JP2008543295A - C型肝炎ウイルス核酸ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
a)HCV NS3−NS4A−NS4B−NS5Aを含むHCVポリペプチドをコードしている発現カセットと、
b)E1欠失、E3欠失および場合によりE4欠失を含む組換えアデノウイルスゲノムと、
を含み、該アデノウイルスゲノムが、(i)配列3または9に実質的に相似のアミノ酸配列をもつファイバー領域、(ii)配列5または11に実質的に相似のアミノ酸配列をもつヘキソン領域、および、(iii)配列7に実質的に相似のアミノ酸配列をもつペントン領域
の少なくとも1つをコードしている組換えアデノベクターを記載する。
種々のNS3−4A配列をもつ領域を提供するHCVキメラポリペプチドは、種々のHCV菌株を標的とする抗原を提供するワクチン成分として使用できる。HCVの主な特徴はそのゲノムの不均質性である。(Pawlotsky,Clin.Liver Dis,7:45−66,2003,Simmonds,J.General.Virol,85:3173−3188,2004)。さらに、RNAウイルスに共通の典型的な誤りがちのRNA−依存性RNAポリメラーゼおよび不十分なプルーフリーディング活性から生じた突然変異ならびに宿主から生じた突然変異は、HCVが偽種と呼ばれる複合ウイルス集団として宿主体内で循環する原因となる。(Blightら,Science 290:1972−1974,2000)。
好ましいキメラHCVポリペプチドは、NS31−NS4A1−NS32−NS4A2−NS4B2−NS5A2−NS5B2 *である。下付き文字1および2は、種々のHCV菌株中の対応する領域に実質的に相似の配列をもつ領域を表し、“NS5B*”は酵素的に不活性のNS5Bを表す。NS31−NS4A1とNS32−NS4A2とは少なくとも1つのアミノ酸が違っている。種々の実施態様で、NS31−NS4A1とNS32−NS4A2とは少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%違っている;または、少なくとも1、5、10、15、20または25個のアミノ酸の変更が存在する。
ポリペプチドをコードする遺伝子発現カセットは、ポリペプチド発現に必要な要素を含む。“ポリペプチド”という表現はキメラポリペプチドを含意する。
本文中に記載のHCVポリペプチドをコードした配列は種々のベクターに使用できる。特定例は、項IおよびIIに前述したようなキメラポリペプチド配列、および、配列16に実質的に相似の配列のようなHCVポリペプチド配列Met−NS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B*を含む(参照:Eminiら,国際公開WO 03/031588)。配列16に実質的に相似の配列は、例えば項Vに後述するようなチンパンジーベクターに結合して使用できる。
遺伝子発現カセット中に存在する調節要素は一般に、(a)ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に転写可能に連結されたプロモーターと、(b)ヌクレオチド配列に機能的に連結された5’リボソーム結合部位と、(c)ヌクレオチド配列の3’端に接合されたターミネーターと、(d)ヌクレオチド配列に機能的に連結された3’ポリアデニル化シグナルとを含む。遺伝子発現またはポリペプチドプロセシングに役立つ追加の調節要素が存在してもよい。
コーディング核酸配列は特定のアミノ酸配列をコードするコドンを提供する。特定のアミノ酸配列および遺伝子コードの既知の縮重性に基づいて異なる多数のコーディング核酸配列を得ることができる。遺伝子コードが縮重性をもつ理由は、ほぼすべてのアミノ酸がヌクレオチドトリプレットの様々な組合せすなわち“コドン”によってコードされているからである。
A=Ala=アラニン:コドンGCA,GCC,GCG,GCU
C=Cys=システイン:コドンUGC,UGU
D=Asp=アスパラギン酸:コドンGAC,GAU
E=Glu=グルタミン酸:コドンGAA,GAG
F=Phe=フェニルアラニン:コドンUUC,UUU
G=Gly=グリシン:コドンGGA,GGC,GGG,GGU
H=His=ヒスチジン:コドンCAC,CAU
I=Ile=イソロイシン:コドンAUA,AUC,AUU
K=Lys=リシン:コドンAAA,AAG
L=Leu=ロイシン:コドンUUA,UUG,CUA,CUC,CUG,CUU
M=Met=メチオニン:コドンAUG
N=Asn=アスパラギン:コドンAAC,AAU
P=Pro=プロリン:コドンCCA,CCC,CCG,CCU
Q=Gln=グルタミン:コドンCAA,CAG
R=Arg=アルギニン:コドンAGA,AGG,CGA,CGC,CGG,CGU
S=Ser=セリン:コドンAGC,AGU,UCA,UCC,UCG,UCU
T=Thr=トレオニン:コドンACA,ACC,ACG,ACU
V=Val=バリン:コドンGUA,GUC,GUG,GUU
W=Trp=トリプトファン:コドンUGG
Y=Tyr=チロシン:コドンUAC,UAU。
HCVポリペプチドをコードする核酸は、治療用ベクターとしてまたは治療用ベクターの製造に使用できる。治療用ベクターの製造に使用できるベクターはシャトルベクター、アデノウイルスゲノムプラスミドなどである。
アデノベクターは、標的細胞中で所望のタンパク質またはポリペプチドを発現させるために組換えアデノウイルスゲノムを使用する。野生型アデノウイルスは、両端に逆方向末端反復配列をもつ二重鎖の直鎖状ゲノムを有している。ウイルス複製中にゲノムがウイルスキャプシド内部にパッケージされてビリオンを形成する。ウイルスはウイルス付着によって標的細胞に侵入し、次いでインターナリゼーションを達成する。(Hittら,Advances in Pharmacology 40:131−206,1997)。
a)配列3または9に実質的に相似のアミノ酸配列をもつファイバー領域、
b)配列5または11に実質的に相似のアミノ酸配列をもつヘキソン領域、および、
c)配列7に実質的に相似のアミノ酸配列をもつペントン領域
の少なくとも1つをコードしている。様々な追加実施態様では、配列相似が、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%であるか、または、配列が、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20個のアミノ酸の変更だけ違っている。
第一世代アデノベクターは、E1欠失、場合によりE3欠失、場合によりE4欠失、および、発現カセットを有する組換えアデノウイルスゲノムを含有している。欠失の範囲および組合せは、ウイルスを複製不能にし、所望産物をコードする遺伝子発現カセットを収容するために十分な大きさである。ウイルスはE1欠失によって複製不能になる。
第二世代のアデノベクターは、第一世代のベクターよりも小さいアデノウイルスゲノムを含有し、相補細胞系および/またはアデノウイルスタンパク質を供給するヘルパーベクターと共に使用できる。一般的な第二世代のアデノベクターは、Russell,Journal of General Virology 57:2573−2604,2000;Hittら,1997,Human Ad vectors for Gene Transfer,Advances in Pharmacology,Vol.40 Academic Press,Catalucciら.Journal of Virology 79:6400−6409,2005のような様々な参考文献に記載されている。第二世代のアデノベクターは、ヒトおよびチンパンジーアデノウイルスを含む様々な種類のアデノウイルスを基材にできる。
DNAワクチンプラスミドベクターは、遺伝子発現カセットを複製促進要素および好ましくはベクー選択促進要素と共に含有する。好ましい要素は、非哺乳類細胞中の複製および選択可能マーカーを提供する。治療用ベクターは、ヒト細胞中の複製またはヒト核酸への組込みを提供する要素を含有してはならない。
ベクターは、制限酵素、核酸結合および相同的組換えの使用を含む組換え核酸技術を使用して作製できる。組換え核酸技術は当業界で公知である。(Ausubel,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley,1987−1998、および、Sambrookら,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)。
アデノウイルスゲノムプラスミドは、より長いプラスミド(コスミドでもよい)の内部にアデノベクター配列を含有している。より長いプラスミドは、プラスミドの製造および維持に使用される手順次第では真核細胞または原核細胞中の増殖および選択を促進する要素のような追加要素を含有している。アデノウイルスゲノムプラスミドは好ましくは、E1またはE3欠失領域に挿入された遺伝子発現カセットを有している。
アデノベクターは当業界で公知の方法またはここに記載の方法を使用してを組換えアデノウイルスゲノムプラスミドから回収できる。当業界で公知のアデノウイルス回収技術の例は、Hittら,Methods in Molecular Genetics 7:13−30,1995およびDanthinneら,Gene Therapy 7:1707−1714,2000に示されている。
HCV核酸ワクチンは患者を治療するために単独で使用してもよく、他のHCV治療薬と併用してもよく、他の種類の疾患を対象とする薬剤と共に使用してもよい。追加治療薬は、HCVおよびHCV感染個体で有病率が高い疾患を治療する治療薬を含む。別種の疾患を対象とする薬剤は、HIVおよびHBCに特異的なワクチンを含む。
HCVワクチンはここに提供した指針を当業界で公知の技術と共に使用して配合し患者に投与できる。一般的な医薬投与の指針は、Modern Vaccinology,Ed.Kurstak,Plenum Med.Co.1994;Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition,Ed.Gennaro,Mack Publishing,1990;およびModern Pharmaceutics 2nd Edition,Eds.Banker and Rhodes,Marcel Dekker,Inc.,1990に示されている。これらの文献はいずれも参照によって本発明に組込まれるものとする。
VIIIA.医薬担体
医薬的に許容される担体は、ワクチンの保存および対象へのワクチン投与を容易にする。医薬的に許容される担体の例をここに示す。医薬的に許容される追加の担体は当業界で公知である。
適正投薬計画は、特定ワクチンの効力、ならびに、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、投与経路、所望の効果、投与回数などの要因を考慮して決定できる。特定ワクチンの効力は、細胞で発現およびプロセシングされMHCクラスIおよびII複合体に関係して提示されるポリペプチドを産生する特定ワクチンの能力のような様々な要因に依存する。
異種プライム−ブーストは、プライムに1つの種類のウイルスベクターを使用し、ブーストに別の種類のウイルスベクターを使用する混合方式である。異種プライム−ブーストは、種々のアデノウイルス血清型に基づくベクターのような近縁ベクター、ならびに、異なる動物のアデノウイルスおよびポックスウイルスのようなより遠縁のウイルスを含み得る。マウスをマラリアから守るためにポックスウイルスとアデノベクターとを使用することは、Gilbertら,Vaccine 20:1039−1045,2002によって示されている。HCVポリペプチドを発現するチンパンジーアデノベクターは、異種プライム−ブーストに使用できるベクターを提供する。
HCVワクチンはアジュバントと共に配合できる。アジュバントは免疫原の免疫応答発生を補助する物質である。アジュバントは、生物学的または免疫学的半減期を延長する、免疫調節補助物質として作用する、または、免疫調節サイトカインの産生を誘導する、などの様々なメカニズムによって機能できる。種々のアジュバントを併用することもできる。
ワクチンは様々な種類のバッファを使用して保存できる。例えば、Eminiら,国際公開WO 03/031588に記載されたバッファA105を使用できる。
本発明の様々な特徴をさらに詳細に説明するために実施例を以下に示す。実施例はまた本発明の有用な実施方法も示している。これらの実施例は特許請求の範囲に記載した本発明を限定しない。
ChAd63およびChAd3を、“ヒトアデノウイルスC”群(HAdV−C;分類ID:129951)のすべてのタンパク質配列で作成されたローカルデータベースにブラストした。特定の分類IDをサーチすることによってタンパク質配列をNCBIサーバーからダウンロードした。ブラストサーチはblastxプログラムを使用して行った。列中に示す配列の数を1000に設定し、Filterをスイッチオフにした。次に、大規模配列相似解析用のBLAST強調ツールであるMSPcrunchによってブラスト結果を解析した。
ChAd3ΔE1,E3,E4,E4Ad5orf6ベクターの構築は以下の段階を含む。
ChAd3ウイルスゲノムを完全に配列決定し(配列14)、その情報を使用して、相同的組換えによって完全ゲノムを容易にクローニングできるシャトルベクターを構築した。要約すると、ここでpChAd3EGFPと呼ぶサブグループCチンパンジーアデノウイルス3をクローニングするために使用したシャトルベクターを以下の手順で構築した。pIXコーディング領域を含有しているChAd3 DNAフラグメント(nt3542−4105)を配列20および21のプライマーと共にPCR増幅し、Sgf1−AscIで消化し、次いで、SgfI−AscIで消化したpARSCV32−3にクローニングして、pARS−ChAd3Dを作製した。ChAd3右端(nt37320−7441)を配列22および23のプライマーと共にPCR増幅し、XbaIおよびBamHIで消化し、次いで、XbaIおよびBamHIで制限したpARS−ChAd3Dに結合して、pARS−ChAd3RDを作製した。ChAd3ウイルスDNA左端(nt1−460)を配列24および25のプライマーと共にPCR増幅し、EcoRIおよびSgfIで消化し、次いで、EcoRIおよびSgfIで消化したpARS−ChAd3RDにクローニングし、このようにしてpARS−ChAd3RLDを作製した。このウイルスDNAカセットはまた、消化によってプラスミドDNAからウイルスDNAが遊離されるように双方のITRの末端に局在する制限酵素部位(PmeI)も含むように設計した。
ChAd3ベクターはBJ5183大腸菌株中の相同的組換えによって構築した。BJ5183細胞を、ChAd3精製ウイルスDNAとBstEIIおよびBst11071で消化したpChAd3EGFPシャトルベクターとによって同時形質転換した。pIX遺伝子、直鎖化pChAd3EGFPの末端に存在する右ITR DNA配列とウイルスゲノムDNAとの間の相同的組換えによってウイルスゲノムDNAがプラスミドベクターに挿入され、同時に、E1領域が欠失してEGFP発現カセットで置換された。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)プロモーターおよびウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル(Bgh ポリA)に基づくHCV NS領域発現カセットを、Eminiら,国際公開WO 03/031588に記載された手順で構築し、HCMVおよびBgh−ポリAのDNA配列間の相同性を利用した相同的組換えによってBJ5183大腸菌株中のChAd3ΔE1EGFPベクターに挿入した。
ChAd3ベクター主鎖に完全なE3領域の欠失を導入するために、E3遺伝子に隣接する2つのDNA領域をPCR増幅して2つのDNAフラグメントを作製した。486bpのフラグメントはnt28159からnt28644(pVIII遺伝子の3’、E3領域の上流)の範囲であり、474bpのDNAフラグメントは、ファイバー遺伝子の3’端(bp32633からbp33106まで、E3領域の下流)を含んでいる。第一のDNAフラグメントの3’端および第二のフラグメントの5’端にEcoRI制限部位を導入した。2つのPCRフラグメントをEcoRIで消化し、インビトロ結合によって接合した。得られたDNAフラグメント(988bp)を次に、pVIII順方向オリゴおよびファイバー逆方向オリゴを使用してさらに増幅した。
ChAd3E4領域をAd5E4orf6で置換するために、Ad5E4orf6を、ChAd3ゲノムの右端に由来の最後の393bp(bp37349からbp37741まで)を含有するシャトルプラスミドに導入した。引き続いて、ファイバー3’端に由来しE4ポリAを含有している144bpのDNAフラグメント(ChAd3マップのbp34491からbp34634まで)をAd5E4orf6の下流に導入して、プラスミドpARSChAd3Ad5E4orf6−2を作製した。
ChAd3ΔE1,E3,E4,E4Ad5orf6ベクターに類似のChAd63ベクターは以下のように構築した。
ChAd63ウイルスゲノムを完全に配列決定し、その情報を使用して、相同的組換えによって完全ゲノムを容易にクローニングできるシャトルベクターを構築した。要約すると、ここでpARSChAd63_EGFPと呼ぶサブグループEチンパンジーアデノウイルス63をクローニングするために使用したベクターを以下に記載の手順で構築した。
ChAd63ベクターはBJ5183大腸菌株中の相同的組換えによって構築した。BJ5183細胞を、ChAd63精製ウイルスDNAとAscIで消化したpARS−ChAd63RLD−EGFPとによって同時形質転換した。pIX遺伝子、直鎖化pARS−ChAd63RLD−EGFPの末端に存在する右ITR DNA配列とウイルスゲノムDNAとの間の相同的組換えによってウイルスゲノムDNAがプラスミドベクターに挿入され、同時に、E1領域が欠失してEGFP発現カセットで置換された。
ChAd63ベクター主鎖に完全なE3領域欠失を導入するために、E3遺伝子に隣接する2つのDNA領域をPCR増幅して2つのDNAフラグメントを作製した。567bpのフラグメントはnt26665からnt27207まで(pVIII遺伝子の3’端,E3領域の上流)の範囲であり、563bpのDNAフラグメントはファイバー遺伝子の3’端(bp31788からbp32326まで,E3領域の下流)を含んでいる。第一のDNAフラグメントの3’端および第二フラグメントの5’にPacI制限部位を導入した。2つのPCRフラグメントをPacIで消化し、インビトロ結合によって接合した。得られたDNAフラグメント(1112bp)を次に、pVIII順方向オリゴヌクレオチドおよびファイバー逆方向オリゴヌクレオチドを使用してさらに増幅した。
ChAd63E4領域をAd5E4orf6で置換するために、Ad5E4orf6を、ChAd63ゲノムの右端に由来の428bp(bp36216からbp36643まで)下流でpARS−ChAd63RLD−EGFPに導入した。引き続いて、ファイバー3’端に由来しE4ポリAを含有している200bpのDNAフラグメント(ChAd63マップのbp33624からbp33823まで)をAd5E4orf6の下流に導入して、プラスミドpARSChAd63Ad5E4orf6−2を作製した。最後に、BJ5183大腸菌株の同時形質転換によって、境界にファイバー3’端/E4ポリAおよびChAd63左端を含むpARSChAd63Ad5E4orf6−2に由来のDNAフラグメントを、PmeI制限酵素(プラスミドDNAからウイルスDNAを遊離する)で消化したpChAd63ΔE1,E3/EGFPに相同的組換えによって導入し、このようにしてpChAd63ΔE1,3,4Ad5orf6EGFPを作製した。
Catalucciら,Journal of Virology 79:6400−6409,2005に記載の手順に準拠した技術を使用してChAd3NSmutのHCVタンパク質発現を試験した。HeLa細胞にChAd3NSmutおよびMRKAd6NSmutを感染させた。MRKAd6NSmutはEminiら,国際公開WO 03/031588に記載されている。細胞抽出物を抗NS5Aモノクローナル抗体によるイムノブロットで分析した。図8に示すように、ChAd3NSmutは、ヒトAd6に基づくベクター(MRKAd6NSmut)と同様にHCVタンパク質を発現する。
Catalucciら,Journal of Virology 79:6400−6409,2005に記載の手順に準拠した技術を使用してChAd3NSmutの遺伝的安定性を検証した。5つの独立クローン(継代10)から抽出したウイルスDNAの制限分析を行った。プレChAd3NSmutプラスミドを陽性対照として含ませた。ChAd3NSmutはPerC.6細胞までの継代期間は遺伝的に安定であった。
HCV 3aに基づくNS3−4A領域とHCV 1bに基づくNS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B領域とを含み、ここでpV1JnsNSOPTmut3a−1bと呼ぶキメラHCVポリペプチドをコードするプラスミド(図12および13)はBJ5183大腸菌株中の相同的組換えによって得られた。
Claims (50)
- 第一HCV領域と第二HCV領域とを含み、
前記第一HCV領域が、第一のHCV菌株由来のHCV NS3−4Aに実質的に相似のHCV NS3−4Aアミノ酸配列を含み、
前記第二HCV領域が、第二のHCV菌株に由来のHCV NS3−NS4A−NS4B−NS5Aに実質的に相似のHCV NS3−NS4A−NS4B−NS5Aアミノ酸配列を含み、
前記第一領域のHCV NS3−4Aアミノ酸配列が前記第二領域のHCV NS3−4Aアミノ酸配列とは違っており、
前記第一領域が前記第二領域のアミノまたはカルボキシル側に配置されたHCVポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。 - 前記第一領域のHCV NS3−4Aアミノ酸配列が前記第一HCV菌株由来のHCV NS3−4Aに少なくとも85%の配列一致を有しており、前記第二領域のHCV NS3−NS4A−NS4B−NS5Aアミノ酸が前記第二菌株由来のHCV NS3−NS4A−NS4B−NS5Aに少なくとも85%の配列一致を有しており、さらに、前記第一領域のHCV NS3−4Aアミノ酸配列と前記第二領域のHCV NS3−4Aアミノ酸配列が少なくとも5%だけ違っている請求項1に記載の核酸。
- 前記第二HCV領域はさらに、前記第二領域がNS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5Bを供給するようにHCV NS5Bを含んでおり、前記第二領域がさらに、インビボで自己をプロセシングして前記NS5Bを産生するために十分なプロテアーゼ活性を有しており、前記NS5Bタンパク質が酵素的に不活性である請求項2に記載の核酸。
- 前記第一領域が前記第二領域のアミノ側に存在し、前記第一領域が自己をプロセシングしてHCV NS3を産生するために十分なプロテアーゼ活性を有している請求項3に記載の核酸。
- 前記HCVポリペプチドが配列1に実質的に相似である請求項4に記載の核酸。
- 前記HCVポリペプチドが配列1から成る請求項5に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が配列2の塩基1891−9915に実質的に相似である請求項5に記載の核酸。
- 前記核酸が前記ヌクレオチド配列をコードする発現カセットを含む請求項1から7のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記核酸が、選択可能マーカーと、複製起点と、前記発現カセットに隣接する第一のアデノウイルス相同領域および第二のアデノウイルス相同領域とをさらに含むシャトルベクターであり、前記第一相同領域が野生型アデノウイルス領域の少なくとも右端に実質的に相同の少なくとも約100の塩基対を有しており、前記第二相同領域が野生型アデノウイルス領域の少なくとも左端に実質的に相同の少なくとも約100の塩基対を有している請求項8に記載の核酸。
- 前記核酸が、選択可能マーカーと、複製起点と、E1欠失、E3欠失および場合によりE4欠失を含む組換えアデノベクターゲノムとを含むアデノウイルスゲノムプラスミドであり、前記発現カセットがE1またはE3欠失に配置されている請求項8に記載の核酸。
- 前記組換えアデノベクターゲノムが、
a)配列3または9に実質的に相似のアミノ酸配列をもつファイバー領域、
b)配列5または11に実質的に相似のアミノ酸配列をもつヘキソン領域、および、
c)配列7に実質的に相似のアミノ酸配列をもつペントン領域
の少なくとも1つをコードしている請求項10に記載の核酸。 - 前記核酸が発現ベクターである請求項8に記載の核酸。
- 前記発現ベクターがプラスミドである請求項12に記載の核酸。
- 前記プラスミドがさらに原核性複製起点と選択可能マーカーとを含む請求項13に記載の核酸。
- 前記核酸が配列2の核酸に実質的に相似である請求項14に記載の核酸。
- 前記核酸が配列2から成る請求項15に記載の核酸。
- 前記発現ベクターが組換えアデノベクターであり、前記アデノベクターが組換えアデノウイルスゲノムを含む請求項12に記載の核酸。
- 前記組換えアデノウイルスゲノムがE1欠失、E3欠失および場合によりE4欠失を含み、前記発現カセットがE1またはE3欠失に配置されている請求項17に記載の核酸。
- 前記組換えアデノベクターゲノムが、
a)配列3または9に実質的に相似のアミノ酸配列をもつファイバー領域、
b)配列5または11に実質的に相似のアミノ酸配列をもつヘキソン領域、および、
c)配列7に実質的に相似のアミノ酸配列をもつペントン領域
の少なくとも1つをコードしている請求項18に記載の核酸。 - 前記アデノウイルスゲノムが配列14または15の対応領域に実質的に相似である請求項19に記載の核酸。
- a)HCV NS3−NS4A−NS5Aを含むHCVポリペプチドをコードしている発現カセットと、
b)E1欠失、E3欠失および場合によりE4欠失を含むアデノウイルスゲノムと、
を含み、前記ゲノムが、
i)配列3または9に実質的に相似のアミノ酸配列をもつファイバー領域、
ii)配列5または11に実質的に相似のアミノ酸配列をもつヘキソン領域、および、
iii)配列7に実質的に相似のアミノ酸配列をもつペントン領域
の少なくとも1つをコードしており、
前記発現カセットがE1またはE3欠失に配置されている組換えアデノベクター。 - 前記HCVポリペプチドがHCV NS3−NS4A−NS5A−NS5Bを含み、インビボで自己をプロセシングしてNS5Bタンパク質を産生するために十分な活性を有しており、前記NS5Bタンパク質が酵素的に不活性であり、前記アデノウイルスゲノムが、E4欠失と、配列13のヌクレオチド34601−35482に実質的に相似のAd5E4orf6配列の挿入とを含む請求項21に記載のベクター。
- 前記ベクターが実質的に配列13または17である請求項21に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列13または17の核酸配列から成る請求項23に記載のベクター。
- 請求項17に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- 請求項18に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- 請求項19に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- 請求項22に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- 請求項23に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- 請求項24に記載の組換えアデノウイルスゲノムを含み、前記組換えアデノウイルスゲノムによってコードされている組換えアデノウイルス粒子。
- a)請求項17に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - a)請求項18に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - a)請求項19に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - a)請求項22に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - a)請求項23に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - a)請求項24に記載の組換えアデノウイルスゲノムを発現させるためにE1相補細胞を使用して粒子を製造する段階と、
b)前記粒子を実質的に精製する段階と、
を含む組換えアデノウイルス粒子の製造方法。 - 治療有効量の請求項12に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項14に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項15に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項17に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項18に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項19に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項21から24のいずれか一項に記載の核酸と医薬的に許容される担体とを含む医薬配合物。
- 治療有効量の請求項12に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項14に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項15に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項17に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項18に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項19に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
- 治療有効量の請求項21から24のいずれか一項に記載の核酸を患者に投与する段階を含む患者の治療方法。
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