JP2008535514A - キメラタンパク質、それらの製造およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
図1Aに図解で示されるとおり、キメラTBP−YopP遺伝子(配列番号:1、図1C)を製造するために、可溶性型p55TNF受容体をコードするDNAフラグメント、最後の(F)α−へリックスを欠くシュードモナス外毒素IIの切断移行ドメイン(それぞれ、図2、配列番号:2および図3、配列番号:3のDNAおよびアミノ酸配列)、および毒素YopPに融合されたジフテリア毒素フリン切断部位の各々を製造し、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅させ、ライゲーションした。
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YopPは、炎症の発生における中心であることが知られる転写因子であるNF−κBを阻害する。以下の実験は、キメラTBP−YopPタンパク質が、真核細胞におけるNF−κB阻害活性を保持するかどうかを、細菌性封入体におけるタンパク質の製造および可溶化タンパク質の再折り畳みの前に試験するために行った。
TBP−YopPが、真核細胞で活性であること(先行の実施例参照)が立証された後、キメラタンパク質は、以下のとおり細菌細胞中で産生された。
コンピテントBL−21/pLysS(DE3)細胞を、TBP−YopPを含有するベクター(pTBP−YopP、実施例1参照)で形質転換し、アンピシリンを含有する2YT寒天プレートに播種し、30℃で、一晩(約16時間)インキュベートした。細胞形質転換体を、寒天プレートから収集し、プレート当たり5mlの2YT中に懸濁させた。収集した細菌細胞を、3リットルの2YT中で、200μg/mlカルベニシリンと共に培養し、細胞培養物のO.D.600が、0.6になるまで30℃でインキュベートした。その後、細胞を20℃に移し、組換えタンパク質発現の誘発のために、1mM イソプロピルβ−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)で処理した。IPTG添加の45分後、200μg/mlリファンピシン(DMSO中に100mg/mlの保存溶液)を、その細胞に添加した。細胞培養物を、5時間、20℃で成長させ、遠心分離(6000rpm、10分、4℃)により収集し、得られた細胞ペレットは、−70℃で凍結保存した。
細菌細胞で産生されるタンパク質(実施例3参照)である再折り畳みTBP−YopPが、TNF結合活性を保持するかどうかを評価するために、以下の実験を行った。
エルシニアの感染中に、YopPを細胞に注入する。いったん細胞の内側に入ると、YopPは、TNF−α放出を抑制すること、および感染マクロファージにおけるアポトーシスを誘発することが知られている(Cornelis G.R. Nature、2001)。以下の実験は、3つの異なる細胞:LPS活性化ヒト単球THPI細胞株、表面TNF−αを過剰発現するヒト上皮HeLa M9細胞株、およびマウスLPS−活性化一次マクロファージ中でシュードモナス・アエルギノーサ外毒素の移行および触媒ドメインに融合したTBP−1を包含する別のキメラタンパク質TBP−PE38(2004年6月28日に出願された米国仮出願番号第60/582827号)との比較で、TBP−YopPの細胞毒性を調べるように設計された。特異性を試験するために、非キメラヒト組換えTBP−1を、TNF結合について競合するいくつかのウエルにキメラタンパク質の直前に適用した。
YopPタンパク質は、MARKおよびNF−κB経路を阻害することが知られている。前述の実施例で、TBP−YopPが、HeLaM9細胞に対して細胞変性効果を有さないことが示された。HeLa M9細胞におけるTBP−YopPのなんらかの効果があるかどうかを調査するために、MAPKカスケードのシグナル伝達の指標であるp38のリン酸化を調べた。
2つの細胞株を、TBP−YopPの効果を調査するために使用した。(a)ヒト急性単球性白血病THPI細胞(ドイツ国コレクション・オブ・マイクロオーガニズムス・アンド・セル・カルチャーから入手)。これらの細胞の単核細胞分化は、ホルボールミリステートアセテート(PMA)で誘発しうる。これらの細胞を、10%Fcs、2mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸Na、1% 非必須アミノ酸、9mg/mlインシュリン、100mg/mlペニシリンおよび100mg/mlストレプトマイシンが補充されたRPMI 1640培地中で、0.3〜1×106/mlの細胞密度範囲で培養する。細胞表面TNF発現を増強するために、PMAで活性化された(16〜20時間、100ng/ml)これらの細胞を、試験の前に2時間、LPS(1.5時間、1mkg/ml)で、10mcg/mlメタロプロテアーゼ阻害剤GM6001(カルバイオケム)で処理した。
TNF−α発現細胞(HeLaM9またはその他)を、0.1mg/mlのBSAを含有する培地中で、37℃で、[125I]−接合体(1mcg/ml)で標識した。その後、細胞をトリプシン処理し、氷冷PBSで洗浄し、PBS中の0.3%プロナーゼに再懸濁し、ジブチルフタレートによる遠心分離の前に2℃で40分間放置した。エンドサイトーシス効率は、取込みの30分後に、細胞結合[125I]−接合体のプロナーゼ耐性率として表される(Taupiac M-Pら、A1、1999から改修された)。
遠心分離によって収集された細胞を、Laemmli緩衝液に溶解する。サンプルを、0.1%SDS、10%アクリルアミドスラブゲルへの適用の前に5分間煮沸する。クーマシーブルーによって、または銀染色によって、ゲルを染色することができる。
ヒトTNFトランスジーンの発現の翻訳制御を供する3’非コーディング領域が、β−グロビン遺伝子のものと共に発現される、ヒトTNFトランスジーンを発現するトランスジェニックマウス(Kefferら、1991)を使用した。生後2週間で、マウスに、種々の用量の試験タンパク質(融合タンパク質、および、対照として、毒素のタンパク質、および融合タンパク質に組込まれた可溶性TNF受容体のタンパク質)を腹腔内で注射し、その後、9週間の期間、週に1回再度注射した。関節の直径を測定することによって経時的にマウスの後足足首関節の腫れを評価した。関節構造に関与する病変/変化:関節皮膜、関節空間、滑膜、アキレス腱、および肋軟骨下の骨を、組織学的に評価する。
ルイスラットを、後足側面で、完全フロイントアジュバント中の0.5mgメチル化ウシ血清アルブミン(mBSA)で免疫化させる。21日後(0日目)、動物に、両方の後足膝関節で、発熱物質不含の生理食塩水中の50μgのmBSAを注射する。ラットに、関節内的に、その日、および続く2日に(0、1、2日目)、両方の膝関節中に試験タンパク質(融合タンパク質、および、対照として、毒素のタンパク質、および融合タンパク質に組込まれた可溶性TNF受容体のタンパク質)を注射する。処置に比例して0〜6日目に、膝関節幅を毎日測定する。6日目に収集された関節の組織病理学上の試験を行う。膝関節構造に関与する病変/変化:関節皮膜、関節空間、滑膜、アキレス腱、および肋軟骨下の骨を、評価する。
雄のDBA/1マウス(8〜12週齢)を、尾の根元での皮内注射によってFCA中に乳化した100μgのII型コラーゲン(ジフコ、デトロイト、MI)で免疫化する。免疫化の時間から開始して、マウスに、臨床上の関節炎の発生まで、腹腔内に、週2回、PBS中の試験タンパク質(融合タンパク質、および、対照として、毒素のタンパク質、および融合タンパク質に組込まれた可溶性TNF受容体のタンパク質)を注射する。免疫化の15日後から、マウスを、2つの臨床パラメーター:脚の腫れおよび臨床上のスコアを使用して、疾患の発生について、10日間、毎日試験する。第一に冒された後足の厚みを、カリパスを用いて測定することによって、脚の腫れを評価する。
Harlan UKで購入されたIL−10ノックアウトマウスを、相互交配して、IL10遺伝子欠失についての同型接合のマウスを発生させ、それらの尾部DNAで行われるPCRによって同型接合についてスクリーニングする。4週齢で開始して、20週齢まで、マウスに、腹腔内で、週に三回、試験タンパク質(融合タンパク質、および、対照として、毒素のタンパク質、および融合タンパク質に組込まれた可溶性TNF受容体のタンパク質)を注射する。腸の臨床スコア、組織学的分析、および糞便中の炎症性サイトカインの含有量を、(Scheininら、2003)に記載されているとおりに評価した。
接合体に組込まれる可溶型p75TNF受容体の配列(TNFRSF1B、ジーンバンクID M32315)は、該受容体の細胞外ドメインの全配列(Leu1からAsp235まで)に対応する。この配列は、実施例1に記述されるとおり、毒素の配列に融合され、pETベクターに挿入される。
Claims (58)
- キメラタンパク質の、エンドソームから標的細胞の細胞質ゾルへの移行を可能にするポリペプチドまたはそのフラグメントによって結合された、細胞特異的標的因子のアミノ酸配列およびエルシニア外側タンパク質(Yop)のアミノ酸配列を含むキメラタンパク質。
- 細胞特異的標的因子が、標的細胞の表面に発現されるリガンドの受容体の細胞外部分である請求項1記載のキメラタンパク質。
- 細胞特異的標的因子が、TNF/NGF受容体の細胞外部分である請求項2記載のキメラタンパク質。
- TNF/NGF受容体の細胞外部分が、TNF結合タンパク質1(TBP−1)である請求項3記載のキメラタンパク質。
- TNF/NGF受容体の細胞外部分が、TBP−2である請求項3記載のキメラタンパク質。
- Yopが、YopPである請求項1〜5のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- Yopが、減少したアポトーシス活性を有するか、またはアポトーシス活性を有さず、かつアルギニン−143残基で突然変異したYopP血清群O:3、O:9およびO:8から選択される請求項6記載のキメラタンパク質。
- 移行を可能にするポリペプチドが、シュードモナス外毒素移行ドメインまたはそのフラグメントを含む請求項1〜7のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- シュードモナス外毒素移行ドメインのフラグメントが、最後のα−ヘリックスドメイン(F)が欠失している請求項8記載のキメラタンパク質。
- 本明細書においてPEIItrと称されるシュードモナス外毒素移行ドメインのフラグメントが、図3でシュードモナス・アエルギノーサ外毒素のアミノ酸配列(配列番号:3)に相当する請求項8記載のキメラタンパク質。
- 1つまたは2つのフリン切断部位を含む請求項1〜10のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 1つのフリン切断部位が、移行を可能にするポリペプチドのN末端に位置し、1つのフリン切断部位が、Yopタンパク質のN末端に位置する請求項11記載のキメラタンパク質。
- 1つのフリン切断部位が、ジフテリア毒素のフリン切断部位である請求項11または12記載のキメラタンパク質。
- フリン切断部位が、本明細書においてDTと称されるアミノ酸配列RVRRを有する請求項13記載のキメラタンパク質。
- キメラタンパク質が、本明細書においてTBP−YopPと称される、TBP−1、シュードモナス・アエルギノーサ外毒素PEIItrの移行ドメインフラグメント、フリン切断部位DTおよびYopPから構成されるか、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩から構成される請求項14記載のキメラタンパク質。
- 標的細胞が、リンパ球様細胞である請求項1〜15のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 標的細胞が、マクロファージである請求項16記載のキメラタンパク質。
- 標的細胞が、単核細胞である請求項16記載のキメラタンパク質。
- 標的細胞が、上皮細胞である請求項1〜15のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質をコードするDNA配列。
- 真核細胞における分泌のためのシグナルペプチドをさらにコードする請求項20記載のDNA配列。
- 請求項20または21記載のDNA配列を包含する発現ベクター。
- DNAが、NF−κBから独立している、活性を有するプロモーターに官能基で連結される請求項22記載の発現ベクター。
- プロモーターが、EF−1αである請求項23記載の発現ベクター。
- 請求項22〜24のいずれか1項に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 細胞が、HeLa、CHO、293、酵母および昆虫細胞から選択される真核細胞である請求項25記載の宿主細胞。
- 細胞が、原核細胞である請求項25記載の宿主細胞。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載の宿主細胞を培養し、製造されたキメラタンパク質を単離することを含む請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質を製造する方法。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質もしくはフラグメントである請求項28記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能的誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項30記載の医薬組成物。
- TNF/NGF受容体のリガンドの活性が、発症または経過に関与する疾患の治療のための医薬品の製造における請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質の使用。
- 疾患の発症または経過に関与するリガンドが、TNFである請求項32記載の使用。
- 疾患が、マラリア、敗血症、リューマチ性関節炎、乾癬、炎症性大腸疾患および癌である請求項32または33記載の使用。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項32〜34のいずれか1項に記載の使用。
- 活性化マクロファージまたは単核細胞が、発症または経過に関与する疾患の治療のための医薬品の製造における請求項1〜18のいずれか1項に記載のキメラタンパク質の使用。
- 疾患が、敗血症性ショック、リューマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、インシュリン依存性糖尿病、移植片対宿主疾患および鎌形赤血球貧血から選択される請求項36記載の使用。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項36または37記載の使用。
- NF−κB活性化が、発症または過程に関与する疾患の治療のための医薬品の製造における請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質の使用。
- NF−κB活性が、標準経路を介してNIKにより誘発される請求項39記載の使用。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項39または40記載の使用。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質の治療上有効量を、必要とする対象に投与することを含む、TNF/NGF受容体のリガンドが発症または経過に関与する疾患の治療方法。
- TNF/NGF受容体のリガンドが、TNFである請求項42記載の方法。
- 疾患が、マラリア、敗血症、リューマチ性関節炎、乾癬、炎症性大腸疾患および癌からなる群より選択される請求項42または43記載の使用。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項42〜44のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の治療上有効量のキメラタンパク質を、必要とする対象に投与することを含む、活性化マクロファージまたは単核細胞が発症または経過に関与している疾患の治療方法。
- 疾患が、敗血症性ショック、リューマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、インシュリン依存性糖尿病、移植片対宿主疾患および鎌形赤血球貧血からなる群より選択される請求項46記載の使用。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項46または47記載の使用。
- NF−κB活性化が発症または経過に関与する疾患の治療方法であって、必要とする対象に、治療上有効量の請求項1〜19のいずれか1項に記載のキメラタンパク質を投与することを含む方法。
- NF−κB活性化が、標準経路を介してNIKによって誘発される請求項49記載の方法。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項48または49記載の方法。
- 標的細胞における細胞表面上のリガンドの異常な発現を減少させる方法であって、細胞をキメラタンパク質に暴露することを含み、該キメラタンパク質が、細胞の細胞質ゾルにエンドソームから、該キメラタンパク質の移行を可能にするポリペプチドまたはそのフラグメントによって結合される、標的細胞の表面上に発現されるリガンドの受容体の細胞外部分およびYopを含む方法。
- リガンドがTNFである請求項52記載の方法。
- 移行を可能にするポリペプチドが、PEIItrである請求項53記載の方法。
- 細胞を、インビトロでキメラタンパク質に暴露する請求項52〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞を、インビボでキメラタンパク質に暴露する請求項52〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、マクロファージまたは単核細胞である請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法。
- キメラタンパク質が、TBP−YopP、またはそのムテイン、変異体、融合タンパク質、機能性誘導体、フラグメントもしくは塩である請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法。
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