JP2009115598A - 低分化癌検出モジュール、これを備えた病理画像診断支援装置、プログラムおよび記録媒体 - Google Patents

Abstract

【課題】 腺癌における低分化癌の誤検出を抑制して検出精度を高める。
【解決手段】 細胞核検出手段１はデジタル化された病理画像を入力として受け取り、その中から細胞核の領域を抽出する。腺管検出手段２は画像中の腺管構造を検出する。低分化癌検出手段４は腺管領域以外の領域においてのみ低分化癌を検索する。誤検出棄却手段７は低分化癌検出手段４によって検出された各検出点それぞれに対して検出点近傍における低分化癌の検出密度と、検出点近傍における腺管密度に応じて決まる閾値と比較し、低分化癌の検出密度がこの閾値よりも小さい場合には誤検出として棄却する。
【選択図】 図１

Description

本発明はデジタルデータ化した画像をコンピュータ処理することによって診断支援を行う病理画像診断支援装置に関する。

がんの病理診断においては、針生検あるいは外科的手術によって採取された病巣組織の標本を病理医が顕微鏡で見て良性・悪性の診断を行う「組織検査」、及び喀痰などの分泌物中の細胞の標本をやはり病理医が顕微鏡で観察し、良性・悪性を判定する「細胞診検査」が広く行われている。

病理画像診断支援装置はデジタル化した画像をコンピュータ処理することによってこれらの診断を支援する装置である。特許文献１（特開昭５７−１５３３６７号公報）には画像内の個々の細胞の核の大きさや核内における染色の濃淡情報等を測定しこの測定値に基いて細胞の悪性度を判定する方法が開示されている。

また、特許文献２（特開昭６２−１３５７６７号公報）には細胞像の特徴パラメータを抽出し、正常細胞と異常細胞とを２段階で識別する方法が開示されている。また、特許文献３（特開昭５８−２２３８６８号公報）には孤立細胞処理部と細胞塊処理部とで並行して細胞の細胞質と核とを検出して細胞の良性、悪性を診断する方法が開示されている。

これらの発明は個々の細胞を調べて良性・悪性の判定を行う方法をとっており、主に細胞診検査を対象としたものであると言える。そもそも細胞診検査では組織のマクロな構造は見ることができず、個々の細胞を調べて良性・悪性を判定する検査であるからである。

他方、組織検査においては、病理医は個々の細胞に関する情報以外にも組織のマクロな構造的特徴をも観察し、それらを総合して良性・悪性の判定を行っている。このため、組織検査ではより精度の高い判定が可能であると言われている。

この事に対応して、特許文献４（特開平１０−１９７５２２号公報）には細胞核の数等のマクロな情報の抽出を行ない、病理組織学的特徴を表す予め定めた複数の診断カテゴリーに対する組織画像の適合度を判定する方法が開示されている。

また、特許文献５（特開２００１−５９８４２号公報）には腔や細胞核の位置関係や分布状態による特徴を数値化し、これらの情報を良性・悪性の判定のために用いる方法が開示されている。

また、特許文献６（特開２００６−１５３７４２号公報）には細胞核、空孔、細胞質、間質等を中心とする周辺のサブイメージを抽出し、このサブイメージに基づいて腫瘍の有無、及び腫瘍の良性・悪性を判定する病理診断支援装置および方法が開示されている。

図８は、特許文献６に開示される病理診断支援装置の構成を示ブロック図である。図８に示されるように、学習パターン入力手段１００、学習パターン記憶手段１０１、特徴候補生成手段１０２、特徴決定手段１０３、特徴記憶手段１０４、分類テーブル作成手段１０５、及び分類テーブル１０６を有している。

ここで、学習パターン入力手段１００は、診断を行う病理画像から細胞核、空孔、細胞質、間質等を中心とするサブイメージを抽出し、該サブイメージを学習パターン記憶手段１０１に格納する。

学習パターン記憶手段１０１は、所望の個数の学習に用いるサブイメージを記憶保持する手段である。

特徴候補生成手段１０２は、予め定めた個数の特徴パラメータセットから特徴候補を順次生成する手段である。

特徴決定手段１０３は、特徴候補生成手段１０２によって生成された特徴候補の中からパターン識別に最適な特徴のセットを決定する手段である。

特徴記憶手段１０４は、特徴決定手段１０３により決定される特徴のセットを記憶保持する手段である。

分類テーブル作成手段１０５は、特徴決定手段１０３により決定される特徴のセットを用いて診断を行うための分類テーブル１０６を作成する手段である。

特許文献６に記載の発明は、病理学検査において採取した組織には染色（ヘマトキシレン、エオジン等による染色）が施されるため、細胞核、その周辺組織等がそれぞれ特有の色に染色されていることを考慮して、病理画像から細胞核、空孔、細胞質、間質等を中心とするサブイメージを抽出すると同時に、細胞核の色情報を抽出し、両者を特徴候補として記憶することにより、より高い精度で腫瘍の有無、及び腫瘍の良性・悪性を判定する。
特開昭５７−１５３３６７号公報 特開昭６２−１３５７６７号公報 特開昭５８−２２３８６８号公報 特開平１０−１９７５２２号公報 特開２００１−５９８４２号公報 特開２００６−１５３７４２号公報

組織検査を対象とした場合、特に、腺癌における低分化癌に対する検出精度が上がらない。その理由は従来の技術では組織画像中の腺管の構造についての解析を行なっていなかったためである。

腺管細胞の癌である「腺癌」の判定においては病理医は腺管構造も観察しており、この情報が良性・悪性の判定に大きく役立っている。特に「低分化癌」と呼ばれる腺癌では、がん細胞は腺管構造を形成しないので、正常な腺管構造の有無が判定のための重要な指標となる。

このように腺管構造に関する情報は良性・悪性の判定にとって重要な指標であるにもかかわらず、従来は腺管構造を解析してその情報を判定に用いる方法が存在しなかったため判定精度が十分に上がらないという問題があった。腺癌は胃、大腸等の消化器や乳腺等の生殖器で広く発生する重要な癌である。

なお、特許文献４あるいは特許文献５には、組織画像中の腔を解析してその情報を判定に用いるという記載があるが、これらの発明において解析されている腔とは「ふるい状癌」と呼ばれる癌種に特有の空間間隙のことを指しており正常腺管に見られる腔とは全く別のものである。

特許文献６に記載の発明では、腫瘍の性質が良性なのか悪性なのかの識別に細胞核、その周辺組織等の変化が重要であることを考慮し、病理画像から細胞核、空孔、細胞質、間質等を中心とするサブイメージを抽出し、サブイメージを学習パターン及び入力パターンとして記憶することにより、サブイメージに基づいて高精度かつ短時間で腫瘍の有無、及び腫瘍の良性・悪性を判定することができるが、判定精度については常により一層の向上が求められている。

本発明の目的は、特に、腺癌における低分化癌に対する高い判定精度を持つ、組織検査を対象とした、病理画像診断支援装置、これを実現するための低分化癌検出モジュールを提供することにある。

本発明の低分化癌検出モジュールは、入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出モジュールにおいて、
前記病理組織画像からがん細胞を検出するがん細胞検出手段と、
前記病理組織画像から腺管領域を検出する腺管検出手段と、
前記腺管検出手段によって検出された腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除する検索領域制限手段とを有することを特徴とする。

本発明の他の形態による低分化癌検出モジュールは、入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出モジュールにおいて、
前記病理組織画像からがん細胞を検出するがん細胞検出手段と、
前記病理組織画像から腺管領域を検出する腺管検出手段と、
前記腺管検出手段によって検出された腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除する検索領域制限手段と、
前記がん細胞検出手段ががん細胞であるとして検出した前記病理組織画像中の複数の検出点の近傍において、前記腺管検出手段によって検出された腺管の密度である腺管密度を算出する腺管密度算出手段と、
前記複数の検出点の近傍における前記がん細胞検出手段が検出したがん細胞の密度であるがん細胞密度を算出するがん細胞密度算出手段と、
前記複数の検出点の近傍において算出された前記腺管密度と前記がん細胞密度とに基づいて、前記がん細胞検出手段が検出した各検出点が誤検出であるか否かを判定して誤検出を棄却する誤検出棄却手段とを有することを特徴とする。

本発明の病理画像診断支援装置は、上記の低分化癌検出モジュールを備える。

本発明の低分化癌検出方法は、入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出方法において、
がん細胞検出手段が前記病理組織画像からがん細胞を検出し、
腺管検出手段が前記病理組織画像から腺管領域を検出し、
検索領域制限手段が前記腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除することを特徴とする。

本発明の他の形態による低分化癌検出方法は、入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出方法において、
がん細胞検出手段が前記病理組織画像からがん細胞を検出し、
腺管検出手段が前記病理組織画像から腺管領域を検出し、
検索領域制限手段が前記腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除し、
腺管密度算出手段が、前記がん細胞検出手段ががん細胞であるとして検出した前記病理組織画像中の複数の検出点の近傍において、前記腺管検出手段によって検出された腺管の密度である腺管密度を算出し、
がん細胞密度算出手段が、前記複数の検出点の近傍における前記がん細胞検出手段が検出したがん細胞の密度であるがん細胞密度を算出し、
誤検出棄却手段が、前記複数の検出点の近傍において算出された前記腺管密度と前記がん細胞密度とに基づいて、前記がん細胞検出手段が検出した各検出点が誤検出であるか否かを判定して誤検出を棄却することを特徴とする。

本発明のプログラムは、上記の方法をコンピュータシステムに実行させる。

本発明の記録媒体は、上記のプログラムを格納する。

本発明により腺癌低分化癌に対する判定精度が向上する効果がある。その理由は腺管領域以外の領域においてのみ低分化癌を検索することによって腺管中に存在するはずのない低分化癌の誤検出を抑制できるためである。また、近傍で正常な腺管構造が保たれている領域では低分化癌が存在する可能性は低いという事実があるから、腺管密度の高い領域においては低分化癌の検出閾値を上げることによって誤検出を抑制できるためである。

次に、本発明の実施例について図面を参照して詳細に説明する。

図１は本発明による低分化癌検出モジュールの第１の実施例の構成を示すブロック図である。

本実施例は、特許文献６に記載されているような病理診断支援装置と組み合わされて使用されるものであり、デジタル化された病理組織画像を入力し、低分化癌の位置を検出して、当該位置の画像を出力するものである。

本実施例は、細胞核検出手段１と、腺管検出手段２と、検索領域制限手段３と、制低分化癌検出手段４とを含む。細胞核検出手段１は、デジタル化された病理組織画像を入力として受け取り画像中から細胞核を検出する。腺管検出手段２は、検出された細胞核の情報を用いて画像中から腺管を検出する。検索領域制限手段３は、検出された腺管領域を低分化癌検索領域から排除する。制低分化癌検出手段４は、制限された検索領域内において低分化癌を検索する。

図２は図１中の腺管検出手段２の構成を詳細に示すブロック図であり、図示されるように、腺管検出手段２は腔検出手段２１と腺管決定手段２２から構成されている。

次に、図１と図２とを参照して本実施例の動作について詳細に説明する。

まず、細胞核検出手段１は、病理スライドを顕微鏡等で撮影し、デジタルデータ化した病理組織画像を入力として受け取る。ここで、病理スライドは通常の病理検査で行われているとおり、ヘマトキシレン−エオジン染色によって染色処理されているものとする。

細胞核検出手段１は入力画像中の各画素に対して色処理を行い、ヘマトキシレンによって青く染まった画素を検出して検出された画素を細胞核領域として抽出する。

即ち、予め定めた細胞核の色領域を参照して、画像中から、ＲＧＢ値がこの細胞核の色領域内に入る画素のみを選択して抽出する。ここで細胞核の色領域は、以下の方法で予め定められている。

まず、染色処理の違い等によって染まり方に変動がある細胞核の画像を集める。次に、これらの各画像中で細胞核領域の各画素のＲＧＢ値を調べる。同時にこれらの各画像中でエオジンに染まっている領域の画素、および白色領域中の画素のＲＧＢ値も調べる。そして、エオジンに染まった領域および白色領域の画素を全く含まないか、又は殆ど含まないで、かつ、細胞核領域の画素が含まれる色領域を細胞核の色領域として決める。もちろん青色に染まった細胞核領域を検出する方法は上述した方法だけに限らない。例えば特許文献６に開示されている方法に従って検出してもよい。

次に、腺管検出手段２は検出された細胞核の情報を用いて画像中から腺管を検出する。

図２を参照すると腺管検出手段２は腔検出手段２１、および、腺管決定手段２２とを有している。ここで腺管検出手段２による処理の詳細について図面を参照して説明する。ここでは胃の病理画像を対象として説明する。

腺管は胃液等の体液を分泌する管であり、管の周囲に腺管細胞が並んだ構造をなしている。病理画像中では組織をスライスして観察するため、管は腔に見える。図３に典型的な腺管の様子を模式的に示した。

図３には、細胞核３２の領域が白抜きの丸印で表されており、腔３１の周囲に腺管細胞の細胞核３２がならんでいる様子が示されている。

また、腺管の外部には腺管細胞以外の細胞の核３３が散在している。まず腺管検出手段２は、腔検出手段２１を用いて画像中から細胞核３２が存在しない腔３１の領域を検出する。具体的には、あらかじめ定めた大きさを持つ円形のマスクパターンを用いて、これが細胞核３２と重ならないように置ける場所を画像中から検出する。

図４に示す例では、黒色のディスク３４で上記マスクパターンを細胞核と重ならないように置いた例を示している。また、図４での縞模様の領域がこうして検出された腔領域３５を示している（一部は黒色のディスク３４によって隠されている）。

次に、腺管検出手段２は腺管決定手段２２を用いて、検出された腔領域３５の周囲に腺管細胞が並んでいるかを確認して腺管領域を決定する。具体的には、腺管決定手段２２は、図５に示すように、検出された腔３１の外側にあらかじめ定められた幅のバンド３６を設定し、そのバンド３６中に存在する細胞核３２の画素をカウントする。そしてこれをバンド３６の面積で割ってバンド３６中の細胞核３２の密度を算定する。図５には検出された腔３１の外側に、細胞核３２の密度を算出する上述のバンド３６の領域が模式的に示されている。

腺管決定手段２２はこうして算出された密度があらかじめ定めてある閾値よりも大きい場合には、腔３１は腺管細胞で囲まれているものとみなし、この腔３１およびその周囲のバンド３６中にある細胞核３２を腺管領域と決定する。なお、腺管を検出する方法はここに述べた方法だけに限らない。例えば方向性フィルター等を用いて並んだ腺管細胞を調べて、より精密に腺管を決定する方法を用いてもよい。

次に、図１に示した検索領域制限手段３は、入力画像の中から腺管検出手段２が検出した腺管領域をマスクして低分化癌検出手段４に送る。

低分化癌検出手段４は検索領域制限手段３から受け取ったマスクを参照して腺管領域以外の領域に存在する核３１に対して順次判定処理を行い、低分化癌の検出処理を行う。

この低分化癌検出手段は特許文献６に開示されている方法に従ってあらかじめ学習させておく。すなわち、まず、学習にあたり学習セットをあらかじめ用意する。この学習セットは低分化癌の核を中心とするその周辺のサブイメージ群、および正常細胞の核を中心とするその周辺のサブイメージ群とから構成する。

特許文献６に開示されている方法に従って、学習セット中のこれら２種類のサブイメージを正しく分類できるように学習をあらかじめ行なっておく。このような学習の結果、低分化癌検出手段は画像中の核それぞれについてそれが低分化癌の核か正常な核かの判定を出力できるようになっている。低分化癌を検出する処理はこの方法だけに限らず他の方法を用いてもかまわない。

ところで、癌細胞の核は一般に肥大して大きくなっているが、炎症等がある場合、正常腺管細胞の核も肥大していることがある。このため個々の核だけをみて判定を行うと肥大した正常腺管細胞を癌細胞と誤判定してしまう事が起こりうる。しかし本実施の形態では正常腺管の領域は低分化癌の検索領域からはずされているためこのような誤検出を低減することができ低分化癌の検出精度が上がることになる。

図６は本発明の第２の実施例の構成を示すブロック図、図７はその特徴的な動作を示す図である。本発明の第２の実施例について図６および図７を参照して説明する。

本実施例は、図１に示された細胞核検出手段１と、腺管検出手段２と、検索領域制限手段３と、制低分化癌検出手段４に加え、腺管密度算出手段５と、低分化癌密度算出手段６と、誤検出棄却手段７とを有する。

本実施の形態では誤検出をさらに低減するために低分化癌密度算出手段５と誤検出棄却手段６とが次のような処理を行う。

腺管密度算出手段５は、腺管検出手段２が検出した腺管の密度を算出する。低分化癌密度算出手段６は低分化癌検出手段４が検出した低分化癌の密度を各検出点において算出する。誤検出棄却手段６は低分化癌検出手段４による検出点から誤検出の可能性の高い検出点を棄却する。

本実施例の動作を図面を参照して説明する。細胞核検出手段１、腺管検出手段２、検索領域制限手段３、低分化癌検出手段４の動作は第１の実施例における動作と同一のため説明は省略する。

腺管密度算出手段５は、画像中の各点において腺管検出手段２によって検出された腺管の密度を算出する。すなわち画像中の各点において、その点を中心にあらかじめさだめた広がりの中に存在する腺管領域中の核の画素をカウントしそれをこの広がりの面積で割り腺管密度を算出する。そしてその結果を誤検出棄却手段７に送る。

低分化癌密度算出手段６は低分化癌検出手段４が検出した低分化癌の密度を各検出点の近傍において算出する。すなわち低分化癌検出手段４が検出した検出点それぞれを中心にあらかじめさだめた広がりの中に存在する検出点の数をカウントしそれをこの広がりの面積で割り低分化癌密度を算出する。そしてその結果を誤検出棄却手段７に送る。

誤検出棄却手段７の動作を図７を参照して説明する。誤検出棄却手段７は低分化癌検出手段４が検出した各検出点において、同じ点において算出された腺管密度に応じてあらかじめ定めてある閾値を決定する（ステップＳ７０１）。閾値はあらかじめ実験的に決定しておき閾値テーブル７１に記録してある。

次に、同じ点において低分化癌密度算出手段６で算出された低分化癌の密度（検出核密度）とステップＳ７０１で決定された閾値とを比較する（ステップＳ７０２）。そして低分化癌の密度が腺管密度に応じて決まる閾値よりも小さい場合にはこの検出点（検出核）を誤検出とみなして棄却する。そして棄却されずに残った検出点（検出核）を採用し、入力画像中にマークして出力する（ステップＳ７０３）。

以上では低分化癌の検出処理にしぼって説明を行った。それ以外の癌、例えば高分化癌等も検出する必要がある応用においては、それらの機能は別のモジュールとして構成する必要があるが、これについては本発明の範囲外であるので省略した。

なお、以上説明したように本実施例は病理診断支援装置と組み合わされて使用されるものであり、本発明の低分化癌検出モジュールを備えた病理診断支援装置も本発明に含まれる。

また、各実施例に示された各手段は一般的なコンピュータシステム上に構築されるものであり、本発明は各手段をコンピュータシステム上に実現するプログラム、該プログラムを格納する記録媒体も含まれる。

本発明の第１の実施例の構成を示すブロック図である。 本発明の第１の実施例の動作を示す図である。 本発明の第１の実施例の具体的動作を示す図である。 本発明の第１の実施例の具体的動作を示す図である。 本発明の第１の実施例の具体的動作を示す図である。 本発明の第２の実施例の構成を示す図である。 本発明の第２の実施例の動作を示す図である。 本発明に関連する病理診断支援装置の構成を示ブロック図である。

Claims (11)

1. 入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出モジュールにおいて、
   前記病理組織画像からがん細胞を検出するがん細胞検出手段と、
   前記病理組織画像から腺管領域を検出する腺管検出手段と、
   前記腺管検出手段によって検出された腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除する検索領域制限手段とを有することを特徴とする低分化癌検出モジュール。
2. 入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出モジュールにおいて、
   前記病理組織画像からがん細胞を検出するがん細胞検出手段と、
   前記病理組織画像から腺管領域を検出する腺管検出手段と、
   前記腺管検出手段によって検出された腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除する検索領域制限手段と、
   前記がん細胞検出手段ががん細胞であるとして検出した前記病理組織画像中の複数の検出点の近傍において、前記腺管検出手段によって検出された腺管の密度である腺管密度を算出する腺管密度算出手段と、
   前記複数の検出点の近傍における前記がん細胞検出手段が検出したがん細胞の密度であるがん細胞密度を算出するがん細胞密度算出手段と、
   前記複数の検出点の近傍において算出された前記腺管密度と前記がん細胞密度とに基づいて、前記がん細胞検出手段が検出した各検出点が誤検出であるか否かを判定して誤検出を棄却する誤検出棄却手段とを有することを特徴とする低分化癌検出モジュール。
3. 請求項２に記載の低分化癌検出モジュールにおいて、
   誤検出棄却手段は腺管密度の値に応じてあらかじめ定めた閾値とがん細胞密度とを比較し、がん細胞密度がこの閾値よりも小さい場合には検出点を誤検出とみなして棄却することを特徴とする低分化癌検出モジュール。
4. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の低分化癌検出モジュールにおいて、
   腺管検出手段は画像中から細胞核が存在しない腔を検出した上で、その周囲を腺管細胞の核が取り囲んでいることを検出して腺管を検出することを特徴とする低分化癌検出モジュール。
5. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の低分化癌検出モジュールを備えた病理画像診断支援装置。
6. 入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出方法において、
   がん細胞検出手段が前記病理組織画像からがん細胞を検出し、
   腺管検出手段が前記病理組織画像から腺管領域を検出し、
   検索領域制限手段が前記腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除することを特徴とする低分化癌検出方法。
7. 入力された病理組織画像からがん細胞を検出する低分化癌検出方法において、
   がん細胞検出手段が前記病理組織画像からがん細胞を検出し、
   腺管検出手段が前記病理組織画像から腺管領域を検出し、
   検索領域制限手段が前記腺管領域を前記がん細胞検出手段ががんを検出するがん細胞検索領域から排除し、
   腺管密度算出手段が、前記がん細胞検出手段ががん細胞であるとして検出した前記病理組織画像中の複数の検出点の近傍において、前記腺管検出手段によって検出された腺管の密度である腺管密度を算出し、
   がん細胞密度算出手段が、前記複数の検出点の近傍における前記がん細胞検出手段が検出したがん細胞の密度であるがん細胞密度を算出し、
   誤検出棄却手段が、前記複数の検出点の近傍において算出された前記腺管密度と前記がん細胞密度とに基づいて、前記がん細胞検出手段が検出した各検出点が誤検出であるか否かを判定して誤検出を棄却することを特徴とする低分化癌検出方法。
8. 請求項７に記載の低分化癌検出方法において、
   誤検出棄却手段は、腺管密度の値に応じてあらかじめ定めた閾値とがん細胞密度とを比較し、がん細胞密度がこの閾値よりも小さい場合には検出点を誤検出とみなして棄却することを特徴とする低分化癌検出方法。
9. 請求項６ないし請求項８のいずれかに記載の低分化癌検出方法において、
   腺管検出手段は画像中から細胞核が存在しない腔を検出した上で、その周囲を腺管細胞の核が取り囲んでいることを検出して腺管を検出することを特徴とする低分化癌検出方法。
10. 請求項６ないし請求項１０のいずれかの方法をコンピュータシステムに実行させるプログラム。
    
11. 請求項１０記載のプログラムを格納した記録媒体。

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