JP2008529852A - 作用物質含有溶融物からなる投与形の製造 - Google Patents

作用物質含有溶融物からなる投与形の製造 Download PDF

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Abstract

本発明は、投与形の製造方法に関し、この場合、この方法によれば、２個の分離フィルム（７）を互いに定められた範囲で接触させ、作用物質含有溶融物を、分離フィルム（７）間に挿入することで、この溶融物部分を収容するためのポケットが、少なくとも１個のフィルム中に表れ、かつ分離フィルム（７）を互いに分離することで、この溶融物部分が押し出される。好ましくは、本発明の方法は、分離フィルム（７）を互いに２個の成形ローラー（２、３）のギャップ中で接触させ、この場合、このローラー（２、３）は、反対方向に回転し、かつその表面上に反対のキャビティー（４、５）を備えており、かつこれに、分離フィルム（７）を、作用物質含有溶融物が挿入されポケットが形成される際にプレスすることができる。分離フィルム（７）によって、溶融物とローラー（４、５）との直接的な接触を回避することが可能になり、これによって、溶融物とローラー（４、５）との付着を防止することができる。弾性で変形可能な分離フィルム（７）は、その応力が、ローラーギャップ（２、３）から搬出した後にゆるめられた結果として、押出工程をサポートする。

Description

本発明の対象は、作用物質含有溶融物からなる投与形の製造方法に関する。
溶融押出方法を介して、成形方法、たとえばカレンダーとの組合せにおいて、投与形を製造するにあたり、この方法は、溶融物を、少なくとも２個の反転する成形ローラーのギャップ中で、望ましい投与形に成形するが、溶融物が、成形装置に対して過度の付着を示すことがないことが重要であり、それというのも、さもなければ離型がうまくいかないためである。成形ローラーおよびカレンダーの概念は、以下、同義語として使用する。
WO 9707786は、溶融押出方法による固体医薬形の製造の際の助剤として、脂質の使用が記載されている。これに関して０．１〜１０質量％の脂質を離型剤として添加する。
DE 4446467では、溶融カレンダーによりレンズ形状の錠剤を製造する方法が記載されている。この文献において、成形ローラーを使用することができるが、この場合、離型剤と一緒に使用することが教示されている。離型剤としては、たとえばシリコーンラッカーが適している。
EP 0358105には、押出物を成形するための方法が記載されている。これに関して、錠剤形を定める互いに向かい合うキャビティーを備えた２個の弾性テープが使用されている。
WO 9619963では、溶融カレンダーによる被覆錠剤の製造方法が記載されており、この場合、この方法において、作用物質含有溶融物を、被覆材料から成る２個のフィルム間に、カレンダー成形ローラー中で挿入する。
SU 1824158には、粘可塑性プラリーネ材料（viskoplastischen Pralinenmassen）を成形するための装置が記載されている。この装置は、２個の室を備えた供給ホッパーを含む。供給ホッパー下には、プラリーネ材料を収容および成形するためのセルを備えた成形ローラーを配置する。この成形ローラーは、弾性テープで被覆されている。圧力下で、第１の室から第１の材料をセル中に押出し、その際、弾性テープは部分的にたわむ（ausgelenkt）。この成形ローラーをさらに回転させ、第２の室から第２の材料をセル中に押出し、その際、弾性テープは最大にたわむ。さらなる回転によって、プラリーネ材料成形体を、テープの弾性によってセルから搬出する。
JP 02 063699 Aは、向かい合って回転する２個のローラーおよび２個の弾性フィルムを備えた圧力造粒装置を開示しており、この場合、このフィルムは、少なくともローラーの接触範囲でローラー上に存在する。ローラーまたはフィルムの表面上にはキャビティーを設けられている。粉末は、ローラー間で圧縮され、かつキャビティーの形状を維持する。
SU 1824158さらにはJP 02 063699 Aは、溶融物、たとえば材料の成形に関し、この場合、この材料は、高い温度で可塑性であり、かつ冷却下では弾性である。
本発明は、作用物質含有溶融物の成形を溶融物の成形装置上または成形装置中での付着による問題を生じさせることなく可能にする、多くの分野において使用可能な方法を提供する課題に基づく。
本発明の対象は、２個の分離フィルムを定められた範囲で接触させ、分離フィルム間に作用物質含有溶融物を挿入することによって、分離フィルムの少なくとも１個において、溶融物部分を収容するためのポケットを形成し、かつ分離フィルムを互いに分離して、その溶融物部分を離型する。これによって、溶融物部分を十分に硬化させ、かつ離型によって得られた形態を本質的に維持し、この分離フィルムを、適切な場合には、少なくともポケットの範囲内で、熱シンクを備えた、溶融物と離れた（abgewandten）面と接触させる。分離フィルム上で、溶融物は熱を取り去られ、かつ溶融物は硬化する。さらに、分離フィルムの熱負荷量を減少させ、かつその寿命を増加させる。
挿入された溶融物は、通常は７０℃を上回る温度で、少なくとも８０℃を上回る温度で、たとえば８０〜１８０℃の温度を示す。一般には、挿入された溶融物と熱シンクとの間の温度差は、少なくとも３０℃、特に少なくとも４０℃、特に好ましくは少なくとも５０℃である。
好ましい実施態様において、分離フィルムは、少なくとも１種のキャビティーを有する、２個の反転成形ローラーのギャップ中に連行され、ここで、分離フィルムは、ポケットを形成するためにプレスされてもよい。特に好ましくは、２個の成形ローラーは、その表面上に互いに向かい合うキャビティーを有し、そのキャビティーにおいて分離フィルムをポケット形成のためにプレスすることができる。
成形工程の際に、分離フィルムを、成形ローラー間のトラフ形状（trogfoermigen）の室に挿入された溶融物によって変形させ、かつキャビティー表面上でプレスする。これに関して、分離フィルムは、溶融物とローラー表面が直接的に接触することを回避することによって、溶融物の、ローラー表面上へのそれぞれの接着／付着を回避することができる。
成形ローラーは、さらに熱シンクとして作用し、かつこの目的のために、良好な熱伝導性材料、好ましくは金属、たとえば特殊鋼または非鉄金属合金から製造することができる。熱輸送は、成形ローラーから周囲への放熱によって受動的に、あるいは、成形ローラーの能動的な冷却によって実施し、たとえば、孔を介して成形ローラー内部への冷却剤の循環によって実施する。先ず、分離フィルムを完全に成形ローラーのキャビティー中にプレスし、かつ形成されたポケットを完全に溶融物で充たす場合に、この分離フィルムは、成形ローラー表面に接触する。そして、その後に、顕著な冷却および溶融物の硬化を開始する。早期のキャビティーは、キャビティーの溶融物での不完全な充填を招きうるものであって十分に回避する。この方法で、その形態およびその量に関して極めて均一な成形体が得られる。
使用された分離フィルムの厚さは、一般には０．０５〜１．６ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍおよび特に好ましくは０．１〜０．５ｍｍの範囲である。
好ましい実施態様において、分離フィルムは、弾性の変形可能な材料から成り、それというのも、ローラーギャップを離れる際に、分離フィルムが放圧することによって、成形体をキャビティーから押出すエネルギーが生じるためであって、この成形体はなおも可塑性を示す。
溶融物がゆっくりと硬化することにより、ローラー搬出の際になおも極めて柔らかくかつ可塑性である場合には、弾性の分離フィルムの使用の際に生じる応力により、成形体の望ましくない変形を生じうる。この場合には、わずかに弾性であるか、あるいは、低い弾性を有する分離フィルムの使用が好ましい。分離フィルム中のポケットの形成は、ローラーギャップ中の温度によるフィルムのわずかな軟化によって促進することができる。軟化点は、分離フィルム中の可塑剤含量によって調整することができる。
エラストマーからのフィルムの場合には、これは、DIN EN ISO 527-1によって測定された引っ張り強度が３〜４０Ｍｐａ、好ましくは７〜３０ＭＰａの範囲である。DIN EN ISO 527-1による破断点伸びは、少なくとも２００％、好ましくは少なくとも４００％である。
当然のことながら、この方法のために、異なる材料および／または異なる厚さおよび／または異なる可塑剤含量から成る、２個の分離フィルムを選択することは可能である。しかしながら、一般には、２個の同一の分離フィルムであることが好ましい。
この分離フィルムは、フィルムをローラーから繰り出すことによって、ローラーギャップを介して案内されてもよく、かつ案内後にローラーギャップを介して第２ローラー上に巻き付ける。フィルムの溶融物残分を清浄化するために、分離フィルムを、ローラーの後方で、ストリッパーまたは清浄化浴に案内する。
好ましい実施態様において、分離フィルムは、それぞれ継ぎ目のないテープに連結され、この場合、これは、連続的工程を可能にする。
これに関して、継ぎ目のないテープとして分離フィルムを、成形ローラーの外被表面で、成形ローラーキャビティーの範囲に載せた。
方法の変法は、１個または２個の分離フィルムを、ローラーギャップの外側で、成形ローラーと間隔をあけて案内し、かつ、たとえば、調節可能なガイドローラーを介して、ギャップ中に案内することから成る。ガイドローラーに取り付けられた延伸スクリュー（Spannschrauben）は、弾性テープを使用する場合に、さらにカレンダーギャップ中のフィルムの厚さを正確に調整することを可能にし、それによって放出エネルギーの標的化された影響力を伴って、成形体は、成形ローラーのキャビティーから押し出される。
さらに本発明は、作用物質含有溶融物を形成するための混合および可塑化ユニット、ならびに、作用物質含有溶融物を収容するための少なくとも１個のキャビティーを有する２個の成形ローラーから構成される成形手段を備えた装置に関する。この装置は、キャビティーが分離フィルムを包含し、このフィルムは、作用物質含有溶融物のキャビティーへの挿入によって、静止状態（Ruhelage）からたわみ状態（ausgelenkte Lage）に可逆的に移行可能であることにより特徴付けられる。
分離フィルムの材料は、エラストマーおよび／または水不溶性の熱可塑性ポリマーから選択することができる。
エラストマーとして使用可能であるのは、たとえばシリコーンエラストマー、アクリレート−ゴム、ポリエステルウレタン−ゴム、臭化ブチル−ゴム、ポリブタジエン、塩化ブチルゴム、塩化ポリエチレン、エピクロロヒドリン−ホモ−／コポリマー、ポリクロロプロペン、硫化ポリエチレン、エチレン−アクリレートゴム、エチレン−プロピレンターポリマー、エチレン−プロピレンコポリマー、ポリエーテル−ウレタン−ゴム、エチレンビニルアセテートコポリマー、フッ素−ゴム、フッ化ケイ素ゴム、水素化ニトリルゴム、ブチルゴム、ジメチルポリシロキサン、ニトリル−ゴム（低、中、高ＡＣＮ含量）、天然ゴム、チオプラスト、ポリフルオロホスファゼン、ポリノルボネン、スチレン−ブタジエン−ゴムおよびカルボキシ−基含有ニトリル−ゴムまたはこれらの混合物である。
好ましくは、エラストマーは、生産基礎（produktberuehrende）材料として、製薬工業中で認容されるもの、たとえばシリコーンである。このシリコーン材料は、付加架橋されるか、縮合架橋されるか、あるいは、ラジカル架橋により製造することが可能である。他の好ましい材料は、天然ゴムおよび合成ゴムであり、その際、天然ゴムが特に好ましい。
好ましくは、分離フィルム材料は、１個またはそれ以上、好ましくはすべての以下のすべての特性を示す：
Figure 2008529852
水不溶性の熱可塑性プラスチックが使用可能である：ポリオレフィンおよびポリオレフィン誘導体または−コポリマー（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリ−４−メチル−ペンテンならびにビニルアセテート−、ビニルアルコール−、アクリル−、メタクリル−コポリマー）、ビニルポリマー（たとえば、ポリスチレンおよびポリスチレン−ターおよびブロックポリマー、たとえばスチレン、アクリルニトリルおよびブタジエンからのコポリマー、ポリ塩化ビニルおよびコポリマー、たとえば、塩化ビニルおよび酢酸ビニルからのコポリマー、メタクリレートまたはアクリルニトリル）、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、フルオロポリマー、たとえばポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートおよび−メタクリレート、たとえばポリアクリルニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリオキシメチレン−ホモおよびコポリマー、ポリアミドおよびポリアミド−コポリマー、ポリカーボネートおよびポリカーボネート−コポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリスルホンおよびポリアリールスルホン、ポリアリールエーテルケトン、ポリイミド、ポリウレタンである。前記熱可塑性ポリマーは、場合によっては混合物（ポリマーブレンド）の形で存在していてもよい。使用のための前提は、作用物質含有溶融物が、熱可塑性フィルムに対して付着するものではなく、かつ強固に結合するものではないことである。
これに関して好ましくは熱可塑性−ポリマーであり、その軟化点は、カレンダーギャップ中に挿入された場合に、作用物質含有溶融物の温度を上回る。さらに好ましくは、継ぎ目のないテープとしてのフィルムを、カレンダーギャップを介して案内することであり、それというのも、フィルム屑が生じないためである。
プロファイルされたフィルム、たとえばノッペンフィルム（Noppenfolien）を選択することによって、投与形の幾何学的形状に対してさらに変更することができる。さらに、その表面上に、それぞれ成形ローラーのキャビティーの一部を埋め込んだ構造を含むフィルムが可能であり、このようにして、投与形の幾何学的形状を意図的に変更する。
投与形の製造は、混合物に由来して実施され、この場合、この混合物は、１個または複数個の製薬学的作用物質および１個または複数個の助剤を含有し、かつ少なくとも１個の成分の溶融または軟化によってねり粉状からかゆ状であり、したがって、押出可能である。
これは、特に製薬学的に許容可能なポリマーを含有し、たとえば；Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー；セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレートまたはスクシネート、特にセルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；高分子ポリアルキレンオキシド、たとえばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、たとえばメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；ビニルアセテートポリマー、たとえば、ビニルアセテートとクロトン酸とのコポリマー、部分水素化されたポリビニルアセテート（さらに部分的に鹸化されたポリビニルアルコールを示す）；ポリビニルアルコール；オリゴおよびポリサッカリド、たとえばカラゲナン、ガラクトマンナンおよびキサンタン、または１個または複数個のこれらの混合物である。
これに関して、ビニルピロリドンのホモ−またはコポリマーは、特に好ましくは、たとえば、フィッケンシャーによるＫ値１２〜１００、好ましくは１７〜３０を有するポリビニルピロリドンであるか、あるいは、３０〜７０質量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）および７０〜３０質量％ビニルアセテート（ＶＡ）からなるコポリマー、たとえば、６０質量％のＶＰおよび４０質量％のＶＡからなるコポリマーである。
当然のことながら、前記ポリマーの混合物を使用できる。
本発明の範囲内において、作用物質とは、哺乳類または動物または植物において、好ましい薬理学的作用を備えたすべての物質であると理解される。特に、製薬学的作用物質である。投与単位に対する作用物質量は、広範囲で可変である。一般に、好ましい作用を達成するために十分な量が選択される。さらに作用物質の組合せを使用することができる。 さらに本発明の範囲内の作用物質は、ビタミンおよび無機物質である。ビタミンとしてあげられるのは、Ａ群、Ｂ群のビタミン、特にＢ１、Ｂ２、Ｂ６およびＢ１２ならびにニコチン酸およびニコチン酸アミド、さらには、ビタミンＢ−特性を有する化合物、たとえばアデニン、クロリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオ−イノシットおよびリポン酸ならびにビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ群、Ｋ群およびＰ群である。本発明の範囲内の作用物質として、さらにペプチド治療剤およびタンパク質が挙げられる。植物治療剤として、たとえばビンクロゾリン、エポキシコナゾールおよびキンメラック（Quinmerac）が挙げられる。
本発明による方法は、たとえば、以下の作用物質を加工するのに適している：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルブラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルタム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンゼルアジド、ベンズアルコニウム−塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビスオプロロール、ブロムアゼパン、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、コフェイン、樟脳、カプロプリル、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファトロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシン、セレジリン、クロロアンフェニコール、クロロヘキシジン、クロロフェニルアミン、クロロタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキシン、シスアプリド、シププラチン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、クロンアゼパン、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチルアミン、クロモグリシン酸、シアノコバルアミン、シプロテロン、デソゲステレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクストロメトルファン、デクストロプロポキシフェン、ジアゼパン、ジクロロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼン、ジフェニルヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドムペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネプリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリトロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノブリン酸、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルビプロフェン、フルオセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ（Gingko Biloba）、グリベンクルアミド、グリピジド、クロザピン、カンゾウ（Glycyrrhiza glabra）、グリゼオフルビン、グライフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、イプラトリピウム水酸化物、イブプロフェン、イミペネン、インドメタシン、インスリン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルバイド−二硝酸塩、イソソルバイド−一硝酸塩、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ケトチフェンン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラバタロン、ラクツロース、レチシン、レバカルニチン、レボドーパ、レボグルタミド、ロピナビル、ロオラゼパン、ロバスタチン、メドキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メチプロロール、ミコナゾール、メダゾラン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミシオプロストール、モルフィン、マルチビタミン−混合物または−組合せ物および無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲステレル、ノルトリプチリン、ニスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、ペンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニルエピフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルトイン、ピロキシカン、ポリミキシンＢ、ポビロン−ヨード、プラバスタチン、プラゼパン、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、プロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノルオール、プロキシフィリン、シュードエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、リトナビル、ルトサイド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、チオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トランキサム酸、トレチノイン、トリアンシノロン−アセトニド、トリアンテレン、トリメトプリントロキセルチン、ウラシル、バルプロイン酸、バノコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ボリン酸、ジドブジン。
この材料は、さらに種々の任意の助剤を含有していてもよい。このような任意の助剤は：
可塑剤、たとえばＣ７〜Ｃ３０−アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、たとえばペンタエリトリットおよびヘキサノール、ポリアルキレングリコール、この場合、好ましくは２００〜１０００の分子量を有しており、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレンプロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（たとえばジアルキルフタレート、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（たとえばジアルキルアジペート、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、シトロネンおよび酒石酸エステル）、脂肪酸エステル、たとえばグリセリンモノ−、グリセリンジ−またはグリセリントリアセテートまたはナトリウムジエチルスルホスクシネートである。可塑剤の濃度は、存在する限りにおいて、ポリマーおよび可塑剤の全質量に対して、一般には０．５〜３０、好ましくは０．５〜１０質量％である。可塑剤の量は、好ましくは、ポリマーおよび可塑剤の全質量に対して多くとも３０質量％であり、したがって固体の形の範囲内では、貯蔵安定性の配合物および投与形を形成するものであって、この場合、これは、冷たい流体（kalten Fluss）を示すものではない。
糖アルコール、たとえばソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール；または糖アルコール誘導体、たとえばイソマルトまたは水素化縮合パラチノース、たとえばDE 102 62 005に記載されているものである。
可溶化剤、たとえばソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシ化脂肪酸エステル、たとえばポリアルコキシ化グリセリド、ポリアルコキシ化ソルビタン脂肪族エステルまたはポリアルキレングリコールの脂肪酸エステル；または脂肪族アルコールのポリアルコキシ化エーテルである。これらの化合物中の１個の脂肪酸鎖は、一般には８〜２２個の炭素原子を含有する。ポリアルキレンオキシド−ブロックは、１分子当たり平均４〜５０個のアルキレンオキシド単位、好ましくはエチレンオキシド単位を包含する。
適したソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエートである。
適したポリアルコキシ化ソルビタン脂肪酸エステルは、たとえばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノオレエートである。
適したポリアルコキシ化グリセリドは、たとえば天然または水素化されたグリセリンのアルコキシ化によってか、あるいは、天然または水素化されたグリセリンとポリアルキレングリコールとの反応によって得られる。市販の例は、ポリオキシエチレングリセロールーリシノレート−３５、ポリオキシエチレングリセロールートリヒドロキシステアレート−４０（Cremophor(R) RH40, BASF AG）ならびにポリアルコキシ化グリセリド、たとえば Gelucire(R)およびLabrafil(R)の商品名で、Gettefosseから得られるもの、たとえばGelucire(R) 44/14 (ラウロイル−マクロゴール−３２−グリセリド、この場合、これは、水素化されたパーム殻油とＰＥＧ１５００との反応によって製造されたもの)、Gelucire(R) 50/13 (ステアロイル−マクロゴール−３２−グリセリド、この場合、これは、水素化パーム油とＰＥＧ１５００との反応によって製造されたもの)またはLabrafil M1944 CS (オレイル−マクロゴール−６−グリセリド, この場合、これは、アンズ殻油とPEG 300との反応によって製造されたもの)である。
ポリアルキレングリコールの適した脂肪酸エステルは、たとえばＰＥＧ−６６０−ヒドロキシステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０モル％）と３０モル％のエチレングリコールとのポリグリコールエステル）である。
脂肪族アルコールの適したポリアルコキシ化エーテルは、たとえばマクロゴール−６−セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール−２５−セチルステアリルエーテルである。
可溶化剤は、典型的には、粉末混合物中で、０．１〜１５質量％、好ましくは０．５〜１０質量％の量で使用される。
噴出剤（Sprengmittel）は、たとえば架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
希釈剤または充填剤は、たとえばラクトース、セルロース、シリケートまたはケイ酸である。
滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸フマル酸ナトリウムである。
染料、たとえばアゾ染料、有機または無機顔料または天然の由来の染料である。
安定化剤、たとえば抗酸化剤、光安定化剤、ヒドロペルオキシド分解剤、ラジカル捕捉剤、微生物の被害に対する保護剤である。
適切である場合には、この成分または成分の一部分を加熱前に混合させて、粉末混合物にする。粉末混合物のための成分の混合は、通常のミキサ中で、たとえばプラウミキサ、振動ミキサまたはフリーフォールミキサおよび類似のもの中で実施される。
粉末混合物の加熱は、この目的のために常用の混合および可塑化ユニット中で実施する。特に適しているのは、加熱可能な押出機またはニーダー、たとえば混合−混練反応器（z. B. ORP, CRP, AP, DTB、List社またはReactotherm、Krauss-Maffei社またはKo-Kneter、Buss社）、ダブルトロフニーダー（トロフ型ミキサ）および加圧ニーダー（密閉ミキサ）またはローター／ステーター−系（たとえば、Dispax、IKA社）である。押出機中の材料の滞留時間は、好ましくは５分未満、特に３分未満である。
押出機として、単軸スクリュー押出機、櫛形（kaemmende）スクリュー押出機さらには多層押出機、特に二軸スクリュー押出機、同転または反転であって、かつ場合によっては混練ディスク（Knetscheiben）を備えたもの、を使用することができる。特に好ましくは、同転の二軸スクリュー押出機である。
押出機またはニーダーへの供給は、それぞれコンセプトに応じて、通常の方法で、連続的または非連続的に実施する。粉末混合は、好ましくは自由供給で、たとえば異なる供給経路で装入される。
連続的に運転されるニーダーまたは押出機の使用が好ましい。これに関して、ポリマーおよび作用物質の粉末状混合物は、縦長の押出容器の入口末端部に導入され；混合物を加熱して、溶融物を得て；溶融物を押出容器を介して押出容器の出口末端部に運搬し；かつ押出容器中で十分な逆圧が生じ、これによって、溶融物を押出容器の出口末端部から、組み合わされた押出物として搬出する。
得られた材料は、引き続いて本発明にしたがって成形体にする。これに関して、成形装置および種類に応じて、多くの形状を製造することができる。
場合によっては、これらの形状をさらに粉末に粉砕し、その後に通常の方法で、錠剤にプレスすることができる。これに関して、錠剤化助剤、たとえばコロイダルシリカ、リン酸水素カルシウム、ラクトース、微結晶セルロース、澱粉またはステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
本発明の範囲内において、溶融物を成形するために使用可能な成形ローラーは、公知方法で冷却または加熱することができ、かつ、それぞれの処理工程のために最適化された成形ローラーの表面温度は、この方法で調整することができる。
本発明は、図１および２に基づき、以下の実施例によってさらに具体的に示す。
図１ａは、本発明による方法の実施に適した装置１を示し、この場合、この装置は、反転成形ローラー２および３を備えている。成形ローラー２および３は、その表面上にキャビティー４および５を有する。成形ローラー２および３の外被表面上に、分離フィルム７を載せる。成形ローラー２と３との間に、作用物質含有溶融物６を挿入することによって、分離フィルム７を、ローラーギャップ中で、キャビティー４および５にプレスされる。ローラーギャップを離れた後に、溶融物６の部分を離型した。
図１ｂは、図１ａからの成形ローラー２と３との間のギャップの拡大した切り抜き図であり、かつ、分離フィルム７は、その静止状態８またはたわみ状態９の形で示される。
図２は、本発明による方法の実施に適した他の装置１を示し、この場合、この装置は、反転成形ローラー２および３を備えている。この成形ローラー２および３は、その表面上に、キャビティー４および５を有する。調整可能なガイドローラー１０は、ローラーギャップの外側で、分離フィルム７を成形ローラー２および３に、間隔をおいて案内することが可能である。ガイドローラー１０に取り付けられた調節ねじ１１および１２（図２では示されていない）は、ガイドローラー１０の間隔を変えること可能にし、それによって、分離フィルム７の張り、弾性テープを使用する場合にはローラーギャップ中での分離フィルム７の厚さを正確に調整する。
実施例
例１：
５０質量％のベラパミル−塩酸塩、３２質量％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF, Aqualon）および１８質量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース（Methocel K4M; Colorcon）を含有する混合物を、同転２軸スクリュー押出機中で、スクリュー回転速度８０Ｕ／分および溶融生成物温度１１０〜１２０℃で、均質な押出−溶融物に押し出した。この溶融物は、搬出口に向かって、押出機頭部から反転成形ローラー対間に直接導かれ、その際、成形ローラーは、その表面上にそれぞれキャビティーを有しており、このキャビティーにより、ローラーギャップ中で、溶融物から直接錠剤を成形可能であった。成形ローラーは、リング状のエラストマーフィルムで被覆し、この場合、これは、ゴム手袋の折り返し部分から切断したものである（Duo-Nit社, Material:Latex-Mix,フィルム厚さ0,4 mm）。
このエラストマーリングは、回転していない状態で、成形ローラーよりもわずかに小さい直径を有し、したがって、わずかに回転している状態では、成形ローラー表面上に安定して存在する。成形ローラーの温度が１０℃である場合には、この方法で、作用物質含有溶融物から直接的に、約１０００ｍｇの質量を有する縦長の錠剤を製造することができる。成形ローラーのキャビティー中の溶融物の付着に関する問題は何ら生じない。
例２（比較例）：
例１と同様に実施したが、しかしながら、ローラー上に存在するエラストマーフィルムを使用しなかった。溶融物は、カレンダーローラー表面上で強固に付着し、すなわち、錠剤の離型は達成されなかった。
例３
例１と同様におこなったが、しかしながら、５０質量％のベラパミル−塩酸塩、４０質量％のヒドロキシプロピルセルロース（(Klucel EF, Aqualon）および１０質量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース（Methocel K100M; Colorcon）から成る混合物を用いて実施した。カレンダーは、エラストマーリング（ゴム手袋の折り返し部分からのエラストマーフィルム、Berner, Zytostatika Gummihandschuh BI-4021, Material:Natur-Latex, フィルム厚さ:0,２６ mm)を用いて実施した。成形ローラーのキャビティー中での溶融物の付着に関する問題は何ら生じなかった。
例４（比較例）：
例３と同様に実施したが、しかしながら、ローラー上に存在するエラストマーフィルムを使用することはなかった。溶融物は、カレンダーローラ−表面上で強固に付着し、すなわち、錠剤の離型は達成されなかった。
例５：
例１と同様に実施したが、しかしながら、５５質量％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF, Aqualon）および４５質量％のマンニトール（Merck社）から成る混合物を用いて実施した。カレンダーは、エラストマーリング（ゴム手袋の折り返し部分からのエラストマーフィルム、Reichelt Chemie-Technik, Thomastat-HSR-2020 15 MIL black gloves, Material Weichplast、フィルム厚さ: 0,15 mm）を用いて実施した。成形ローラーのキャビティー中での溶融物の付着に関する問題は何ら生じなかった。
例６（比較例）：
例５と同様に実施したが、しかしながら、ローラー上に存在するエラストマーフィルムを使用することはなかった。溶融物は、カレンダーローラー表面上で強固に付着し、すなわち、錠剤の離型は達成されなかった。
例７
４０質量％のイブプロフェン、２０質量％の炭酸ナトリウム、１０．２質量％のイソマルトール（Isomalt F）、２３．８質量％のポリビニルピロリドン(Kollidon K30, BASF)、５質量％の架橋(quervernetztes)ポリビニルピロリドン（Kollidon Cl, BASF）、１質量％のAerosil 200を含有する混合物を、同転二軸スクリュー押出機中で、スクリュー回転速度１００Ｕ／分および溶融生成物温度１２０〜１３０℃で、均質な押出−溶融物に押し出した。溶融物は、出口に向かって、押出機頭部から反転成形ローラー対間に直接導かれ、その際、成形ローラーはその表面上で、それぞれキャビティーを有しており、このキャビティーにより、ローラーギャップ中で溶融物を直接錠剤に成形可能であった。錠剤は、例１で示したエラストマーフォルムを使用して良好に離型された。成形ローラーのキャビティー中での溶融物の付着に関する問題は何ら生じなかった。
例８（比較例）：
例７と同様に実施したが、しかしながら、ローラー上に存在するエラストマーフィルムを使用することはなかった。溶融物は、カレンダーローラー表面上で強固に付着し、すなわち、錠剤の離型は達成されなかった。
本発明による方法の実施に適した装置を示す図 図１ａからの成形ローラー２と３との間のギャップの拡大した切り抜き図 本発明による方法の実施に適した他の装置を示す図
符号の説明
１ 装置、 ２ 成形ローラー、 ３ 成形ローラー、 ４ キャビティー、 ５ キャビティー、 ６ 作用物質含有溶融物、 ７ 分離フィルム、 ８ 静止状態、 ９ たわみ状態、 １０ ガイドローラー、 １１ 調節ねじ、 １２ 調節ねじ

Claims (19)

  1. ｉ．２個の分離フィルムを、定められた範囲で接触させ、
    ｉｉ．この分離フィルム間に、作用物質含有溶融物を挿入することで、分離フィルムの少なくとも１個中に溶融物部分を収容するためのポケットが形成され、かつ、
    ｉｉｉ．分離フィルムを互いに分離して、この溶融部分を押し出すことを特徴とする、投与形を製造するための方法。
  2. 分離フィルムを、ポケットの範囲で、溶融物と離れた熱シンクを備えた面と接触させる、請求項１に記載の方法。
  3. 挿入された溶融物と熱シンクとの間の温度差を、少なくとも３０℃に維持する、請求項２に記載の方法。
  4. 分離フィルムを、２個の反転する成形ローラーのギャップ中で接触させ、この場合、このローラーは、その表面上に互いに向かいあうキャビティーを有し、その中で分離フィルムを、ポケットを形成させるためにプレスすることができる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
  5. 分離フィルムを、それぞれ継ぎ目のないテープに連結する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
  6. 分離フィルムを、成形ローラー上でキャビティーの範囲に載せる、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
  7. 分離フィルムが、０．０５〜１．６ｍｍの厚さを有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
  8. 分離フィルムが、弾性で変形可能である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
  9. 分離フィルムが、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ５２７−１による引っ張り強さ３〜４０Ｍｐａを示す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
  10. 分離フィルムが、天然ゴム、合成ゴムまたはシリコーン−エラストマーから構成されている、請求項８または９に記載の方法。
  11. 分離フィルムが、水不溶性の熱可塑性ポリマーから構成されている、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
  12. 分離フィルムの少なくとも１個が、構造化された表面を有する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
  13. 作用物質含有溶融物を成形するための混合および可塑化ユニット、ならびに、作用物質含有溶融物（６）を収容するための、少なくとも１個のキャビティー（４）（５）を有する２個の成形ローラー（２）および（３）から構成される成形手段（１）を備えた、投与形を製造するための装置において、キャビティー（４）（５）が、分離フィルム（７）を含み、この場合、これは、作用物質含有溶融物をキャビティー中に挿入することによって、静止状態（８）からたわみ状態（９）に可逆的に移行可能であることを特徴とする、投与形を製造するための装置。
  14. 分離フィルム（７）を、たわみ状態で、キャビティー（４）（５）の形に適合させる、請求項１３に記載の装置。
  15. 分離フィルム（７）が、弾性で変形可能である、請求項１３または１４に記載の装置。
  16. 成形手段（１）が、２個の反転する成形ローラー（２）（３）を含み、その際、成形ローラーの少なくとも１個が、その表面上に、作用物質含有溶融物を収容するためのキャビティー（４）を有する、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の装置。
  17. ２個の成形ローラー（２）（３）が、その表面上に、互いに向かいあうキャビティー（４）（５）を有する、請求項１６に記載の装置。
  18. 分離フィルム（７）が、それぞれ継ぎ目のないテープに連結されている、請求項１７に記載の装置。
  19. それぞれの成形ローラー（２）（３）が、分離フィルム（７）で包囲されている、請求項１８に記載の装置。
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