JP2008545751A - シクロブチルアミン誘導体 - Google Patents

シクロブチルアミン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008545751A
JP2008545751A JP2008514847A JP2008514847A JP2008545751A JP 2008545751 A JP2008545751 A JP 2008545751A JP 2008514847 A JP2008514847 A JP 2008514847A JP 2008514847 A JP2008514847 A JP 2008514847A JP 2008545751 A JP2008545751 A JP 2008545751A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
pyrrolidin
cyclobutyl
phenyl
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008514847A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4981794B2 (ja
Inventor
リウ，ホアチン
ハンコツク，アーサー・エイ
コワート，マーロン・デイー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2008545751A publication Critical patent/JP2008545751A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4981794B2 publication Critical patent/JP4981794B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害を治療する上で有用である。ヒスタミン−３受容体リガンドを含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を用いる方法、ならびに式（Ｉ）の範囲に含まれる化合物の製造方法も開示される。

Description

本発明は、シクロブチルアミン化合物、そのような化合物を含む組成物、その化合物の製造方法ならびにそのような化合物および組成物を用いた状態および障害の治療方法に関する。
ヒスタミンは、公知の神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と称されるものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達で何らかの役割を有すると考えられている。
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系および消化管）の両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理特性が明らかになったものである（Ｎａｔｕｒｅ， ３０２： ８３２−８３７ （１９８３））。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作働性、コリン作働性、セロトニン作働性およびドーパミン作働性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬の開発によって確認されている（（Ｎａｔｕｒｅ， ３２７：１１７−１２３ （１９８７）； Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ， ｅｄ． ″Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，″ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９９８））。
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を調節または制御することができる。そのリガンドは、拮抗薬、逆作働薬、作働薬または部分作働薬活性を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、全身的活性の中でも、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態および障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体で活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であると考えられる。
本発明は、シクロブチルアミン類、詳細には二環置換および三環置換シクロブチルアミン誘導体に関するものである。従って、本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2008545751
 式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５がそれぞれ結合している窒素原子と一体となって、下記式の非芳香族環：
Figure 2008545751
 を形成しており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各場合でそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され；
Ｒ６ａは、５〜６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環から選択され；
Ｒ６ｂは、水素、５〜６員ヘテロアリール環、フェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環から選択され；
ＱはＯおよびＳから選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−から選択され；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は各場合で独立に、水素およびアルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは各場合で独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノから選択され；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｎは、０または１である。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療もしくは予防を目的とする治療方法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関するものである。その方法は、哺乳動物においてＨ３受容体調節に関係する状態および障害の治療または予防を行う上で有用である。詳細にはその方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体変調疾患の治療または予防用の医薬として有用である。
本発明の化合物の製造方法も想到される。
本明細書では、前記化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法およびその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についてさらに説明する。
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で定義のアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書で定義のアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個〜１０個、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を含み、かつ２個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４または５個の炭素を含有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を１つ含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＨ２基を意味する。
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式炭化水素芳香環を意味する。アリールの代表例には、フェニルなどがあるが、これに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義の少なくとも１個のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エステル基の−ＣＯ２−アルキルとして保護され得る−ＣＯ２Ｈ基を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＣＮ基を指す。
本明細書で使用される「シアノフェニル」という用語は、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルなど（これらに限定されるものではない）のフェニル基を介して親分子部分に付加した−ＣＮ基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３個〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、オキソ、チオアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義の独立の２個のアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「フルオロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｆを意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、ここで定義される少なくとも１個のフルオロ基を意味している。フルオロアルキルの代表的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ホルミル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」いう用語は、本明細書中で用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する芳香族環またはそれの互変異体を指す。そのような環は、本明細書でさらに説明するような単環式または二環式であることができる。ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分またはＬ２もしくはＬ３に結合しており、Ｌ２およびＬ３は式（Ｉ）で定義されているものである。
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」または「５員もしくは６員のヘテロアリール環」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族環またはそれの互変異体を指す。そのような環の例には、１個の炭素がＯもしくはＳ原子に置き換わっており、１個、２個もしくは３個のＮ原子が芳香族環を与える上で好適な形で配列している環または環中の２個の炭素原子が１個のＯまたはＳ原子および１個のＮ原子で置き換わっている環などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような環には、環炭素原子のうちの１〜４個が窒素原子によって置き換わっている６員芳香族環、環中に硫黄、酸素または窒素を含む５員環；１〜４個の窒素原子を含む５員環；および１個の酸素もしくは硫黄および１〜３個の窒素原子を含む５員環などがあり得るが、これらに限定されるものではない。５〜６員ヘテロアリール環の代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニルおよびピリミジノニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」または「８〜１０員二環式ヘテロアリール環」という用語は、少なくとも３個の二重結合を有し、環の原子に独立に酸素、硫黄および窒素から選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子が含まれる８員、９員もしくは１０員の二環式芳香族環を指す。８〜１０員二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾールおよびピロロピリミジニルなどがある。
本発明のヘテロアリール基は、単環式であるか二環式であるかを問わず、０、１、２、３または４個の置換基独立にから選択されるアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルで置換されていても良い。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在する場合がある。
本明細書で使用される「複素環式」および「複素環」という用語は、少なくとも一つの飽和炭素原子とさらには独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む４、５、６、７もしくは８員環を指す。４員および５員環は、０個または１個の二重結合を有することができる。６員環は、０、１または２個の二重結合を有することができる。７員環および８員環は、０、１、２または３個の二重結合を有することができる。本発明の複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して結合していることができる。含窒素複素環の代表例には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニルおよびチオモルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。非含窒素複素環の代表例には、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立に選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された少なくとも一つの本明細書で定義のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸塩類および環状ボロン酸塩類などがあるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物をトリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートまたはクロロギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２またはジハロボロン酸エステル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルから選択される試薬と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることによっても、ヒドロキシ基に付加させることができる。
本明細書で定義の「イミノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書で使用される「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加した２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立に選択される。−ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基には、カーバメート類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体が含まれる。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を有する化合物をトリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハライド、アルキルトリフレート、ジアルキル無水物（例えば、（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏによって表されるもの）、ジアリール無水物（例えば、（アリール−Ｏ）２Ｃ＝Ｏによって表されるもの）、アシルハライド、クロルギ酸アルキルまたはアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライドまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ホルミルフルオライド、フェニルスルホニルクロライド、ピバロイルクロライド、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸およびトリフェニルメチルクロライドから選択される試薬と反応させることで、１級または２級アミノ基に付加される。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を意味する。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬単独による受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明するものであり、「逆作働薬」として知られている化合物も包含する。逆作働薬は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害する化合物である。
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有することができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂ−の基である。Ｒ１およびＲ２のうちの他方の基は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。好ましくは、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂである場合、他方は好ましくは水素である。
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−から選択される。Ｌ２が結合であることが好ましい。
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ１５は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択される。Ｌ３が結合であることが好ましい。
Ｒ６ａは、５〜６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環から選択される。Ｒ６ａについての５〜６員ヘテロアリール環、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環は、置換されているか未置換であることができる。
Ｒ６ｂは、水素、５〜６員ヘテロアリール環、フェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環から選択される。Ｒ６ｂについての５〜６員ヘテロアリール環、フェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環は、置換されているか未置換であることができる。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な５〜６員ヘテロアリール環の具体例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニルおよびピリミジノニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい５〜６員ヘテロアリール環は、例えば、ピリミジニル、ピリダジノニル、ピリジニルおよびピラゾリルである。５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ独立に、未置換であるか、例えば実施例または定義でのように本明細書に記載の置換基で置換されている。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な８〜１０員二環式ヘテロアリール環の例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾールおよびピロロピリミジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい８〜１０員二環式ヘテロアリール環は、例えばベンゾチアゾリルである。８〜１０員二環式ヘテロアリール環はそれぞれ独立に、未置換であるか、例えば実施例または定義でのように本明細書に記載の置換基で置換されている。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに好適な４〜８員複素環の例には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その複素環はそれぞれ独立に、未置換であるか、例えば実施例または定義でのように本明細書に記載の置換基で置換されている。
ある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌおよびｎは別途記載の通りである。
別の好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌおよびｎは、本明細書において別途記載の通りである。
別の好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは４〜８員複素環から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌおよびｎは本明細書において別途記載の通りである。
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であるか、またはＲ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一つがハロゲンであり、他のものは水素である。好ましいハロゲンはフッ素である。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ結合している窒素原子と一体となって、下記式の非芳香族環を形成している。
Figure 2008545751
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択される。
ＲｘおよびＲｙは各場合で独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択される。好ましくは、式（ａ）の基における少なくとも一つの炭素が置換されて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９もしくはＲ１０のうちの一つまたはＲｘおよびＲｙのうちの一つが水素以外となるようになっている。置換されている場合に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９もしくはＲ１０についての好ましい置換基は、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルまたはアルキルである。好ましいアルキル基は、より詳細にはメチルである。置換されている場合に、ＲｘおよびＲｙについての好ましい置換基は、アルキル、フルオロまたはヒドロキシである。
一体となって非芳香族環を形成する場合には、Ｒ４およびＲ５には式（ａ）の基が好ましい。それぞれが結合する窒素原子と一体となって式（ａ）の基を形成する場合には、Ｒ４およびＲ５に好ましい基は、（２Ｒ）−メチルピロリジンまたは（２Ｓ）−メチルピロリジンである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される少なくとも３個の置換基が水素である。
ＱはＯおよびＳから選択される。Ｑについての好ましい原子は酸素である。それぞれが結合する窒素原子と一体となって式（ｂ）の基を形成する場合には、Ｒ４およびＲ５に好ましい基は、モルホリニルである。
変数ｍは１〜５の整数であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で独立に水素およびアルキルから選択され、ｋは０、１または２である。好ましくは、ｋは０または１である。
変数ｎは０または１である。好ましくは、ｎは０である。
本発明の化合物の１実施形態は、下記式（ＩＩ）のものである。
Figure 2008545751
 式中、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
式（ＩＩ）の本発明の化合物のある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となった場合に、式（ａ）によって表される４〜８員非芳香族環を形成しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌおよびｎは前記で記載の通りである。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）のものである。
Figure 2008545751
 式中、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
式（ＩＩＩ）の本発明の化合物のある好ましい実施形態において、基Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり；Ｒ６ｂは水素であり；Ｌ３は結合であり；Ｒ６ａは５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となった場合に、式（ａ）によって表される４〜８員非芳香族環を形成しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌおよびｎは前記で記載の通りである。
本発明の範囲に含まれると想到される化合物の具体例には、
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
２，６−ジメチル−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
２，６−ジクロロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ニコチノニトリル；
２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ベンゾチアゾール；
２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
１，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛２−フルオロ−４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
５−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
１，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；および
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチルメチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましい化合物は、２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジンである。
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， １９７６， ４５： １３−３０）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、もしくはラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）ファーニスらの著作（Ｆｕｒｎｉｓｓ， Ｈａｎｎａｆｏｒｄ， Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ， ″Ｖｏｇｅｌ′ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８９）， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ， Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ， Ｅｎｇｌａｎｄ）に記載されているような、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法が例として挙げられる。
本発明の化合物の製造方法
本発明化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は、Ａｃ：アセチル；ａｔｍ：気圧；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；Ｂｏｃ：ブチルオキシカルボニル；Ｂｕ：ブチル；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；Ｐｄ：パラジウム；ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴｓ：パラ−トルエンスルホニル；ｒｔ：好適には１５〜４０℃の範囲の「室温」または環境温度である。
本発明の化合物は、各種合成手順によって製造することができる。代表的な手順を図式１〜１０に示したが、これらに限定されるものではない。
Figure 2008545751
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造されるＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１）のアルケンを、トリクロロアセチルクロライドおよび活性化Ｚｎからイン・サイツで発生するジクロロケテンなど（それに限定されるものではない）のケテンと反応させて、式（２）のシクロブタノンを得ることができる。この環状付加反応およびその後の還元による式（３）のシクロブタノンの形成について記載している参考文献がある（Ｌ． Ｒ． Ｋｒｅｐｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３：２８７９−１８８２（１９７８）；Ｗ． Ｔ． Ｂｒａｎｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３２：３７０３−３７０５（１９６７）；Ｒ． Ｒ． Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６４：８４９５− ８５００（１９９９）；Ｔ． Ｄ． Ｐｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３：７２１−７３５（２０００））。式（２）のシクロブタノン類を、Ｚｎなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で還元して、式（３）のシクロブタノン類を得ることができる。式（３）のシクロブタノン類を、式（４）のアミンの存在下に、還元的アミノ化として知られる反応を介して、ボラン−ピリジン錯体など（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理して、式（５）のアミン類を得ることができる。この方法について記載した参考文献がある（Ｍ． Ｄ． Ｂｏｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０：５９９５−５９６０（１９９５）；Ａ． Ｅ． Ｍｏｏｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２３：７８９−７９５（１９９３）；Ａ． Ｐｅｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， ＰＴＩ， ４：７１７−７２０（１９８４））。例えばカラムクロマトグラフィーを用いる生成物の分離によって、式（６）のトランス置換シクロブタン類および式（７）のシス置換シクロブタン類が得られる。
スズキ反応を用いて、式（５）の化合物をの式（９）化合物に変換することができる［ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは式（Ｉ）で定義の通りである。］。そのようなスズキ反応において、Ｘがトリフレート、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである式（５）のアミン類を、式（８）のボロン酸もしくはボロン酸エステル（Ｒ１０１は水素またはアルキルである）、適宜に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのＰｄ配位子を添加してジ酢酸パラジウムまたはＰｄ（ＰＰｈ３）４など（それらに限定されるものではない）の金属触媒ならびに０．２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液または炭酸ナトリウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基と反応させることができる。
あるいは、スズキ反応において、式（８ａ）によって表されるものなど（それに限定されるものではない）のピナコールボラン試薬を、式（８）のボロン酸またはエステルに代えて用いることができる。そのスズキ反応法について記載した参考文献がある（Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９５：２４５７（１９９５）およびその論文で引用の参考文献）。
同様に、式（６）または（７）のアミン類を、上記で記載のスズキ反応条件で処理して、相当する式（１０）または（１１）のアミン類を得ることができる［ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２は結合であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは式（Ｉ）で定義の通りである。］。
市販されているか、合成有機化学の科学文献に記載の方法に従って製造することができる多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環のボロン酸およびボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成におけるボロン酸およびボロン酸エステル試薬の例を、下記の表１および後述の説明に示してあるが、それらに限定されるものではない。
Figure 2008545751
Figure 2008545751
式（８）、（８ａ）、（１８）および（１８ａ）のボロン酸類またはボロン酸エステル類は、（１）有機リチウム剤との金属交換とそれに続くホウ酸アルキルまたはホウ酸ピナコールの添加または（２）ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）など（それらに限定されるものではない）の試薬との交差カップリングを介して、相当するハライドまたはトリフレートから製造することができる。その第１の方法について記載した文献がある（Ｂ． Ｔ． Ｏ′Ｎｅｉｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２：４２０１ （２０００）；Ｍ． Ｄ． Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５７：２９９１ （２００１）；Ｗ． Ｃ． Ｂｌａｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２：１２７４ （１９９９）；Ｒ． Ｌ． Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， ８１： ４９８−５０１ （１９５９）；およびＦ． Ｉ． Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２２２９−２２３７ （２００１））。第２の方法について記載した文献がある（Ｔ． Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５７： ９８１３−９８１６ （２００１）；Ｔ． Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０： ７５０８−７５１０ （１９９５）；およびＴａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４３： ５６４９−５６５１ （２００２））。
ボロン酸類およびボロン酸エステル類の別の製造方法は、ボードインらの報告（Ｏ． Ｂａｕｄｏｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６５： ９２６８−９２７１ （２０００））に記載の反応であり、その場合にはアリールおよびヘテロアリールハライドまたはトリフレートを、ジオキサン中にてトリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下にピナコールボランなどのジアルキルオキシボランと反応させる。
あるいは、スティルカップリングなどの他のカップリング方法を用いて、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはジ酢酸パラジウムなどのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシンなどの配位子の存在下に式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１（Ｒ１０２はアルキルまたはアリールである）の有機スタンナンで処理することで、それぞれ式（５）、（６）および（７）のアミンから製造することができる。その反応は通常、約２５℃〜約１５０℃の温度でＤＭＦなどの溶媒中にて行う。そのような方法は、例えばスティルの報告（Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２５： ５０８ （１９８６））およびミッチェルの報告（Ｔ． Ｎ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８０３ （１９９２））に記載されている。
多くのスタンナン類が市販されているか、式（５）、（６）および（７）の化合物をそれぞれ式（９）、（１０）および（１１）の化合物に変換することができるスティルカップリング反応を支持する文献に記載されているが、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４などのパラジウム源の存在下に式（（Ｒ１０２）３Ｓｎ）２（Ｒ１０２はアルキルまたはアリールである）のヘキサアルキルジスタンナンとの反応によって、アリールハライド、アリールトリフレート、ヘテロアリールハライドおよびヘテロアリールトリフレートから新たなスタンナンを製造することも可能である。ヘキサアルキルジスタンナンの例には、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）などがあるが、それに限定されるものではない。そのような方法は、例えばクリシュらの報告（Ｋｒｉｓｃｈｅ， ｅｔ． ａｌ．， Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８１ （１１）： １９０９−１９２０ （１９９８））およびベナグリアらの報告（Ｂｅｎａｇｌｉａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８： ４７３７−４７４０ （１９９７））に記載されている。これらの試薬を、スティル条件下または例えばリトケら（Ａ． Ｆ． Ｌｉｔｔｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２４： ６３４３−６３４８ （２００２））によって報告されている条件下に記載の方法に従って、（５）、（６）および（７）と反応させて、それぞれ式（９）、（１０）および（１１）の化合物を得ることができる。
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ａが窒素を介して親部分に連結された含窒素ヘテロアリールまたは複素環である式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、それぞれ式（５）、（６）および（７）の化合物を、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基、銅金属またはＣｕＩ、ジ酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない）の金属触媒の存在下に式Ｈ−Ｒ６ａＬ３Ｒ６ｂのヘテロアリールまたは複素環（Ｈは窒素原子上の水素である）とともに、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（それらに限定されるものではない）の配位子とともに加熱することで製造することができる。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。これらの方法について記載した参考文献がある（Ｊ． Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ３７：２０４６−２０６７ （１９９８）；Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １３：８０５−８１８ （１９９８）；Ｍ． Ｓｕｇａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ４５： ７１９−７２１ （１９９７）；Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６５： １１５８−１１７４ （２０００）；Ｆ． Ｙ． Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ４： ５８１−５８４ （２００２）；Ａ． Ｋｌａｐａｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２３： ７７２７−７７２９ （２００１）；Ｂ． Ｈ． Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ５７６： １２５−１４６ （１９９９）；およびＡ． Ｋｉｙｏｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ４０： ２６５７−２６４０ （１９９９））。
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＬ３が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、それぞれ式（５）、（６）および（７）の化合物を、銅金属またはＣｕＩ、ジ酢酸パラジウムなど（それらに限定されるものではない）の金属触媒の存在下に、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（それらに限定されるものではない）の配位子とともに、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基を加えて式Ｈ２Ｎ−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂまたはＨＮ（アルキル）−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物とともに加熱することで製造することができる。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなどの溶媒中で行うことができる。これらの方法について記載した参考文献がある（Ｊ． Ｈａｒｔｗｉｇ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ３７： ２０４６−２０６７ （１９９８）；Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １３：８０５−８１８ （１９９８）；Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６５： １１５８−１１７４ （２０００）；Ｆ． Ｙ． Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ４： ５８１−５８４（２００２）；およびＢ． Ｈ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ５７６：１２５−１４６ （１９９９））。
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が酸素であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、それぞれ式（５）、（６）および（７）の化合物を、水素化ナトリウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基を用い、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、ＣｕＩまたはジ酢酸パラジウムなどの金属含有触媒の存在下に式ＨＯＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と加熱することで製造することができる。これらの方法について記載した参考文献がある（Ｊ． Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ３７： ２０４６−２０６７ （１９９８）；Ｋ． Ｅ． Ｔｏｒｒａｃａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２３： １０７７０−１０７７１ （２００１）；Ｓ． Ｋｕｗａｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２３： １２２０２−１２２０６ （２００１）；Ｋ． Ｅ． Ｔｏｒａｃｃａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２２：１２９０７−１２９０８ （２０００）；Ｒ． Ｏｌｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ４１ ：４３５３−３５６ （２０００）；Ｊ． Ｆ． Ｍａｒｃｏｕｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １１９： １０５３９−１０５４０ （１９９７）；Ａ． Ａｒａｎｙｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２１： ４３６９−３７８ （１９９９）；Ｔ． Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ Ｊｐｎ．， ７１： ２２３９−２２４６ （１９９８）；Ｊ． Ｆ． Ｈａｒｔｗｉｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３８：２２３９−２２４６ （１９９７）；Ｍ． Ｐａｌｕｃｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １１９： ３３９５−３３９６ （１９９７）；Ｎ． Ｈａｇａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６１： ７３５−７４５ （１９９６）；Ｒ． Ｂａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４７： ４３７４−４３７６ （１９８２）；Ｔ． Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ６１： ８６−９１ （１９８３）；Ａ． Ａｒａｎｙｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １２１： ４３６９−４３７８ （１９９９）；およびＥ． Ｂａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２８： ２７２５−２７３０ （１９９８））。
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が硫黄であり、Ｒ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、それぞれ式（５）、（６）および（７）の化合物を、塩基の存在下に、そしてＣｕＩもしくはジ酢酸パラジウムなどの金属触媒の存在下もしくは非存在下に、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中にて式ＨＳＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と加熱することで製造することができる。これらの方法について記載した参考文献がある（Ｇ． Ｙ． Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６６： ８６７７−８６８１ （２００１）；Ｙ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １１： ８９１−８９４ （２００１）；Ｇ． Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４４： １２０２−１２１０ （２００１）；Ｇ． Ｙ． Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ４０： １５１３−１５１６ （２００１）；Ｕ． Ｓｃｈｏｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５７： ３０６９−３０７４ （２００１）；およびＣ． Ｐａｌｏｍｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ４１： １２８３−１２８６ （２０００）；Ａ． Ｐｅｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ４２： ８３９１−８３９４ （２００１）；Ｗ． Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６６： ４７４−４８０ （２００１）；およびＡ． Ｔｏｓｈｉｍｉｔｓｕ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １２： ３９２−３９７ （２００１））。
Figure 2008545751
同様に、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（９）、（１０）および（１１）の化合物は、スズキ反応において（８）に代えて式（１８）のボロン酸またはエステルを用い、（８ａ）に代えて式（１８ａ）のピナコールボラン試薬を用い、そしてスティルカップリングにおいて（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式１に示した反応条件を用いて、図式２に記載の方法に従って、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１２）の化合物から製造することができる。スズキ反応法について説明した参考文献がある（Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９５： ２４５７ （１９９５）およびその論文に引用されている参考文献）。
Figure 2008545751
あるいは、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（１０）のトランス置換シクロブチルアミンは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。式（３）のシクロブタノンを、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムセレクトリドまたは水素化リチウムアルミニウムなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理することで、式（１９）のシス置換シクロブチルアルコールを得ることができる。この方法についての参考文献がある（Ｅ． Ｄｅｈｍｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ， １２６： ２７５９−２７６３ （１９９３））。式（１９）のアルコールを、炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に無水トリフ酸、トシルクロライドまたはメシルクロライドなど（それらに限定されるものではない）の薬剤で処理して、式（２０）の化合物（Ｒ１０３は、それぞれトリフレート、トシレートまたはメシレートである）を得ることができる。 式（２０）の化合物を、適宜に炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど（それらに限定されるものではない）の塩基の存在下に式（４）のアミンで処理することで、式（６）のトランス置換シクロブチルアミンを得ることができる。式（６）の化合物は、図式１に記載した反応条件を用いて、式（１０）のアミンに変換することができる。
Figure 2008545751
同様に、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−およびＲ６ａであり、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（１０）のトランス置換シクロブチルアミンは、図式４に記載の方法に従って製造することができる。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１４）のシクロブタノンを、スズキ反応において（８）に代えて式（１８）のボロン酸またはエステルを用い、（８ａ）に代えて式（１８ａ）のピナコールボラン試薬を用いる以外は、そしてスティルカップリングにおいて（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式３に記載の反応条件を用いて、式（１０）のアミンに変換することができる。
Figure 2008545751
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（２７）、（２８）および（２９）の化合物は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（３）のシクロブタノンを、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなど（それらに限定されるものではない）の有機リチウム試薬を用いて発生させたジエチルイソシアノメチルホスホネートのアニオンで処理して、式（２３）のアルデヒドを得ることができる。式（２３）のアルデヒドを、アミン式（４）の存在下に、還元的アミノ化として知られる反応を介してボラン−ピリジン 錯体または水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理して、式（２４）のアミンを得ることができる。式（２５）および（２６）のトランスおよびシスアミンは、例えばカラムクロマトグラフィーを用いて分離または精製することができる。式（２４）、（２５）および（２６）のアミンを図式１に記載の方法に従って処理して、それぞれ式（２７）、（２８）および（２９）の化合物を得ることができる。
あるいは、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（２８）および（２９）の化合物は、式（２３）のアルデヒドからも製造することができ、その場合にはカラムクロマトグラフィーを用いることでアルデヒドを最初に精製して、式（４３）のシス異性体と式（４２）のトランス異性体を得る。トランスアルデヒド （４２）は、上記の還元的アミノ化の工程とそれに続く（６）の（１０）への変換および（７）の（１１）への変換について図式１において前述した反応条件を利用した式（２８）の化合物への変換によって、（２５）のトランスアミンに変換することができる。同様に、シスアルデヒド（４３）を、式（２９）のシスアミンに変換することができる。
Figure 2008545751
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである構造（２７）、（２８）および（２９）の化合物は、スズキ反応において（８）に代えて式（１８）のボロン酸またはエステルを用い、（８ａ）に代えて式（１８ａ）のピナコールボラン試薬を用いる以外、そしてスティルカップリングにおいて（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式６に示したＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１４）のケトンから製造することができる。
Figure 2008545751
ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（３５）、（３６）および（３７）の化合物は、図式７に記載の方法に従って製造することができる。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（３）のシクロブタノンを、水素化ナトリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で発生させたトリエチルホスホノアセテートのアニオンで処理することで中間体を得ることができ、それをパラジウムまたは白金など（それらに限定されるものではない）の触媒の存在下に水素化して、式（３０）のエステルが得られる。式（３０）のエステルを、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど（それらに限定されるものではない）の還元剤で処理して、式（３１）のアルコールを得ることができる。式（３１）のアルコールは、式（１９）の化合物を式（１０）の化合物に変換する際に用いた反応条件を用いて、図式３に示した変換を行って、式（３２）の化合物に変換することができる。式（３２）の化合物は、式（５）の化合物を式（９）の化合物に変換する際に図式１に示した反応条件を用いて、式（３５）の化合物に変換することができる。例えばカラムクロマトグラフィーを用いる式（３０）の生成物の分離によって、式（３３）の純粋なトランスシクロブタンエステルおよび式（３４）の純粋なシスシクロブタンエステルが得られる。次に、 式（３０）の化合物を式（３５）の化合物に変換する際の条件を用いて、式（３３）および（３４）のエステルを、式（３６）および（３７）のアミンに別個に変換することができる。
Figure 2008545751
同様に、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（３５）、（３６）および（３７）の化合物は、図式８に記載の方法に従って製造することができる。スズキ反応において（８）に代えて式（１８）のボロン酸またはエステルを用い、（８ａ）に代えて式（１８ａ）のピナコールボラン試薬を用いる以外、そしてスティルカップリングにおいて（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１に代えて式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを用いる以外は、図式７に記載の反応条件を用いて、ＸがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（１４）のシクロブタノンを、式（３５）、（３６）および（３７）のアミンに変換することができる。
Figure 2008545751
あるいは、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（１）のアルケンを、ルチジンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に１−アセチルピロリジンおよび無水トリフ酸で処理し、次にイン・サイツで加水分解することで、式（３）のシクロブタノンを得ることができる。この方法について記載した参考文献がある（Ｌ． Ｇｈｏｓｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２７： ５２１１−５２１４ （１９８６）；Ｉ． Ｍａｒｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １０７： ２１９２ （１９８１）；Ｃ． Ｈｏｕｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １０４： ２９２０ （１９８２）；Ｊ． Ｂ． Ｆａｌｍａｇｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２０： ８７９ （１９８１））。
同様に、ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシであり；ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（１４）のシクロブタノンは、上記で説明した反応条件を用いて、式（１２）のアルケンから製造することができる。
Figure 2008545751
ＸがＩ、ＢｒもしくはＣｌまたはヒドロキシであり；ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシである式（１）のアルケンは、購入することができるか、図式１０に記載の方法に従って製造することができる。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ＃１３９６５−０３−２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはジ酢酸パラジウムなどのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルホスフィンなどの配位子の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中にて、２５〜１５０℃で、ＹがＩ、Ｂｒまたはトリフレート（フェノール類を無水トリフ酸で処理することで製造される）である式（３８）のハライドを、式（３９）のスズ試薬で処理することで、式（１）のアルケンを得ることができる。
あるいは、ｎが０である式（１）のアルケンは、有機合成の当業者には公知であるウィティッヒ反応を介して、置換ベンズアルデヒドを経由して製造することができる。これらの方法について記載した参考文献がある（Ｓ． Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ， １２３： １４４１−１４４２ （１９９０）；Ｔ． Ｋａｕｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２２： ５０３１−５０３４ （１９８１））。
同様に、ＸがＩ、ＢｒもしくはＣｌまたはヒドロキシであり；ｎ、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはチオアルコキシである式（１２）のアルケンは、購入することができるか、上記で説明した反応条件を用いて製造することができる。
有機合成分野の当業者にとって公知の方法により、本発明の化合物および中間体を単離および精製することができる。化合物の単離および精製に対する従来法の例には、例えばファーニスらの著作（″Ｖｏｇｅｌ′ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８９）， ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ， Ｈａｎｎａｆｏｒｄ， Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ， ｐｕｂ． Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ， Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ， Ｅｎｇｌａｎｄ）に記載されているような、シリカゲル、アルミナ、もしくはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温もしくは低温での再結晶（適宜に活性炭で前処理を行う。）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華および磨砕などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上の温度で酸と反応させ、所望の塩を得て、それを沈殿させ、冷却後に濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびに、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸もしくはヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、そしてリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、それに加えて、製剤業界の当業者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくは滴剤により）、口腔投与することができるか、または経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、製薬上許容される無菌水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液および無菌注射用溶液もしくは分散液中で再生して使用する無菌粉剤を含む。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物などがある。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合に必要とされる粒径を維持することで、さらには界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物には補助剤、例えば保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射用医薬製剤の吸収を長期化させることができる。
場合により、薬物の効果を延長させるため、皮下または筋肉注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るものであり、その速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される製剤の遅延吸収を、オイル媒体中に薬剤を溶解もしくは懸濁させることで行うことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムならびにそれらの混合物を含有させることができる。
所望に応じて、さらにはより効果的な分布を得るために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達系、例えば、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤（これは、使用直前に無菌水その他の無菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で薬物のマイクロカプセル化基材を形成することによって製造することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても製造される。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１種類以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアガム；ｃ）湿展剤、例えばグリセリン；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿展剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤に緩衝剤を含有させても良い。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を、コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶性コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤を用いて製造することができる。適宜に、それらに乳白剤を含有させることができ、そして有効成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物とすることもできる。有効成分の徐放に有用であり得る物質の例には、ポリマー性物質およびロウ類などがある。
直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウと混合することによって製造することができる坐剤である。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
本発明化合物の局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ． ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ． ， （１９７６）， ｐ ３３以降）を参照する。
本発明の化合物の局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および要求される場合がある必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤は本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の化合物を含む水系液体組成物も想到される。
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩、エステルもしくはアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイツで製造することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別途に製造することができる。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物等の作用剤で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
製薬上許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸などがある。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってイン・サイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性四級アンモニウムおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
「製薬上許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは従来の方法に従って製造することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基含有化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加させることができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等との反応により、カルボン酸基含有化合物から製造される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により製造することもできる。
「製薬上許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、一級もしくは二級アミン基含有化合物から、アミノ基含有化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アリールと反応させることにより製造することができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基含有化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより製造される。これらは、脱水条件下において、モレキュラーシーブスの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、もしくは酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。本組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含むことができる。
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつそれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシェの編著（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７））に詳細な議論があり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物が想到される。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物でのある種の疾患および障害を治療および予防する上で有用である。本発明の化合物が細胞においてヒスタミン−３受容体の効果を調節する能力を有することの重要な結果として、本発明に記載の化合物はヒトおよび動物における生理プロセスに影響を与えることができる。このようにして、本発明に記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害を治療および予防する上で有用である。代表的には、そのような疾患の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を、単独または治療法の一部としての別の活性薬剤と併用して投与することで、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって行うことができる。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではないが）の本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対するアフィニティを有することから、本発明の化合物は、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）、注意障害、認知症および記憶、学習障害を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、眩暈、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経症、睡眠障害、ナルコレプシー、病的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥーレット症候群、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群などの疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。ヒスタミン−３受容体調節剤および結果的に本発明の化合物がそのような障害を予防または治療する能力は、下記の文献にある例によって示される。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）および注意障害を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｃｏｗａｒｔ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， ３８−５５；Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９： ＩＩ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （２００５） ３１３， １７６−１９０；″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ｐｕｐ．″ Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００２）， １３１ （１，２）， １５１−１６１ ；Ｙａｔｅｓ， ｅｔ ａｌ． ＪＰＥＴ （１９９９） ２８９， １１５１−１１５９ ″Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ １Ｈ−４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ｉｍｉｄａｚｏｙｌ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ″；Ｌｉｇｎｅａｕ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９８）， ２８７， ６５８−６６６；Ｔｏｚｅｒ， Ｍ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ （２０００） １０， ｐａｇｅ １０４５；Ｍ． Ｔ． Ｈａｌｐｅｒｎ， ″ＧＴ−２３３１″ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ （１９９９） １， ｐａｇｅｓ ５２４−５２７；Ｓｈａｙｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ８２：７３−７７ （１９８４）；Ｄｕｍｅｒｙ ａｎｄ Ｂｌｏｚｏｖｓｋｉ， Ｅｘｐ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６７：６１−６９ （１９８７）；Ｔｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ， ２７５：５９８−６０４ （１９９５）；Ｔｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ａｂｓｔｒ．， ２２：２２ （１９９６）；ａｎｄ Ｆｏｘ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １３１：１５１−１６１ （２００２）；Ｇｌａｓｅ， Ｓ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ″Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．″ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００２）， ３７：１１−２０；Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ， Ｊ． Ｂ．， ａｎｄ Ｈｏｌｃｏｍｂ， Ｈ． Ｈ． ″Ｄｒｕｇｓ ｕｎｄｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ″ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ （２００２） ３， ｐ． １２０７．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が認知症ならびに記憶および学習の欠陥を伴う疾患を治療する能力は、文献によって示すことができる（″Ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ−３０４１２１ ａｎｄ Ａ−３１７９２０： ＩＩ． Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．″ Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （２００３ Ｊｕｎ）， ３０５（３）， ８９７−９０８；″Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （Ｈ３Ｒ） ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ． ″ Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００３）， ５２ （Ｓｕｐｐｌ． １）， Ｓ３１−Ｓ３２；Ｂｅｒｎａｅｒｔｓ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ａｍｎｅｓｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ ｏｒ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ｉｎ ａ ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔａｓｋ ｉｎ ｍｉｃｅ″ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５４ （２００４） ２１１− ２１９；Ｏｎｏｄｅｒａ， ｅｔ ａｉ． Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ′ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９８）， ３５７， ５０８−５１３；Ｐｒａｓｔ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９６） ７３４， ３１６−３１８；Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９９） ８３９， １８６−１８９ ″ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｏｎ ＭＫ−８０１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ″；Ｐａｓｓａｎｉ， ｅｔ ａｌ． ″ Ｃｅｎｔｒａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２０００） ２４， ｐ１０７−１１３）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が統合失調症、統合失調症の認知障害および認知障害を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９： ＩＩ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （２００５） ３１３， １７６−１９０ ａｎｄ ｂｙ ″ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｒｔｌｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ．″ Ｂｒｏｗｍａｎ， Ｋａｉｔｌｉｎ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００４）， １５３（１）， ６９−７６；″Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．″；Ｋｏｍａｔｅｒ， Ｖ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ） （２００３）， １６７（４）， ３６３−３７２；ＡＡ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ， ＦＰ Ｊａｎｓｅｎ， Ｒ Ｌｅｕｒｓ， Ｈ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ａｎｄ ＧＤ Ｐｒｅｌｌ ″Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ″ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９５）， １１４（８）， ｐｐ． １５２３−１５２４；Ｐａｓｓａｎｉ， ｅｔ ａｌ． ″ Ｃｅｎｔｒａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２０００） ２４， ｐ１０７−１１３；Ｍｏｒｒｉｓｅｔ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ″Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｖｉａ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９９） ２８８， ｐａｇｅｓ ５９０−５９６．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が精神障害、アルツハイマー病および軽度認知障害における機能障害を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｍｅｇｕｒｏ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ （１９９５） ５０（３）， ３２１−３２５；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａ−３４９８２１， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６８ （２００４） ９３３−９４５；Ｈｕａｎｇ， Ｙ．−Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ ｏｎ ｓｐａｔｉａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＭＫ−８０１ ａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｉｅｙ ｒａｔｓ″ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５１ （２００４） ２８７−２９３；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ ａｎｄ Ｎｓｏｎｗａｈ， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９８９） ６７， ｐ． ７５−７８；Ｐ． Ｐａｎｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９９７） ８２， ９９３−９９７；Ｈａａｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． （１９９５） ６６， ｐ． ４１−４４；Ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ａｎｄ Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． （１９８６）， ２８３， ｐ． １９３−１９８；Ｋａｍｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， （１９９０） １０２， ｐ． ３１２−３１８；Ｋａｍｅｉ ａｎｄ Ｓａｋａｔａ， Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９１）， ５７， ｐ．４３７−４８２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ． Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｋｕｐｆｅｒ （ｅｄｓ）． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９９５） ３９７；ａｎｄ Ｗａｄａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９１） １４， ｐ． ４１５．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が癲癇および発作を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｈａｒａｄａ， Ｃ， ｅｔ ａｌ． ″Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｏｎ ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ ｋｉｎｄｌｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅｓ″ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ （２００４） ６３ ｐ， １４３−１４６；ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｂｙ Ｙｏｋｏｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９３） ２３４， ｐ．１２９−１３３；Ｙｏｋｏｙａｍａ， ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９４） ２６０， ｐ． ２３；Ｙｏｋｏｙａｍａ ａｎｄ Ｉｉｎｕｍａ， ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ （１９９６） ５， ｐ． ３２１ ；Ｖｏｈｏｒａ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （２０００） ６６， ｐ． ２９７−３０１ ；Ｏｎｏｄｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． （１９９４） ４２， ｐ． ６８５；Ｃｈｅｎ， Ｚ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｉｎｅ ｏｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ″ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００４） １４３， ５７３−５８０；Ｒ． Ｌｅｕｒｓ， Ｒ．Ｃ． Ｖｏｌｌｉｎｇａ ａｎｄ Ｈ． Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ， ″Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ″， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９５） ４５， ｐ． １７０−１６５；Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ， Ｐｒｏｇ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． （１９９２） ３９， ｐ． １２７；Ｈ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ａｎｄ Ｋ． ｌｉｎｕｍａ， ″Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ″， ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ， ５（５）： ３２１−３３０ （１９９５）；ａｎｄ Ｋ． Ｈｕｒｕｋａｍｉ， Ｈ． Ｙｏｋｏｙａｍａ， Ｋ． Ｏｎｏｄｅｒａ， Ｋ． ｌｉｎｕｍａ ａｎｄ Ｔ． Ｗａｔａｎａｂｅ， ″ＡＱ−０１４５， Ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ″， Ｍｅｔｈ． Ｆｉｎｄ． Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １７（Ｃ）：７０−７３ （１９９５）；Ｙａｗａｔａ， ｅｔ ａｌ． ″Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ＥＬ ｍｉｃｅ″ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３２ （２００４） １３−１７．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物がアレルギー性鼻炎および喘息を治療する能力は、文献によって示すことができる（ＭｃＬｅｏｄ， Ｒ．Ｌ．， Ｍｉｎｇｏ， Ｇ． Ｇ．， Ｈｅｒｃｚｋｕ， Ｃ， ＤｅＧｅｎｎａｒｏ−Ｃｕｌｖｅｒ， Ｆ．， Ｋｒｅｕｔｎｅｒ， Ｗ．， Ｅｇａｎ， Ｒ．Ｗ．， Ｈｅｙ， Ｊ．Ａ．， ″Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ１ ａｎｄ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｎａｓａｌ ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎａｓａｌ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ″ Ａｍ． Ｊ． Ｒｈｉｎｏｌ． （１９９９ａ） １３， ｐ． ３９１− ３９９；ＭｃＬｅｏｄ， Ｒｏｂｂｉｅ Ｌ．；Ｅｇａｎ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｗ．；Ｃｕｓｓ， Ｆｒａｎｃｉｓ Ｍ．；Ｂｏｌｓｅｒ， Ｄｏｎａｌｄ Ｃ；Ｈｅｙ， Ｊｏｈｎ Ａ． （Ａｌｌｅｒｇｙ， Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ．） Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００１）， ３１ （ｉｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ， Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ＣＯＰＤ）， ｐｐ． １３３−１３６；Ａ． Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ″Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ， ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｂｂｉｔ ｌｕｎｇｓ，″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９５） ２７７， ｐ． ２４３−２５０；Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ，″ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９４）， ８７， ｐ． １５１−１６３．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害および眩暈を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｐａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９８）， ２０（９）， ７７１−７７７；Ｏ′Ｎｅｉｌｌ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９９） ２１（４）， ２８５−２８９；ａｎｄ ｂｙ Ｒ． Ｌｅｕｒｓ， Ｒ．Ｃ． Ｖｏｌｌｉｎｇａ ａｎｄ Ｈ． Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ， ″Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，″ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９５）， ４５， ｐ． １７０−１６５， Ｌｏｚａｄａ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｉ ａｆｔｅｒ ｌａｂｙｒｉｎｔｈｅｃｔｏｍｙ ｉｎ ｒａｔ″ ＢｉｏＭｅｄＣｅｎｔｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００４， ５：３２．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群および代謝症候群を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｈａｎｃｏｃｋ， Ａ． Ａ． ″ Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａ−３３１４４０， ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００４） ４８７， １８３−１９７；Ｈａｎｃｏｃｋ， Ａ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ″ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ″ Ｉｎｆｌａｍｍ． ｒｅｓ． （２００４） ５３， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １ Ｓ４７−Ｓ４８；ならびにＥ． Ｉｔｏｈ， Ｍ． Ｆｕｊｉｍｉａｙ， ａｎｄ Ａ． Ｉｎｕｉ， ″Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ， Ａ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ，″ Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈ． （１９９９） ４５（４）， ｐ． ４７５−４８１ ；Ｓ．Ｉ． Ｙａｔｅｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ＧＴ−２３９４， ｏｎ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ，″ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １０２．１０：２１９ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０００）；ａｎｄ Ｃ． Ｂｊｅｎｎｉｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ，″ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｎｄａｉ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， Ｓｅｎｄａｉ， Ｊａｐａｎ， ＃Ｐ３９ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０００）；Ｓａｋａｔａ Ｔ；ｅｔ ａｌ． ″Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｙ ｒａｔｓ．″ Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９０ Ｄｅｃ ２４）， ５３７（１−２）， ３０３−６．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が神経因性疼痛などの疼痛および神経障害を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｍａｌｍｂｅｒｇ−Ａｉｅｌｌｏ， Ｐｅｔｒａ； Ｌａｍｂｅｒｔｉ， Ｃｌａｕｄｉａ； Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ， Ｃａｒｌａ； Ｇｉｏｔｔｉ， Ａｌｂｅｒｔｏ； Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ， Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９４）， １１１ （４）， １２６９−１２７９；Ｈｒｉｓｃｕ， Ａｎｉｓｏａｒａ； Ｇｈｅｒａｓｅ， Ｆｌｏｒｅｎｔａ； Ｐａｖｅｌｅｓｃｕ， Ｍ．； Ｈｒｉｓｃｕ， Ｅ． ″Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎ．″ Ｆａｒｍａｃｉａ， （２００１ ）， ４９（２）， ２３−３０， ７６．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物がナルコレプシーおよび病的眠気および時差ぼけなどの睡眠障害を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｂａｒｂｉｅｒ， Ａ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ″Ａｃｕｔｅ ｗａｋｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＪＮＪ−５２０７８５２， ａ ｎｏｖｅｌ， ｄｉａｍｉｎｅ−ｂａｓｅｄ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００４） １−１３；Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９６） １５， ３１−３５；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． （１９９０） ５２３， ｐ． ３２５−３３０；Ｍｏｎｔｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９６） １５， ｐ．３１−３５；Ｌｉｇｎｅａｕ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９９８）， ２８７， ６５８−６６６；Ｓａｋａｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． （１９９１） ４８， ｐ．２３９７−２４０４；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ ａｎｄ Ｎｓｏｎｗａｈ， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９８９） ６７， ｐ．７５−７８；Ｐ． Ｐａｎｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９９８） ４４， ４６５−４８１；Ｗａｄａ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１） １４， ｐ． ４１５；ａｎｄ Ｍｏｎｔｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９１）， ２０５， ｐ． ２８３；Ｄｖｏｒａｋ， Ｃ， ｅｔ ａｌ． ″４−Ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ： Ｐｏｔｅｎｔ， Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ， Ｎｏｎ−ｌｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００５） ４８， ２２２９−２２３８．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が薬物乱用を治療する能力［アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用される刺激剤である。その薬剤および類似の乱用薬物は、動物における自発運動を刺激するものであり、Ｈ３拮抗薬であるチオペラミドがアンフェタミンによって誘発された運動刺激を抑制することが認められていることから、Ｈ３拮抗薬は薬物乱用を治療する上で有用である可能性がある］は、文献によって示すことができる（Ｃｌａｐｈａｍ Ｊ．； Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ Ｇ． Ｊ． ″Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ， ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ″， Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９４）， ２５９（２）， １０７−１４．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害およびトゥーレット症候群を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｌａｍｂｅｒｔｉ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９８） １２３， １３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ Ｃ， ｅｔ． ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌｉｎ） （１９９９） １４２（２）： ２１５−２０）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物がパーキンソン病（患者が運動を開始する能力に欠陥を有しており、患者の脳が低ドーパミンレベルを有する疾患）を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｅｍｕｓ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ″ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃＡＭＰ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｓｔｒｉａｔａｌ ｓｌｉｃｅｓ″ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００４） ３６４， ｐ． １７９−１８４；Ｓａｋａｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． （１９９１） ４８， ２３９７−２４０４；Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９： ＩＩ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ″ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ３１３：１７６−１９０， ２００５；Ｃｈｅｎ， Ｚ．， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｉｎｅ ｏｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ″ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００４） １４３， ５７３−５８０．）。
実施例で具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない）の本発明の化合物が甲状腺髄様癌、メラノーマ、多嚢胞性卵巣症候群を治療する能力は、文献によって示すことができる（Ｐｏｌｉｓｈ Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｍｏｎ． （１９９８） ４（５）： ７４７；Ａｄａｍ Ｓｚｅｌａｇ， ″Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，″ Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｍｏｎｉｔｏｒ （１９９８） ４（５）：７４７−７５５；ａｎｄ Ｃ．Ｈ． Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈ−ｒａｓ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ，″ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ． （１９９８） ４７ （Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ５０−Ｓ５１．）。
本発明の化合物は、記憶または認知に影響する状態または障害、例えばアルツハイマー病、注意欠陥多動症、統合失調症または統合失調症の認知障害の治療および予防において特に有用である。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与形態において所望する治療応答を得る上で有効な量の活性化合物を得られるように、変動させることができる。選択用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および既往症によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
上記もしくは他の治療において用いられる場合、治療上有効量の本発明のいずれかの化合物を、純粋な状態で、または塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、対象の化合物を１種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療する上で十分な量の本化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医が妥当な医学的判断の範囲内で決定するものであることは明らかであろう。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路および使用する個々の化合物の排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いる薬物；ならびに医学分野において公知の要素等を含む様々な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
ヒトもしくはそれより下等な動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約０．００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量もしくはそれらの約数量を含むことができる。
以下、実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解がさらに深まるが、これらの例は、本発明の説明を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
（実施例１）
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ａ：３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブタノール
３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３：７２１−７３５（２０００））の脱水エーテル（１００ｍＬ）溶液を冷却して−２０℃とし、それに水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。反応液をＮａＯＨ（１Ｍ、０．８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．８ｍＬ）の順でゆっくり反応停止した。約３０分間攪拌後、混合物を珪藻土層で濾過し、追加のエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物としての無色油状物を得た（３．０１ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１Ｂ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例からの生成物１Ａ（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。溶液をＫ２ＣＯ３（５．４６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、次に無水トリフルオロ酢酸（３．３５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を（Ｒ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）（２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理し、終夜攪拌し、塩化メチレンとＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１％から２％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１．３ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｃ
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例からの生成物１Ｂ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で５時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物４１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ＡＢｑ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）（０．７５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加えた。次に、ボラン−ピリジン錯体（０．６７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。１％から２％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離を行う残留物のクロマトグラフィーによって、先に溶出する成分としての標題化合物（６８０ｍｇ、５２％）および後で溶出する成分としての実施例１Ｂからの生成物（７６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｂ
４′−｛３［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
窒素雰囲気下に、実施例からの生成物２Ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、１７μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して環境温度とした。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、３％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物３６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジンに代えてラセミ体２−メチルピロリジンを用いた以外は、実施例２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ｂ
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２Ａからの生成物に代えて実施例３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
（±）４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例４Ａ
（±）１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジンに代えてラセミ体２−メチルピロリジンを用いた以外は、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｂ
（±）４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２Ａからの生成物に代えて実施例４Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ＃１０９２９９−７８−７）を用いた以外は、実施例２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ＃１３６４６６−９４−９）を用いた以外は、実施例２Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ＃１３６４６６−９４−９）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
２，６−ジメチル−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジメチルピリジン−３−ボロン酸を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
２，６−ジクロロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジクロロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ＃１４８４９３−３４−９）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２Ａで（Ｒ）−２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ＃１０９２９９−７８−７）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ＃５０４−３０−３、２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、銅（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液を、窒素雰囲気下に加熱して１４０℃として１６時間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を濃縮し、得られた油状物を、流量４０ｍＬ／分にて８分間かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配（走査時間１０分間）を用いるウォーターズ（商標名）シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１３Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン
実施例１Ｂにおいて（Ｒ）−２−メチルピロリジン（Ｓ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造））に代えてを用いた以外は、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｂ
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例１３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ＡＢｑ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ＃１０９２９９−７８−７）を用い、実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例１３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例１３Ａからの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ＃８９６４１−１８−９）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
実施例１６Ａ
３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブタノール
３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３： ７２１−７３５ （２０００））の脱水エーテル（１００ｍＬ）溶液を冷却して−２０℃とし、それに水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。反応液をＮａＯＨ（１Ｍ、０．８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．８ｍＬ）の順でゆっくり反応停止した。約３０分間攪拌後、混合物を珪藻土層で濾過し、追加のエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物としての無色油状物を得た（３．０１ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１６Ｂ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例からの生成物１６Ａ（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。溶液をＫ２ＣＯ３（５．４６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、次に無水トリフルオロ酢酸（３．３５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を（Ｒ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）に記載の手順に従って製造）（２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理し、１６時間攪拌し、塩化メチレンとＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１％から２％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１．３ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｃ
２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
実施例１６Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｌｏｇａｎ， ＵＴ， ＵＳＡ）（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で５時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物４１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ＃８９６４１−１８−９）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
実施例１８Ａ
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル
５−ブロモ−３−シアノピリジン（５ｇ）、ピナコラトジボラン（９．０２ｇ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．０３当量）、ｄｐｐｆ（０．４１ｇ、０．０３当量）および酢酸カリウム（８．０４ｇ、３当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、窒素下に加熱して８５℃として３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、固体を濾過した。濾液を濃縮して黒色油状物を得た（１４．５ｇ）。クロマトグラフィー（シリカゲル、５：９５メタノール：クロロホルム）によって、黄色結晶を得た（６．６７ｇ）。これをヘキサン６０ｍＬでスラリーとし、沈澱を濾過し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（４．５ｇ）。
実施例１８Ｂ
５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ニコチノニトリル
４−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例１８Ａの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝ベンゾチアゾール
実施例１９Ａ
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾチアゾール
５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２塩化メチレン錯体（１：１）（３６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に終夜加熱還流した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色結晶として得た（１．９６ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３）δ１．３７（ｓ、１２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９Ｂ
２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝ベンゾチアゾール
４−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例１９Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６７： ７５４１−７５４３ （２００２））に記載の手順に従って製造）を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
１，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
実施例２１Ａ
１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、室温で２０分間攪拌した。次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、終夜にて昇温させて環境温度とした。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過し。濾液を濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色結晶として得た（９９６ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ、１２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１Ｂ
１，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
４−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例２１Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
５−｛２−フルオロ−４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
実施例２２Ａ
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ビニル−ベンゼン
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．９７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、マイクロ波リアクター中で加熱して１６０℃として５分間経過させた。エーテル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３６０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｂ
３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロブタノン
実施例からの生成物２２Ａ（３２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および十分に攪拌された文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３： ２８７９−２８８２ （１９７８））に記載の手順に従って製造した活性化Ｚｎ−Ｃｕの懸濁液の脱水エーテル（２０ｍＬ）溶液に窒素下で、オキシ塩化リン（０．２２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセチルクロライド（０．２５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、２日間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、エーテルで洗浄した。そのエーテル溶液を減圧下に濃縮して、それの最初の容量の約１／４とした。ペンタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を数分間攪拌して亜鉛塩を沈澱させた。溶液を残留物から傾斜法によって取り、Ｈ２Ｏ、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残留物２７５ｍｇを得た。残留物を酢酸（３ｍＬ）に取り、Ｚｎ粉末（１１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、加熱して１２０℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１６〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｃ
３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シス−シクロブタノール
３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノンに代えて実施例２２Ｂからの生成物を用いて、実施例１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２Ｄ
１−［３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−トランス−シクロブチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例１Ａからの生成物に代えて実施例２２Ｃからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｅ
５−｛２−フルオロ−４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例２２Ｄからの生成物を用い、４−シアノフェニルボロン酸に代えてピリミジン−５−ボロン酸を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０（ｓ、２Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２３Ａ
３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブタンカルボアルデヒド（Ａ１）および３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブタンカルボアルデヒド（Ａ２）
ジエチルイソシアノメチルホスホナート（０．８６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（４５ｍＬ）溶液に−７８℃で窒素下にて、ｎ−ブチルリチウム（２．１３ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１６時間攪拌した。濃塩酸（９．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、２％から３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、先に溶出する異性体（Ａ１）としての３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブタンカルボアルデヒド（２８１ｍｇ、２７％）および後で溶出する異性体（Ａ２）としての３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブタンカルボアルデヒド（５０８ｍｇ、４８％）を得た。Ａ１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ａ２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｂ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブチルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例２３Ａからの遅く溶出する異性体（Ａ２）（５０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を窒素下に、０℃にてＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて環境温度として２時間経過させ、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃でメタンスルホニルクロライド（０．１９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル：塩化メチレン：ヘキサン（２：３０：６０）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、想到するメシレート（３２６ｍｇ）を得た。得られたメシレートをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）（２３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液と、次にＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６５℃とし、１６時間攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、混合物を水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、２％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｃ
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２３Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、５μｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とした。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、流量４０ｍＬ／分で８分間（走査時間１０分）かけての１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いるウォーターズ（商標名）シンメトリー（登録商標）Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２４Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロブチルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例２３Ａからの後で溶出する異性体（Ａ２）に代えて実施例２３Ａからの先に溶出する異性体（Ａ１）を用いて、実施例２３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、７Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４Ｂ
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２３Ｂからの生成物に代えて実施例２４Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、４Ｈ），；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２５Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブチルメチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いた以外は、実施例２３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｂ
４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２３Ｂからの生成物に代えて実施例２５Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩を水に溶かし、ＮａＯＨ（１０％）で処理し、塩化メチレンで抽出し、分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、５Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，６−ジフルオロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ＃１３６４６６−９４−９）を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
５−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ＃１０９２９９−７８−７）を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２８Ａ
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−シス−シクロブチルメチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジンに代えて２−メチルピロリジンを用いた以外は、実施例２３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
実施例２８Ｂ
４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２３Ｂからの生成物に代えて実施例２８Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩を水に溶かし、ＮａＯＨ（１０％）で処理し、塩化メチレンで抽出し、分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９）
１，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
４−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例２１Ａからの生成物を用いて、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩を水に溶かし、ＮａＯＨ（１０％）で処理し、塩化メチレンで抽出し、分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２３Ｂからの生成物（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、マイクロ波リアクター中で加熱して１９０℃として５時間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２％から５％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：１）の勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｌｏｇａｎ， ＵＴ， ＵＳＡ）を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩を水に溶かし、ＮａＯＨ（１０％）で処理し、塩化メチレンで抽出し、分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸に代えて２，４−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ＃８９６４１−１８−９）を用いた以外は、実施例２３Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。得られたトリフルオロ酢酸塩を水に溶かし、ＮａＯＨ（１０％）で処理し、塩化メチレンで抽出し、分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３）
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチルメチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３３Ａ
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２，２−ジクロロ−シクロブタノン
１−アリル−４−ブロモ−ベンゼン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および活性化Ｚｎ−Ｃｕ（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（３０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセチルクロライド（０．３４ｍＬ、３ｍｏｌ）の脱水エーテル（１０ｍＬ）中混合物を滴下した。添加後、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、エーテルで洗浄した。そのエーテル溶液を減圧下に濃縮して、それの最初の容量の約１／４とした。ペンタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を数分間攪拌して、亜鉛塩を沈澱させた。溶液を残留物から傾斜法で取り、Ｈ２Ｏ、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残留物２７５ｍｇを得た。６％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８（ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｂ
３−（４−ブロモ−ベンジル）−シクロブタノン
実施例３３Ａからの生成物（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液を室温にてＺｎ粉末（６０ｍｇ、０．９３ｍｍ）で処理し、１時間攪拌し、加熱して１２０℃として２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．６６〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｃ
１−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−シス−シクロブチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
実施例３３Ｂからの生成物（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（文献（Ｒ． Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００４０４３４５８およびＹ． Ｐｕ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ９（１）， ４５−５０， ２００５）に記載の手順に従って製造）（５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を加え、次にボラン−ピリジン錯体（５２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１％から２％（９：１ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物（４５ｍｇ）および相当するトランス異性体（１９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８、３１０。
実施例３３Ｄ
４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチルメチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例３３Ｃからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）；（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １８８： ２１９−２２７ （１９９０）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２７５： ５９８−６０４ （１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２７６： １００９−１０１５ （１９９６）；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２２： ３０９９−３１０８ （１９７３））に従って次の試験を行った。
すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＣＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（ｐｏｌｙｔｒｏｎｓｅｔ）を使用して２０５００ｒｐｍで均質化した（１ｇ組織／１０ｍＬ緩衝液）。ホモジネートを４００００×ｇで２０分間遠心した。傾斜法で上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、ポリトロンを用いた均質化により、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ ４０ｍＬに再懸濁させ、４００００×ｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ ６．２５体積（ペレット１ｇ湿重量当たり）に再懸濁させ、小分けサンプルを液体Ｎ２で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約０．６ｎＭ）とともに、Ｈ３受容体拮抗薬の存在下もしくは非存在下で、総インキュベーション体積０．５ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中で、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿重量／試験管）をインキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯに溶解させて２０ｍＭ溶液を得て、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド（３μＭ）を使用した。結合インキュベーションは、２５℃にて３０分間実施し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２ｍＬを添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬したユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。液体シンチレーションカウンティング法により放射能を測定した。結果をヒル変換によって解析し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式によって求めた。
本発明の代表的化合物は、上記アッセイで約０．０５ｎＭ〜約１５０ｎＭの結合親和力を示した。本発明の好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約０．０５ｎＭ〜約１０ｎＭの結合親和力で結合した。本発明のより好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約０．０５ｎＭ〜約０．２ｎＭの結合親和力で結合した。
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆作働薬か、または受容体活性化作働薬の作用を完全に阻害する拮抗薬であることができる。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体を部分的に阻害するか部分的に活性化する部分作働薬である場合もあり、またはその受容体を活性化する作働薬である場合もある。
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義されることは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法に関連するもの（それらに限定されるものではない。）などのそのような変更および修正、または本発明の使用のそのような変更および修正の組み合わせを行うことが可能である。

Claims (20)

  1. 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
    Figure 2008545751
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２のうちの一方は式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基であり；
    Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５がそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、下記式の非芳香族環：
    Figure 2008545751
     を形成しており；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各場合でそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ６ａは、５〜６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環からなる群から選択され；
    Ｒ６ｂは、水素、５〜６員ヘテロアリール環、フェニル、８〜１０員二環式ヘテロアリール環および４〜８員複素環からなる群から選択され；
    ＱはＯおよびＳであり；
    Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり；
    Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
    Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）−からなる群から選択され；
    Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    ＲｘおよびＲｙは各場合で独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され；
    ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、１〜５の整数であり；
    ｎは、０または１である。］
  2. Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６ａが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニルおよびピリミジノニルからなる群から選択される未置換もしくは置換された環である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ６ａが、ピリミジニル、ピリダジノニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される未置換もしくは置換された環である請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ６ａが、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾールおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される未置換もしくは置換された環である請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ６ａが、未置換もしくは置換されたベンゾチアゾリルである請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの一つがハロゲンであり、他のものが水素である請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、式（ａ）によって表される４〜８員非芳香族環を形成している請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０によって表される少なくとも一つの置換基が、アルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、ＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも一つの置換基がアルキル、フルオロまたはヒドロキシである請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、（２Ｒ）−メチルピロリジン環または（２Ｓ）−メチルピロリジン環を形成している請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008545751
     ［式中、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、請求項１で定義の通りである。］
  13. Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、Ｒ４およびＲ５がそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、式（ａ）によって表される４〜８員非芳香族環を形成している請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008545751
     ［式中、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、請求項１で定義の通りである。］
  15. Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６ｂが水素であり、Ｌ３が結合であり、Ｒ６ａが５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、Ｒ４およびＲ５がそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、式（ａ）によって表される４〜８員非芳香族環を形成している請求項１４に記載の化合物。
  16. ４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ４′−｛３［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    ２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    ２，６−ジメチル−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    ２，６−ジクロロ−３−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    ４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
    ４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｓ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ニコチノニトリル；
    ２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ベンゾチアゾール；
    ２−メチル−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    １，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−｛２−フルオロ−４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−トランス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−トランス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ４′−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル］−シス−シクロブチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ２，６−ジフルオロ−３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリジン；
    ５−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ４′−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    １，３，５−トリメチル−４−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
    ２−メトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；
    ２，４−ジメトキシ−５−｛４−［３−（｛２Ｒ｝−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シス−シクロブチル］−フェニル｝−ピリミジン；および
    ４′−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−シス−シクロブチルメチル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  17. 製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
  19. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体によって調節された状態または障害を治療する方法。
  20. 前記状態または障害が、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）、注意障害、認知症および記憶、学習障害を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、眩暈、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経症、睡眠障害、ナルコレプシー、病的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥーレット症候群、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
JP2008514847A 2005-06-03 2006-06-01 シクロブチルアミン誘導体 Expired - Fee Related JP4981794B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68735705P 2005-06-03 2005-06-03
US60/687,357 2005-06-03
PCT/US2006/021257 WO2006132914A2 (en) 2005-06-03 2006-06-01 Cyclobutyl amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008545751A true JP2008545751A (ja) 2008-12-18
JP4981794B2 JP4981794B2 (ja) 2012-07-25

Family

ID=37450864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008514847A Expired - Fee Related JP4981794B2 (ja) 2005-06-03 2006-06-01 シクロブチルアミン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7553964B2 (ja)
EP (2) EP1888523B1 (ja)
JP (1) JP4981794B2 (ja)
AT (1) ATE530519T1 (ja)
CA (1) CA2610655A1 (ja)
ES (1) ES2371774T3 (ja)
MX (1) MX2007015165A (ja)
WO (1) WO2006132914A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013526527A (ja) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ 置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
KR101370280B1 (ko) 2005-07-26 2014-03-06 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 Ｃｏｍｔ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
RU2449989C2 (ru) * 2006-06-23 2012-05-10 Эбботт Лэборетриз Производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора
JP5517629B2 (ja) 2007-01-31 2014-06-11 ノヴィファーマ，エス．アー． Ｃｏｍｔ阻害剤用の投薬計画
US8153813B2 (en) * 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
EP2238144A1 (en) * 2008-01-24 2010-10-13 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
AU2009217865A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
RU2010139315A (ru) 2008-03-17 2012-04-27 Биал - Портела Энд Ка., С.А. (Pt) Кристаллические формы 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-пиридин-3-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
JP5864410B2 (ja) * 2009-04-01 2016-02-17 ノヴィファーマ ソシエテ アノニム ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
TW201206910A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP5833105B2 (ja) 2010-05-11 2015-12-16 サノフイ 置換ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類、その製造及び治療的使用
JP5784110B2 (ja) 2010-05-11 2015-09-24 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造及び治療上の使用
EP2569303A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143162A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
ES2960805T3 (es) 2011-12-13 2024-03-06 Bial Portela & Ca Sa Compuesto químico útil como intermediario para preparar un inhibidor de catecol-o-metiltransferasa
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法
AU2017235462B2 (en) * 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
EA039109B1 (ru) * 2016-12-07 2021-12-06 Кура Онколоджи, Инк. Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
BR112022000325A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-15 Escape Bio Inc Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
WO2002074758A2 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
WO2004037257A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
WO2004043458A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
WO2004089373A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Glaxo Group Limited 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s
WO2005080361A1 (en) * 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8621790D0 (en) 1986-09-10 1986-10-15 Ici Plc Tertiary amine compounds
GB9300194D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9401436D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6515013B2 (en) * 2000-07-13 2003-02-04 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
RU2449989C2 (ru) * 2006-06-23 2012-05-10 Эбботт Лэборетриз Производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
WO2002074758A2 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
WO2004037257A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
WO2004043458A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
WO2004089373A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Glaxo Group Limited 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s
WO2005080361A1 (en) * 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013526527A (ja) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ 置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20090227593A1 (en) 2009-09-10
CA2610655A1 (en) 2006-12-14
EP1888523B1 (en) 2011-10-26
EP2298734A2 (en) 2011-03-23
US7553964B2 (en) 2009-06-30
JP4981794B2 (ja) 2012-07-25
WO2006132914A3 (en) 2007-03-29
EP1888523A2 (en) 2008-02-20
ATE530519T1 (de) 2011-11-15
ES2371774T3 (es) 2012-01-10
EP2298734A3 (en) 2011-07-13
WO2006132914A2 (en) 2006-12-14
MX2007015165A (es) 2008-02-14
US20070078133A1 (en) 2007-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4981794B2 (ja) シクロブチルアミン誘導体
JP5649975B2 (ja) シクロプロピルアミン誘導体
EP1751149B1 (en) Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
JP5203360B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体
US20040224952A1 (en) Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US8106088B2 (en) Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US20040092521A1 (en) Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
EP1620434A1 (en) Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
AU2012201625A1 (en) Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090529

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111220

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120319

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120417

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120420

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150427

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees