JP2008540668A - 神経変性障害を治療するのに有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2005年5月17日出願の米国特許仮出願第60/681,662号の優先権を主張する。
一実施形態によれば、本発明は、式Iの化合物:
またはその医薬上許容される塩
[式中、
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族であり、
Gは、S、CH2、NR、またはOであり、
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Rは、各々独立して、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族基、あるいは所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり、
ここで、同じ窒素原子上の2つのRが前記窒素原子と所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
nは0〜2であり、
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
mは0〜2であり、
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であるか、あるいは
R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり、
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択され、あるいはR1とR2とは一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Qは、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R10は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有または糖様部分である]
を提供する。
[式中、
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族であり、
Gは、S、CH2、NR、またはOであり、
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Rは、各々独立して、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族基、あるいは所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり、
ここで、同じ窒素原子上の2つのRが前記窒素原子と所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
nは0〜2であり、
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
mは0〜2であり、
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であるか、あるいは
R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり、
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択され、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Qは、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換されており、
R10は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基;所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有または糖様部分である。
ただし、前記化合物が
本発明の化合物としては、上記で全体的に記載されるものが挙げられるが、さらに本明細書に開示する実施形態、下位実施形態、および種によって例示される。本明細書では、別段の示唆のない限り、下記の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5編:Smith,M.B.and March,J.編集、John Wiley & Sons,New York:2001に記載され、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
を形成する独立に2個出現するR°(またはR+、または本明細書に同様に定義する他の任意の変数)が挙げられるが、これらに限定されない。独立に2個出現するR°(またはR+、または本明細書に同様に定義する他の任意の変数)が、変数がそれぞれ結合している原子と一緒になる場合、様々な他の環が形成され得ること、上記に詳述する例に限定されるものではないことを理解されたい。
上記で全体的に定義するように、式IのG部分は、S、CH2、NR、またはOである。いくつかの実施形態では、式IのG部分はOである。
[式中、R’、R”、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R9’、Q、およびR10はそれぞれ、上記で全体的に定義する通りであり、本明細書の上記で定義するクラスおよび下位クラスと同様である]
を有する。
またはその医薬上許容される塩(式中、各変数は、上記で定義され、本明細書の上記で定義するクラスおよび下位クラスで定義される)を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式I−aで示される立体化学を有する式Iの化合物:
またはその医薬上許容される塩(式中、各変数は、上記で定義され、式Iの化合物に関して本明細書の上記で定義するクラスおよび下位クラスで定義される)が提供される。他の実施形態では、本発明は、式I−cの化合物:
表1.式Iの化合物例
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関して当業者に知られている合成および/または半合成の方法、ならびに下記の実施例で詳述する方法で調製または単離することができる。
活性成分の単離
医薬上許容される組成物
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載する化合物のいずれかを含み、医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを所望により含む医薬上許容される組成物が提供される。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、さらに1つまたは複数の追加の治療剤を所望により含む。
本発明の化合物は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を調節および/または阻害するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を伴う障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用である。
化合物1:β−D−キシロピラノシド、(3,12,16,23R,24R,25S,26S)−12−(アセチルオキシ)−16,23:23,26:24,25−トリエポキシ−26−ヒドロキシ−9,19−シクロラノスタン−3−イル。
別名「アクテイン」。C37H56O11;分子量:676.83;登録番号18642−44−9。
フラッシュカラムクロマトグラフィー
ブラックコホッシュ抽出物(15.6g)を150mlのメタノール−水(4:1(v/v))混合物に25℃で懸濁した。メカニカルスターラを使用して、得られたスラリーをこの温度で30分間激しく撹拌し、茶色乳濁液を得た。撹拌を継続しながら、この乳濁液に、51gのシリカゲル(ICN シリカ 32−63 60Å)を添加した。ロータリーエバポレータを使用して、混合物を真空中25℃で、非常に均質なベージュ−茶色粉末が得られるまで濃縮した。この材料を、長さ60cm、内径50mmのガラスカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ICN シリカ 32−63 60Å)にかけた。
1.0mlのジクロロメタン−メタノール(20:1)、続いて
770mlのジクロロメタン−メタノール(10:1)、続いて
800mlのジクロロメタン−メタノール(7:1)、続いて
550mlのジクロロメタン−メタノール(5:1)。
フラクションsat14−10を3.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO Discovery RP−18カラム(長さ25cm、内径10mm)と、自動注入装置および190〜400nmの波長の検出に使用されるダイオードアレイ検出器を含むAGILENT 1100シリーズHPLCシステムとを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中30%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を30%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。sat14−10の試料全体を分離するには、35μlずつ100回注入する必要があった。9個のフラクションを回収し、sat15−1〜sat15−9と名付けた。図3および4をそれぞれ参照のこと。化合物4〜7は、フラクションsat15−1、15−2、15−4、および15−5で溶出された。フラクションsat15−1、15−2、15−4、および15−5の1H NMRスペクトルを図4aおよび4bに示す。
フラクションsat15−5を1.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。sat15−5の試料全体を分離するには、30μlずつ50回注入する必要があった。5個のフラクションを回収し、sat16−1〜sat16−5と名付けた(図5)。フラクションsat16−3では化合物6が溶出され、フラクションsat16−1では化合物4が溶出された。フラクションsat15−5では、純度の高い9が少量得られた。図6は、得られた6(9.8mg、純度98%)の1H NMRスペクトルを示す。
フラクションsat15−8を0.65mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水量を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。7個のフラクションを回収し、sat18−1〜sat18−7と名付けた。フラクションsat18−6では化合物8が溶出された。NOESYスペクトルを含めて、NMR分光法分析によって、化合物8のメタノール溶液は、対応するケトンと相互変換することがわかった。希薄なメタノール溶液は、ケトン型約4%およびヘミアセタール型96%を含有する。
フラクションsat15−2を0.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。5個のフラクションを回収し、sat19−3〜sat19−7と名付けた。フラクションsat19−7では純度の高い化合物7が得られ、フラクションsat19−5では純度の高い化合物5が得られた。
化合物6を単離するための単離/精製の代替プロトコルを、下記に記載する。当業者は、化合物6を単離しながら、この方法で本発明の他の化合物を濃縮および/または単離することを理解されよう。この単離方法の要約を図7に示す。
(a)ダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたHitachi HPLCシステム
(b)LC ReSponder(商標)アプリケーションソフトウェアを使用する、PCリモートコントローラを備えたNova Prep(商標)8000半分取HPLC
(c)Hitachi UV検出器L−7400
(d)Sedex 55 蒸発光散乱(ELSD)検出器
(e)75L Biotageシリカカラム(KP−Sil;P/N FKO−1107−19073;Lot 027075L)
(f)75L Biotage C18カラム(Bakerbond、40μ)
(g)75S Biotage C18カラム(Vydac、40μ)
(h)分析HPLCカラム:Phenomenex Luna C18、3μ、4.6×100mm
(i)半分取HPLCカラム:Phenomenex Luna C8 HPLCカラム、20×250mm
(j)半分取HPLCカラム:YMC AQ C18 HPLCカラム、21.2×250mm;および
(k)分取HPLC カラム:ES Industries C18 分取HPLC カラム;5×25cm。
カラム: Phenomenex Luna C18、3μ、4.6×100mm
移動相: A.35%アセトニトリル;B.0.05%酢酸を含有する30%
NANOPURE水;およびC.35%MeOHの定組成溶離
流量: 1mL/分
検出: 205、230nm、DAD;およびELSD
実行時間: 8分
カラム温度: 32℃
この方法を用いて、抽出物、フラクション、および最終生成物を分析した。化合物6は、これらの条件下で約5.5分で溶出する。
A.式Iの化合物のAβ−42を阻害する能力を決定するための検定
本発明の化合物、および前記化合物を含む抽出物を、アミロイドβ(1−42)ペプチドの阻害剤をin vitroまたはin vivoで検定することができる。このような検定方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第6,649,196号に詳細に記載されている。
本発明の化合物を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWangら、J.Biol.Chem.1996,50:31894−31902,The Profile of Soluble Amyloid β Protein in Cultured Cell Mediaによって記載されている検定プロトコルと実質的に同様な検定プロトコルを使用して検定して、in vitroでのアミロイドβ(1−42)ペプチドの全比率に及ぼす効果を決定した。この検定は、免疫沈殿法および質量分析法(IP−MS)を用いてアミロイドβタンパク質を定量する。例として化合物6を用いて、この化合物がアミロイドβ(1−42)ペプチドを低減する一方、アミロイドβ(1−37)ペプチドおよびアミロイドβ(1−39)ペプチドを増大させることが見い出された。これらの結果を図21に示す。
Claims (31)
- 式I:
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NR、またはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基、あるいは置換されていてもよい、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり;
ここで、同じ窒素原子上の2つのRは該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成してもよい;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であるか、あるいは
R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成してもよい;
Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは置換されていてもよい直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって独立して置換されていてもよい;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択され、あるいはR9とR9’とは一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し;
Qは、原子価結合、あるいは置換されていてもよい直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって独立して置換されていてもよい;
R10は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基、置換されていてもよい、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、置換されていてもよい、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有または糖様部分である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩;ただし、
以外の化合物である。 - GがOであり;および
R1およびR2が、各々独立して、RまたはORである、ところの請求項1記載の化合物。 - R1およびR2が、各々独立して、Rであり、ここでRが水素または置換されていてもよいC1−6脂肪族基である、ところの請求項2記載の化合物。
- R1およびR2が一緒になって窒素、酸素または硫黄より独立して選択された0−2個のヘテロ原子を有する、3−6員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する、ところの請求項2記載の化合物。
- R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3であり;
Tが、各々独立して、原子価結合、あるいは直鎖または分枝状のC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位が、−O−、−N(R)−、または−S−によって置換されていてもよく;
R’およびR”が、各々独立して、R、OR、OC(O)R、SR、またはN(R)2である、ところの請求項1記載の化合物。 - R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3であり;R6およびR5上のR’基が一緒になって窒素、酸素または硫黄より独立して選択された1−2個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和環を形成する、ところの請求項5記載の化合物。
- Qが置換されていてもよい直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個までのメチレン単位が、−O−、−N(R)−、または−S−によって置換されていてもよく;および
R10がグリコシドである、ところの請求項1記載の化合物。 - Qが−O−であり、R10がアラビノピラノシドまたはキシロピラノシドである、ところの請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が一緒になって3−6員の飽和炭素環式環を形成し、R7が−OHである、ところの請求項14記載の化合物。
- ブラックコホッシュ根に存在する他の化合物を実質的に含まない、ところの請求項1記載の化合物。
- 実質的に1種または複数のアクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、またはシミシフゴシドを含まない、ところの請求項18記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項18に記載の化合物、および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
- 少なくとも10重量%の請求項1に記載の化合物を含む、ところのブラックコホッシュ根の抽出物。
- 約10重量%ないし約50重量%の請求項1に記載の化合物を含む、ところの請求項21記載の抽出物。
- 請求項20に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者でのアミロイド−βペプチドの産生を阻害する方法。
- 請求項21に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者でのアミロイド−β(1−42)ペプチドの産生を阻害する方法。
- アミロイド−β(1−42)ペプチドの濃度を減らし、アミロイド−β(1−40)ペプチドの濃度を実質的に減らさない、ところの請求項25記載の方法。
- 少なくとも1つのアミロイド−β(1−37)およびアミロイド−β(1−39)の濃度が増加する、ところの請求項25記載の方法。
- アミロイドβ(1−42)ペプチドに関連する障害の重篤度を治療し、または減ずる方法であって、患者に請求項20に記載の医薬上許容される組成物を投与することを含む、方法。
- 障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群である、ところの請求項28記載の方法。
- 患者でのアミロイド−β(1−42)ペプチドの濃度を減少させる方法であって、その患者に請求項20に記載の医薬上許容される組成物を投与することを含む、方法。
- 細胞中のアミロイド−β(1−42)ペプチドの濃度を減少させる方法であって、該細胞を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
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