JP2009002944A - ピペッティングプロセスを制御する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】未知の液体服用する場合に十分な正確さと精度を可能にするピペッティング装置の使用によって、液体のためのピペッティングプロセスを制御する。
【解決手段】キャリブレーションプロセスとプロセス変数のあるセットに従って行なわれる服用プロセスとを含み、服用プロセスを始める前に、キャリブレーションプロセスがプロセス変数のセットを決定するために実行され、キャリブレーションプロセスが、プロセス変数の所定の基準セットを使って液体のための予備服用プロセスを行なうステップと、予備服用プロセスの際に、ピペッティング装置10に存在する媒体の少なくとも１つの状態変数pの予備時間特性A'を検出するステップと、状態変数pの検出された予備時間特性A'と、プロセス変数の基準セットを使って所定の基準液体のための服用プロセスを行なうことによって予め得られた状態変数pの基準時間特性Aとを比較するステップとを有する。
【選択図】図１

Description

本発明は、請求項１の前段部分によるピペッティングプロセスを制御する方法に関する。

液体をピペッティングする時、例えばピペッティング装置のプランジャの動作の時間的特性、液体の吸引前および液体の投薬後のガス吸引量、などのピペッティング動作のプロセス変数が、ピペッティングされる液体の量の精度と正確さに対して重要な影響を有している、ということが知られている。これらのプロセス変数はピペッティングされる液体の物理的特性、例えば表面張力、液体の粘性または蒸気圧に影響されるので、１つおよび同じセットのプロセス変数が使われる場合には、常に、ピペッティング動作の品質が異なる液体に対して異なることになる。そのため、ピペッティングされるべきそれぞれの液体のために、要求される品質のピペッティング結果を可能にする特別に適合されたプロセス変数のセットを見い出すことの問題が生起する。

単に既知の液体だけがピペッティングされる場合、それぞれの液体に対するプロセス変数の十分なセットは、試行錯誤プロセスによって決定され、そして後の使用のために格納されうる。しかしながら、未知の液体がピペッティングされる場合、これはもはや実際的ではない。自動化されたピペッティングシステムにおいては、このアプローチは必ず失敗する。

特許文献１は、ピペッティング装置の使用によって液体を服用するプロセスを含んだピペッティングプロセスを制御する方法を開示している。その液体服用プロセスは、少なくとも１セットのプロセス変数に従って行なわれる。未知の液体がピペッティングされる場合、（未知の）液体のための服用プロセスを始める前に、未知の液体のために特化した前記プロセス変数のセットを決定するキャリブレーションプロセスが実行される。基本的に、このキャリブレーションプロセスにおいて、複数の所定の液体分類（種類、部類、集合）の１つが未知の液体に割り当てられる。

特許文献１によるキャリブレーションプロセスは、プロセス変数の所定の基準セットを使った、（未知の）液体のための予備服用プロセスを行ない、予備服用プロセスの際にピペッティング装置のスペース中での圧力の時間特性を検出し、そして、複数の既知の基準液体のためのプロセス変数の同じ所定の基準セットを使って検出された圧力の時間特性と予め得られた複数の圧力の基準時間特性とを比較する、というステップを有する。これらの基準液体のそれぞれのために、プロセス変数の適切なセットも予め決定され、そして、それぞれの液体分類を形成するためのそれぞれの圧力の基準時間特性と共に格納される。

未知の液体のために、予め格納された圧力の基準時間特性のどれが、予備服用プロセスにおいて未知の液体のために検出された圧力の予備時間特性に最も類似しているかが、前記キャリブレーションプロセスにおいて決定される。それから、未知の液体は、最も類似の基準時間特性を作る、基準液体に割り当てられた最も適切なプロセス変数のセットを使って、すなわち対応する液体分類に割り当てられたプロセス変数のセットを使って、「際の」服用プロセスにおいて服用される。

この方法が未知の液体をピペッティングすることを可能にする一方で、それは、多くの基準液体に対して、液体分類の十分な量を構築するために、プロセス変数の対応する最も適切なセットを予め見いださなければならない、という欠点を持っている。実際的使用の異なった分野におけるピペッティングのために問題となりうる莫大な数の液体のことと、プロセス変数の最も好ましいセットがピペッティングされるべき液体に依存するだけでなく、使われるべきピペッティング装置の特定の形状にも依存するという事実とを考慮すると、特許文献１において示されたアプローチが厄介であって、それによって限定された適用性の見込みを有しているのみである、ということが明白になる。
欧州特許１ ７４５ ８５１ Ａ１号明細書 欧州特許１ ４１２ ７５９ Ｂ１号明細書

従って、本発明によって達成されるべき目的は、十分な量の基準液体分類を提供するためにこれまで必要であった多くの努力を必要とせずに、何らかの未知の液体を服用する場合に十分な正確さと精度を可能にするピペッティング装置の使用によって、液体のためのピペッティングプロセスを制御する方法を提供することである。

本発明によれば、この目的は、ピペッティング装置の使用によって液体のためのピペッティングプロセスを制御する方法であって、前記ピペッティングプロセスは、キャリブレーションプロセスとプロセス変数のあるセットに従って行なわれる服用プロセスとを含み、その状況で、前記液体のための前記服用プロセスを始める前に、前記キャリブレーションプロセスが、特に前記液体のための前記プロセス変数の前記セットを決定するために実行され、前記キャリブレーションプロセスが、前記プロセス変数の所定の基準セットを使って前記液体のための予備服用プロセスを行なうステップと、前記予備服用プロセスの際に、ピペッティング装置に存在する媒体の少なくとも１つの状態変数の予備時間特性を検出するステップと、前記状態変数の前記検出された予備時間特性と、プロセス変数の前記基準セットを使って基準液体のための服用プロセスを行なうことによって予め得られた前記状態変数の基準時間特性とを比較するステップと、を有し、前記状態変数の前記予備時間特性と前記状態変数の前記所定の基準時間特性との間の前記比較による前記キャリブレーションプロセスにおいて、特に前記液体のための服用プロセスにおいて使われるプロセス変数の新しいセットが作られることを特徴とする方法によって解決される。

換言すれば、本発明は、ピペッティング装置の使用によって未知の、または不確かな服用特性の液体のためのピペッティングプロセスを制御する方法であって、前記ピペッティングプロセスは、キャリブレーションプロセスと後続の服用プロセスとを含み、前記後続の服用プロセスがプロセス変数のあるセットに従って行なわれ、その状況で、プロセス変数の前記セットに含まれるプロセス変数が、服用プロセスの際にピペッティング装置に存在する媒体の少なくとも１つの状態変数に影響を与えるように適合され、そしてその状況で、前記液体のための前記服用プロセスを始める前に、前記キャリブレーションプロセスが、特に前記液体のための前記プロセス変数の前記セットを決定するために実行され、前記キャリブレーションプロセスが以下のステップ：前記プロセス変数の所定の基準セットを使って前記液体のための予備服用プロセスを行なうステップと、前記少なくとも１つの状態変数の予備時間特性を検出するステップと、前記状態変数の前記検出された予備時間特性と、プロセス変数の前記基準セットを使って所定の基準液体のための服用プロセスを行なうことによって予め得られた前記状態変数の基準時間特性とを比較するステップと、を有し、さらにその状況で、特に前記液体のための前記後続の服用プロセスにおいて使われるプロセス変数の新しいセットが、前記状態変数の前記予備時間特性と前記状態変数の前記基準時間特性との間の前記比較による前記キャリブレーションプロセスにおいて、作られることを特徴とする方法、を提供する。

特にピペッティングされるべき前記液体のためのプロセス変数のセットを決定することは、ピペッティング装置の特定の配列、液体の目標量、および服用プロセスに影響を与えうる環境状態を使って特に何らかの液体のための前記服用プロセスにおいて使われるべきプロセス変数のセットを決定するように意図される。特に、ピペッティングモード、またはピペットおよびピペットチップの特定の幾何学構成のような局面が、たとえ同じ液体がピペッティングされるとしても、前記服用プロセスにおいて使われるべきプロセス変数の異なるセットをもたらすことができる、と考えられる。

プロセス変数の所定の基準セットは、特定のピペッティング配列を使って基準液体を服用する時に使われるべきプロセス変数のセットとして基準液体に割り当てられる。そのため、基準液体とその所定のセットのプロセス変数は、１つの液体分類と見なされうる。他のすべての液体のための本発明による方法において、使われるべきプロセス変数のそれぞれのセットが、１つおよび同じ所定の液体分類と比較することによって決定されることになるので、１つの液体分類のみが予め構築されなければならない。

基準液体は、関連すると考えられる特定の状況または用途に応じて自由に選ぶことができる。基準液体の物理的特性がピペッティングプロセスにおいて服用されるべき（未知の）液体の物理的特性に類似すればするほど、それらの液体のために使われるべきプロセス変数のそれぞれのセットが基準液体に割り当てられたプロセス変数の基準セットに益々近くなることになる。これは正確さを改善し、キャリブレーション手順を単純化することになる。類似の考え方が、ピペッティングの特定の形式、ピペッティングされる液体の体積などに当てはまる。勿論、最も関連のある物理的パラメータ、例えば表面張力、粘性、または蒸気圧がよく知られているような液体を基準液体として使うことは、有利であろう。というのは、それらのパラメータは、選ばれた基準液体をピペッティングする際にプロセス変数の基準セットを形成するプロセス変数のために選ばれるべき値に対して、ヒントを常に与えうるからである。基準のために使われるプロセス変数のセットがすでに知られている場合、すなわち基準液体に対応する液体分類が既に構築されている場合、それ以上の実験は必要ではなく、むしろ既知の液体分類が採用されうる。

状態変数は、前記プロセス変数のセットに含まれる前記プロセス変数によって影響を与えられる何らかの物理的に検出可能な変数でありうる。状態変数のための例としてピペッティングプロセスの際に容易に検出できる時間特性は、ピペッティング装置中の圧力である。ピペッティングプロセスの際のキャリブレーションプロセスを含まない圧力監視が多くのピペッティング用途、例えば不規則なピペッティングプロセスを破棄すること（欧州特許１ ４１２ ７５９ Ｂ１号明細書：特許文献２を参照）、または完全に自動的なピペッティングプロセスの制御を提供すること（欧州特許１ ６１４ ４６８ Ａ１号明細書を参照）における種々の目的のために実行される。ピペッティング体積との流体連通状態にある圧力センサの可能な配置のために、これらの文献が参照され、それらは本発明にも適用できる。

プロセス変数のセットは少なくとも１つのプロセス変数を含む。ほとんどの用途において、プロセス変数のセットが１つ以上のプロセス変数を含むように、多くの異なったプロセス変数が服用プロセスの結果に影響を及ぼすことになる。プロセス変数のセットは、例えば以下のことを含む：すなわち吸引／投薬の時のプランジャの速度（流速）、液体の吸引の前に吸引され、そして液体の投薬の後すぐに全体的または部分的に再投薬されたガスの量（吐出体積）、液体の吸引の後および液体の投薬の後に吸引される、上記液体を上回るガスの量（輸送体積）、吸引の後および投薬の後の液体のピペット流出速度（交換速度）、吸引と投薬の際のプランジャ動作の後のピペットの待機時間（準備期間）、吸引の際に直ちに再度投薬される追加的な吸引液体量（過度吸引体積）、プランジャ動作が急激に止まる投薬の際のプランジャの速度（停止流速）、液体の投薬の後すぐに吸引された液体（これは液体、ガス（気体）、またはその両方でさえありうる）の量（停止逆流体積）。

好ましくは、状態変数の時間特性は、本質的に、服用プロセスまたは／および予備服用プロセスの持続時間全体にわたって検出される。

新しい液体分類を作るために、前記キャリブレーションプロセスにおいて作られるプロセス変数の前記新しいセットを、プロセス変数の前記所定の基準セットを使って、前記液体のための前記キャリブレーションプロセスにおいて得られた前記状態変数の前記予備時間特性への割り当てに、格納することができる。従って、ピペッティングされるべきそれぞれの未知の液体のために、対応する新しい液体分類が作られることになる。それゆえ、本発明のこの好ましい実施の態様による方法を使うキャリブレーションシステムは、特定ユーザに関連する液体に特に適合されるような異なった（様々な）液体分類の自身の分類を作成（開拓）することができるであろう。多くの液体分類が既に構築された場合、キャリブレーションプロセスの際に得られる状態変数の予備時間特性を、格納されたそれぞれの予備時間特性と比較すること、そして予備時間特性の類似性が見いだされる場合に、すでに格納された液体分類のプロセス変数を使うことは、勿論有利でありうる。

キャリブレーションプロセスで作られた新しい液体分類は、前記液体の密度または／および粘性と共に格納できる。将来、ピペッティングされるべき液体のための基準として新しい液体分類を使用する時に、この情報は、未知の液体が液体のそれぞれの分類と類似の特性を持ちうるかどうかを決定するべき手助けとなりうる。

使われたプロセス変数のいくつかのセットの正確さを、または格納された新しい液体分類の正確ささえをも改善するために、前記キャリブレーションプロセスは同じ液体を使って複数回数繰り返されうる。次に、前記液体のための服用プロセスで使われるべきプロセス変数のセットは、前記複数のキャリブレーションプロセスの結果に基づいて、すなわち、引き続くキャリブレーションプロセスにおける新しい基準プロセス変数および新しい基準時間特性として、キャリブレーションプロセスで得られたプロセス変数および予備時間特性を常に使って、キャリブレーションプロセスを多数回反復することによって、決定される。あるいは、プロセス変数の同じ基準セットを、すべての前記連続したキャリブレーションプロセスにおいて使うことができ、プロセス変数の新しいセットを、独立したキャリブレーションプロセスからそれぞれの平均値を計算することによって得ることができる。例として、キャリブレーションプロセスは、その都度同じタイプの新しいピペットチップを使って合計８回繰り返すことができる。

状態変数の時間特性を定量的に分析するために、少なくとも１つの特性量を、前記キャリブレーションプロセスの際にプロセス変数の前記基準セットを使って検出された前記少なくとも１つの状態変数の前記予備時間特性から、好都合に計算することができる。このキャリブレーションプロセスにおける場合、前記少なくとも１つの状態変数の前記検出された予備時間特性のために計算された前記少なくとも１つの特性量の値を、前記状態変数の前記基準時間特性の対応する特性量のために計算されされた値と比較することができる。従って、予備時間特性と基準時間特性が全体として比較のために使われるのではなく、それらからの一部が使われ、異なった（様々な）液体の物理的特性における何らかの特に際立った差異を明らかにすることが期待される。

例えば、少なくとも１つの特性量は、前記ピペッティング装置プランジャの吸引動作に従って前記時間特性が急激に低下するが、前記ピペッティング装置のチップへの液体のいかなる実質的な流入もない部分における、前記少なくとも１つの状態変数の前記時間特性の勾配でありうる。この勾配は、服用されるべき液体の表面張力および／または粘性の変化によって強く影響されることになる。

あるいは、またはそれに加えて、少なくとも１つの特性量は、液体が前記ピペッティング装置のチップへと依然流入している時における、前記ピペッティング装置プランジャの吸引動作の停止に従って前記時間特性が急激に上昇する部分における、前記少なくとも１つの状態変数の前記時間特性の勾配でありうる。この勾配は、通常、服用されるべき液体の粘性に影響される。

さらに、少なくとも１つの特性量は、ピペットチップ内部の圧力が前記状態変数である場合に、ピペッティングされるべき液体の蒸気圧に影響されるところの、前記ピペッティング装置のプランジャの動作の始めにおける前記状態変数の値でありうる。

他の実演可能な特性量は、前記ピペッティング装置のチップへの液体の流入し始めの時点における前記状態変数の値でありうる。この時点は、例えばピペッティング装置内の圧力の、当初の急激な経時的圧力低下からわずかな経時的圧力増加への勾配の変化に応じた、前記状態変数の前記時間特性において顕著である。この変化における圧力の値は液体の表面張力と蒸気圧に影響される。

さらに、少なくとも１つの特性量は、前記ピペッティング装置のチップへの液体の流入の終わりの時点における前記状態変数の値でもありうる。それは、ピペットチップ内部の圧力が前記状態変数である場合に、やはり液体の蒸気圧に影響される。

ピペッティングされるべき液体の特定のプロセス変数と特定の物理的パラメータとの相互依存性に関連する多くの一般的な規則が知られている。例えば、液体の蒸気圧が高くなると、液体がピペットチップに流入し始める時、および液体のピペットチップへの流入が停止する時のピペットチップ内の圧力は益々高くなる。液体の表面張力と粘性が大きくなると、液体がピペットチップへの流入し始める時点でのピペットチップ内の圧力が益々低くなり、いかなる液体の流入も依然起きることなしにプランジャが動く時の圧力の時間特性の勾配の絶対値が益々大きくなる。さらなる一般的な規則として、液体の粘性が大きくなると、一般に、プランジャの動作が停止するが、液体の流入は依然続いている時の圧力の時間特性の勾配は益々小さくなる。しかしながら、これらのすべての規則はさらに定性的な性質のものであり、それによって、それらは、非常に直観的に思われるにもかかわらず、異なった（様々な）物理的特性を持っている液体がピペッティング装置を使って服用される時に適用されるべきプロセス変数における差異を計算するために、定量的に見積もることが難しい。

特定の（通常は未知の）液体を服用するために使われるプロセス変数の前記セットを計算するための、本発明の好ましい実施の態様においては、前記予備時間特性の前記特性量の値と前記基準時間特性の前記特性量の値との間の差異が計算される。上記で特定した特性量のいずれか（またはすべてまでも）、あるいは他のものさえもが、この目的のために選択されうる。状態変数のそれぞれの時間特性からその量のそれぞれに対してその差異が別々に計算できるのに応じて、そして、プロセス変数上の液体の特定の物理的特性間の相互依存性が、これらの差異を入力ベクトルの成分として使用する（入力成分の数は適切な何らかの方法において選択される）マトリックス方程式で好都合に表現されうるのに応じて、上記５つの特定量のそれぞれの間の差異を使うことが、非常に直接的な数学的実現を可能にするために示された。特定の相関マトリックスが特定されれば、基準液体分類に対するプロセス変数、または得られるプロセス変数に適用されるべき変更は、単純なマトリックス乗算によって得ることができる。

上記で特定されたマトリックス演算手順は、特性量の間の差異が入力変数として使用される場合、適用可能なだけではない。むしろ、述べられた数学的相関技法は、一般的に、その成分が予備時間特性と基準時間特性のそれぞれの特性量の値の間での比較の結果を表すような入力ベクトルに、その成分が決定されるべき前記プロセス変数を表現するような対応する目標ベクトルを割り当てる強力なツールを使う。入力ベクトルは、相関マトリックスにより乗算されることになり、その係数は、プロセス変数の初期／基準セット（前記状態変数の予備時間特性を検出するために使われる）から、ピペッティングされるべき液体、ピペッティング装置の幾何学構成、およびピペッティングされるべき体積のようなそれぞれの所定の状況下のプロセス変数の最適化されたセットへの変換を表す。

前記キャリブレーションプロセスにおいて作られたプロセス変数の前記新しいセットの検証ステップが実行され、その検証のステップにおいて、服用プロセスが前記液体に対して繰り返される一方で、プロセス変数の前記新しく作られたセットを使うならば、有利であろう。検証のステップにおいて、投薬された前記液体の体積または／および重量が検出され、投薬された前記液体の検出された体積または／および重量と投薬されるべき液体の目標体積または／および目標重量との間の差異が所定の敷居値よりも大きい場合、プロセス変数のさらに修正されたセットを得るために、追加の予備服用プロセスが遂行される。追加の予備服用プロセスは、投薬された前記液体の検出された体積または／および重量と投薬されるべき液体の目標体積または／および目標重量との間の前記差異が、前記所定の敷居値より小さいかそれに等しくなる結果を、前記検証のステップによってもたらされるまでか、あるいは、さらなる服用プロセスの最大数が達成されるまで、のいずれかまで数回繰り返されうる。さらなる服用プロセスは、例えば、上記述べたような単純な定性的規則に依存する服用結果を改善することを狙いとする単純なトライ・アンド・エラープロセスでありうる。ほとんどの場合、前記状態変数の前記予備時間特性と前記状態変数の前記基準時間特性とを使って、すでに最初の予備服用プロセスが許容できる結果につながる、ということになる。

すでに示されたように、前記状態変数の予備時間特性を格納された前記状態変数の予備時間特性のいずれかと比較することが、また、前記比較が格納された予備時間特性のいずれかとの類似性あるいは同等性を明らかにする場合、その格納された予備時間特性に割り当てられたプロセス変数を使って前記液体のための服用プロセスを行なうことが、任意選択的に可能である。

例えば凝固などによる不成功裏のキャリブレーションを破棄するために、いずれかの服用プロセスの際に検出された前記状態変数の時間特性が、前記状態変数の前記基準時間特性に割り当てられ、前記服用プロセスにおけるプロセス変数の前記セットのための許容範囲に対するそれぞれの敷居値を示す所定の上下の許容範囲バンドを超える場合、エラーを報告することが有用でありうる。このような制御は、例えば参照としての欧州特許１ ４１２ ７５９ Ｂ１：特許文献２において述べられているように、一般に液体の服用プロセスのために知られてきた。

通常、前記服用プロセスは、吸引と投薬ステップを有するピペッティングプロセスであって、好ましくは、輸送ステップが前記吸引ステップの後で前記投薬ステップの前に実行される。状態変数が検出される媒体はガス、好ましくは空気でありうる。そしてそれに、前記ピペッティング装置の容器が少なくとも部分的に満たされる。その状態変数は、容易に検出可能であるところのピペッティング装置内の前記媒体の圧力であることが好ましい。ピペッティング装置内の媒体の圧力検出は、服用プロセスを監視し、不規則なピペッティングプロセスを破棄するための可能性を持った状況においてすでに適用される（例えば上記引用された欧州特許１ ４１２ ７５９ Ｂ１：特許文献２参照）。あるいは、状態変数は前記媒体の流量および／または温度でありうる。

本発明は、前記ピペッティング装置の使用によって液体のためのピペッティングプロセスを制御するための、ピペッティング装置の制御ユニットにも関わり、そして、前記制御ユニットは、前述のような制御方法を実行するように適合させれる。さらに本発明は、そのような制御ユニットを有するピペッティング装置に関連することを意図する。

本発明を、添付の図面を参照しながら、特定の実施形態によってさらに記載することにする。図面については［図面の簡単な説明］に示す。

図１は、液体の完全自動化されたピペッティングを提供する（図示しない）自動ピペッティングアセンブリの一部である、ピペッティング装置１０を示す。このピペッティング装置１０はピペット本体１２を有し、それは、異なる動作位置間で横方向および縦方向で該ピペット本体１２を動かすための、ピペッティングアセンプリの対応する駆動部材（図示しない）によって動かされる。ピペット本体１２は、ピペッティング体積１４（ピペッティング空間１４）と、ピペット本体１２内でピペッティング体積１４を増やすかまたは減らす軸の方向に動かすことができるプランジャ１６を取り囲む。ピペッティング体積１４に流体連通するように、図１に１８で概略的に示した圧力センサがマウントされるピペッティング体積１４の前端部（図１では下方の端部）には、ピペット本体１２から取り外し可能なピペットチップ２０が形成される。動作においては、プランジャ１６は駆動機構（図示しない）によって軸方向に動かされる。圧力センサ１８によって検出された圧力信号は制御ユニット（図示しない）に送られるが、その制御ユニットは圧力信号を評価し、ピペット本体１２に対するプランジャ１６の駆動制御、およびピペット本体１２全体としての動作を制御するピペッティングアセンプリの駆動をも提供する。

ピペッティング装置１０は、未知の液体をピペッティングのために完全に自動的に制御される。

未知の液体の完全に自動的に制御されたピペッティングプロセスの第１の段階において、キャリブレーションプロセスが実行される。特にピペッティングされるべき液体のための圧力、使われるピペットチップ２０のタイプ、実行されるべきピペッティングモード、およびピペッティングされるべき液体の体積の予備時間特性が決定される。これは、バランス(秤)上に置かれた１つの容器（図示しない）からの液体の吸引と、次に、同じくバランス２４上に置かれた他の容器２２への液体の投薬と、を含む予備服用プロセスの際に、圧力センサ１８を使ってピペッティング体積１４内の圧力の時間特性を記録することによって行なわれる。このキャリブレーションプロセスは、基準ピペッティング変数の所定のセットに従って実行される。

ピペッティング変数のセットはピペッティング装置によって実行される服用プロセスを制御する、例えばプランジャ１６の動作のスピードを決定する（上記の可能なプロセス変数のリストを参照）。ピペッティング変数またはプロセス変数のこのセットは、密度と粘性のようなその物理的特性のよく構築された値により基準液体のために最適化され（例えば後ほど述べる例においては、水が基準液体として使われる）、従って、ピペッティング変数の基準セットがもたらされる。基準液体に対するピペッティング体積１４内の圧力の基準時間特性は、服用プロセスに先立ってその基準液体のためのピペッティング変数の基準セットを使って記録される。次に、この基準時間特性は、将来的な予備ピペッティング（すなわち本質的にはキャリブレーション）ステップにおける使用のためのデータベースに格納される。

１つの未知の液体を服用するためのキャリブレーションプロセスを実行する時、ピペッティング体積１４内の圧力の１つの予備時間特性が、プロセス変数の基準セットを使って実行された予備服用プロセスの間に検出される。

容器であって、そこから液体がサンプリングされる容器（図示しない）内の液体の高さ（図１の矢印２６参照）、および容器であって、そこに液体が投薬される容器２２の液体の高さは、両容器がそれぞれのバランス上に置かれた状態で（図１では投薬容器２２のバランス２４のみが示されている）、圧力および容量性液体レベル検出によって決定される。次に、液体の投薬された体積が、容器の既知の幾何学構成を使って計算される。バランスによって決定された重量と共に、未知の液体の密度が決定されうる。この密度は、基準液体のプロセス変数を使って未知の液体のためのキャリブレーションプロセスにおいて測定された圧力の予備時間特性と共に格納される。バランス２４上の容器２２は、自動的にそれぞれの使用の後の新しい空ものに交換されることになる。

液体の吸引／投薬の際に記録されたピペッティング体積１４内の圧力の時間特性は、プランジャ１６の動作、およびその動作に対する吸引／投薬された液体の応答、流量の結果である。この振る舞いの特性は、吸引の際のピペッティング体積内の圧力の典型的な時間特性を示す図２を参照して定性的に説明できる（破線は理想化されたプロフィールを表し、実線は測定されたプロフィールを表す）。吸引の際、圧力の最初の急激な低下、すなわちプランジャの動作の始めにおける圧力値ｐ_{ｓｔａｒｔ}から液体がピペッティング体積中に流入し始める時の値ｐ_ｆｌｏｗまでの低下が得られる。この局面において、プランジャ１６の動作はピペッティング体積１４を増やし始めるが、液体はプランジャ１６の動作に単に遅れをもって従うであろう。これは、経時的圧力の勾配ａにおける大きな減少により負の圧力を作り出す。（圧力ｐ_ｆｌｏｗで）液体がピペッティング体積１４中に流入し始めると、圧力の減少勾配ｂはより小さくなる。プランジャ１６の動作が再び止まる時（図２においてｐ_ｓｔｏｐで示す）、液体の流入は、吸引プロセスの端部（すなわち、それ以上の液体が吸引されない時）まで、次の圧力の急激な増加をもたらす遅れによって再び応答し（図２の圧力特性の勾配ｃを参照）、ピペッティング体積内の圧力は最終的な圧力ｐ_ｅｎｄに達する。

基本的に、プランジャ１６の動作に対する液体の応答は、主に液体の粘性によって決定される。プランジャ１６の動作の始めの部分の間、液体はまだ流れていない時、液体の表面張力はさらに液体の流れ始めに、従って、ピペッティング体積１４内の圧力の時間特性に影響を与えることになる。その後、液体が流れている時、液体の粘性は、液体の流れの振る舞いをかなりの部分決定することになる。液体の粘性は、吸引／投薬の際に達せられる最大／最小圧力値を決定する。粘性が小さくなると、プランジャ動作に対する液体の応答は益々速くなる。これは、基準液体よりも低い粘性を持つ液体に対して、より高い粘性を備えた基準液体に比較して吸引に対して最小な、より顕著でない圧力をもたらす。反対の、より顕著な圧力最小値は、基準液体に比較して、より大きな粘性を持った液体に対して観察可能である。従って、（未知の）液体と異なる基準液体に割り当てられたプロセス変数を使って未知の液体が服用された時に測定された圧力の時間特性から、プロセス変数が最適化される基準液体に対する（比較した）（未知の）液体の粘性のような物理的パラメータについての情報を得ることができる。

図３は、２つの異なった液体のために実行された服用プロセスの際の、ピペッティング体積１４内の圧力の２つの時間特性曲線を示している。しかし、両方の服用プロセスにおけるプロセス変数の同じセットを使っている。図３の曲線Ａは基準液体、この場合水、に対する圧力の時間特性を表す。この基準時間特性は、水をピペッティングする時の最適のピペッティングの結果を生じるプロセス変数のセットを使って、１００μｌの水の吸引によって得られた。図３に示した基準時間特性Ａは、特性量ａ，ｂ，ｃ，ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｔ_ｆｌｏｗ，ｔ_ｅｎｄと共に図２に関して上述した典型的な振る舞いを示す。さらに図３は、プロセス変数の同じ基準セットを使っているが、他の液体（この場合１００μｌのエタノール）に対する、別の服用プロセスにおいて得られた第２の時間特性曲線Ａ’をも示す。従って、水に割り当てられた、服用された液体と同じ液体分類が、エタノールを服用するプロセスに適用された。

エタノールに対する時間特性曲線Ａ’が基準液体のための対応する時間特性曲線Ａとは違う、ということは明白である。曲線Ａと曲線Ａ’の間の最も顕著な差異は、水と比較したエタノールの遥かに大きな蒸気圧に起因している曲線Ａ’の大きな圧力である。しかしながらさらなる差異がある。例えば、曲線Ａ’ （エタノール）に対する減少勾配ａ’が曲線Ａ（水）の対応する勾配ａより小さく、曲線Ａ’（エタノール）について、険しい勾配ａ’から小さな勾配ｂ’への移行が、曲線Ａほどに顕著ではない。

基準時間特性Ａに従って水に対して実行された服用プロセスの結果と、時間特性Ａ’に従ってエタノールに対して実行された服用プロセスの結果とを比較する時、水の場合と比べて、エタノールの場合に服用された体積が、服用されるべき要求される体積とは異なる傾向にある、ということが分かる。従って、エタノールに対して服用された体積の正確さは、水に対するものよりも劣り、両方の液体の場合に、水に割り当てられた同じ液体分類が適用される（すなわち、水に対し最適化されたプロセス変数の基準セットに従ってピペッティングが実行される）。

図４では、服用プロセスの吸引ステップの際の圧力の時間特性を表す、２つのさらなる曲線が示されている。曲線Ａ’は図３の曲線Ａ’に対応する。曲線Ａ”は、本発明によるキャリブレーション手順で得られたプロセス変数のセットを使って、吸引の際に服用されるべき液体として１００μｌのエタノールに対して得られた圧力の時間特性である。このキャリブレーションプロセスでは、まず予備服用プロセスにおいて、時間特性曲線Ａ’は、プロセス変数の基準セットを使ってエタノールに対して検出された。次に、特性量ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄは曲線Ａ’から計算された。これらの特性量ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄのそれぞれは、前もって基準液体、水に対して得られた特性曲線Ａの対応する特性量ａ，ｃ，ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｐ_ｆｌｏｗ，ｐ_ｅｎｄと比較され、そして格納された。そして、差ａ’−ａ，ｃ’−ｃ，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}−ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ−ｐ_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ−ｐ_ｅｎｄが計算された。これらの差が、マトリックス方程式に挿入された。そこでは、入力ベクトルが、出力ベクトルを得るために相関マトリックスに掛けられる。その差は入力ベクトルの成分を形成する。相関マトリックスは前もって決定した。エタノールのピペッティングのために使われるべき最適化されたプロセス変数が目標ベクトル値の成分として得られた。次に、これらの最適化されたプロセス変数のセットは、時間特性曲線Ａ”を作るために、１００μｌのエタノールを服用するさらなるプロセスにおいて使われた。服用プロセスにおいて、実際にピペッティングされた液体の体積の、ピペッティングされるべき液体の要求される体積との際立ったより良い合致が、見いだされた。

その後、基準プロセス変数とエタノールの密度とをエタノールに割り当てられた新しい液体分類として使って、曲線Ａ”に従ったピペッティングプロセスにおいて使われるプロセス変数のセットが、エタノールに対する時間特性曲線Ａ’と共に格納された。この液体分類は、将来のピペッティングプロセスにおいて、プロセス変数の基準セットを使う予備服用プロセスで、図３および図４における曲線Ａ’を呈する時間特性を作る液体のピペッティングのために使われることになる。

所定の情報、すなわち液体密度、関連する液体粘性、および投薬体積に従って、プロセス変数が、正しい目標体積を与えるように調整されるべきである。これは前述のキャリブレーションプロセスによって達成される。次に、バランス２４上へのキャリブレーションプロセスに続く追加の服用プロセスが検証目的で行なわれる。目標体積近くの特定された範囲に到達したならば（バランス２４と容器２２の既知の幾何学構成を使ってチェックされる）、キャリブレーションプロセスの間に得られたプロセス変数が、液体のために行なわれた引き続く服用プロセスために取り込まれる。投薬された体積が目標体積近くの特定された範囲の外に依然あるならば、プロセス変数は再び修正され、その結果は、満足な結果が達成されるまで検証される。

キャリブレーションおよび検証プロセスを含んだこのピペッティングステップの終わりにおいて、その結果は、プロセス変数の最適化されたセットと、その後に行なわれるべき実際の服用プロセスの際の吸引および投薬ステップに対する圧力の時間特性である。この情報は、キャリブレーションステップの際に検出され記録された圧力の予備時間特性、および液体の密度と共にデータベースに格納される。ピペッティングされるべき液体のためのピペッティングの際のピペッティング体積内の圧力の最適の時間特性を格納することは、欧州特許１ ４１２ ７５９ Ｂ１号明細書：特許文献２に記載されたようにＴＡＤＭ−制御のための許容範囲バンドを作ることを可能にする。それは、特にピペッティングされるべき液体、およびピペッティング体積、ピペットチップの幾何学構成などのようなピペッティングプロセスの特定の状況に適合させられた圧力曲線の時間特性の近くの、吸引と投薬のために許容できる圧力範囲に対応する。その後、これらのバンドが、圧力を監視するために、液体の「真の」ピペッティングの吸引と投薬の際に使われる。

新しく記録された、あらゆる未知の液体に対する圧力の予備時間特性は、前に記録されデータベースに格納されたものと比較することができる。液体に対して新しく記録された圧力の時間特性とその液体に対して決定された密度は、データベース内の既存のエントリーに対応し、特定のキャリブレーションプロセスにおけるピペッティング変数のさらなる決定は必要ではないであろう。むしろ、対応するピペッティング変数とデータベースに格納された圧力の時間特性は、次のピペッティングのために使われる。

ピペッティング装置を使って服用されるべき未知の液体のために、上述のようなキャリブレーションプロセスの際に得られたような、またはデータベースから得られたプロセス変数の「最適化」されたセットが使われる。

ピペッティング装置を、図式的にかなり単純化して示す。 ピペッティング装置のピペッティング体積内で測定された圧力の時間特性を、図式的にかなり単純化して示す。 自身に割り当てられた適切なプロセス変数の対応するセットを使って基準液体のためのピペッティング体積内で測定された圧力の時間特性と、基準液体に割り当てられた適切なプロセス変数の同じセットを使って他の液体のためのピペッティング体積内で測定された圧力の同じ時間特性の例である。 図３によるピペッティング体積内で測定された圧力の時間特性の例であるが、本発明によるキャリブレーションプロセスにおいて決定されたプロセス変数の最適化されたセットを使った他の液体のためのものである。

符号の説明

１０ ピペッティング装置
１２ ピペット本体
１４ ピペッティング体積
１６ プランジャ
１８ 圧力センサ
２０ ピペットチップ
２２ 容器
２４ バランス

Claims (20)

1. ピペッティング装置（１０）の使用によって液体のためのピペッティングプロセスを制御する方法であって、前記ピペッティングプロセスは、キャリブレーションプロセスとプロセス変数のあるセットに従って行なわれる服用プロセスとを含み、
   その状況で、前記液体のための前記服用プロセスを始める前に、前記キャリブレーションプロセスが、特に前記液体のための前記プロセス変数の前記セットを決定するために実行され、前記キャリブレーションプロセスが、以下のステップ：
   前記プロセス変数の所定の基準セットを使って前記液体のための予備服用プロセスを行なうステップと、
   前記予備服用プロセスの際に、ピペッティング装置（１０）に存在する媒体の少なくとも１つの状態変数（ｐ）の予備時間特性（Ａ’）を検出するステップと、
   前記状態変数（ｐ）の前記検出された予備時間特性（Ａ’）と、プロセス変数の前記基準セットを使って所定の基準液体のための服用プロセスを行なうことによって予め得られた前記状態変数（ｐ）の基準時間特性（Ａ）とを比較するステップと、
   を有し、
   前記状態変数（ｐ）の前記予備時間特性（Ａ’）と前記状態変数（ｐ）の基準時間特性（Ａ）との間の前記比較による前記キャリブレーションプロセスにおいて、特に前記液体のための服用プロセスにおいて使われるプロセス変数の新しいセットが作られることを特徴とする方法。
2. 新しい液体分類を作るために、前記キャリブレーションプロセスで作られたプロセス変数の前記新しいセットが、基準プロセス変数の前記所定のセットを使って、前記液体のための前記キャリブレーションプロセスで得られた前記状態変数（ｐ）の前記予備時間特性（Ａ’）への割り当てに格納されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記新しい液体分類は、前記液体の密度または／および粘性と共に格納されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記キャリブレーションプロセスは、同じ液体を使って複数回数繰り返され、前記液体のための前記服用プロセスにおいて使われるプロセス変数の前記セットは、前記複数のキャリブレーションプロセスの結果に基づいて決定されることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 少なくとも１つの特性量（ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ）が、前記キャリブレーションプロセスの際に、プロセス変数の前記基準セットを使って検出された前記少なくとも１つの状態変数（ｐ）の前記予備時間特性（Ａ’）から計算され、その状況で、キャリブレーションプロセスにおいて、前記少なくとも１つの状態変数（ｐ）の前記検出された予備時間特性（Ａ’）のために計算された前記少なくとも１つの特性量（ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ）が、前記状態変数（ｐ）の前記基準時間特性（Ａ）の対応する特性量（ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ）のために計算された値と比較されることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記少なくとも１つの特性量は、時間特性が、前記ピペッティング装置（１０）のプランジャ（１６）の吸引動作に続いて急激に低下するが、前記ピペッティング装置（１０）のチップへのいかなる液体の流入もないような部分における、前記少なくとも１つの状態変数（ｐ）の前記時間特性（Ａ，Ａ’）の勾配（ａ，ａ’）であることを特徴とする
   請求項５に記載の方法。
7. 前記少なくとも１つの特性量は、依然液体が前記ピペッティング装置（１０）のチップへと流入する時に、前記ピペッティング装置（１０）のプランジャ（１６）の吸引動作の停止に続いて時間特性が急激に増加する部分における、前記少なくとも１つの状態変数（ｐ）の前記時間特性（Ａ，Ａ’）の勾配（ｃ，ｃ’）であることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
8. 前記少なくとも１つの特性量（ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}）は、前記ピペッティング装置（１０）のプランジャ（１６）の動作の始めにおける前記状態変数（ｐ）の値であることを特徴とする請求項５から７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記少なくとも１つの特性量（ｐ_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｆｌｏｗ）は、前記ピペッティング装置（１０）のチップへの液体の流入の始めの時点における前記状態変数（ｐ）の値であることを特徴とする請求項５から８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記少なくとも１つの特性量（ｐ_ｅｎｄ，ｐ’_ｅｎｄ）は、前記ピペッティング装置（１０）のチップへの液体の流入の終わりの時点における前記状態変数（ｐ）の値であることを特徴とする請求項５から９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記液体を服用するために使われるプロセス変数の前記セットを計算するために、前記予備時間特性（Ａ’）の前記特性量（ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ）の値と前記基準時間特性（Ａ）の前記特性量（ａ，ｃ，ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｐ_ｆｌｏｗ，ｐ_ｅｎｄ）の値との間の差異が計算されることを特徴とする請求項５から１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 決定されるべき前記プロセス変数をその成分の対応する目標ベクトルが表すような、予備時間特性（Ａ’） と基準時間特性（Ａ）のそれぞれの特性量（ａ’，ｃ’，ｐ’_{ｓｔａｒｔ}，ｐ’_ｆｌｏｗ，ｐ’_ｅｎｄ，ａ，ｃ，ｐ_{ｓｔａｒｔ}，ｐ_ｆｌｏｗ，ｐ_ｅｎｄ）の値の間の比較の結果を、その成分が表す入力ベクトルに割り当てるために、数学的な相関技法が使われることを特徴とする請求項５から１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記キャリブレーションプロセスにおいて作られたプロセス変数の前記新しいセットの検証のステップが実行され、そこでは、前記服用プロセスの検証のステップが前記液体のために繰り返される一方で、前記新しく作られたプロセス変数のセットを使い、投薬された前記液体の体積または／および重量が検出され、そして投薬された前記液体の前記検出された体積または／および重量と投薬されるべき前記液体の目標体積または／および目標重量との間の差異が、所定の敷居値よりも大きい場合には、プロセス変数のさらに修正されたセットを得るために，さらなるキャリブレーションプロセスが遂行されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記追加のキャリブレーションプロセスは、投薬された前記液体の前記検出された体積または／および重量と投薬されるべき前記液体の前記目標体積または／および目標重量との間の前記差異が、前記所定の敷居値より小さいかそれに等しくなる結果を、前記検証のステップによってもたらされるまでか、あるいは、さらなるキャリブレーションステップの最大数が達成されるまで、のいずれかまで数回繰り返されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 前記状態変数（ｐ）の前記予備時間特性（Ａ’）は、格納された前記状態変数（ｐ）の前記予備時間特性（Ａ’）のいずれかと比較され、そして、
    前記比較が前記格納された予備時間特性（Ａ”）のいずれかとの類似性または同値性を開示している場合に、前記液体のための前記服用プロセスが、その格納された予備時間特性に割り当てられたプロセス変数のセットを使って行なわれることを特徴とする請求項２から１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記検出された前記状態変数（ｐ）の時間特性（Ａ，Ａ’，Ａ”）が、前記状態変数（ｐ）の前記基準時間特性（Ａ，Ａ’，Ａ”）に割り当てられた所定の上下の許容範囲バンドであって、前記服用プロセスにおける前記少なくとも１つのプロセス変数（ｐ）のための許容範囲に対するそれぞれの敷居値を示す所定の上下の許容範囲バンドを超える場合に、エラーが報告されることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
17. 前記媒体は、前記ピペッティング装置（１０）の容器が少なくとも部分的に満たされるようにするガス、好ましくは空気、であることを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記状態変数は、前記媒体の圧力（ｐ）であることを特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記ピペッティング装置（１０）の使用によって液体のための服用プロセスを制御するためのピペッティング装置（１０）の制御ユニットであって、該制御ユニットが請求項１から１８のいずれか１項に記載の制御方法を行なうよう適合させられたことを特徴とする制御ユニット。
20. 請求項１９に記載の制御ユニットを有するピペッティング装置（１０）。

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