JP2008531663A - ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、この調製方法、これを含有する組成物及びこの使用 - Google Patents

ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、この調製方法、これを含有する組成物及びこの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、この調製方法、これを含有する組成物及びこの使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾールの調製、この調製方法、これを含有する組成物、この医薬として、特に抗癌剤としての使用に関する。

Description

本発明は、特に置換ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、この調製方法、これを含有する組成物及びこの医薬としての使用に関する。
さらに詳しくは、第一の態様によれば、本発明は、抗癌剤として有用な置換ヒドラジノカルボニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾールに関する。
１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール類は、ＷＯ０４／０１３１４６及びＷＯ０３／１０１９６８から知られている。これらの生成物は、多数のプロテインキナーゼの阻害剤として提供される。しかし、このような生成物の患者への投与は、この幅広い作用スペクトルのために著しい副作用を誘発し得る。従って、タンパク質、特にキナーゼに選択的な特異的阻害剤を得ることが望まれる。
意外にも、置換ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール類を用いて、キナーゼＡｕｒｏｒａ２（Ａｕｒｏｒａ Ａ）の阻害剤及び腫瘍学で有用なある種の他のキナーゼ類の阻害剤を得ることができることが見出された。
これらの生成物は、下記の一般式（Ｉ）：
Figure 2008531663
 〔式中：
（ｉ）Ｒ１は、−ＮＨＣＯ（Ｒ２）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｒ２）及び−ＮＨＣＯＯ（Ｒ２）からなる群から独立して選択され、この場合のＲ２は、場合により置換されていてもよい−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、場合により置換されていてもよい−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、又は［（Ｒ３及びＲ４）又は（Ｒ３及びＲ５）］は、一緒に結合して２から１０員炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１から５個のヘテロ原子から構成される場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環を形成し又は基Ｎ＝ＣＨ−アリール（前記アリールは場合により置換されていてもよい。）を形成する。〕
に対応する。
本発明に関連して、及び本明細書で特に明記しない限りは、以下の定義が適用される。
−ハロゲン：弗素、塩素、臭素又はヨウ素。
−アルキル：１から１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐飽和脂肪族置換基。挙げ得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチルなどがある；
−アルキレン：二価である上記で定義したようなアルキル置換基。挙げ得る例としては、メチレン（−ＣＨ２−）又はジメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、エチレニル、１−メチルエチレニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロパ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロパ−２−エニル、ウンデカ−１−エニル及びウンデカ−１０−エニルなどがある；
−アリール：６から１４個の炭素原子を含有する単環式又は多環式芳香族置換基。挙げ得る例としては、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イルなどがある；
−シクロアルキル：３から１２個の炭素原子を含有し及び環状である前記で定義したようなアルキル置換基。挙げ得る例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、ペルヒドロナフチルなどがある；
−ヘテロ原子：窒素、酸素又は硫黄原子；
−ヘテロアリール：前記で定義したような１から４個のヘテロ原子を含む５から１２員単環式又は多環式芳香族置換基。挙げ得る例としては、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾアジリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、アクリジルなどがある；
−ヘテロシクリル：前記で定義したような１から４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和５から１３員環状炭化水素系置換基。好ましくは、飽和又は部分不飽和環状炭化水素系置換基は、単環式であり及び４個又は５個の炭素原子と１から３個のヘテロ原子とを含有する。挙げ得る例としては、ピペリジル、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサアゼピニル、ピロリジニル、ジアゼピニルなどがある；
−アルコキシ：式−Ｏ−アルキル（式中、アルキル基は前記で定義した通りである。）の置換基；
−置換された：Ｈ以外の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール；ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８であり、この場合の環は、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群から独立して選択される。好ましくは、基Ｒ２において、「置換された」という用語は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン及びＮＲ７Ｒ８の中から選択される置換基を表し、この場合の環は、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、並びにＲ７及びＲ８は、水素、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ３）アルキル］２からなる群から独立して選択される。好ましくは、［（Ｒ３及びＲ４）又は（Ｒ３及びＲ５）］が一緒に結合して環又は基Ｎ＝ＣＨ−アリールを形成する場合には、「置換された」という用語は、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基を表す；
−Ｃ０：共有結合又は−Ｈ；
−−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールについてのしきたりとして分子の残部に対する結合はアルキル基上で行われる。反対に、−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルについては、結合はアリール基上で行われる。
−ＪＮＫタンパク質とは、タンパク質ＪＮＫ１、２及び３を意味する。
Ｒ１の好ましい値の中から、ＮＨＣＯ（Ｒ２）が選択される；式中のＲ２は、場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及び−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されることが好ましい。
本発明の主題は、最も詳しくは、式（Ｉ’）：
Figure 2008531663
 〔式中：
−基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは前記で定義した通りであり、並びに
−Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−複素環、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アリール、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール及び（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され、この場合の環は、場合により１個以上の置換基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよく並びにＲ７及びＲ８は−Ｈ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−［（Ｃ０−Ｃ３）アルキル］２からなる群から独立して選択される。〕
に対応する生成物である。
さらに詳しくは、基Ｒ６は、これが結合しているフェニル上の３位又は４位にある。
さらに詳しくは、本発明のＲ６は、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−複素環であり、前記複素環それ自体は、場合により１個以上の置換基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はアルコキシにより置換されていてもよい。
さらに詳しくは、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールから選択されることが都合がよく、場合により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリルから選択されることが好ましい。
さらに詳しくは、Ｒ４は、Ｈ及びアルキル、特に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されることが都合がよい。最も詳しくは、Ｒ４はＨ、メチル又はエチルである。
さらに詳しくは、Ｒ５は、Ｈ及びアルキル、特に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されることが都合がよい。
さらに詳しくは、Ｒ３及びＲ４は、これらを結合している窒素と一緒になって、適切ならばＮ、Ｏ又はＳ原子を含有し、場合により置換されていてもよい５員又は６員複素環を形成し、最も詳しくは、場合により置換されていてもよいピペリジン又はピロリジンを形成する。
さらに一般的には及び本発明に関連して、好ましいアリールはフェニルであり、また好ましいヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル及びピロリルから選択される。
第一の態様の本発明の具体的生成物は、
５−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−シクロヘキシルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−エチルフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ジエチルアミノメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミド、
４−アゼチジン−１−イルメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］ベンズアミド、
４−［（メチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート、
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロブチルメチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−イソブチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
６−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（ベンジリデンヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド、
４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
から選択し得る。
本発明の生成物は、キラル型、又はラセミ体であってもよいし、又は一つの立体異性体に富んだ形、一つの鏡像異性体に富んだ形であってもよく、及び場合により塩化されていてもよい。
第二の態様によれば、本発明の主題は、この第一の態様の生成物の調製方法である。
特に、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
Figure 2008531663
 〔式中、Ｒ１は、ＮＨＣＯ（Ｒ２）であり、並びに式中のＲ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。〕
の生成物の調製方法であって、前記一般式（Ｉ）の生成物を、
（ｉ）（ｉ−ａ）下記の一般式（Ｘ）：
Figure 2008531663
 （式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり及びＰＧはチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール核の遊離の環内ＮＨ官能基の保護基である。）
の酸と、
（ｉ−ｂ）ヒドラジン（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ−ＮＨ（Ｒ５）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）とを、結合剤の存在下で及び塩基、例えば第三級アミン又はアルカリ金属炭酸塩の存在下で結合させ；次いで
（ｉｉ）ＰＧを開裂させる
ことによって得る方法に関する。
一般式（Ｘ）の生成物は、一般式（ＩＸ）：
Figure 2008531663
 （式中、Ｒ１は前記で定義した通りである。）
の生成物のチオフェン核のエステル官能基のケン化によって得られ得る。
一般式（ＩＸ）の生成物は、
（ｉ）下記の一般式（ＩＩａ）：
Figure 2008531663
 （式中、アルキルは前記で定義した通りであり及び式中のＰＧはチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール核の遊離の環内ＮＨ官能基の保護基である。）
の生成物と、
（ｉｉ）一般式（Ｒ２）ＣＯＮＨ２の生成物とを、
−触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）、
−アミン、例えばトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン、又は好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、及び
−塩基、例えばリン酸三カリウム又は炭酸セシウム
の存在下で結合させることによって得られ得る。
一般式（ＩＩａ）の生成物は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、メルカプト酢酸アルキル アルキル−ＯＣＯ−ＣＨ２−ＳＨと、化合物（ＩＩＩａ）：
Figure 2008531663
 （式中、ＰＧは前記で定義した通りである。）
とを反応させることによって得られ得る。
一般式（ＩＩＩａ）の生成物は、（ｉ）３，４，５−トリブロモ−ピラゾールをホルミル化して３，５−ジブロモ−４−ホルミルピラゾール（ＩＩＩ）を得、次いで（ｉｉ）保護基ＰＧを導入することによって（ＩＩＩ）の環内アミン官能基を保護することによって得られ得る。
保護基ＰＧは、
（ｉ）酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中でエチルビニルエーテルとの、基ＰＧ＝１−エトキシエチルを得る反応、又は
（ｉｉ）塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの、基ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを得る反応
によって導入してよい。
第三の態様によれば、本発明は、この第一の態様の生成物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
第四の態様によれば、本発明の主題は、この第一の態様の生成物の使用であって、好ましくはＡｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２から選択されるプロテインキナーゼの阻害剤としての使用である。特に好ましいキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ２である。
第五の態様によれば、本発明の主題は、病理学的状態、特に癌を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の第一の態様の生成物の使用である。
第五の態様の一つの変形によれば、本発明の主題は、乾癬、緑内障、白血病、中枢神経系に関係した疾患、炎症、及びＪＮＫタンパク質の調節解除に関係した疾患から選択される病理学的状態を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の第一の態様の生成物の使用である。
式（Ｉ）の生成物は、一般式（ＩＩ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って製造し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）及び（ｄ）は、Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は前記のと同じ意味を有する。）を表す場合には、（Ｒ２）ＣＯＮＨ２型のアミド、ヨウ化銅（Ｉ）、アミン、例えばｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン又は、−及びこれは本発明の態様の一つである−、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、及び塩基、例えばリン酸三カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジオキサン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７４２１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７２７に記載の一般的な方法に従って実施し得る。
反応（ｂ）及び（ｃ）は、（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＮ（Ｒ５）Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を有する。）型の誘導体、及びトリメチルアルミニウムの存在下で、溶媒、例えばトルエン又はジメチルホルムアミド中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
反応（ｅ）は、一般に、分子の残部に影響を及ぼさない通常の方法に従って、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）、又はＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）又はＢｒａｄｆｏｒｄ Ｐ．Ｍｕｎｄｙ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に記載の方法を適用することによって実施される。反応（ｅ）は、例えば、塩基性媒体中で、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水及びアルコール（好ましくは、エタノール又はメタノール）の混合物中で、又はアルコール単独（好ましくは、エタノール又はメタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度、好ましくは反応媒体の還流温度で実施し得る。
反応（ｆ）は、Ｒ３Ｒ４ＮＮＲ５Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味を有する。）型の誘導体、及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）型の活性化剤の存在下で、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド）中で、０℃から媒体の沸点の間の温度で実施するか、又はペプチド化学の周知のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，９−５８）又はアミドの形成方法に従って実施し得る。又は、反応（ｆ）は、分子の残部に影響を及ぼさない通常の方法に従って、特にＢｒａｄｆｏｒｄ Ｐ．Ｍｕｎｄｙ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に記載の方法を適用することによって実施し得る。例えば、反応（ｆ）は、不活性雰囲気下（例えば、窒素下又はアルゴン下）に塩化オキサリルの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度、好ましくは２０℃付近の温度で実施するか、又は塩化スルフィニルの存在下に、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度、好ましくは反応媒体の還流温度で実施し、次いでＲ３Ｒ４ＮＮＲ５Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味を有する。）型の誘導体及び塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で反応させ得る。
脱保護反応（ｇ）は、（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）鉱酸、例えば塩酸の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は水の中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の脱保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
一般式（ＩＩａ）の化合物は、３，４，５−トリブロモピラゾールから、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下で、ジメチルホルムアミドの存在下に、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、−７８℃から室温の間の温度で実施し得る。
保護反応（ｂ）は、エチルビニルエーテルの存在下で、触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
反応（ｃ）は、メルカプト酢酸エチルの存在下に、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
又は、Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）を表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
保護反応（ａ）は、（Ｐがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は（Ｐが１−エトキシエチル基を表す場合には）エチルビニルエーテルの存在下で、 触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
反応（ｂ）は、
−酸塩化物（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を使用して、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中で又は有機塩基それ自体の中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る（Ｇ．Ｄａｉｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３（１１），２３８５）；
−酸無水物（（Ｒ２）ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を使用して、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で又は酸無水物それ自体の中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る（Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３１（２），２２５，Ｇ．Ｐｒｏｃｔｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（４７），１２８３７）；
−酸（（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を使用して、活性化剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、塩基 （例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はペプチド化学の周知のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，９−５８）又はアミドの形成方法に従って実施し得る。
反応（ｃ）は、一般に、分子の残部に影響を及ぼさない通常の方法に従って、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）、又はＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）又はＢｒａｄｆｏｒｄ Ｐ．Ｍｕｎｄｙ ｅｔ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に記載の方法を適用することによって実施される。反応（ｃ）は、例えば、塩基性媒体中で、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水及びアルコール（好ましくは、エタノール又はメタノール）の混合物中で又はアルコール単独（好ましくは、エタノール又はメタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で、好ましくは反応媒体の還流温度で実施し得る。
反応（ｄ）は、Ｒ３Ｒ４ＮＮＲ５Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味を有する。）型の誘導体、及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のような型の活性化剤の存在下で、例えば塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド）中で、０℃から媒体の沸点の間の温度で実施するか、又はペプチド化学の周知のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，９−５８）又はアミドの形成方法に従って実施し得る。又は、反応（ｄ）は、一般に、分子の残部に影響を及ぼさない通常の方法に従って、特にＢｒａｄｆｏｒｄ Ｐ．Ｍｕｎｄｙ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に記載の方法を適用することによって実施し得る。例えば、反応（ｄ）は、不活性雰囲気下（例えば、窒素下又はアルゴン下）に塩化オキサリルの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度、好ましくは２０℃付近の温度で実施するか、又は塩化スルフィニルの存在下に、不活性溶媒、例えばクロロホルム中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度、好ましくは反応媒体の還流温度で実施し、次いでＲ３Ｒ４ＮＮＲ５Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味を有する）型の誘導体及び塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で反応させ得る。
脱保護反応（ｅ）は、（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ヨードトリメチルシランの存在下で、又は酸性媒体（例えば、溶媒、例えばジクロロメタン又はジオキサンに溶解したトリフルオロ酢酸又は塩酸）中で０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は塩基性媒体（溶媒、例えばアルコール（好ましくは、メタノール）中の炭酸カリウム）中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で及び場合によりマイクロ波照射を用いて、又は溶媒、例えばアルコール（好ましくはメタノール）中の中性媒体中でマイクロ波照射を用いて実施し得るし、又は（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）鉱酸、例えば塩酸の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は水の中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の脱保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
一般式（ＸＶａ）の化合物は、３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルから、次の一般的合成スキームに従って製造し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、亜硝酸イソペンチル及びＣｕ（ＩＩ）の存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
酸化反応（ｂ）は、３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、−２０℃から室温の間の温度で実施し得る。
反応（ｃ）は、ヒドラジンの存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
環化反応（ｄ）は、鉱酸、例えば濃塩酸又は濃硫酸の存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
保護反応（ｅ）は、（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）エチルビニルエーテルの存在下で、触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３，７３５に記載されている。
又は、Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＮ（Ｒ５）Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を有する。）型の誘導体、及びトリメチルアルミニウムの存在下で、溶媒、例えばトルエン又はジメチルホルムアミド中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
保護反応（ｂ）は、（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）エチルビニルエーテルの存在下で、触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
反応（ｃ）は、
−酸塩化物（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を使用して、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中で又は有機塩基それ自体の中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る（Ｇ．Ｄａｉｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３（１１），２３８５）；
−酸無水物（（Ｒ２）ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）を使用して、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で又は酸無水物それ自体の中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る（Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３１（２），２２５，Ｇ．Ｐｒｏｃｔｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（４７），１２８３７）；
−酸（（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）を使用して、活性化剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、塩基 （例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はペプチド化学の周知のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，９−５８）又はアミドの形成方法に従って実施し得る。
脱保護反応（ｄ）は、（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ヨードトリメチルシランの存在下で、又は酸性媒体（例えば、溶媒、例えばジクロロメタン又はジオキサンに溶解したトリフルオロ酢酸又は塩酸）中で０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は塩基性媒体中で（溶媒、例えばアルコール（好ましくは、メタノール）中の炭酸カリウム）中で０℃から反応媒体の沸点の間の温度で及び場合によりマイクロ波照射を用いて）、又は中性媒体中で溶媒、例えばアルコール（好ましくはメタノール）中でマイクロ波照射を用いて実施し得るし、又は（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）鉱酸、例えば塩酸の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は水の中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又はアミン官能基の周知の脱保護方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に従って実施し得る。
又は、Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）を表す場合には、式（ＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＮ（Ｒ５）Ｈ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を有する。）型の誘導体、及びトリメチルアルミニウムの存在下で、溶媒、例えばトルエン又はジメチルホルムアミド中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
酸化反応（ｂ）は、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）又は３−クロロペルオキシ安息香酸の存在下で、不活性溶媒、例えば第一の場合にはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド及び水の混合物中で又は第二の場合にはジクロロメタン中で、−２０℃から室温の間の温度で実施し得る。
反応（ｃ）は、ヒドラジンの存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
環化反応（ｄ）は、鉱酸、例えば濃塩酸又は濃硫酸の存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）を表す（Ｒ２は−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７型の基で置換されたフェニル基を表し、この場合のＲ６及びＲ７は、場合により置換されていてもよい−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され又はＲ６及びＲ７は一緒に結合してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和２から１０員単環式又は二環式二環式複素環を形成する。）一般式（ＩＶｂ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、ＨＮＲ６Ｒ７型のアミンの存在下で、テトラブチルアンモニウムヨージドのような塩の存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
脱保護反応（ｂ）は、（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には）ヨードトリメチルシランの存在下で、又は酸性媒体（例えば、トリフルオロ酢酸、又は溶媒、例えばジクロロメタン又はジオキサン中の塩酸）中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は塩基性媒体中で（溶媒、例えばアルコール（好ましくは、メタノール）中の炭酸カリウム）中で０℃から反応媒体の沸点の間の温度で及び場合によりマイクロ波照射を用いて）、又は中性媒体中で、溶媒、例えばアルコール（好ましくはメタノール）中でマイクロ波照射を用いて実施し得る。又は（ＰＧが１−エトキシエチル基を表す場合には）鉱酸、例えば塩酸の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は水の中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得るし、又は、アミン官能基を脱保護する周知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して実施し得る。
（Ｒ３）（Ｒ４）ＮＮ（Ｒ５）Ｈ（式中、Ｒ３はアリール基、さらに詳しくは置換フェニル基を表し、Ｒ４はアルキル基を表し及びＲ５は水素原子を表す。）型の誘導体は一般式（ＸＸＩ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、塩基、例えば有機リチウム試薬の存在下で、ハロゲン化アルキルの存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−８０℃から２５℃の間の温度で実施し得る。
切断反応（ｂ）は、鉱酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、２５℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
一般式（ＸＸＩ）（式中、Ｙ及びＺは、独立して及びさらに詳しくは水素原子、又はハロゲン又はアルキル基を表す。）の化合物は、一般式 （ＸＸＩＩＩ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、ベンゾフェノンの存在下で、鉱酸、例えば硫酸又は塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール中で、２５℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施し得る。
又は、一般式（ＸＸＩ）（式中、Ｙ及びＺは、独立して及びさらに詳しくは水素原子、又はハロゲン又はアルキル基を表す。）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物から、次の一般的合成スキームに従って調製し得る。
Figure 2008531663
反応（ａ）は、ベンゾヒドリリデンヒドラジン、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、Ｙ及びＺは、独立して及びさらに詳しくは水素原子、又はハロゲン又はアルキル基を表し及びＨａｌはさらに詳しくは臭素又は塩素原子を表す。）、パラジウム（ＩＩ）誘導体、例えばパラジウム（ＩＩ）ジアセテート、ホスフィンリガンド及び塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばアルコール（好ましくはｔｅｒｔ−アミルアルコール）中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で、Ｊ．−Ｍ．Ｃａｍｐａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，２０４１に記載の一般的方法に従って実施し得る。
前記の本発明による方法を実施することを目的として、アミン及びカルボキシル官能基について保護基を導入して副反応を避けることが必要であり得ることが当業者には理解される。これらの基は、分子の残部に影響を及ぼさずに除去することができる基である。挙げ得るアミン官能基の保護基の例としては、１−エトキシエチル〔これは、塩酸などの鉱酸の存在下で（例えば、溶媒中で、例えばテトラヒドロフラン又は水の中で）除去し得る。〕、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート〔これは、ヨードトリメチルシランを使用するか又は酸性媒体（例えばトリフルオロ酢酸、又はジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中の塩酸）中で除去し得る。〕、ベンジルカルバメート〔これは、水素の存在下で又はチオール（例えば、ベンゼンチオール）とルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯塩）との混合物の存在下で除去し得る。〕、アセチル〔これは、酸性媒体（例えば塩酸）中で除去し得る。〕、ベンゾイル〔これは、酸性媒体（例えば塩酸）中で除去し得る。〕、２−トリメチルシラニルエトキシメチル〔これは、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で又は酸性媒体（例えば塩酸）中で除去し得る。〕が挙げられる。挙げ得るカルボキシル官能基の保護基の例としては、エステル類（例えば、メトキシメチルエステル、ベンジルエステル又はメチルエステル）が挙げられ、これらはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載の方法によって除去し得る。
式（Ｉ）の化合物は、単離し、通常の公知の方法によって、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は抽出によって精製し得る。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーもまた、本発明の一部を形成する。
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により無機又は有機酸を用いて、このような酸を有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒中で作用させることによって付加塩に転化させ得る。
酸残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合によりそれ自体公知の方法に従って窒素含有塩基を用いて金属塩又は付加塩に転化させ得る。これらの塩は、金属塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基）、アンモニア、アミン又はアミン塩を式（Ｉ）の化合物に溶媒中で作用させることによって得てもよい。形成された塩は、通常の方法で分離される。
これらの塩もまた、本発明の一部を形成する。
本発明の生成物が少なくとも１個の遊離の塩基性官能基を含有する場合には、医薬的に許容される塩は、前記生成物と無機又は有機酸との間の反応によって調製し得る。医薬的に許容される塩としては、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩．セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、桂皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩及びガラクツロン酸塩が挙げられる。
本発明の生成物が少なくとも１個の遊離の酸官能基を含有する場合には、医薬的に許容される塩は、前記生成物と無機又は有機塩基との間の反応によって調製し得る。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ又はＣａのカチオンの水酸化物、及び塩基性アミン化合物、例えばアンモニア、アルギニン、リシン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はトリエチルアミンが挙げられる。
また、本発明を、本発明の例示として示す以下の実施例によって説明する。
（実施例１）
５−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（０．３ｇ、０．７７ミリモル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０．２４７ｇ、０．７７ミリモル、１当量）、ジメチルホルムアミド（３．８５ｍＬ）及びフェニルヒドラジン（０．１５１ｍＬ、１．５４ミリモル、２当量）を、２０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で連続的に導入する。この反応混合物にトリエチルアミン（０．３２２ｍＬ、２．３１ミリモル、３当量）を加える。この混合物を、６０℃付近の温度で１５時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物を１５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水で希釈する。水性相を単離し、次いでｐＨ４から５に酸性にし、その後に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで１：１の酢酸エチル／ヘプタン混合物を用いて溶出することにより精製する。油状の形態で得られた生成物（０．３１０ｇ、８４％、Ｒｆ＝０．４７（１：９ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン））を、さらに精製することなく、５ｍＬのテトラヒドロフラン及び２．５ｍＬの２．５Ｎ塩酸に入れる。次いで、この反応混合物を５０℃付近の温度で２時間加熱し、次いで室温まで冷却する。次いで、この混合物に１５ｍＬの水を加える。沈殿物が生成する。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性相を５Ｎ ＮａＯＨで中和する。生成した沈殿物を濾取し、次いで水洗する。得られたベージュ色固体をオーブン内で減圧下に６０℃付近の温度で乾燥する。次いで、乾燥固体をアセトンに溶解し、ヘプタンから沈殿させる。このようにして得られる５−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド（８６ｍｇ、３３％）は、９５％の純度を有する。全収率＝２８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．７２（幅広なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（幅広なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０９（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．４５（幅広なｍ，１Ｈ）；１１．０（幅広なｍ，１Ｈ）；１２．９（幅広なｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４０７。ＥＳ ｍ／ｚ＝４０８ＭＨ＋。
１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2008531663
３−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、２８ミリモル）、４−メトキシベンズアミド（７．３９ｇ、４８ミリモル、１．７当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５４８ｇ、２．８８ミリモル、０．１当量）、予め粉砕したリン酸三カリウム（１８．３４ｇ、８６ミリモル、３当量）、及びアルゴンを用いて予め脱気した１８０ｍＬの無水ジオキサンを、５００ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で導入する。この懸濁液に、０．３０６ｍＬ（２．８８ミリモル、０．１当量）のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを注射器で加える。次いで、反応混合物を１１０℃付近の温度に２４時間加熱する。次いで、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び１５０ｍＬの水で希釈する。有機相を１００ｍＬの水で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル／ヘプタン混合物（１：１）を用いて溶出することにより精製する。精製後に得られた黄色油状物は、１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７．４１ｇ、６４％）に相当する。一緒にした水性相を、５Ｎ塩酸を用いてｐＨ５から６に酸性にする。密集した沈殿物が生じ、これを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を順々に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。蒸発後に得られた白色固体をヘプタン／ジメチルエーテル混合物（１：１）中で磨砕する。濾過後に、１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルが白色固体の形で得られる（１．２７ｇ、１１％）。この１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルを、５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２０ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを使用して５０℃付近の温度で５時間ケン化に供する。次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、水性相を１５０ｍＬの水で希釈し、５Ｎ塩酸でこのｐＨを３から４に調節する。得られた白色沈殿物を濾取し、水洗し、次いで６０℃付近の温度で減圧乾燥する。７．０４ｇの１−（１−エトキシエチル）−３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸がこのようにして得られる、すなわち９８％であり、この生成物は直接に次の工程で使用する。
３−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
１．１９ｇ（３．８１ミリモル）の３，５−ジブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドを、攪拌しながら５０ｍＬのエタノールに、アルゴン雰囲気下で２０℃付近の温度で導入し、次いで０．４ｇ（３．８１ミリモル）の炭酸ナトリウム及び０．４２ｍＬ（３．８１ミリモル）の２−メルカプト酢酸エチルを加える。次いで、反応混合物を２時間還流し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を６０ｍＬの水及び６０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、二つの相を静置することによって分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．１７ｇの３−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルが、このようにして、結晶化して６９℃で溶融するクリーム色結晶を生じる淡黄色油状物の形で得られる。
３，５−ジブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド：
Figure 2008531663
１ｇ（３．９４ミリモル）の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド、１．５ｍＬ（１６ミリモル）のエチルビニルエーテル及び１２Ｎ濃塩酸３滴を、３０ｍＬのトルエンに攪拌しながら２０℃付近の温度で導入する。反応混合物を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、次いで１．５ｍＬ（１６ミリモル）のエチルビニルエーテルを加え、２０℃付近の温度で１５時間攪拌を続ける。次いで、反応混合物を２０ｍＬのトルエンで希釈し、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して１．１９ｇの３，５−ジブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドを黄色油状物の形で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：３Ｈ）；１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ：３Ｈ）；３．３１（ｍｔ：１Ｈ）；３．５１（ｍｔ：１Ｈ）；５．８８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ：１Ｈ）；９．７３（ｓ：１Ｈ）。
３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド：
Figure 2008531663
８１．７ｇ（０．２６８モル）の３，４，５−トリブロモピラゾールを、１５００ｍＬのジエチルエーテルに攪拌しながら２０℃付近の温度及びアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物を−７８℃付近の温度まで冷却し、次いでヘキサンに溶解したｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３３５ｍＬ（０．５３６モル）を３時間１５分にわたって滴加する。反応混合物を−７５℃付近の温度で１．５時間攪拌し、次いで−７０℃以下の温度に保ちながら１００ｍＬ（１．３４モル）のジメチルホルムアミドを滴加する。この混合物を、−７５℃付近の温度でさらに２時間攪拌し、次いで２０℃付近の温度で１５時間攪拌する。次いで、反応媒体を氷水浴中で冷却し、１０００ｍＬの水を加える。静置することによって二層を分離させた後に、水性相を５００ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、５００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、水性相をクエン酸溶液でｐＨ３に酸性にし（沈殿の形成が認められる）、１０００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、得られた黄色固体を３００ｍＬの水に溶解し、２０℃付近の温度で２時間攪拌する。次いで、この混合物を濾過し、固形物を５０ｍＬの水で２回洗浄し、換気した排気フード（ｈｏｔｔｅ ｖｅｎｔｉｌｅｅ）中で乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で４０℃付近の温度で乾燥する。５１．３ｇの３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドが、このようにして１７３℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。
（実施例２）
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝３６％；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．７７（幅広なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（幅広なｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．７５（幅広なｍ，１Ｈ）；１１．０（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ＝４２１。ＥＩ ｍ／ｚ＝４２１Ｍ＋．，ｍ／ｚ＝３００（Ｍ−Ｃ８Ｈ７Ｏ２）＋，ｍ／ｚ＝１３５Ｃ８Ｈ７Ｏ２ ＋。
（実施例３）
Ｎ−［５−（Ｎ’−シクロヘキシルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−シクロヘキシルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝１１％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．０１ ｔｏ １．２６（ｍ，５Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．６３から１．９０（ｍ，４Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．８４（ｍ，１Ｈ）；７．０６（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１０．０５（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．９（幅広なｓ，１Ｈ）；１２．８５（幅広なｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４１３；ＥＳ ｍ／ｚ＝４１４ＭＨ＋。
（実施例４）
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝７％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４９８ ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．７５（幅広なｓ，２Ｈ）；６．７５（幅広なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５から７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３４（幅広なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（幅広なｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．８５（幅広なｓ，１Ｈ）；１１．０５（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．７５から１３．１（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４９７；ＥＳ ｍ／ｚ＝４９８ＭＨ＋。
（実施例５）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−エチルフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−エチルフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝６０％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４３６ ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．６８から６．７７（ｍ，２Ｈ）；６．９８から７．１１（ｍ，４Ｈ）；７．２６（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０８（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．５（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．７から１１．３（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１２．５から１３．２（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４３５。ＥＳ ｍ／ｚ＝４３６ＭＨ＋。
（実施例６）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝６５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．７３（ｍ，１Ｈ）；６．８２（幅広なｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６から７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．７８（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０９（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．５（幅広なｓ，１Ｈ）；１１．０（幅広なｓ，１Ｈ）；１２．９（幅広なｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４２５。ＣＩ ｍ／ｚ＝４２６ＭＨ＋。
（実施例７）
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドを、実施例１に従って製造する。収率＝７０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．６３から６．７４（ｍ，２Ｈ）；７．０２（幅広なｍ，２Ｈ）；７．０８（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０８（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．５（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．７から１１．５（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１２．３から１３．３（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ＝４２１。ＥＳ ｍ／ｚ＝４２２ＭＨ＋。
（実施例８）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２１ｍｇ（１５４μモル）の炭酸カリウムを、マイクロ波オーブンチューブン中の５ｍＬのメタノール中５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−（４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０９ｇ（１５４μモル）の溶液に加える。このチューブに栓をし、反応混合物に１８０℃付近の温度で３分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（０．６ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより２５ｇのシリカゲル（０．０１５−０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９９／１、次いで９８／２、最後に９７／３）を用いて１０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（１．０ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を１０ｍＬのジイソプロピルエーテルに溶解し、磨砕し、次いで再度、濃縮乾固する。得られた固形物をオーブン中で減圧下（０．０１ｋＰａ）で６０℃付近の温度で乾燥する。４０ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドが、このようにして２４２℃で溶融する灰白色固体の形で得られる。ＭＳ−ＥＩ：４９０（＋）＝Ｍ（＋）。
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−（４−モルホリン−４−イル−メチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の（０．７０ミリモル）の３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２７ｇの溶液に、アルゴン下で１９３ｍｇ（１．３９ミリモル）の炭酸カリウムを加え、次いで２４０ｍｇ（０．８７ミリモル）の４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルクロリド塩酸塩を加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で２時間攪拌し、次いで４時間還流する。次いで、反応混合物を２５℃付近の温度まで冷却し、次いで４０ｍＬの氷冷水で処理する。この混合物を、連続的に６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、４０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより２５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、純ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９９／１、９８．５／１．５次いで９８／２、最後に９７／３）を用いて１０ｍＬ／分の流量で連続的に溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（０．６ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。０．１ｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドが、このようにして１９０℃で溶融する灰白色固体の形で得られる。
４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルクロリド塩酸塩は、特許ＵＳ４ ６２３ ４８６Ａ（１９８６）及びＷＯ９０／０８１２８Ａ１に従って製造し得る。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
ジクロロメタン３５ｍＬ中のＮ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボ−ヒドラジドを１．１９ｇ（４．１４ミリモル）の懸濁液に、アルゴン下で、０．５８ｍＬ（４．１４ミリモル）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を２５℃付近の温度で１５分間攪拌し、次いで６１ｍｇ（０．５０ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。次いで、反応混合物を０℃付近の温度まで冷却し、１５ｍＬのジクロロメタン中の０．９０ｇ（４．１４ミリモル）のジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを滴加する。次いで、反応混合物を０℃付近の温度で１時間攪拌し、次いで２５℃付近の温度で３時間攪拌する。次いで、これを５０ｍＬの水で処理し、及び２５℃付近の温度で攪拌し、次いで二つの相を静置することによって分離させる。水性相を３０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を一緒にし、中性ｐＨまで水洗し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより７０ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２）を用いて２０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。０．３８ｇの３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、このようにして１９５℃で溶融するベージュ色固体の形で得られる。
Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジド：
Figure 2008531663
トルエン中の、トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液１７．３ｍＬ（３４．５ミリモル）を、トルエン１８０ｍＬ中の１−メチル−１−フェニルヒドラジン３．９ｍＬ（３２．０ミリモル）の溶液に２５℃付近の温度及びアルゴン下で、温度を２５℃以下に保ちながら滴加する。反応混合物を２５℃付近の温度で１時間攪拌し、次いで２．７ｇ（１１．８ミリモル）の３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボン酸エチルをスパチュラで加える。反応混合物を１６時間還流し、次いで２５℃付近の温度まで冷却し、２００ｍＬの１０％クエン酸溶液で処理する。この混合物を２５℃付近の温度で３０分間攪拌し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルを加え、この混合物の相を静置することによって分離する、水性相を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、６付近のｐＨまで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーで、予め中和した２００ｇのシリカゲル（０．０２０から０．０４０ｍｍ）のカラムを用いて、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの混合物（１空隙容量）で溶出し、次いで純ジクロロメタン（４空隙容量）で溶出することにより精製する。生成物をジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９５／５、次いで９０／１０）で連続的に溶出する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４０ｍＬのジイソプロピルエーテルに溶解し、磨砕し、次いで焼結ガラス製ロートを用いて濾過する。得られた固体を減圧乾燥する。１．５ｇのＮ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジドが、このようにして１８６℃で溶融するベージュ色粉末の形で得られる。
３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
無水エタノール１６０ｍＬ中の４−シアノ−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボン酸エチル１６．４ｇ（０．０６３モル）の懸濁液を、該化合物が溶解するまで還流し、次いで無水エタノール４０ｍＬ中のヒドラジン水和物６．２ｍＬ（０．１２６モル）の溶液を滴加する。反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、次いで４．６ｍＬ（０．０９４モル）のヒドラジン水和物を滴加し、還流温度で攪拌を２時間続ける。２５℃付近の温度まで冷却し、混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を２００ｍＬのエタノールに溶解し、１３．２ｍＬ（０．１５８モル）の１２Ｎ塩酸溶液を攪拌しながら２５℃付近の温度で加える。反応混合物を２５℃付近の温度で４時間攪拌し、次いで１０℃に予め冷却した５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に徐々に注ぐ。３０分間攪拌した後に、混合物を６００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を一緒にし、３００ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより５００ｇのシリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）のカラムを用い、純酢酸エチルで溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。３．４ｇの３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボン酸エチルが、このようにして褐色粉末の形で得られる。この生成物は、直接次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＩ：２１１（＋）＝Ｍ（＋）。
４−シアノ−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
−５℃付近の温度に維持した、ジクロロメタン１Ｌ中の３−クロロペルオキシ安息香酸９２．３ｇ（０．３７４モル）の溶液を、ジクロロメタン５００ｍＬの４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチル４２．５ｇ（０．１８７モル）の溶液に、−５℃付近の温度に維持しながら２時間にわたって滴加する。この反応混合物を−５℃付近の温度で１時間攪拌し、次いで２５℃付近の温度で１８時間攪拌する。次いで、これを氷浴中で冷却し、７５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２５０ｍＬのジクロロメタンで処理する。３０分間攪拌した後に、混合物を焼結ガラスロートで濾過し、固形物を１００ｍＬのジクロロメタンで２回洗浄する。濾液の二相を静置することによって分離した後に、水性相を５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を一緒にし、１Ｌの飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（１．５ｋＰａ）で４５℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を２００ｍＬのエタノールから再結晶した。沈殿物を焼結ガラスロートで濾過し、１００ｍＬのエタノールで洗浄し、吸引濾過し、次いでデシケーター中で、減圧下（２ｋＰａ）で乾燥する。３７ｇの４−シアノ−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボン酸エチルが、このようにして１１０℃で溶融する淡黄色結晶質粉末の形で得られる。
４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
アルゴン雰囲気下のジメチルホルムアミド５００ｍＬ中３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチル５０ｇ（０．２１モル）の溶液を、６０℃付近の温度に加熱し、次いでジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の亜硝酸イソペンチル７１．１ｍＬ（０．４５モル）の溶液を、６５から７０℃の間の温度を維持しながら、攪拌しながら導入する。次いで、反応混合物を６０℃付近の温度で２．５時間攪拌し、次いで２５℃付近の温度まで冷却し、１時間攪拌する。次いで、この混合物を１Ｌの氷冷水で処理し、次いで０℃付近の温度で１時間攪拌する。得られた沈殿物を濾過し、次いで連続的に２００ｍＬの水で３回及び２００ｍＬの石油エーテルで３回洗浄する。４０．５ｇ（８６％）の４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルが、このようにして減圧乾燥後に１００℃で溶融する黄色結晶質粉末の形で得られる。ＭＳ−ＣＩ（ＮＨ３）：２４５（＋）＝（Ｍ＋ＮＨ４）（＋）。
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルは、８９．５ｇの２−［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリルと、炭酸カリウムに代えてトリエチルアミンとを用いて出発してＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，７３５に記載の方法を適用することによって製造し得る。１２０．５ｇ（９５％）の粗製３−アミノ−４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルが、乾燥後に１４９℃で溶融する桃色粉末の形で得られる。
２−［ビス（メチルスルファニル）メチリデン］マロノニトリル：
Figure 2008531663
２−［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１２２９に従って、又はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，３３，３９８９に従って製造し得る。
（実施例９）
４−ブロモ−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
１４．５ｍｇ（１０５μモル）の炭酸カリウムを、マイクロ波オーブンチューブ中のメタノール３ｍＬ中３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０４ｇ（７０μモル）の溶液に加える。このチューブに栓をし、反応混合物に１８０℃付近の温度で３分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで１ｍＬのメタノール、４ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルの混合物に溶解する。二相を静置することによって分離した後に、有機相を３ｍＬの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解し、焼結ガラスロートで濾過し、吸引濾過し、次いでオーブン中で、減圧下（０．０１ｋＰａ）で４０℃付近の温度で乾燥する。残留物を、クロマトグラフィーにより１５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９９／１、次いで９８／２、最後に９７／３）を用いて２０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。１８ｍｇの４−ブロモ−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして１７２℃で溶融する淡黄色結晶固体の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４６８（−）／．．．＝（Ｍ−Ｈ）（−）／．．．；４７０（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１個のＢｒが存在）。
３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２７ｇ（０．７０ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で１６９ｍｇ（１．２２ミリモル）の炭酸カリウム、次いで１９１ｍｇ（０．８７ミリモル）の４−ブロモベンゾイルクロリドを加える。この反応混合物を還流温度で２時間攪拌する。次いで、反応混合物を２５℃付近の温度まで冷却し、４０ｍＬの氷冷水で処理する。この混合物を連続的に６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、４０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより２５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用い、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９９／１、次いで９８／２）を用いて１３ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。０．０４ｇの３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがこのようにして１９２℃で溶融する白色固体の形で得られる。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、実施例８に記載されている。
（実施例１０）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
メタノール８ｍＬ中の５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１４ｇ（２３２μモル）の溶液を、マイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で２０分間マイクロ波照射し、次いでさらに１５分間２回照射する。反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で３５℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を１５ｍＬのジイソプロピルエーテルに溶解し、磨砕し、燒結ガラスロートで濾過し、５ｍＬのジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、吸引濾過し、次いで減圧下（０．０１ｋＰａ）で６０℃付近の温度で乾燥する。７８ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドが、このようにして２４６℃で溶融する灰白色固体の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５０２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）。
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
３９１ｍｇ（１．５５ミリモル）の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を、ピリジン１６ｍＬ中３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３０ｇ（０．７７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いでさらに２９４ｍｇ（１．１６ミリモル）の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドを加え、攪拌を５時間続ける。次いで、反応混合物を１０℃付近の温度まで冷却し、次いで５０ｍＬの水で処理する。この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、中性ｐＨまで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（３ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより２５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２、次いで９７／３、次いで９６／４、最後に９５／５）を用いて１５ｍＬ／分の流量で連続的に溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（３ｋＰａ）で３０℃付近の温度で濃縮乾固する。０．１４ｇの５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがこのようにして２１８℃で溶融する灰白色固体の形で得られる。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、実施例８に記載されている。４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドは、特許ＷＯ０３／０６６６１３Ａ１号明細書に従って製造し得る。
（実施例１１ａ及び１１ｂ）
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド及び４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
４０ｍｇ（１０８μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージドを、次いで１８４ｍｇ（１．６１ミリモル）のシス−２，６−ジメチルピペラジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２９０ｍｇ（０．５４ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で３時間攪拌し、次いで氷、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンの混合物に注ぐ。混合物を燒結ガラスロートで濾過し、吸引濾過し、風乾する。得られた固形物を５ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、１００℃付近の温度で１０分間３回照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ’）で精製する。１３０ｍｇの４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして１９２から２０２℃の間で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
４９ｍｇの４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、同様にして、２１２℃で溶融する淡黄色粉末の形で単離される。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：これは予想される構造をもつ塩である。
１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；２．１１（幅広なｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．００（幅広なｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．３３（幅広なｍ，２Ｈ）；３．７３（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．２０（部分的に遮蔽された幅広い多重線，２Ｈ）；８．９２（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１１．２（ｓ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロ−メチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
２７６ｍｇ（２．０ミリモル）の炭酸カリウム、次いでテトラヒドロフラン中４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドの１Ｍ溶液２．０ｍＬ（２．０ミリモル）を、テトラヒドロフラン２５ｍＬ中３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物０．３９ｇ（１．０ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、次いで２５℃付近の温度まで冷却し、１６時間攪拌する。次いで、これを氷冷水に注ぎ、２５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより２５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２）を用いて１０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより９０ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２）を用いて１０ｍＬ／分の流量で溶出して再精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロ−メチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物４２２ｍｇが、このようにして橙色フォーム状物の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ及びＭＳ−ＥＩ−ＣＩ：予想した構造（約７０％；ＭＷ＝５３９／．．）及び予想したジクロロ類縁体（約３０％；ＭＷ＝５７３／．．．）の混合物。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：配座異性体の約８０％から２０％混合物 １．５５（ｓ，１．８Ｈ）；１．６４（ｓ，７．２Ｈ）；３．１８（ｓ，２．４Ｈ）；３．２０（ｓ，０．６Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２７（ｓ，０．２Ｈ）；８．３２（ｓ，０．８Ｈ）；９．９０（ｓ，０．２Ｈ）；１０．９５（ｓ，０．８Ｈ）；１１．７（ｓ，０．２Ｈ）；１１．８（ｓ，０．８Ｈ）。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
１．１９ｇ（９．７４ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、次いで７．４ｍＬ（５３．６ミリモル）のトリエチルアミンを、ジクロロメタン５００ｍＬ中Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジド（多量）及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（少量）の混合物１４ｇ（４８．７ミリモル）の懸濁液に、アルゴン下で加える。次いで、この反応混合物を０℃付近の温度まで冷却し、次いでジクロロメタン２００ｍＬ中ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル８．５ｇ（３９．０ミリモル）の溶液を１時間にわたって加える。次いで、反応混合物を０℃付近の温度で１時間攪拌し、次いで２５℃付近の温度に加熱し、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより５００ｇのシリカゲル（０．０２０から０．０４０ｍｍ）のカラムを用いて、純ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９９／１）で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより４００ｇのシリカゲル（０．０２０から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２）で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０の混合物７．０ｇが、このようにしてベージュ色固体の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：予想される構造を有する混合物（推定純度７０％）：３８８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジド：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン中ヒドラジンの１Ｍ溶液６５０ｍＬ（６５０ミリモル）を、エタノール９００ｍＬ中Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（多量）、Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（少量）、Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（多量）及びＮ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（少量）の混合物２９．６ｇ（４５．２ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、２０分間にわたって加える。この反応混合物を５０℃付近の温度で１６時間加熱し、次いで２５℃付近の温度まで冷却し、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を１Ｌのエタノールに溶解し、２０ｍＬ（２４０ミリモル）の１２Ｎ塩酸溶液を２５℃付近の温度で攪拌しながら加える。反応混合物を２５℃付近の温度で１．７５時間攪拌し、次いで２０ｍＬ（２４０ミリモル）の１２Ｎ塩酸を加える。反応混合物を２５℃付近の温度で１．５時間攪拌し、次いで濾過し、固形物を２００ｍＬのエタノールで２回洗浄する。濾液を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより５００ｇのシリカゲル（０．０２０から０．０４０ｍｍ）のカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９０／１０）で溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水の混合物（容量で７７／２０／３）で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、再結晶する。得られた固体を濾過し、吸引濾過し、デシケーター中で、減圧下で乾燥する。母液は減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーによりのシリカゲル（０．０２０から０．０４０ｍｍ）のカラムを用いて、ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水の混合物（容量で７７／２０／３）で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、磨砕し、次いで上記と同じ条件下で再度濃縮乾固する。１４ｇのＮ’−メチル−Ｎ’−フェニル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジド（多量）及びＮ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）−５−カルボヒドラジド（少量）が、このようにして褐色フォーム状物の形で得られ、この生成物を直接に次の工程で使用する。
Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド； Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド； Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド； Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中のＮ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド２７．４ｇ（９０．３ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、８３．３ｇ（１３５．５ミリモル）のＯｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）を５分間にわたって加え、次いで１００ｍＬの水を加える。反応混合物を２５℃付近の温度で２．５時間攪拌し、次いで硫酸マグネシウムで濾過する。固形物をテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾液を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、二相を静置することによって分離し、水性相を５００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（多量）、Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（少量）、Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルフィニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（多量）及びＮ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル（４−シアノ−５−メタンスルホニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド（少量）の混合物２９．４ｇが、このようにして褐色フォーム状物の形で得られ、生成物は直接、次の工程で使用する。ＬＣ／ＭＳ：４ピークＲＴ＝３．１１分。Ｍ＋Ｈ＋：３２０．０６；ＲＴ＝３．３３分。Ｍ＋Ｈ＋：３５３．９９（１Ｃｌ）；ＲＴ＝３．５３分。Ｍ＋Ｈ＋：３３６．０４；ＲＴ＝３．８８分。Ｍ＋Ｈ＋３６９．９７（１Ｃｌ）．
Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン）−２−カルボヒドラジド：
Figure 2008531663
６００ｍＬのトルエンに希釈した、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液１００．３ｍＬ（２００．６ミリモル）を、トルエン３００ｍＬ中の１−メチル−１−フェニルヒドラジン２４．６ｍＬ（２００．６ミリモル）の溶液に、２５℃付近の温度及びアルゴン下で、温度を２５℃以下に保ちながら加える。反応混合物を２５℃付近の温度で攪拌し、次いで３９．３ｇ（１７２．９ミリモル）の４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルをスパチュラで加える。この反応混合物を８０℃付近の温度で４時間加熱し、次いで２５℃付近の温度まで冷却し、１６時間攪拌する。次いで、これを０℃付近の温度まで冷却し、１Ｌの１Ｎ塩酸を加える。生成した懸濁液を１０℃付近の温度で１時間攪拌し、次いで濾過する。沈殿物を吸引濾過し、換気した排気フード中で１．５日間乾燥し、次いでデシケーター中で、減圧下（２ｋＰａ）で４時間乾燥する。濾液の二相を静置することによって分離し、水性相を５００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。２９．１ｇのＮ’−メチル−Ｎ’−フェニル（４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン）−２−カルボヒドラジドが、このようにして黄褐色粉末の形で得られる。ＭＳ−ＥＩ：３０３（＋）＝Ｍ（＋）。
４−シアノ−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸エチルは実施例８に記載されている。
（実施例１２ａ及び１２ｂ）
４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド及び４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで１３８μＬ（１．１１ミリモル）のＮ−メチル−ホモピペラジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷で処理する。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を３ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（１回注入：条件Ｂ’；３回注入：条件Ｂ）で精製する。５３ｍｇの４−（４−メチルペルヒドロ−ｌ，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５１８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
２０ｍｇの４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、同様にして、１６２℃で溶融する淡黄色結晶質粉末の形で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：これは予想された構造をもつ塩である、２．０８（幅広なｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．９３から４．５１（部分的に遮蔽されたｍ，１０Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．２２（部分的に遮蔽された幅広い多重線，１Ｈ）；１０．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１３ａ及び１３ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで９６ｍｇ（１．１１ミリモル）のピペラジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷で処理する。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、次いでジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を３ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間２回マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。８３ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミドが、このようにして１７６℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４９０（＋）＝Ｍ（＋Ｈ）（＋）。
３４ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミドが、同様にして、１８０℃で溶融する橙色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２４（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１４ａ及び１４ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（３−メチルピペラジン−１−イル−メチル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで１１１ｍｇ（１．１１ミリモル）の２−メチルピペラジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷で処理する。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、次いでジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を３ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより１２ｇのシリカゲル（０．０３５から０．０６０ｍｍ）のカートリッジを用いて、最初にジクロロメタン／メタノール混合物の勾配（容量で１００／０から９８／２）で溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール／２８％水性アンモニアの混合物（容量で１２／３／０．５）で２０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。８５ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドが、このようにして１７６から１８６℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
８ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドが、同様の方法で、１８９から１９５℃で溶融する黄色固体の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５３８（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１５ａ及び１５ｂ）
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニルＩ）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ジエチルアミノメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
１４ｍｇ（３７μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで６１ｍｇ（０．５６ミリモル）のジエチルアミン塩酸塩及び７７ｍｇ（０．５６ミリモル）の炭酸カリウムを、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物１００ｍｇ（０．１９ミリモル）の溶液に加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で８０時間攪拌し、次いで氷で処理する。次いで、これを酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物（ｖ／ｖ）で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を５ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。４０ｍｇの４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩が、このようにして１５８から１７０℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：回転異性体の８０％から２０％混合物の観察、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．６９（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（部分的に遮蔽されたｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．５１（幅広い多重線，１Ｈ）；９．７１（ｓ，０．２Ｈ）；１０．７５（ｓ，０．８Ｈ）；１１．２５（幅広なｓ，０．２Ｈ）；１１．３５（幅広なｓ，０．８Ｈ）；１３．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
１４ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ジエチルアミノメチルベンズアミドが、同様にして１７０から１７８℃で溶融する黄色固体の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１１（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１６ａ及び１６ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド及びＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
メタノール４ｍＬ中の、５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物０．０７ｇ（１１６μモル）の溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。７０ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドが、このようにして１４９から１５６℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５０４（＋）−（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
２９ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドが、同様にして、１４９から１５９℃で溶融する淡黄色粉末の形で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．４３（部分的に遮蔽された幅広い多重線，２Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；３．０３（幅広い多重線，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．８８（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．７４（幅広なｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（部分的に遮蔽されたｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．５０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）。
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の、３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物０．２０ｇ（０．５２ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、１４３ｍｇ（１．０３ミリモル）の炭酸カリウム及び２６１ｍｇ（１．０３ミリモル）の３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで３時間還流した。さらに２６１ｍｇ（１．０３ミリモル）の３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を加え、攪拌を還流温度で４時間続け、次いで２５℃付近の温度で１６時間続ける。さらに１４３ｍｇ（１．０３ミリモル）の炭酸カリウムを加え、攪拌を還流温度で４時間続け、次いで２５℃付近の温度で１６時間続ける。次いで、反応混合物を２５℃付近の温度まで冷却し、次いで氷冷水に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより７０ｇのシリカゲル（０．０１５−０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９５／５、次いで９９／１）を用いて４０ｍＬ／分の流量で連続的に溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物０．０７ｇが、このようにして白色粉末の形で得られ、この生成物を直接に次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：主生成物６０４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；６０２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩は、特許ＷＯ０３／０６６６１３Ａ１号明細書に従って製造し得る。
（実施例１７ａ及び１７ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミド及びＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで１１０μＬ（１．１１ミリモル）のピペリジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。７５ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミドが、このようにして１７０から１８２℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４８７（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；４８９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
５ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミドが、同様にして淡黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２３（＋）／．．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１８ａ及び１８ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミド及びＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで９３μＬ（１．１１ミリモル）のピロリジンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。２５ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミドが、このようにして１７２から１７８℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４７５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
１８ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミドが、同様にして、１７０から１７９℃で溶融する淡黄色粉末の形で単離される。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：これは、予想された構造の塩である。
１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．８５（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）；１１．３５（幅広なｓ，１Ｈ）；１３．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例１９）
４−アゼチジン−１−イルメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで７５μＬ（１．１１ミリモル）のアゼチジンを、ジメチルアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。３ｍｇの４−アゼチジン−１−イルメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして１５５から１６０℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４６１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２０ａ及び２０ｂ）
４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、次いで１４４μＬ（１．１１ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。４０ｍｇの４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
２６ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンズアミドが、同様にして無色樹脂の形で単離される。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．４４（部分的に遮蔽された幅広い多重線，７Ｈ）；２．８２（ｓ，６Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．３７（幅広なｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（幅広なｓ，１Ｈ）；１３．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２１ａ及び２１ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、１５３ｍｇ（１．１１ミリモル）のホモモルホリン塩酸塩及び１５３ｍｇ（１．１１ミリモル）の炭酸カリウムを、ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で連続的に加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。３４ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル−メチルベンズアミドが、このようにして１７４から１７９℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
３８ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミドが、同様にして黄色粉末の形で単離される。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：これは予測された構造の塩である。３．１３から４．０７（ｍ，８Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；４．５０（幅広なｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（部分的に遮蔽されたｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．７５（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２２ａ及び２２ｂ）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドの製造
Figure 2008531663
メタノール４ｍＬ中の、５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−（３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−（３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２５７ｍｇ（０．４４ミリモル）の溶液を、マイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。１０５ｍｇのＮ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドが、このようにして１６８から１７８℃で溶融する黄色粉末の形で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：配座異性体の８０％から２０％混合物を有する予想された構造の塩の観察：３．１６（部分的に遮蔽された幅広なｍ，２Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．３２（幅広なｍ，２Ｈ）；３．６３（幅広なｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．４４（幅広なｓ，２Ｈ）；６．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０，４Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；９．７０（ｓ，０．２Ｈ）；１０．０（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．７５（ｓ，０．８Ｈ）；１１．２５（ｓ，０．２Ｈ）；１１．３５（ｓ，０．８Ｈ）；１２．９５（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
３４ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドが、同様にして黄色粉末の形で単離される。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：これは、予想された構造の塩である。３．０７から３．５５（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．６３（幅広なｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（幅広なｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４４（幅広なｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０から７．７６（ｍ，２Ｈ）；８．１７（ｍ，３Ｈ）；９．９０（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１１．３（幅広なｓ，１Ｈ）；１３．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
Figure 2008531663
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の、３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物０．２０ｇ（０．５２ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、２１４ｍｇ（１．５５ミリモル）の炭酸カリウム及び２８５ｍｇ（１．０３ミリモル）の３−（モルホリン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、氷冷水に注ぐ。混合物は酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより３０ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、純ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９０／１０）で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−３−（３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−３−（３−モルホリン−４−イルメチルベンゾイルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２５７ｍｇが、このようにして黄色フォーム状物の形で得られ、この生成物を直接次の工程で使用する。
３−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−アミノ−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。３−（モルホリン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩は、特許ＷＯ９０／０８１２８Ａ１号明細書に従って製造し得る。
（実施例２３ａ及び２３ｂ）
４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド及びＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド、１５６μＬ（１．１１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン及び１５３ｍｇ（１．１１ミリモル）の炭酸カリウムを連続的に加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１６時間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、これを酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより４ｇのシリカゲル（０．０３５から０．０６０ｍｍ）のカートリッジを用いて、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出し、次いでジクロロメタンとメタノール／２８％水性アンモニア（容量で８５／１５）との混合物で溶出して再精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。８ｍｇの４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして１４３から１５０℃で溶融する淡黄色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２０（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）。
１０ｍｇのＮ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］ベンズアミドが、同様にして黄色粉末の形で単離される。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：これは、予想された構造の塩である。
１．２１（幅広なｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３，２０（部分的に遮蔽された幅広い多重線，６Ｈ）；３．２９から３．５４（遮蔽されたｍ，２Ｈ）；４．３１（幅広なｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（幅広なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８，１９（ｓ，１Ｈ）；９．２０（幅広い多重線，２Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）；１１．３（幅広なｓ，１Ｈ）；１３．０（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２４）
４−［（メチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド及び１２１μＬ（１．１１ミリモル）のＮ−メチルアニリンを連続的に加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で１５日間攪拌し、次いで氷の上に注ぐ。次いで、これを酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーにより１５ｇのシリカゲル（０．０１５から０．０４０ｍｍ）のカートリッジを用いて、純ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール／２８％水性アンモニア混合物（容量で１２／３／０．５）で１０ｍＬ／分の流量で溶出して精製する。予想される生成物を含有する複数の画分を一緒にし、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。１１ｍｇの４−［（メチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドが、このようにして２４２℃で溶融するベージュ色粉末の形で得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２５）
４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2008531663
ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の、３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物２００ｍｇ（０．３７ミリモル）の溶液に、アルゴン下で、２７ｍｇ（７４μモル）のテトラブチルアンモニウムヨージド及び１５６μＬ（１．１１ミリモル）のジイソプロピルアミンを連続的に加える。この反応混合物を２５℃付近の温度で９日間攪拌し、次いでさらに２２０μＬ（１．５６ミリモル）のジイソプロピルアミンを加え、反応混合物を２５℃付近の温度で６日間攪拌する。次いで、これを氷の上に注ぎ、酢酸エチル及びヘプタンの５０／５０混合物で２回抽出する。有機抽出液を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を４ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液をマイクロ波オーブンチューブに導入する。このチューブに栓をし、反応混合物に１００℃付近の温度で３０分間マイクロ波照射する。次いで、反応混合物を減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で濃縮乾固する。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）で精製する。１０ｍｇの４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩が、このようにして１７０から１８２℃で溶融するベージュ色粉末の形で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：このバッチについて、すべての信号は幅広い １．２７から１．４２（ｍ，１２Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；６．７１から６．８８（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；８．１７（ｍ，３Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；１０．７５（ｓ，１Ｈ）；１１，３（ｓ，１Ｈ）；１３．０５（ｓ，１Ｈ）。
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）−５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの約７０：３０混合物は、実施例１１に記載されている。
（実施例２６）
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミドは、実施例１に従って製造する。収率＝３％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４２２ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（幅広なｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．９５（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．８５（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
（実施例２７）
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドは、実施例１に従って製造する。収率＝５６％。ＭＳ：ＥＩｍ／ｚ＝４０８Ｍ＋。ｍ／ｚ＝３００（Ｍ−Ｃ５Ｈ６Ｎ３）＋ｍ／ｚ＝１３５ Ｃ８Ｈ７Ｏ２＋基本ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｍ，１Ｈ）；７．０７（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｍ，１Ｈ）；８．０３から８．１２（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）；１１．０（ｓ，１Ｈ）；１２．９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２８）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
１−（１−エトキシエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０３ミリモル、１当量）及びトルエン（５ｍＬ）を、乾燥２０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で入れた。得られた懸濁液を０℃付近の温度で攪拌し、次いでトリメチルアルミニウム（１．５４ｍＬ、３当量）の溶液を温度の上昇を避けるために滴加する。添加完了後に、混合物を２５℃付近の温度で３０分間攪拌し、次いでＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４８０ｇ、３．０９ミリモル、３当量）の溶液を加える。次いで、反応混合物を出発原料が完全に消失するまで５０℃付近の温度まで加熱する。２時間３０分後に、この混合物を２５℃付近の温度に戻し、次いで酢酸エチルで希釈する。これにガスの発生が止まるまでリン酸一カリウム数滴を加え、次いで混合物を１時間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタン及びメタノールの混合物に溶解する。この溶液をクロマトグラフィーで精製するためにシリカゲル上に直接に置いて、開始時にメタノール／ジクロロメタン混合物（容量で１０／９０）で溶出する。エトキシエチル中間体：ＬＣ／ＭＳＲＴ＝３．４１分；Ｍ＋Ｈ＋５９６．１．Ｍ−Ｈ−５９４．２。蒸発後に、得られた固形分を、５０℃付近の温度で５ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの５Ｎ塩酸に直接入れる。Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドがこのようにして得られる（１１９ｍｇ、２工程について２２％）。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５２４ ＭＨ＋基本ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３３（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９，０Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（幅広なｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（幅広なｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１０．９（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
１−（１−エトキシエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル：
Figure 2008531663
３−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０．９ｇ、３１ミリモル）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９ｇ、４１ミリモル、１．３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６０１ｇ、３．１ミリモル、０．１当量）、予め粉砕したリン酸三カリウム（２０．１ｇ、９４ミリモル、３当量）及び予めアルゴンを用いて脱気した７０ｍＬの無水ジオキサンを、乾燥５００ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で入れる。この懸濁液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３３６ｍＬ、３．１６ミリモル、０．１当量）を注射器で加える。次いで、反応混合物を１１０℃付近の温度で２４時間加熱する。次いで、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び１５０ｍＬの水で希釈する。有機相を１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾固する。残留物を、シリカゲルを用いたグロマトグラフィーにより、開始時にジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９０／１０）を用いて溶出して精製する。１−（１−エトキシエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．０５ｇ、２７％）が、このようにして淡黄色油状物の形で得られ、この生成物を直接次の工程で使用する。
３−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルは、実施例１に記載されている。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジン：
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジン（１．５ｇ、４．６８ミリモル）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに攪拌しながら入れる。これに５ｍＬの５Ｎ塩酸を加え、次いで得られた溶液を５０℃付近の温度で１６時間攪拌する。次いで、水性相を５Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出後に得られた油状物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて、最初に酢酸エチル／ヘプタン混合物（容量で１０／９０）で溶出して精製する。Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンが、このようにして淡黄色油状物の形で得られる。０．５３ｇ（７２％）。（Ｒｆ＝０．４８．２０／８０ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））。
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジン：
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ヒドラジン（０．２ｇ、０．６５ミリモル、１当量）及び３．２ｍＬのテトラヒドロフランを、予め乾燥した２０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で入れる。得られた溶液を−１０℃付近の温度まで冷却し、次いで０．５Ｍカリウムヘキサメチルビス−シリルアミド溶液（１．４３ｍＬ、１．１当量）を加える。前記溶液は薄黒くなり、これをこの温度で３０分間反応させ、次いでヨウ化メチルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液（０．４９ｍＬ、１．５当量）を加える。次いで、混合物を２５℃付近の温度に戻し、４時間攪拌する。炭酸水素ナトリウムで処理した後に、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾固する。残留油状物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて、酢酸エチル／ヘプタン混合物（容量で１０／９０）で溶出して精製する。Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンが収率９６％で黄色固体の形で得られ、この生成物を直接に次の工程で使用する。
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ヒドラジン：
２６０ｍＬの２−メチル−２−ブタノールを５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、アルゴンで３０分間脱気する。脱気が完了したら直ちに、６０ｍＬの２−メチル−２−ブタノール、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート（０．８５７ｇ、１．２７ミリモル、０．０２５当量）及びリガンドＭｅＰＨＯＳ（０．９２８ｇ、２．５５ミリモル、０．０５当量）を、第二の乾燥丸底フラスコにアルゴン下で入れる。この混合物を２５℃付近の温度で３０分間攪拌する。さらに、前記５００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジクロロベンゼン（７．４９ｇ、１当量）及び水酸化ナトリウム粉末（２．８５ｇ、１．４当量）を入れる。次いで、触媒をこの５００ｍＬ丸底フラスコに移し、１００℃付近の温度で加熱する。最後に、これにベンズヒドリリデンヒドラジン（１０ｇ、５０．９ミリモル、１当量）を加える。得られた懸濁液を、ハロゲン化物の全てが消失するまで攪拌し、色が急速に変化する（暗赤色）。次いで、溶媒を蒸発させて乾固し、残留物をジクロロメタンに溶解する。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いでジクロロメタンで十分に洗浄する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾固する。残留物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルのカラムを用いて、最初に酢酸エチル／ヘプタン混合物（容量で１０／９０）で溶出して精製する。Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ヒドラジン（８５％）が、このようにして黄色固体の形で得られる（Ｒｆ＝０．３５．ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２５／７５（ｖ／ｖ））。
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド：
４−フルオロベンゾニトリル（１２ｇ、９９ミリモル、１当量）及び１００ｍＬのＤＭＦを２５０ｍＬ丸底フラスコに入れる。この溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１６ｍＬ、１．６当量、１２３ミリモル）を加える。この橙色溶液を９０℃付近の温度で１５時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させて乾固し、残留物を５００ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。この溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。蒸発させた後に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（橙色固体、１０ｇ、７７％）を、さらに精製することなく、次の加水分解工程で使用する。これを、０℃付近の温度で、９８％硫酸（２５ｍＬ）及び５ｍＬの水の溶液に加える。次いで、この紫色溶液を１００℃付近の温度で８時間加熱する「。得られた溶液を冷却し、次いで氷の上に注ぐことによって加水分解させる。水酸化ナトリウムペレットを用いてｐＨを９から１０に調節する。得られた沈殿物を濾取し、水で十分に洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（これは生成物を部分的に溶解する）で洗浄する。静置することによって水を分離する。有機相を蒸発させて乾固した後に、固体が得られ、これをクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて、メタノール／ジクロロメタン混合物（重量１５／８５）で溶出して精製する。４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８．７ｇ、８０％）がこのようにして白色固体の形で得られ、これを直接に次の工程で使用する。
（実施例２９）
Ｎ−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体 ＲＴ＝２．６２分、Ｍ＋Ｈ＋５７１．１。Ｍ−Ｈ−５６８．１；最終生成物：収率＝３３％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４９８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．７０から１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４８（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；２．８６（幅広なｍ，１Ｈ）；２．９８から３．３６（幅広い多重線，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０５（幅広なｓ１Ｈ）。
（実施例３０）
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体 ＲＴ＝３．１９分、Ｍ＋Ｈ＋５７６．１。Ｍ−Ｈ−５７４．２。最終生成物：収率＝１６％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５０４ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：スペクトル信号は、幅広い 回転異性体の６０％から４０％の混合物：２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５４から２．７２（ｍ，７Ｈ）；３．３６（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．８９（ｓ，１．２Ｈ）；３．９８（ｓ，０．８Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６から７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．８９（ｓ，０．６Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．２Ｈ）；８．０８（ｓ，０．４Ｈ）；８．８５（ｓ，０，４Ｈ）；９．５８（ｓ，０．６Ｈ）；９．７０（幅広い多重線，０．４Ｈ）；１０．７（幅広い多重線，０．６Ｈ）；１２．６５（幅広い多重線，０．４Ｈ）；１２．８５（幅広い多重線，０．６Ｈ）。
（実施例３１）
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体 ＲＴ＝２．９７分、Ｍ＋Ｈ＋５４０．４。Ｍ−Ｈ−５３８．２。最終生成物：収率＝３８％。ＭＳ：ＥＳｍ／ｚ＝４６８ ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２３４．８ （Ｍ＋２Ｈ）２＋／２ 基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５５（幅広なｍ，２Ｈ）；１．８８（幅広なｍ，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；３．０５から３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．４３から３．５９（ｍ，６Ｈ）；４．０２から４．１０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３２）
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体 ＲＴ＝３．１０。ＭＨ＋５６２．３。ＭＨ−５６０．２。最終生成物：収率＝１３％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４９０ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．３０（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２から７．９８（ｍ，３Ｈ）；１０．１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．８（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１２．９（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
（実施例３３）
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体：ＲＴ＝３．２５分、Ｍ＋Ｈ＋５７６．３。Ｍ−Ｈ−５７４．１。最終生成物：収率＝２８％。
ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５０４ ＭＨ＋基本ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；３．３１（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）；１０．８５（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
（実施例３４）
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド．
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体：ＲＴ＝３．６８分、Ｍ＋Ｈ＋６３８．５。最終生成物：収率＝８％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５６６ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：スペクトル信号は全て、幅広い、２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｍ，４Ｈ）；３．３５（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１から７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１０．９（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９５（幅広い多重線，１Ｈ）。
（実施例３５）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体：ＲＴ＝２．７４分、Ｍ＋Ｈ＋５６１．０。最終生成物：収率＝２２％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４９０ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：スペクトル信号は全て、幅広い，２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｍ，４Ｈ）；３．３５（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１から７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１０．８（ｓ，１Ｈ）；１０．９（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９５（幅広い多重線，１Ｈ）。
（実施例３６）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロブチルメチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロブチルメチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体：ＲＴ＝４．２０分、Ｍ＋Ｈ＋６５０．１。Ｍ−Ｈ−６４８．１。最終生成物：収率＝２％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５７８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．７１から１．８８（ｍ，３Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１４（幅広なｍ，４Ｈ）；３．４７から３．５６（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０７（幅広なｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；１０．９５（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルメチルヒドラジン：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルメチルヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。収率（２工程）、０．６５ｇ（６３％）。Ｒｆ＝０．４３（３０／７０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））。
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチルメチルヒドラジン：Ｒｆ＝０．７７（３０／７０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））（中間体脱保護）。Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。
（実施例３７）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。ＬＣ／ＭＳ エトキシエチル中間体 ＲＴ＝３．２０分、Ｍ＋Ｈ＋５９４．２。 Ｍ−Ｈ−５９２．３。最終生成物：収率＝１６％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５２２ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：回転異性体の８０％から２０％混合物の観察：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；３．０２から３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．３５から３．５９（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．５０（部分的に遮蔽されたｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ，１．６Ｈ）；７．００から７．１７（ｍ，４．４Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，０．２Ｈ）；８．２１（ｓ，０．８Ｈ）；９．６７（ｓ，０．２Ｈ）；９．７７（幅広い多重線，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，０．８Ｈ）；１０．９５（ｍ，１Ｈ）；１２．９（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン：
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。淡黄色油状物、０．３２ｇ（３０％）。
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン：
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを、実施例２８に従って製造する。橙色固体、１．９ｇ（８６％）、Ｒｆ＝０．６４（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））。
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン：
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。黄色固体、収率５４％（Ｒｆ＝０．３３。１０／９０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋２９１．１。ＭＨ−２８９．２。
（実施例３８）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝４５％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５５２ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．２８から３．３１（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８から７．０６（ｍ，４Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；１０．９（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジン：
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。０．５７ｇ（６０％）。Ｒｆ＝０．１０（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））、ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４．１８。ＭＨ １８３．３。
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジン：
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。１．２ｇ（６６％）。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １０／９０（ｖ／ｖ））。Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンは、実施例３７に従って製造する。
（実施例３９）
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝１４％；ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５１８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２３から３．３３（部分的に遮蔽されたｍ，６Ｈ）；６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９，０Ｈｚ，２Ｈ）；７，１２から７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；１１．０（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
（実施例４０）
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｗ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝１８％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５１８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：回転異性体の８０％から２０％混合物の観察：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，２．４Ｈ）；２．２８（ｓ，０．６Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２５から３．３５（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；６．５９から６．６６（ｍ，１．６Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．２Ｈ）；６．８１から６．８７（ｍ，０．４Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，０．２Ｈ）；８．２２（０．８Ｈ）；９．６２（幅広い多重線，０．２Ｈ）；１０．５（ｓ，０．８Ｈ）；１１．１（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
（実施例４１）
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝３％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５１８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；３．２０から３．４１（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６から７．０４（ｍ，４Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（幅広い多重線，１Ｈ）；１３．１（幅広い多重線，１Ｈ）。
（実施例４２）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−イソブチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−イソブチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝５９％、ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５５０ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２４から３．３４（部分的に遮蔽されたｍ，６Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８から７．０６（ｍ，４Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；１１．０（幅広い多重線，１Ｈ）；１３．０（幅広い多重線，１Ｈ）。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルヒドラジン：
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。無色油状物、０．６２ｇ（８２％）。Ｒｆ＝０．３４（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ））、ＬＣ／ＭＳＲＴ＝２．４８分。
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルヒドラジン：
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。黄色固体、１．５１ｇ（４４％）。Ｒｆ＝０．５２（３／９７ アセトン／ヘプタン（ｖ／ｖ））、ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝６．０３分、イオン化なし。Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンは、実施例３７に従って製造する。
（実施例４３）
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−｛５−［Ｎ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。収率＝５％。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５８２ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２６から３．３４（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．５４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；１０．９５（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９５（幅広い多重線，１Ｈ）。
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルヒドラジン：
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。無色油状物、２．８０ｇ、定量的。ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２．７０。
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルヒドラジン：
Ｎ’−ベンズヒドリリデン−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルヒドラジンは、実施例２８に従って製造する。橙色固体、１３．５ｇ（８０％）。Ｒｆ＝０．４６（３／９７ Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（ｖ／ｖ））。
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ヒドラジン：
（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、４４ミリモル、１当量）、ベンゾフェノン（８．１４ｇ、４４ミリモル、１当量）及びエタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れる。次いで、２ｍＬの濃硫酸を加える。得られた懸濁液を８０℃付近の温度で加熱する。この温度で３０分後に、この懸濁液は溶液になる。この溶液をこの温度で１８時間攪拌し、次いで９５％まで濃縮する。残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶液を濃縮し、残留物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルのカラムを用いて、エーテル／ヘプタン混合物（容量で３／９７）で溶出して精製する。１５ｇ（９５％）のＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ヒドラジンが、このようにして得られる。
（実施例４４）
６−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ニコチンアミドの製造
Figure 2008531663
６−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ニコチンアミドは、実施例２８に従って製造する。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５０５ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．４７（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；８．１５（部分的に遮蔽されたｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．７５（ｓ，１Ｈ）；１１．０（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広なｍ，１Ｈ）。
４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド：
４−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、４１ミリモル、１当量）及び３５ｍＬのジメチルホルムアミドを１００ｍＬ丸底フラスコに入れる。この溶液にＮ−メチルホモピペラジン（５．１８ｇ、４５ミリモル、１．１当量）を加える。得られた溶液を９０℃付近の温度で３６時間加熱し、次いで溶媒を蒸発乾固する。残留物を１５０ｍＬの酢酸エチル及び３０ｍＬの水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発させた後に、残留油状物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルのカラムを用いて、０から１０％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出して精製する（Ｒｆ＝０．２、１０／９０ メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ））。４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ベンゾニトリル（黄色固体）を２０ｍＬの９８％硫酸及び２ｍＬの水の混合物に直接に入れる。この橙色溶液を１００℃付近の温度で１８時間加熱し、次いで冷却し、氷の上に注ぐことによって加水分解させる。水酸化ナトリウムペレットを用いてｐＨを９から１０に調節する。得られた黄色沈殿物を濾取し、十分に水洗し、次いで減圧乾燥する。４−（４−メチル［ｌ，４］ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド（３．７ｇ、３８％）がこのようにして黄色固体の形で得られ、これを直接に次の工程で使用する。
（実施例４５）
Ｎ−［５−（ベンジリデンヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2008531663
Ｎ−（５−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．３１８ミリモル、１当量）、エタノール（１ｍＬ）及び注射器でベンズアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．４７ミリモル、１．３当量）を、乾燥５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で入れる。得られた懸濁液に５Ｎ塩酸を２滴加える。この反応混合物を５０℃付近の温度で３時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を中和シリカゲルのカラムに直接入れる。メタノール／ジクロロメタン混合物（容量で１０／９０）を用いて溶出を行う。得られた生成物は、１ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．５ｍＬの５Ｎ塩酸の混合物に直接に加える。得られた沈殿物を濾取し、水洗し、乾燥する。Ｎ−［５−（ベンジリデンヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドが、白色固体の形で得られる（０．０２９ｇ、１６％）。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝４８８ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．５３（部分的に遮蔽されたｓ，３Ｈ）；２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．４７（ｍ，４Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９から７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（５−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド：
３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０３ミリモル、１当量）及びエタノール（２ｍＬ）を１５ｍＬ丸底フラスコに入れ、１Ｍヒドラジン溶液（３．０９ｍＬ、３．０９ミリモル）及び２ｍＬのヒドラジン一水和物を加える。反応混合物を還流で５時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解する。白色沈殿物を濾取し、水洗し、次いで８０℃付近の温度で減圧下で乾燥する。Ｎ−（５−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ、４９％）、Ｒｆ＝０．３２（メタノール／ジクロロメタン１０／９０（ｖ／ｖ））がこのようにして得られ、この生成物を直接次の工程で使用する。３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルは、実施例２８に従って１−（１−エトキシエチル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル−アミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルの脱保護によって取得し得る。
（実施例４６）
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミドは、実施例２８に従って製造する。（エトキシエチル中間体：ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３．１０分、ＭＨ＋５９３．５）。中間体の精製は、シリカゲルを用いて、メタノール／ジクロロメタン混合物（容量で１０／９０）で溶出して行う。脱保護工程の処理は、次のようにして行う：反応混合物を水で処理し、次いで５ｍＬの酢酸エチルで抽出する。水性相を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×５ｍＬ）で再度抽出する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られた黄色固体をヘプタンを用いて磨砕する。固形物を濾取した後に、減圧下で乾燥して、Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンズアミド０．１９２ｇ（２工程で４０％）を得る。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ＝５２１ ＭＨ＋基本ピーク。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．４８（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．００から７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２２（幅広なｔ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０５（幅広なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．７５（幅広なｓ，１Ｈ）；１０．９（非常に幅広いｍ，１Ｈ）；１２．９（非常に幅広いｍ，１Ｈ）。
４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９ミリモル、３当量）、アセトニトリル（７３ｍＬ）、次いで４−ヒドロキシベンズアミド（５ｇ、３６．５ミリモル、１当量）を入れる。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、次いで４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（８．８２ｇ、４７ミリモル、１．３当量）を加える。この懸濁液に１０ｍＬのジメチルホルムアミドを加え、次いで混合物を４０℃付近の温度で１６時間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。水性相を５Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで再度抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾固する。４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンズアミド２．１７ｇ（２３％）が、このようにして白色固体の形で得られ、これを直接に次の工程で使用する。
（実施例４７）
４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの製造
Figure 2008531663
４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミドは実施例２８に従って製造する。ＭＳ：ＥＩ ｍ／ｚ＝５０３Ｍ＋。ｍ／ｚ＝３８２ （Ｍ−Ｃ７Ｈ９Ｎ２）＋ｍ／ｚ＝２１７ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋。基本ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；６．７３から６．７９（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；１０．８（幅広い多重線，１Ｈ）；１２．９（幅広い多重線，１Ｈ）。
４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）ベンズアミドは、実施例４４に記載されている。
ＬＣ／ＭＳ分析：
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００装置に接続したＬＣＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置で行った。化合物の吸光度は、ＨＰ Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ ６５光散乱検出器を使用して２００から６００ｎｍの波長範囲にわたって測定した。質量スペクトルは、１８０から８００までの原子質量単位の範囲にわたって得た。データは、ソフトウエア Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘを使用して解析した。分離は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ３μｍ（５０×３ｍｍ）カラムを用いて、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液を含有するアセトニトリルの５％から９５％までの直線濃度勾配で、０．８ｍｌ／分の流量で５分間にわたって溶出して行った。カラム再平衡化時間を含めた全分析時間は、７分である。質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）装置でエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ−）モードで得た。観察された主なイオンを記載する。
ＬＣ／ＭＳによる精製：
生成物は、Ｗａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７００自動注入装置、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅ ＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出装置、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計及びＧｉｌｓｏｎ ２０４フラクションコレクターから構成されたＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘ装置を使用してＬＣ／ＭＳで精製し得る。この装置は、ソフトウエアＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで制御される。精製の前に、試料を以下の方法で調製する。各試料をジメチルスルホキシドに６０ｍｇ／ｍＬ付近の濃度に溶解し、注入当たり１ｍＬの割合で注入する。
方法Ａ：分離は、２つのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ）カラムで交互に行った。一方のカラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル混合物を用いて再生を行い、これに対し他方のカラムは分離に使用した。両方のカラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する０．０７％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液を含有するアセトニトリルの２０％から９５％までの１１分にわたる直線濃度勾配を使用して、１０ｍｌ／分の流量で溶出した。分離用カラムを出たら、溶媒の流れをＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｔｅ装置で分ける。０．５ｍｌ／分の流量でのメタノールで希釈した流出液の１０００分の１をダイオードアレイ検出器に７５％の割合で送り、残りの２５％を質量分析計に送った。流出液の残り（９９９／１０００）はフラクションコレクターに送り、そこではこの流れは、予想される生成物の質量がソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで検出されない場合には廃棄される。予想される生成物の分子量は、ソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘに提供され、検出された質量信号が［Ｍ＋Ｈ］＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対応する場合には生成物の採取のきっかけとなる（ｔｒｉｇｇｅｒ）。ある場合には、ＬＣ／ＭＳ分析結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応するイオン強度が検出されると、算出された分子量の半分に対応する値（ＭＷ／２）がソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘに提供される。これらの条件下で、採取は、検出された［Ｍ＋２Ｈ］＋＋及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋イオンの質量信号が検出された場合には採取のきっかけが与えられる。生成物は、風袋を測ったガラス管に採取される。採取後に、溶媒をＳａｖａｎｔ ＡＥＳ ２０００又はＧｅｎｅｖａｃＨＴ８遠心分離エバポレーターで蒸発させ、溶媒の蒸発後にガラス管の重量を測定することによって生成物の質量を決定した。又は、溶媒をロータリーエバポレーターで、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で蒸発乾固する。得られた各生成物はＬＣ／ＭＳで分析する。
方法Ａ’：分離は方法Ａと同様の方法で行い、カラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸水溶液を含有するアセトニトリルの５％から９５％までの１１分にわたる直線濃度勾配を使用して、１０ｍｌ／分の流量で溶出する。
方法Ｂ：分離は、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅカラム（Ｃ１８、５μＭ、３０×１００ｍｍ）を用いて行う。溶出は、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する０．０７％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液を含有するアセトニトリルの５％から９５％までの１１分にわたる直線濃度勾配を使用して、３０ｍｌ／分の流量で行う。分離用カラムを出たら、溶媒の流れをＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｔｅ装置で分ける。１ｍｌ／分の流量で、メタノールで希釈した流出液の１００００分の１を検出器にダイオードアレイ検出器に７５％の割合で送り、残りの２５％を質量分析計に送る。流出液の残り（９９９９／１００００）は、フラクションコレクターに送り、そこでこの流れは、予想される化合物の質量がソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで検出されない限りは廃棄される。予想される化合物の分子量はソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘに提供され、検出された質量信号が［Ｍ＋Ｈ］＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対応する場合に生成物の採取を開始する。ある場合には、ＬＣ／ＭＳ分析結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応するイオン強度が検出された場合には、算出された分子量の半分に対応する値（ＭＷ／２）がソフトウエアＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘに提供される。これらの条件下では、採取は、イオン［Ｍ＋２Ｈ］＋＋及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋の質量信号が検出された場合に開始される。生成物は、ガラス管に採取される。採取後に、溶媒をＪｏｕａｎ ＲＣ１０１０遠心分離エバポレーターで蒸発させる。又は、溶媒をロータリーエバポレーターで、減圧下（２ｋＰａ）で４０℃付近の温度で蒸発乾固する。得られた各生成物はＬＣ／ＭＳで分析する。
乾燥残留物は、メタノールに溶解し、再度蒸発させて粉末状の乾燥生成物を得る。
方法Ｂ’：分離は方法Ｂと同様の方法で行い、カラムは０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する０．０７％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液を含有するアセトニトリルの１０％から９５％までの１１分にわたる直線濃度勾配を使用して、３０ｍｌ／分の流量で溶出する。
本発明の化合物は、アキラル形、又はラセミ体、又は一つの立体異性体又は鏡像異性体に富む形であってもよいし；場合により塩形成されていてもよい。
本発明の化合物は、病的状態、特に癌を治療するのに有用な医薬の製造に使用される。
本発明はまた、本発明の化合物を選択される投与方式に従って医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含有する治療剤組成物に関する。医薬組成物は、固体又は液状の形態であってもよいし。又はリポソームの形態であってもよい。
挙げ得る固体組成物の中には、粉末、ゲルカプセル及び錠剤がある。挙げ得る経口剤の中には、胃の酸性媒体に対して保護される固体の形態がある。固体の形態に使用される支持体は、特に無機支持体、例えばリン酸塩又は炭酸塩、又は有機支持体、例えばラクトース、セルロース、デンプン又は重合体がある。液状形態は、溶液、懸濁液又は分散液からなる。これらは、分散支持体として水又は有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）又は界面活性剤及び溶媒、又は錯形成剤及び溶媒の混合物を含有する。
液状形態は、注射できることが好ましく、結果としてこのような使用に許容し得る製剤を有する。
注射によって許容し得る投与の経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が挙げられ、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与量は、患者に対する投与の経路及び患者の状態に応じて開業医によって適応される。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし又は他の抗癌剤との混合物として投与してもよい。挙げ得る可能な組み合わせの中には、下記薬剤がある。
・アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、例えば特にシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン
・抗生物質、例えば特にブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシン
・微小管阻害剤、例えば特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド（パクリタキセル及びドセタキセル）
・アンタラサイクリン類、例えば特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びロソキサントロン
・Ｉ型及びＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックス
・フルオロピリミジンン類、例えば５−フルオロウラシル、ＵＦＴ及びフロクスウリジン
・シチジン類似体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン及び６−チオグアニン
・アデノシン類似体、例えばペントスタチン、シタラビン又はフルダラビンリン酸塩、
・メトトレキセート及びフォリン酸
・種々の酵素及び化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチン及びハーセプチン、並びにエストロゲン系及び男性ホルモン
・抗血管形成剤、例えばコンブレタスタチン誘導体又はコルヒチン誘導体、及びこれらのプロドラッグ。
本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々に又は連続的に投与し得る。治療は、治療すべき患者に応じて開業医によって適応される。
細胞周期の進行は、サイクリンファミリーに属するタンパク質との相互作用によって活性化されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって支配される場合が多く、この活性化は基質のリン酸化及び最終的には細胞分裂に終わる。さらに、活性化されるＣＤＫ類の内因性阻害剤（ＩＮＫ４及びＫＩＰ／ＣＩＰのファミリー）は、ＣＤＫ類の活性を逆に調節する。正常細胞の増殖は、ＣＤＫ活性化因子（サイクリン類）とＣＤＫの内因性阻害剤との間のバランスによるものである。幾つかの型の癌において、これらの細胞周期調節剤の幾つかの異常発現又は活性が記載されている。
サイクリンＥは、キナーゼＣｄｋ２を活性化し、次いで細胞分裂及びＳ期への移行において不可逆的関与をもたらすタンパク質ｐＲｂ（網膜細胞腫タンパク質）をリン酸化するために作用する（ＰＬ Ｔｏｏｇｏｏｄ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），２１（６）；４８７−４９８）。キナーゼＣＤＫ２及び又はＣＤＫ３が、Ｇ１期への進行及びＳ期へ入るのに必要である。サイクリンＥとの複合体の形成中に、これらはｐＲｂの過剰リン酸化を維持してＧ１期からＳ期への進行を促進する。サイクリンＡとの複合体において、ＣＤＫ２は、Ｅ２Ｆを不活性化するのに役割を果たし及びＳ期に達するのに必要である（ＴＤ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ９，３８９−３）。
ＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は、Ｇ２基とＭ期の間の細胞周期の進行を調節する。ＣＤＫ／サイクリンＢ複合体の負の調節は、Ｇ２期が正確に及び完全に終結する前に正常細胞がＳ期に入ることを防ぐ（Ｋ．Ｋ．Ｒｏｙ ａｎｄ Ｅ．Ａ．Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２００１，７，１６６９−１６８７）。
ＣＤＫ類の活性の調節のレベルが存在する。キナーゼ（ＣＡＫ）のサイクリン依存性活性化因子は、ＣＤＫ類の調節に積極的な作用を有する。ＣＡＫは、トレオニン残基のＣＤＫ類をリン酸化して標的酵素を完全に活性にする。
細胞周期に関与する分子に欠陥があると、ＣＤＫ類の活性化及び細胞周期の進行もたらす。癌細胞の細胞増殖を妨げるためにＣＤＫ酵素の活性を阻害することを望むことは普通である。
染色体分離及び紡錘体形成に関与する多数のタンパク質が、酵母及びショウジョウバエにおいて特定されている。これらのタンパク質の崩壊は、染色体の非分離及び単極性又は形成異常の紡錘体をもたらす。これらのタンパク質の中で、ある種のキナーゼ、例えば、ショウジョウバエ及びサッカロミセス・セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）からそれぞれ生じるＡｕｒｏｒａ及びＩｐｌ１が、染色体の分離及び中心体の分離に必要である。酵母Ｉｐｌ１のヒト類似体が、最近、種々の実験室でクローン化され、特定されている。Ａｕｒｏｒａ２、ＳＴＫ１５又はＢＴＡＫとして知られているこのキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、Ａｕｒｏｒａ２が発ガン性であり、ヒト結腸直腸癌において増幅されることを明らかにしている（ＥＭＢＯ Ｊ，１９９８，１７，３０５２−３０６５）。これはまた、上皮性腫瘍を含めた癌、乳癌で例証されている。
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、チロシンキナーゼ受容体のファミリーの一員であり、内皮細胞に特異的である。Ｔｉｅ２は、両方のアゴニスト（アンジオポイエチン１又はＡｎｇ１）についてチロシンキナーゼ活性を有する一次受容体であり、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナル伝達を刺激し［Ｓ．Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８７，１１６１−１１６９］、このアンタゴニスト（アンジオポイエチン２又はＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７，５５−６０］は公知である。アンジオポイエチン１は、血管新生の最終段階でＶＥＧＦと相乗作用を示すことができる ［Ａｓａｈａｒａ Ｔ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８）２３３−２４０］。Ｔｉｅ２又はＡｎｇ１の発現のノックアウト実験及び遺伝子組換え操作は、血管新生に欠陥を示す動物をもたらす［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．８，１８９７−１９０９及びＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６）Ｃｅｌｌ ８７，１１７１−１１８０］。Ａｎｇ１のこの受容体への結合は、Ｔｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化を招き、新血管形成に不可欠であり、血管の補充及び周皮細胞及び平滑筋細胞と血管の相互作用にも不可欠である；これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７，５５−６０］。Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００，８：２０７２−２０７８及びＬｉｎ Ｐ．（１９９８）ＰＮＡＳ ９５，８８２９−８８３４は、腫瘍増殖及び血管新生の阻害、並びにアデノウイルス感染症中又はメラノーマ及び乳房腫瘍異種移植のモデルへのＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注入中の肺転移の抑制を明らかにしている。
Ｔｉｅ２阻害剤は、新生血管形成が不適切に行われる状況（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新生血管形成、関節リウマチ、乳幼児血管腫及び癌）で使用し得る。
ＦＡＫは、ヘテロ二量体細胞接着受容体のファミリーであるインテグリン類によって伝達されるシグナル伝達において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリン類は、接着斑として知られている周膜構造に一緒に配置される。ＦＡＫの活性化及びこのチロシン残基に対するリン酸化、特にこのチロシン３９７の自己リン酸化は、インテグリンのこの細胞外リガンドに対する結合に依存し、従って細胞接着中に誘導される［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７での自己リン酸化は、このＳＨ２ドメインによる別のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃの結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０−１６８８．１９９４； Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３−４２１．１９９４］。次いで、Ｓｒｃは、チロシン９２５上のＦＡＫをリン酸化し得、従ってアダプタータンパク質Ｇｒｂ２を回復し（ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ）及び細胞増殖の調節に関与するｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路のある種の細胞活性化を誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１．１９９４； Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８．１９９９； Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５．１９９７］。ＦＡＫの活性化はまた、ｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路を誘発し、細胞周期のＧ１期方向への細胞の進行をもたらす［Ｏｋｔａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１−１４６９．１９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もまた、チロシン３９７上のＦＡＫに結合し、この相互作用はＰＩ３−キナーゼの活性化に必要であり得る［Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｇｕａｎ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９１：１０１４８−１０１５２．１９９４； Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４．１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、種々の基質、例えば線維芽細胞のパキシリン（ｐａｘｉｌｌｉｎ）及びｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３．１９９６］。
多数の研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療に有用であり得るという仮説を支持する。複数の研究が、インビトロでの細胞増殖及び／又は生存において重要な役割を果たすことを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞において、幾人かの著者が、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行の促進をもたらすことを示し、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することを示唆している［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８．１９９８］。別の著者達が、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞がこの接着性を失い、アポトーシスに入ることを明らかにしている（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８．１９９６）。ＦＡＫがインビトロで細胞の移動を促進することも示されている。従って、ＦＡＫ発現について欠損がある線維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は、走化性シグナルに応じて、円形形態（ｒｏｕｎｄｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）及び細胞移動における欠陥を示し、これらの欠陥はＦＡＫの再発現によって排除される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１．１９９９］。ＦＡＫ（ＦＲＮＫ）のＣ末端ドメインの過剰発現は、接着細胞の伸長を妨害し、インビトロでの細胞移動を抑制する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０．１９９６］。ＣＨＯ又はＣＯＳ細胞又はヒト星状細胞腫細胞でのＦＡＫの過剰発現は、細胞の移動を促進する。インビトロでの多数の細胞型において細胞の増殖及び移動の促進におけるＦＡＫの関与は、新生物形成プロセスにおけるＦＡＫの重要な役割を示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞でのＦＡＫの発現の誘発後の生体内での腫瘍細胞の増殖の増大を効果的に実証している［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４．１９９６； Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。さらにまた、ヒト生検の免疫組織化学研究は、ＦＡＫが前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸癌、メラノーマ、脳腫瘍及び肺癌で過剰発現され、ＦＡＫの発現のレベルが大部分の悪性表現型を示す腫瘍に直接に関連していることを実証している［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５．１９９３； Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５５：２７５２−２７５５．１９９５； Ｍａｕｎｇ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８：６８２４−６８２８．１９９９； Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。
ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）〔ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２）としても知られている。〕は、内皮細胞で単独で発現される。この受容体は、血管新生増殖因子ＶＥＧＦに結合し、従ってこの細胞内キナーゼドメインの活性化によってシグナル伝達メディエーターとして働く。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）の存在下で血管新生の現象を抑制することを可能にする（Ｓｔｒａｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．３５４０−３５４５）。このプロセスは、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を使用して実証されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．１６１５−１６２０）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、ＶＥＧＦの血管新生活性に関連した機能以外の機能を有していないと思われる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、ほとんど毒性を示さないものであるべきである。
ダイナミックな血管新生プロセスにおける中心的役割のほかに、最近の結果は、ＶＥＧＦの発現が化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与し、ＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との可能な相乗作用を強調している（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，ｖｏｌ．６０，ｐｐ．５５６５−５５７０）。
生化学的検査に関する実験プロトコール
１．Ａｕｒｏｒａ１及びＡｕｒｏｒａ２
キナーゼＡｕｒｏｒａ１及びＡｕｒｏｒａ２に対する化合物の阻止効果を、放射能検出を使用して酵素検定によって調べる。
Ａｕｒｏｒａ １及びＡｕｒｏｒａ２のキナーゼ活性は、ニッケルキレートがマイクロプレートの表面に結合されている９６ウエルプレートＦｌａｓｈｐｌａｔｅを使用して放射線標識ＡＴＰ（［３３Ｐ］ＡＴＰ）の存在下で基質Ｎｕｍａ−ヒスチジンのリン酸化によって評価される。ＮｕＭＡ基質に組み込まれた３３Ｐリン酸の量は、酵素Ａｕｒｏｒａ １及びＡｕｒｏｒａ２の活性に比例する。
タンパク質：
前記タンパク質は、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓグループのタンパク質製造実験室で製造される。
Ａｕｒｏｒａ １：約５０％まで精製され、Ａｕｒｏｒａ−ＢのＮ末端がヒスチジンで標識されているＡｕｒｏｒａ−Ｂ／ＩＮＣＥＮＰ−Ｃ３組換え複合体。
Ａｕｒｏｒａ２：Ｎ末端ヒスチジン尾部を含有する全組換えタンパク質が、大腸菌内で発現され、８２％超に精製された。
ＮｕＭＡ（有糸分裂装置と組み合わせる核タンパク質）：大腸菌内で発現され、このＮ末端がヒスチジンで標識されており、前記２つのＡｕｒｏｒａ酵素の基質として使用される４２４−アミノ酸断片。
プロトコール：
使用したマイクロプレートは、９６ウエルプレートＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅ、ニッケルキレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、型式ＳＭＰ１０７）である。
評価すべき生成物は、１０ｎＭのＡｕｒｏｒａ １又はＡｕｒｏｒａ ２、５００ｎＭのＮｕＭＡ基質の存在下で、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）又は１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）及び１ｍＭ ＤＴＴからなる緩衝液中でウエル当たり１００μＬの反応容量で、３７℃でインキュベートする。
８０μＬの酵素／基質インキュベーション緩衝液を各ウエルに分配し、次いで１０μＬの評価すべき生成物を種々の濃度で分配する。反応は、０．２μＣｉの［３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＬ）を含有する最終１μＭのＡＴＰを加えることによって開始させる。３０分間インキュベートした後に、反応を、反応緩衝液を単純に除去することにによって停止させ、各ウエルを３００μｌのトリス／ＨＣｌ緩衝液を用いて２回洗浄する。次いで、放射能をＰａｃｋａｒｄ、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔモデルシンチレーション装置を使用して各ウエルで測定する。
Ａｕｒｏｒａの対照酵素活性は、バックグラウンドノイズ（酵素を含有していない反応混合物）を差し引いた後に３０分にわたって得られた１分当たりのカウント数で表される。種々の試験生成物の評価は、対照に対するＡｕｒｏｒａ活性の阻害の割合として表される。
２．ＣＤＫ２／サイクリンＥ：
ＣＤＫ２／サイクリンＥ−（Ｈｉｓ）６複合体のＩＭＡＣ（固定化金属アフィニティークロマトグラフィー）での精製：
ＣＤＫ２及びサイクリンＥ（後者はＣ末端ヘキサヒスチジン標識を有する）をそれぞれコードするヒト配列を有する２つの組換えバキュロウイルスを、Ｓｆ２１昆虫細胞を同時感染させるのに使用する。同時感染の開始後２日又は３日目に、細胞を遠心分離によって収集し、次いで使用するときまで−４０℃で保存する。細胞の解凍及び機械的溶解の後に、溶解上清中に存在する複合体を、ニッケルを用いたアフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）で精製し、−８０℃で保存する。
９６ウエルフォーマットでのＣＤＫ２／サイクリンＥフラッシュプレート試験
ストレプトアビジン被覆９６ウエルプレートでのフォーマットを、ＣＤＫ２／サイクリンＥのキナーゼ活性に関する化合物の活性を試験するのに使用する。
この試験を行うために、ビオチニル化ペプチド基質、すなわちタンパク質ｐＲｂの断片（ビオチニル−ＳＡＣＰＬＮＬＰＬＱＮＮＨＴＡＡＤＭＹＬＳＰＶＲＳＰＫＫＫＧＳＴＴＲ−ＯＨ）を、キナーゼ緩衝液（ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ５０ｍＭ、ＮａＣｌ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、ｐＨ７．５）に１ｍＭの濃度で溶解して、１１０μＬアリコートの形で、−２０℃で保存される原液を構成する。実験の当日に、この溶液のアリコートを解凍し、１ｍＭのジチオトレイトール（すぐに緩衝液に加えた）を含有するキナーゼ緩衝液に希釈し、１４．３μＭの濃度を得た。この溶液の７０μＬをＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウエルに加えて、１００μＬの反応媒体の最終容量で行われる酵素反応中に１０μＭの最終基質濃度を得た（以下を参照）。
種々の濃度の阻害剤（本発明の生成物）の中間希釈液を、ＤＭＳＯに１０ｍＭの原液から別々の管に調製する。１０００μＭ、３３３．３μＭ、１１１．１μＭ、３７．０３μＭ、１２．３５μＭ、４．１１μＭ及び１．３７μＭの希釈液をこのようにして調製する。これらの溶液のそれぞれの１μＬ（又は対照用に１μＬのＤＭＳＯ）を試験プレートのウエルに移す。
次いで、５．２６μＭのＡＴＰ及び５２．６μＣｉ／ｍｌの３３Ｐの全濃度のキナーゼ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及びＡＴＰγ３３Ｐの混合物の溶液１９μｌを各ウエルに加える。１ｍＭのジチオトレイトールを含有するキナーゼ緩衝液中のＣＤＫ２／サイクリンＥの２００ｎＭ溶液をウエル当たり１０μＬ（又は反応ブランク用に１ｍＭのジチオトレイトールを含有するキナーゼ緩衝液１０μＬ）を加えることによって、酵素反応を開始させる。
それぞれの試薬の添加後に、各ウエルの最終容量は１００μＬであリ、基質の最終濃度は１０μＭであり、最終阻害剤濃度は１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１μＭ及び０．０１４μＭ（中間希釈液の濃度に従って）であり、最終ＡＴＰ濃度は１μＭであり、３３Ｐの最終量は１ Ｃｉ／ウエルであり、及びＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の最終濃度は２０ｎＭである。
全ての試薬の添加後に、試験プレートを、６５０ｒｐｍで軌道（ｏｒｂｉｔａｌ）振盪しながら３０℃でインキュベートする。
インキュベーションが完了したら、プレートをウエル当たり３００μＬのＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩水、ｐＨ＝７．４、カルシウム又はマグネシウムなし、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ １００１０−０１５、Ｇｉｂｃｏ ＢＲ１）で３回洗浄する。ペプチドへの３３Ｐの取り込みを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ．ＮＸＴ装置を用いてシンチレーションカウントすることによって定量する。本発明の生成物の阻害活性を、酵素活性の５０％抑制を可能にする阻止濃度（ＩＣ５０）を測定することによって評価する。
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコード配列は、モデルとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを使用してＰＣＲによって作成した。この配列を、ｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクターにＧＳＴ融合タンパク質の形で導入した。
分子の阻止効果は、約８０％の均質性に精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で、Ｔｉｅ２を用いたＰＬＣのリン酸化の試験で調べる。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形で発現されたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３断片からなる。
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸を含有するＭＯＰＳ ２０ｍＭ（ｐＨ７．２）緩衝液中で測定する。氷の上で保持した９６ウエルプレートＦｌａｓｈＰｌａｔｅに、ウエル当たり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有するキナーゼ緩衝液７０μＬからなる反応混合物を入れる。次に、ＤＭＳＯに１０％の最大濃度に希釈した試験分子１０μＬを加える。所与の濃度について、それぞれの測定を４回行う。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μｍの冷却ＡＴＰ及び１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する溶液２０μＬを加えることによって開始させる。３７℃で１時間のインキュベートの後に、反応を２００ｍＭ ＥＤＴＡ１容量（１００μｌ）を加えることによって停止させる。インキュベーション緩衝液の除去後に、ウエルを３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａｌ４５０Ｗａｌｌａｃを用いて測定する。
Ｔｉｅ２活性の阻害を、算出し、化合物の不在下で測定した対照活性に対する阻害％として表す。
製造された化合物の活性：
化合物の活性は、Ａｕｒｏｒａ １、Ａｕｒｏｒａ ２、ＣＤＫ２及びＴｉｅ２の活性の阻害を測定することによって調べた。この結果を以下の表１に示す（ＩＣ５０、ｎＭ）。
Figure 2008531663
Figure 2008531663

Claims (34)

  1. 下記の一般式（Ｉ）：
    Figure 2008531663
     〔式中：
    （ｉ）Ｒ１は、−ＮＨＣＯ（Ｒ２）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｒ２）及び−ＮＨＣＯＯ（Ｒ２）からなる群から独立して選択され、この場合のＲ２は、場合により置換されていてもよい−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
    （ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、場合により置換されていてもよい−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、又は［（Ｒ３及びＲ４）又は（Ｒ３及びＲ５）］は、一緒に結合して２から１０員炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１から５個のヘテロ原子から構成される場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環を形成し又は基Ｎ＝ＣＨ−アリール（前記アリールは場合により置換されていてもよい。）を形成する。〕
    に対応することを特徴とする生成物。
  2. Ｒ５がＨであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  3. Ｒ４がＨであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  4. Ｒ４がメチル又はエチルであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  5. Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素原子と一緒になって、適切ならばＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する場合により置換されていてもよい５又は６員複素環を形成する、請求項１に記載の生成物。
  6. Ｒ１がＮＨＣＯ（Ｒ２）であり、Ｒ２が請求項１で定義した通りであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  7. Ｒ３が場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  8. 式（Ｉ’）：
    Figure 2008531663
     〔式中：
    −基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは請求項１から７で定義した通りであり、
    −Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−複素環、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−アリール、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール及び（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−シクロアルキルからなる群から選択され、この場合の環は、場合により１個以上の置換基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよく並びにＲ７及びＲ８は−Ｈ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−［（Ｃ０−Ｃ３）アルキル］２からなる群から独立して選択される〕
    に対応することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
  9. Ｒ６が３位又は４位にあることを特徴とする、請求項８に記載の生成物。
  10. Ｒ６が（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−複素環であり、前記複素環は場合により１個以上の置換基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項９に記載の生成物。
  11. アリール及びヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル及びピロリルからそれぞれ独立して選択されることを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の化合物。
  12. ５−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
    ５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−シクロヘキシルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−エチルフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−メトキシベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    ４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ピペラジン−１−イルメチルベンズアミド、 Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    ４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ジエチルアミノメチルベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチルベンズアミド、
    ４−アゼチジン−１−イルメチル−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−ペルヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド、
    ４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−［（２−ジエチルアミノエチルアミノ）メチル］ベンズアミド、
    ４−［（メチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−［５−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロブチルメチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ｍ−トリルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−イソブチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［Ｎ’−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−エチルヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    ６−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジリデンヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド、
    ４−（４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  13. １）キラル型であるか、又は
    ２）ラセミ体であるか、又は
    ３）一つの立体異性体に富むか、又は
    ４）一つの鏡像異性体に富む
    こと及び場合により塩化されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物。
  14. 下記の一般式（Ｉ）：
    Figure 2008531663
     〔式中、Ｒ１は、−ＮＨＣＯ（Ｒ２）であり、並びに式中のＲ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。〕
    の生成物の調製方法であって、前記一般式（Ｉ）の生成物を、
    （ｉ）（ｉ−ａ）下記の一般式（Ｘ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり及びＰＧはチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール核の遊離の環内ＮＨ官能基の保護基である。）
    の酸と、
    （ｉ−ｂ）ヒドラジン（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ−ＮＨ（Ｒ５）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）とを、結合剤の存在下で及び塩基、例えば第三級アミン又はアルカリ金属炭酸塩の存在下で結合させ；次いで
    （ｉｉ）ＰＧを開裂させる
    ことによって得る、方法。
  15. 一般式（ＩＸ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ１は前記で定義した通りである。）
    の生成物のチオフェン核のエステル官能基のケン化によって得ることを特徴とする、請求項１４に記載の一般式（Ｘ）の生成物の調製方法。
  16. （ｉ）下記の一般式（ＩＩａ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ａｌｋｙｌは前記で定義した通りであり及びＰＧはチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール核の遊離の環内ＮＨ官能基の保護基である。）
    の生成物と、
    （ｉｉ）一般式（Ｒ２）ＣＯＮＨ２の化合物とを、
    −触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）、
    −アミン、例えばトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン、又は好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、及び
    −塩基、例えばリン酸三カリウム又は炭酸セシウム
    の存在下で結合させることによって得ることを特徴とする、請求項１５に記載の一般式（ＩＸ）の生成物の調製方法。
  17. 炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、メルカプト酢酸アルキルＡｌｋｙｌ−ＯＣＯ−ＣＨ２−ＳＨと、化合物（ＩＩＩａ）：
    Figure 2008531663
     （式中、ＰＧは前記で定義した通りである。）
    との反応により得ることを特徴とする、請求項１６に記載の一般式（ＩＩａ）の化合物の調製方法。
  18. （ｉ）３，４，５−トリブロモピラゾールをホルミル化して３，５−ジブロモ−４−ホルミルピラゾール（ＩＩＩ）を得、次いで（ｉｉ）保護基ＰＧを導入することによって（ＩＩＩ）の環内アミン官能基を保護することによって得ることを特徴とする、請求項１７に記載の一般式（ＩＩＩａ）の生成物の調製方法。
  19. 保護基ＰＧを：
    （ｉ）基ＰＧ＝１−エトキシエチルを得るために、酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばトルエン中でエチルビニルエーテルとの反応、又は
    （ｉｉ）基ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを得るために、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応
    によって導入することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
  20. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  21. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用。
  22. 前記キナーゼがＡｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
  23. 前記キナーゼがＡｕｒｏｒａ２であることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
  24. 病理学的状態、特に癌を治療するのに有用な医薬を製造するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物の使用。
  25. 乾癬、緑内障、白血病、中枢神経系に関係した病気、炎症、及びＪＮＫタンパク質の調節解除に関係した病気から選択される病理学的状態を治療するのに有用な医薬を製造するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物の使用。
  26. 下記の一般式（ＸＩＶ）：
    Figure 2008531663
     に対応することを特徴とする生成物。
  27. 下記の一般式（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008531663
     に対応することを特徴とする生成物。
  28. 下記の一般式（ＸＶ）：
    Figure 2008531663
     （式中、ＰＧは保護基である。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  29. 下記の一般式（ＸＶＩ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りである。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  30. 下記の一般式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りであり並びにＰＧは保護基である。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  31. 下記の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りである。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  32. 下記の一般式（ＸＩＸ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りである。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  33. 下記の一般式（ＸＸ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りである。）
    に対応することを特徴とする生成物。
  34. 下記の一般式（ＩＶｂ）：
    Figure 2008531663
     （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１から７の一つで定義した通りであり並びにＰＧは保護基である。）
    に対応することを特徴とする生成物。
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