、医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する薬理学的活性化合物を粘膜経由の投与に用いる。好ましくは該組成物は、１０〜８５％の噴射剤、２５〜８９．９％の非極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には２０〜７０％の噴射剤、３０〜７４．７５％の非極性溶媒、０．２５〜３５％の活性化合物、２〜７．５％の着香剤を含む。

本発明の極性バッカルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物を含み、適切には０．１〜１０％の着香剤をさらに含む医薬的に許容される極性溶媒に溶解する医薬的に活性な化合物を、粘膜経由で投与するためのものである。好ましくは該組成物は、３７〜９８．５８％の極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．５〜８％の着香剤を含み、最も適切には６０．９〜９７．６％の極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、０．７５〜７．５％の着香剤を含む。

本発明の咬合ソフトゼラチンカプセルは、充填組成物に対して電荷を持つ医薬的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する、医薬的に活性な化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、該充填組成物は、組成物全量の質量％で、４〜９９．９９％の非極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜８０％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む。適切には、該咬合ソフトゼラチンカプセルは、２１．５〜９９．９７５％の非極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜７０％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、２８．５〜９７．９％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．１〜６５．０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。

本発明の咬合極性ソフトゼラチンカプセルは、医薬的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に溶解し、組成物の総量の質量％で、２５〜９９．８９％の極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜６５％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む組成物に電荷を持つ医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものである。適切には、該咬合ソフトゼラチンカプセルは、３７〜９９．９５％の極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜５５％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、４４〜９６．９２５％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．０７５〜５０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。

本発明のバッカルポンプスプレー組成物は、医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、前記活性化合物は医薬的に許容される非極性溶媒に溶解し、前記組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の非極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．１〜１０％の着香剤を含む。

本発明の目的は、咬合カプセルから、該活性化合物またはその溶液もしくはペーストを含むスプレーの超微小液滴で粘膜を皮膜することである。

本発明の目的はまた、同様のものを必要としているほ乳動物、好ましくはヒトに、生物学的に活性な化合物の予め決められた用量を、本方法によって、または咬合ソフトゼラチンカプセルから、投与することである。

本発明のさらなる目的は、非極性スプレー配合物の組成物を含む密封エアロゾルスプレーコンテナー、および前記コンテナーより前記化合物を予め決められた用量を放出するのに適した計量バルブである。

該噴射剤は、該エアロゾルバルブの活性化の後蒸発するため、溶媒と活性化合物を含む微小液滴の霧（ミスト）が形成される。
該噴射剤は非フレオン原料であり、好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素である。該噴射剤は、本質的に非水溶性である。該噴射剤は、予想される一般的な使用において、コンテナーやバルブのシールにダメージを与えるような過剰な圧力ではなく、エアロゾルコンテナー内において、バルブが活性化したときにコンテナーから溶媒が噴出するのに十分な圧力を生み出すことのできるような圧力を与える。

該非極性溶媒は、非極性炭化水素であり、好ましくは炭素数７〜１８の、直鎖状または分岐状の炭化水素、脂肪酸エステル、およびトリグリセリドであり、例えばミグリオール（ｍｉｇｌｙｏｌ）である。該溶媒は、該活性化合物を溶解させなければならず、かつ該噴射剤と相溶性を持たなければならない。例えば溶媒および噴射剤は０〜４０℃、１〜３気圧の範囲で単層を形成しなければならない。

本発明の非極性エアロゾルスプレーは、密封された加圧コンテナーより投与されることを意図している。活性化ごとに該コンテナー内へ空気が入るようなポンプスプレーとは異なり、本発明のエアロゾルコンテナーは製造時に密封される。該コンテナーの中身は計量バルブの活性化によって放出され、活性化ごとに空気が侵入することを防ぐ。このようなコンテナーは商業的に入手できる。

さらなる目的は、該スプレー配合物の組成物を含むポンプスプレーコンテナー、および前記化合物の予め決められた用量を前記コンテナーから放出するのに適した計量バルブである。

さらなる目的は、前述の組成物を含む咬合ソフトゼラチンカプセルである。該配合物は、該活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、該活性化合物が不溶性、または部分的にしか選択した溶媒に溶解しない場合はペースト充填物もまた使用されうる。ここで水はペースト組成物の一部を形成するために用いられるが、その１０％を越えるべきではない（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。

該極性または非極性溶媒は、ゼラチンシェルおよび活性化合物と相溶性を持つものが選択される。好ましくは、該溶媒は該活性化合物を溶解する。しかしながら、該活性化合物が溶解しない、またはほんのわずかしか溶解しないような他の成分も使用され、ペースト充填物を形成することがある。

ソフトゼラチンカプセルは当業界でよく知られている。このようなカプセルは、例えばボーケン等のＵ．Ｓ．Ｐ．４，９３５，２４３を参照。本発明のカプセルは、咬まれることにより低粘度の溶液またはペーストが放出し、次に該活性化合物が口腔粘膜を被膜するように意図されている。典型的なカプセルは、全部を嚥下、または咬んだ後嚥下し、活性化合物を胃に運搬するが、これは最大血中濃度に達するまでに大きなラグタイムを生じるか、または該化合物が大きな初回通過効果にさらされることになる。口腔粘膜を通過して該化合物の吸収が増強されることと、初回通過効果の機会がないことから、本発明の咬合カプセルの使用により、ほとんどのラグタイムをなくし、生物学的効果の発現を促進することができる。本発明のソフトゼラチンカプセルのシェルは、例えば５０〜７５％のゼラチン、２０〜３０％のグリセリン、０．５〜１．５％の着色剤、５〜１０％の水、および２〜１０％のソルビトールを含む。

該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、呼吸器作用薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２レセプター拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含みうる。

該活性化合物はまた、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛剤を含みうる。一方でこれらに限定されることはなく、これらの活性化合物は、非極性ポンプスプレー配合物とその応用に特に適している。

本図面は、ほ乳類系における、薬理学的活性物質の吸収および経過のルートを模式的に示したものである。

本発明の好ましい活性化合物は、陰イオン化された塩の形態、または医薬的に許容されるそれらの塩の遊離塩基としての形態である（エアロゾルまたはスプレー組成物に用いられ、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は、有効な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解する、または有効な濃度でペーストとして調製される。これらの濃度は、口腔粘膜を経由して該化合物の吸収が増強されるため、これらの化合物の標準的に許容される用量より少ないことがある。本発明のこのような特徴は、初回通過効果が大きい場合（４０〜９９．９９％）に特に重要である。

非極性スプレーのための噴射剤として、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、およびネオペンタン、もしくはそれらの混合物が用いられる。Ｎ−ブタンおよびイソブタンは、単一のガスとして、好ましい噴射剤である。該噴射剤は、０．２％以下、典型的には０．１〜０．２％の水を含有することも許容される（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。活性化合物に悪影響を与える不純物の含有率を最小化するために、該噴射剤を合成的に製造することも好ましい。これらの不純物は、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水を含む。これらそれぞれの濃度は、０．１％以下であるべきであり、例外として水は０．２％までである。

カプセル用の適切な非極性溶媒および非極性スプレーは、炭素数２〜２４の脂肪酸と炭素数２〜６のエステル、炭素数７〜１８の炭化水素、炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドを含む。カプセル充填物がペーストの場合、上記の低分子量溶媒の代わりに、他の液状成分が用いられる。これらは大豆油、コーン油、他の植物性油を含む。
該極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、分子量４００〜１０００（好ましくは４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量の（炭素数２〜８の）モノおよびポリオール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐状の炭化水素のアルコール、グリセリンもまた用いられ、水も該スプレーに用いられるが、カプセルの場合限られた量だけである。

ゼラチンシェルを形成するのに用いられるいくつかのグリセリンおよび水は、シェルを重合する間に、該シェルから充填物へ移転することが予想される。同様に、重合中やカプセルの貯蔵期間中でさえも、該充填物から該シェルへの移転が起こりうる。それゆえに、ここで与えられる値は、調整された組成物としてであり、本発明の範囲内で多少の変更は生じうる。

好ましい着香剤は、合成または天然の、ペパーミント油、スペアミント油、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）、およびそれらの混合物である。

該活性物質は、サイクロスポリン、サーモレリン（ｓｅｒｍｏｒｅｌｉｎ）、オクトレオチド酢酸塩（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、カルシトニン−サーモン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ?ｓａｌｍｏｎ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、スマトリプタンコハク酸塩（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、クロゼピン（ｃｌｏｚｅｐｉｎｅ）、サイクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、グリブリド、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、エリスロマイシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オンダンセトロン（ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩、ジメンヒドリネート、シメチジン塩酸塩、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルボプロスト、カルニチン、吉草根、エキヌス上目、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルブタリン、テオフィリン、アルブテロール硫酸塩等である。

本発明の配合物は、活性化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。“医薬的に許容される塩”という意味は、有機および無機の酸または塩基を含む、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩である。

本発明の活性化合物が酸性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。全ての安定な無機塩基の形態から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導された塩は、第一、第二、第三アミン、自然発生的に置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル?グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような塩基性イオン交換樹脂を含む。

本発明の活性化合物が塩基性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の酸より調製されうる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ?トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、クエン酸、臭酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。

ここで、治療方法の考察においては、活性化合物への引用は、医薬的に許容されるそれらの塩も含む。ある種の調合物は次に述べる通りであるが、それらを必要としている哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は治療を行っている医師によって決定されるであろう。

本発明は、下記の実施例を参照することによってさらに明らかになるが、これらは説明するためであり、それにより限定されることはない。
Ｆ．オクトレオチド酢酸塩（サンドスタチン^＊）リンガルスプレー

Ｇ．カルシトニン−サーモンリンガルスプレー

Ｈ．インスリンリスプロリンガルスプレー

実施例２
中枢神経系活性アミンおよびそれらの塩：
トリサイクリックアミン、ＧＡＢＡ類似体、
チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニン拮抗薬、
およびセロトニン再吸収阻害剤を含む
（ただしこれらに限定されない）
Ａ．スマトリプタンコハク酸塩リンガルスプレー

Ｂ．スマトリプタンコハク酸塩咬合カプセル

Ｃ．クロゼピンリンガルスプレー

Ｄ．噴射剤を含むクロゼピン非極性リンガルスプレー

Ｅ．噴射剤を含まないクロゼピン非極性リンガルスプレー

Ｆ．シクロベンザプリン非極性リンガルスプレー

Ｇ．デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）リンガルスプレー

実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリドリンガルスプレー

Ｂ．グリブリド非極性咬合カプセル

実施例４
抗生物質、抗真菌剤、および抗ウイルス剤
Ａ．ジドブジン（正式には、アジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）非極性リンガルスプレー

Ｂ．エリスロマイシン咬合カプセル

Ｃ．シプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）咬合カプセル

Ｄ．ジドブジン（正式にはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）リンガルスプレー

実施例５
制吐剤
Ａ．オンダンセトロン塩酸塩リンガルスプレー

Ｂ．ジメンヒドリネート咬合カプセル

Ｃ．ジメンヒドリネート極性リンガルスプレー

実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬
Ａ．シメチジン塩酸塩咬合カプセル

Ｂ．ファモチジンリンガルスプレー

Ｃ．ファモチジン非極性リンガルスプレー

実施例７
バルビツレート
Ａ．フェニトインナトリウムリンガルスプレー

Ｂ．フェニトイン非極性リンガルスプレー

実施例８
プロスタグランジン
Ａ．カルボプロストスロメタミンリンガルスプレー

Ｂ．カルボプロスト非極性リンガルスプレー

実施例９
中性薬剤
Ａ．咬合カプセルとしてのカルニチン（内容物はペーストである）

Ｂ．リンガルスプレーとしての吉草根

Ｂ．咬合カプセルとしてのエキヌス上目

Ｂ．成分の混合

実施例１０
睡眠誘導剤（または中枢神経系活性アミン）
Ａ．ジフェンヒドラミン塩酸塩リンガルスプレー

実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性リンガルスプレーとしてのイソプロテレノール塩酸塩

Ｂ．極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン硫酸塩

Ｃ．非極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン

Ｄ．テオフィリン極性咬合カプセル

Ｅ．極性リンガルスプレーとしてのアルブテロール硫酸塩

Claims (6)

1. 哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることにより前記哺乳動物に有効量の薬理学的な活性化合物を投与して前記活性化合物の薬理学的に活性な量を前記哺乳動物の口腔粘膜を介して経粘膜吸収させるための医薬の製造のためのスプレー組成物の使用であって、
   前記活性化合物が医薬的に許容される極性溶媒に溶解し、前記スプレー組成物は、組成物の総量に対して、スマトリプタンコハク酸塩０．５〜３０質量％、エタノール５〜６０質量％、プロピレングリコール５〜３０質量％、ポリエチレングリコール０〜６０質量％、水５〜３０質量％、および着香剤０．１〜５質量％を含む、スプレー組成物の使用。
2. スマトリプタンコハク酸塩１〜２０質量％、エタノール７．５〜５０質量％、プロピレングリコール７．５〜２０質量％、ポリエチレングリコール３０〜４５質量％、水７．５〜２０質量％、および着香剤１〜４質量％を含む、請求項１に記載のスプレー組成物の使用。
3. スマトリプタンコハク酸塩１０〜１５質量％、エタノール１０〜２０質量％、プロピレングリコール１０〜１５質量％、ポリエチレングリコール３５〜４０質量％、水１０〜１５質量％、および着香剤２〜３質量％を含む、請求項２に記載のスプレー組成物の使用。
4. 哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることにより前記哺乳動物に有効量の薬理学的な活性化合物を投与して前記活性化合物の薬理学的に活性な量を前記哺乳動物の口腔粘膜を介して経粘膜吸収させるための医薬の製造のためのスプレー組成物の使用であって、
   前記活性化合物が医薬的に許容される極性溶媒に溶解し、前記スプレー組成物は、組成物の総量に対して、オンダンセトロン塩酸塩１〜２５質量％、一水素クエン酸１〜１０質量％、二水素クエン酸０．５〜５質量％、水１〜９０質量％、エタノール５〜３０質量％、プロピレングリコール５〜３０質量％、ポリエチレングリコール５〜３０質量％、および着香剤１〜１０質量％を含む、スプレー組成物の使用。
5. オンダンセトロン塩酸塩２〜２０質量％、一水素クエン酸２〜８質量％、二水素クエン酸１〜４質量％、水５〜８５質量％、エタノール７．５〜２０質量％、プロピレングリコール７．５〜２０質量％、ポリエチレングリコール７．５〜２０質量％、および着香剤３〜８質量％を含む、請求項４に記載のスプレー組成物の使用。
6. オンダンセトロン塩酸塩２．５〜１５質量％、一水素クエン酸２．５〜５質量％、二水素クエン酸１．２５〜２．５質量％、水１０〜７５質量％、エタノール９．５〜１５質量％、プロピレングリコール９．５〜１５質量％、ポリエチレングリコール９．５〜１５質量％、および着香剤５〜７．５質量％を含む、請求項５に記載のスプレー組成物の使用。

Images