JP2008533118A - ペプチド安定化化合物とスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様において、本発明は、複数のペプチドを含むイン・ヴィトロ生成ライブラリーから新規なタンパク分解耐性化合物(ペプチド安定化物質と称する)を選択する方法を提供し、本方法は、以下の工程:
(a)複数の核酸構築物(nucleic acid constructs)を発現させる工程、ここで、各核酸構築物は、以下を含むハイブリッドペプチドをコードする:
(i)生理活性成分;そして、
(ii)推定ペプチド安定化成分;
(b)前記発現ハイブリッドペプチドを単数又は複数のプロテアーゼに曝す工程;
(c)前記発現ハイブリッドペプチドを、前記生理活性成分と検出可能な様式で相互作用可能な標的分子に曝す工程;そして、
(d)もし、標的分子と、前記発現ハイブリッドペプチドの単数又は複数の前記生理活性成分との間に検出可能な相互作用がある場合、前記単数又は複数の発現ハイブリッドペプチドを、ペプチド安定化化合物を含むものとして同定する工程、とを含む。
(a)複数の核酸構築物(nucleic acid constructs)を発現させる工程、ここで、各核酸構築物は、以下を含む生理活性ペプチド配列に由来するハイブリッドペプチドをコードする;
(i)生理活性成分;そして、
(ii)推定ペプチド安定化成分;
(b)前記発現ハイブリッドペプチドを単数又は複数のプロテアーゼに曝す工程;
(c)前記発現ハイブリッドペプチドを、前記生理活性成分と検出可能な様式で相互作用可能な標的分子に曝す工程;そして、
(d)もし、標的分子と、前記発現ハイブリッドペプチドの単数又は複数の前記生理活性成分との間に検出可能な相互作用がある場合、前記単数又は複数の発現ハイブリッドペプチドを、ペプチド安定化化合物を含むものとして同定する工程、とを含む。
図1は、例1のトロンビン耐性ペプチドライブラリーにおいてペプチド安定化配列を同定するのに使用される構築物の図を示す。X−X−Xは、FLAGエピトープとトロンビン開裂部位を分離するランダムな12マーのペプチドライブラリーを示している。矢印は、潜在的なトロンビン(Pro-Arg)及びトリプシン開裂部位(Lys又はArg)を示している。
ここに使用される「ペプチド」、「ペプチド安定化物質」、「生理活性ペプチド」、及び「ハイブリッド分子」という用語は、直鎖において互いに結合された複数のアミノ酸を示している。従って、ここで使用される「ペプチド」、「ペプチド安定化物質」、「生理活性ペプチド」、及び「ハイブリッド分子」という用語は、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドを含む。ジペプチドは2つのアミノ酸を含み、トリペプチドは3つのアミノ酸を含み、オリゴペプチドという用語は、通常、2から約50又はそれ以上のアミノ酸を有するペプチドを記載するのに使用される。約50以上のペプチドは、しばしば、ポリペプチド又はタンパク質と呼ばれる。本発明の目的のために、「ペプチド」、「ペプチド安定化物質」、「生理活性ペプチド」及び「ハイブリッド分子」という用語は、なんら特定の数のアミノ酸に限定されるものではない。但し、好ましくは、それらは、約2〜約50のアミノ酸、より好ましくは、約2〜約40のアミノ酸、最も好ましくは、約2〜約20のアミノ酸、を含む。
本発明を例示するために、トロンビン耐性プロテアーゼペプチドを、下記を含むように構築されたtacプロモーターの制御下で、RepAに遺伝的に融合されたN末端cisディスプレイライブラリーから選択した。即ち、図1に図示されているように、
a.抗−FLAG抗体に結合可能なFLAGペプチド成分(生理活性ペプチド1)、そして、
b.トロンビン耐性ペプチド安定化成分をそこから選択可能な12アミノ酸ランダムライブラリー、そして、
c.トロンビンプロテアーゼによって開裂可能な4アミノ酸成分(生理活性ペプチド2)。
ライブラリー構築とイン・ヴィトロ転写と翻訳とをオーデグリップ(Odegrip)ほか(Proc. Natl. Acad. Sci USA 101 2806-2810(2004))に記載されるように行った。tac−FLAG−NNB−トロンビン開裂部位−RepA−CIS−ori PCR構築物を、プライマーTRL(配列番号1)でのPCRによって、前記tacプロモーターに、FLAGエピトープと12−merのNNBライブラリー(ここで、Nは、いずれのヌクレオチドであってよい、そしてBは、C、T又はG)と、その後に、トロンビン開裂配列(GPRSをコード、ここで“R”=P1)を付加することによって調製し、次に、それを、前記RepA−CIS−ori領域にライゲーションし、その後PCR増幅を行った。イン・ヴィトロ転写と翻訳を、E.coli S−30ライセートシステム(30)中で、30分間まで30℃で行い、その後、ブロッキング緩衝液(PBS中、2% BSA,0.1mg/mlニシン精子DNA)で希釈した。典型的には、2μgの直鎖状DNAを、50μlのS−30ライセート毎に添加した。ビオチン化抗FLAG(M2)(SIGMA)抗体を最終濃度1μg/mlまで添加した。ヒトトロンビン(SIGMA)を、最終濃度0.1unit/mlまで添加した。選択工程のラウンド1、2及び3において、溶液を、25℃で2時間インキュベートし、ラウンド4及び5では37℃で2時間インキュベートした。ストレプトアビジン被覆Dynal M280常磁性ビーズを溶液50μl/mlで添加し、PBS/0.1%−Tween−20でよく洗浄する前に、室温で10分間インキュベートした。DNAを溶出し、精製し、N末端ライブラリー領域を増幅し、上述したようにRepA−CISと再び組み合わせて、次のラウンドの選択のためのインプットDNAを作成した。選択がうまくゆくためには、前記生理活性ペプチドトロンビン基質配列を、前記ランダムライブラリー領域においてコードされるペプチド安定化物質によって開裂から保護しなければならない。
本発明を更に例示するために、プロテアーゼ耐性ペプチドを、下記を含むように構築されたtacプロモーターの制御下で、RepAに遺伝子的に融合された混合長N末端cisディスプレイライブラリーから選択した。即ち、図4に図示されているように、
a.抗−FLAG抗体(に結合可能なFLAGペプチド成分生理活性ペプチド1)、そして、
b.プロテアーゼ耐性ペプチド安定化成分をそこから選択可能な12、9及び6のランダムなアミノ酸を含む混合ライブラリー、そして、
c.トリプシンとキモトリプシンを含む多数のプロテアーゼによって開裂可能な9アミノ酸成分(生理活性ペプチド2)。
Claims (19)
- イン・ヴィトロでペプチド安定化化合物を同定する方法であって、以下の工程;
(a)複数の核酸構築物を発現する工程、ここで、各核酸構築物は、以下を含むハイブリッドペプチドをコードする;
(i)生理活性成分;そして、
(ii)推定ペプチド安定化成分;
(b)前記発現ハイブリッドペプチドを単数又は複数のプロテアーゼに曝す工程;
(c)前記発現ハイブリッドペプチドを、前記生理活性成分と検出可能に相互作用可能な標的分子に曝す工程;そして
(d)もし、前記標的分子と単数又は複数の前記発現ハイブリッドペプチドの前記生理活性成分との間に検出可能な相互作用が発生した場合は、前記単数又は複数の発現ハイブリッドペプチドを、ペプチド安定化化合物を含むものとして同定する工程、を含む方法。 - 前記工程(d)の前記単数又は複数の発現ハイブリッドペプチドを、対応の核酸構築物と相関させ、それによって、前記ペプチド安定化化合物の核酸配列を同定する、請求項1に記載の方法。
- 前記工程(b)及び工程(c)が、まず、前記工程(c)を、次に前記工程(b)の順序で、又は、同時に、行われる請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ペプチド安定化成分が、長さが2〜20残基のアミノ酸配列を含む請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド安定化成分が、前記生理活性成分内に含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生理活性成分が、酵素、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗体フラグメント、鎮痛剤、下熱剤、抗炎症剤、抗生剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、心血管治療剤、腎機能と電解質代謝に影響を与える薬剤、中枢神経に作用する薬剤、化学療法剤から成るグループから選択される1つ又は複数を含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法によって同定されるペプチド安定化化合物。
- HYPPPSTPYTTD(配列番号3);PTPTNPPQSAAD(配列番号4);
ESPRPPARPPND(配列番号5);NHPTTNDGPSVK(配列番号6);
PNRNFQQNTNHN(配列番号7);PATNPHTNSNAN (配列番号8);
HNVNPNQPHNDT(配列番号9);VPTSTYAITDPT(配列番号10);
PTMTRPSNTEAE(配列番号11);PTPSHSTHRDPE(配列番号12);
HPHHPSNQAPTD(配列番号13);AAPDETTTPNRD(配列番号14);
VNFAATSSNDRD(配列番号15);HDGRPPQHHHPH(配列番号16);
MTMGTRPTRDTH(配列番号17);VNKQTTASQAHH(配列番号18)
TNFSKDEQPTPD(配列番号19);GRPATAPCTHGN(配列番号20);
DRSRASTRRDRH(配列番号21);SRHRTNAGETDH(配列番号22);
ATGPIPHTPQGS(配列番号23);TDPPANDNAQPH(配列番号24);
RFVSDHNITAAD(配列番号25);QPHNHPRPIKQH(配列番号26);
ITPPDNSHTPDE(配列番号27);HGHSPSDNANTR(配列番号28);
HCVHEPQTKHES(配列番号29);PSCPNKQDPTHD(配列番号30);
TDCSHNPTDPCE(配列番号31);RAGELGAPADPD(配列番号32);及び、
QKPNHDTERELD(配列番号33)、から成るグループから選択されるペプチド安定化化合物。 - 生理活性成分と、請求項7又は8に記載の単数又は複数のペプチド安定化化合物から選択されるペプチド安定化化合物とを含む生物学的活性ペプチド。
- 前記生理活性成分が、酵素、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗体フラグメント、鎮痛剤、下熱剤、抗炎症剤、抗生剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、心血管治療剤、腎機能と電解質代謝に影響を与える薬剤、中枢神経に作用する薬剤、化学療法剤、から成るグループから選択される請求項9に記載の生物学的活性ペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法によって同定される少なくとも1つのペプチド安定化化合物と、生理活性分子と、適当な担体とを含む薬用組成物。
- 前記ペプチド安定化化合物が、
HYPPPSTPYTTD(配列番号3);PTPTNPPQSAAD(配列番号4);
ESPRPPARPPND(配列番号5);NHPTTNDGPSVK(配列番号6);
PNRNFQQNTNHN(配列番号7);PATNPHTNSNAN (配列番号8);
HNVNPNQPHNDT(配列番号9);VPTSTYAITDPT(配列番号10);
PTMTRPSNTEAE(配列番号11);PTPSHSTHRDPE(配列番号12);
HPHHPSNQAPTD(配列番号13);AAPDETTTPNRD(配列番号14);
VNFAATSSNDRD(配列番号15);HDGRPPQHHHPH(配列番号16);
MTMGTRPTRDTH(配列番号17);VNKQTTASQAHH(配列番号18)
TNFSKDEQPTPD(配列番号19);GRPATAPCTHGN(配列番号20);
DRSRASTRRDRH(配列番号21);SRHRTNAGETDH(配列番号22);
ATGPIPHTPQGS(配列番号23);TDPPANDNAQPH(配列番号24);
RFVSDHNITAAD(配列番号25);QPHNHPRPIKQH(配列番号26);
ITPPDNSHTPDE(配列番号27);HGHSPSDNANTR(配列番号28);
HCVHEPQTKHES(配列番号29);PSCPNKQDPTHD(配列番号30);
TDCSHNPTDPCE(配列番号31);RAGELGAPADPD(配列番号32);及び、QKPNHDTERELD(配列番号33)、から成るグループから選択される請求項11に記載の薬用組成物。 - 前記生理活性分子が、酵素、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗体フラグメント、鎮痛剤、下熱剤、抗炎症剤、抗生剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、心血管治療剤、腎機能と電解質代謝に影響を与える薬剤、中枢神経に作用する薬剤、化学療法剤、から成るグループから選択される請求項11又は12に記載の薬用組成物。
- 前記ペプチド安定化化合物が、前記生理活性分子に付加される請求項11〜13のいずれか一項に記載の薬用組成物。
- 前記ペプチド安定化化合物が、前記生理活性分子内に構成される請求項11〜13のいずれか一項に記載の薬用組成物。
- 前記組成物が、経口投与に適している請求項11〜15のいずれか一項に記載の薬用組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法によって同定されたペプチド安定化化合物を、生理活性ペプチド分子に連結(link)させる工程、を含む生理活性ペプチド分子にタンパク分解耐性を付与する方法。
- 前記ペプチド安定化化合物が、前記生理活性分子に抱合(conjugate)させた請求項17に記載の方法。
- 前記ペプチド安定化化合物が、前記生理活性分子を遺伝学的に融合させた請求項17に記載の方法。
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