JP2008528054A - 血圧降下剤のファーマコゲノミクス - Google Patents
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Abstract
個体に適した血圧降下剤を決定する方法は、レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるC−5312T SNPの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含む。少なくとも1つのT対立遺伝子の存在は、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。少なくとも1つのT対立遺伝子の不存在は、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本発明は、血圧(BP)降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。本発明は特に、アンジオテンシン2受容体遮断薬およびレニン阻害薬のクラスのBP降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。
1世紀前の発見以来、BPおよび体液電解質の制御に関与する内分泌系としてのレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の役割はかなり明らかとなってきている1。最近の臨床試験の証拠は、RAASが、BPとは独立に、大血管のアテローム硬化、ならびに心血管疾患の罹患率およびそれによる死亡率に影響を及ぼす可能性があることを示唆している2。アテローム性病変は、様々な形態の傷害に対する過度な炎症性線維増殖反応から生じる3。血管収縮の促進、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、活性酸素種の発生、血栓形成および血管再構築を通じて、アンジオテンシンIIは、アテローム発生過程に介在する重要なメディエーターであることが確認されている4。
レニンは、RAAS系における最初の、かつ律速の段階としてかなり重要である。レニンレベルが高い高血圧患者の方が、レニンレベルが正常またはそれ以下の患者より、心筋梗塞に罹患する可能性が高いことが、すでに1972年に知られていた。腎傍糸球体細胞によるレニンの合成および分泌は、塩負荷、腎灌流圧、ノルアドレナリンおよび腎プロスタグランジンに反応して、cAMPによって(主にβ1アドレナリン受容体活性化を介して)アップレギュレートされ、アンジオテンシンIIおよび細胞内カルシウムによってダウンレギュレートされる5。遠位および近位プロモーター領域ならびにイントロン1中には、cAMP制御に関与しているDNAエレメントがいくつか存在する。レニンが、その内因性阻害因子であるレニン結合タンパク質(ReBP)と結合すると、高分子量の不活性型レニンが形成される6。
レニンはRAAS系の重要な酵素であり、それ故、本態性高血圧症の分子的病因に関与する分子的および遺伝的影響を解明するための量的形質座位の良好な候補であるが、それにも関わらず、レニン遺伝子中のSNPの性質、頻度および機能に関する意見の一致はまだ見られていない7。極めて小規模な同胞対解析(66名の二卵性双生児およびその親)から、拡張期BPも収縮期BPもレニン遺伝子座と関連していることが判明した8。しかし、他の2つの連鎖研究からは否定的な結果が得られた9、10。日本人、中国人、オランダ人、アラブ人およびアメリカ人のコホートの研究から、BglIおよび/またはMboIの二形性(それぞれレニン遺伝子の第1および第9イントロンに位置する。)が、本態性高血圧、発作および糖尿病性腎症に関与している可能性があることが示唆されている11〜14。
より最近では、Fuchsおよびその共同研究者らが、エンハンサー領域中の2つの新たな多型について記載している15。彼らは続けて、そのうちの1つ(−5312C/T)が、in vitroの遺伝子発現に影響を及ぼすように思われることを示した(T対立遺伝子変異体は、レニン遺伝子転写の40%の増加に関与していた)。大規模な地域住民集団(n=390)のさらなる研究から、(−5312C/T)多型のT対立遺伝子保有者の勤務時および歩行時血圧が有意に上昇している(平均差2〜3mmHg)ことが示された16。
本発明の目的は、血圧降下療法に対する反応性の予測アッセイを提供することにある。
驚くべきことに、(C−5312T)レニン一塩基多型(SNP)のT対立遺伝子のヘテロ接合またはホモ接合保有者、すなわちレニン遺伝子の一方または両方の対立遺伝子の多型を有する者は、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬に対する反応が大きく、他方、レニン遺伝子のどちらの対立遺伝子にもSNPが存在しない個体は、すべてのレニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬に対する反応が大きいことが発見された。
したがって、本発明は、
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるC−5312T SNPの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在(すなわち、C対立遺伝子のホモ接合)が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法に関する。
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるC−5312T SNPの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在(すなわち、C対立遺伝子のホモ接合)が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法に関する。
言い換えると、上記SNPの存在は、当該個体が、第2の群の薬物と比較して、第1の群の薬物に、より良好に反応する可能性が高いことを示す。ここで、反応性は、実現されるBP降下の程度と定義される。
典型的には、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
好適には、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、およびACE阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
理想的には、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す。
一実施形態では、T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す。
一態様では、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す。典型的には、少なくとも1つのT対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す。
理想的には、SNPの存在について、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを行う。
遺伝物質を含有する任意の適切な生体試料を、本発明のアッセイ用の生体試料として使用することができる。特に適切な試料の例として、唾液および白血球調製物が挙げられる。
一実施形態では、上記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される。しかし、本発明の方法はまた、上記群のいずれにも属さない個体について使用することもできる。したがって、例えば、本発明のファーマコゲノミクスアッセイは、心血管疾患、高血圧、または高血圧症のリスクがない個体の遺伝子スクリーニングアッセイの一部を成してもよい。
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子にSNPを有すると認定された個体は、通常、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。T対立遺伝子に関してホモ接合であると判明した個体(TTホモ接合体)は、積極的な心疾患リスクファクター管理プログラムを受けるのが理想的である。
本明細書において、「心疾患リスクファクター管理プログラム」という用語は、ライフスタイル管理および薬剤介入の少なくとも1つを意味するものと解釈するべきである。ここで、薬剤介入は、理想的には、RAAS遮断療法、スタチン療法および抗酸化療法の少なくとも1つによる治療を含む。
本発明はまた、
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在(すなわち、CCホモ接合体)が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキットに関する。
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在(すなわち、CCホモ接合体)が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキットに関する。
一実施形態では、上記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
あるいは、上記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、およびACE阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されていてもよい。
さらなる実施形態では、上記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
典型的には、上記説明書に、T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
好適には、上記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。典型的には、上記説明書に、T対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
本発明はまた、
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも1つの対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法に関する。
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも1つの対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法に関する。
典型的には、レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合および/またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
好ましくは、上記方法は、個体の血圧を測定するステップを含み、高血圧と相俟って、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すものである。
理想的には、同定されたTTホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。
本発明はまた、
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキットに関する。
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキットに関する。
典型的には、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
好ましくは、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、T対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
好ましくは、上記説明書に、個体の血圧を測定するステップがさらに明記される。ここでは、高血圧と相俟って、上記遺伝子の一方の、理想的には両方の対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
アンジオテンシン2受容体遮断薬の例は、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンおよびカンデサルタンである。
ACE阻害薬の例は、ペリンドプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリルである。
β受容体遮断薬の例は、メトプロロールおよびアテノロールである。
アルドステロン受容体遮断薬の例は、スピロノラクトンである。
カルシウムチャネル遮断薬の例は、アムロジピン、ニフェジピンおよびフェロジピンである。
レニンC−5312T SNPの存否を検出するアッセイキットは、当業者に周知となるであろう。例えば、RT PCRに基づくアッセイキットは、そのような反応での使用に適したプライマーと同様に知られることになるであろう。PCR法に基づかないアッセイキットも、当技術分野で知られている。そのようなキットで使用するプローブの設計も、分子生物学分野の技術者の領域内にある。例えば、国際公開第95/11995号パンフレットには、SNPの遺伝子型解析の際に用いるオリゴヌクレオチドプローブのアレイの設計および使用原則について記載されている。そこでは、プローブが、異なる個体に由来の対応する標的とハイブリダイズした場合に、所定のSNPの存在が、当該SNPに隣接するプローブの、標準化されたハイブリダイゼーション強度の差によって明らかとなる。さらに、Saikiら17は、SNPを分析するための対立遺伝子特異的プローブの設計および使用について記載している。
レニン遺伝子C−5312T多型の正確な位置:
このSNPの情報は、NCBIデータベース中に存在しない。この多型の正確な位置は、転写開始部位(+1)から−5312塩基対上流である(Fuchsら)15。
このSNPの情報は、NCBIデータベース中に存在しない。この多型の正確な位置は、転写開始部位(+1)から−5312塩基対上流である(Fuchsら)15。
レニン遺伝子C−5312T多型の遺伝子型解析:
文献18に記載の塩析操作によって白血球からDNAを抽出した。DNA試料は、遺伝子型解析の前に、新たな識別コードで標識し直した。
文献18に記載の塩析操作によって白血球からDNAを抽出した。DNA試料は、遺伝子型解析の前に、新たな識別コードで標識し直した。
KBioSciences Ltd(www.kbioscience.co.uk)のAmplifluor技術19を用いて、レニン遺伝子C−5312T多型の遺伝子型解析を行った。簡潔に説明すると、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)に基づく遺伝子型解析法を用いて、384ウェルマイクロプレート中で遺伝子型解析を行った。下記の対立遺伝子特異的プライマーおよび共通の下流プライマーを用いて増幅を開始した。
・対立遺伝子特異的1フォワードプライマー
GAAGGTGACCAAGTTCATGCTGAACACCAAAGCAGGCTTAATCTGA(配列番号1)
・対立遺伝子特異的2フォワードプライマー
GAAGGTCGGAGTCAACGGATTCACCAAAGCAGGCTTAATCTGG(配列番号2)
・共通(対立遺伝子1および2)リバースプライマー
AAAGCAGTCTCTGTAAGTGCCC(配列番号3)
GAAGGTGACCAAGTTCATGCTGAACACCAAAGCAGGCTTAATCTGA(配列番号1)
・対立遺伝子特異的2フォワードプライマー
GAAGGTCGGAGTCAACGGATTCACCAAAGCAGGCTTAATCTGG(配列番号2)
・共通(対立遺伝子1および2)リバースプライマー
AAAGCAGTCTCTGTAAGTGCCC(配列番号3)
対立遺伝子特異的プライマーの尾部に、2つの単位複製配列中で対応する相補的配列を作り出すユニーク配列を付ける。第2ラウンドの増幅において、(ヘアピン状の)失活したUniversal Amplifluor(商標)プライマーを使用する。これらのプライマーは、単位複製配列中のユニークな尾部の付いた配列と特異的に結合する3’尾部を含み、増幅を継続させる。最終ラウンドの増幅において、DNAポリメラーゼの作用によりヘアピン構造が切り開かれ、失活部分およびレポーター部分が空間的に分離される。励起したレポーター部分は、赤色または緑色の蛍光を発し、その色は、どのヌクレオチドが多型部位に存在するかによって決まる。マイクロプレートリーダーによって蛍光を定量し、次いでExcelマクロを通じて分析すると、各SNPについて遺伝子型が得られる。全DNA20μLを、2ng/μL(アッセイ当たり3ngを消費する。)で、「V字底」の96ウェルマイクロタイタープレートに入れて会社に供給した。再現性を確認し、試料取扱いの誤りを管理することができるように、いくつかの反復試料(83)およびブランク試料(31)も含んでいた。
遺伝学的解析研究:
上記のプロトコールを用いて、臨床試験20に参加している高血圧症患者の群について遺伝学的解析研究を実施した。
上記のプロトコールを用いて、臨床試験20に参加している高血圧症患者の群について遺伝学的解析研究を実施した。
表1に、地域住民正常集団と比較した、高血圧症の臨床試験参加者中の−5312C/T SNP遺伝子型の頻度を示す。類似した対立遺伝子頻度にも関わらず、対照の正常集団とは対照的に、高血圧症患者集団の遺伝子型の分布は、主として、TTホモ接合体が少数であること、およびCTヘテロ接合体が少し過剰であることに起因して、明らかにハーディ・ワインベルグ平衡にない。TTホモ接合体が少数であることについては、TTホモ接合体が臨床試験の参加から排除されている、と説明できるであろう。試験の関連排除基準には、現在行っている抗高血圧薬投与を休止することができないこと、悪性高血圧であること、およびアテローム硬化性冠動脈疾患または脳血管疾患の既往歴があることが含まれる。したがって、出願人の見解では、TTホモ接合体は、特に高BPの存在下で、CCホモ接合体またはCTヘテロ接合体より早期にアテローム硬化性合併症を発症する。
表2および3に、ベースラインの診療時および歩行時血圧、ならびに試験治療によるベースラインからの変化を示す。BP降下、特に座位の診療時圧および夜間の歩行時BPの降下が、T対立遺伝子保有者では、ロサルタン1日当たり100mgで最大であったことが、これらの表から明らかである。このことは、レニンの発現の増加が、T対立遺伝子保有者の高血圧症に寄与すること、RAASの重要な最終産物、すなわちアンジオテンシンIIの効果の阻害を通じて、より大きなBP降下が実現されたことを示唆している。
アリスキレンの用量とBP降下の間には明らかな用量反応関係があり、ロサルタンとは対照的に、BP降下はCCホモ接合体で最大であった。このことは、高用量(1日当たり150mgおよび300mg)のアリスキレンで最も顕著であった。
表4に、ベースラインおよび治療から4週間後のトラフ血漿レニン活性(PRA)を示す。ベースラインのPRAは、T対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られたが、これについて統計上の有意差は認められなかった。予想された通り、ロサルタン療法はPRAレベルの上昇をもたらしたが、アリスキレンはPRAを抑制した。いずれの療法でも、PRAはT対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られた。
表4には、治療から4週間後のトラフ血漿アリスキレンレベルも示す。興味深いことに、治療後の血漿アリスキレンレベルは、T対立遺伝子保有者で約20%〜30%低下した。薬物レベルのこの低下については、CCホモ接合体と比較してレニン遺伝子の発現が非常に高いことにより、T対立遺伝子保有者が、レニン阻害、およびその結果生じる、RAAS上のアンジオテンシンIIによる負のフィードバックの低下、に反応する、と説明できるであろう。レニンタンパク質とアリスキレンとの間には強い親和性がある(アリスキレンIC50=0.6nM=0.4ng/ml)。T対立遺伝子保有者によって産生された過剰なレニンは、上記薬物と強く結合し、その遊離薬物濃度を低下させる。非刺激時の血漿レニンレベルが10〜20pg/mlであること、アリスキレン160〜640mgの存在下の血漿レニンレベルが300〜600pg/mlである(Nussbergerら,Hypertens,2002;39:e1〜e8)こと、および、血漿アリスキレンレベルが、アリスキレンを1日当たり300mg摂取したCCホモ接合体では31.9ng/mlであったが、T対立遺伝子保有者では20.5ng/mlに低下したこと、を考慮すると、過剰なレニンの大半、およびアリスキレンの捕捉の大半が、血漿レベルではなく組織レベルで起こった可能性が高いと思われる。いずれにしても、T対立遺伝子保有者における血漿アリスキレンの低下は、これらの患者におけるアリスキレンのBP降下効力の低下に関する説明の少なくとも一部を提供する。
結論:
データは、BP降下が、
・アンジオテンシン受容体遮断薬であるロサルタンを投与された、−5312C/T変異体のT対立遺伝子保有者
・レニン阻害薬であるアリスキレンを投与された、−5312C/T変異体のCCホモ接合体
においてかなり大きいことを明白に示している。
データは、BP降下が、
・アンジオテンシン受容体遮断薬であるロサルタンを投与された、−5312C/T変異体のT対立遺伝子保有者
・レニン阻害薬であるアリスキレンを投与された、−5312C/T変異体のCCホモ接合体
においてかなり大きいことを明白に示している。
産業上の利用:
レニン遺伝子遠位エンハンサーの−5312C/T SNP一塩基多型に関する、検査室/卓上/ベッドサイドでの試験
・試験により、患者ごとに、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最も有効な遮断薬を、正しい用量で処方することが可能となる。これによって、下記の利点がもたらされる。
・高い割合の患者におけるBPの効率的な降下
・有害事象の減少− 各患者にとって正しいRAAS遮断薬を個別に処方することにより、特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、その潜在的に有害な作用に曝されなくなる。
・薬物コストの節約(国家レベルまたは個人レベルのコスト節約)− 試験により、特定のクラスの薬物から直接の利益を得られる可能性が高い患者およびその可能性が低い患者が、感度よくかつ特異的に同定される。特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、不要な療法を処方されなくなる。
・患者および医師の時間の節約− 現在行われている試行錯誤の処方プロセスの削減/廃止を通じて、経過観察のために医師の診察を受ける(BPコントロールのために必要)回数を大幅に減少させることができ、半減させることさえ可能である。
レニン遺伝子遠位エンハンサーの−5312C/T SNP一塩基多型に関する、検査室/卓上/ベッドサイドでの試験
・試験により、患者ごとに、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最も有効な遮断薬を、正しい用量で処方することが可能となる。これによって、下記の利点がもたらされる。
・高い割合の患者におけるBPの効率的な降下
・有害事象の減少− 各患者にとって正しいRAAS遮断薬を個別に処方することにより、特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、その潜在的に有害な作用に曝されなくなる。
・薬物コストの節約(国家レベルまたは個人レベルのコスト節約)− 試験により、特定のクラスの薬物から直接の利益を得られる可能性が高い患者およびその可能性が低い患者が、感度よくかつ特異的に同定される。特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、不要な療法を処方されなくなる。
・患者および医師の時間の節約− 現在行われている試行錯誤の処方プロセスの削減/廃止を通じて、経過観察のために医師の診察を受ける(BPコントロールのために必要)回数を大幅に減少させることができ、半減させることさえ可能である。
本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の精神から逸脱することなく、構成、詳細およびプロセスステップにおいて改変することができる。
参考文献:
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20. Stanton A,Jensen C,Nussberger J,O’Brien E.Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor,aliskiren.Hypertension 2003;42:1137−43.
Claims (26)
- 個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法。 - 少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、およびACE阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項1または2に記載の方法。
- 少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す、請求項1に記載の方法。
- T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す、請求項4に記載の方法。
- T対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す、請求項5に記載の方法。
- レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを、SNPの存在について行う、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体の生体試料が、唾液および白血球、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子にSNPを有すると認定された個体が、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキット。 - 説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、ACE阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項12に記載のアッセイキット。
- 説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬、およびACE阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項12または13に記載のアッセイキット。
- 前記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン2受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項12に記載のアッセイキット。
- 前記説明書に、T対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項12〜15のいずれか一項に記載のアッセイキット。
- 前記説明書に、少なくとも1つのT対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項15に記載のアッセイキット。
- 前記説明書に、T対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項16に記載のアッセイキット。
- 個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも1つの対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法。 - レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項19に記載の方法。 - レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるC−5312T一塩基多型(SNP)の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、T対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項19に記載の方法。 - 個体の血圧を測定するステップをさらに含み、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在と相俟って、個体の高血圧が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合および/またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項20または21に記載の方法。 - 同定されたTTホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、C−5312T一塩基多型の少なくとも1つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子におけるSNPの存在が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキット。 - 前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、C対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項24に記載のアッセイキット。 - 前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるSNPの存在(TTホモ接合)が、当該個体が、T対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項24または25に記載のアッセイキット。
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JP2008538549A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-10-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 高血圧剤としてのアリスキレンの有効性に関するバイオマーカー |
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IL142548A0 (en) * | 1998-10-14 | 2002-03-10 | Pyrosequencing Ab | Genes for assessing cardiovascular status and compositions for use thereof |
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